KR850001936B1 - 페니실란오일옥시메틸 페니실라네이트 1, 1, 1', 1'-테트라옥사이드의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

페니실란오일옥시메틸 페니실라네이트 1, 1, 1', 1'-테트라옥사이드의 제조 방법

본 발명은 포유 동물에 있어서의 세균 감염에 대한 화학 요법제의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게 설명하자면, 본 발명은 항균 화학 요법 분야에 유용한 신규의 화학물질인 페니실란오일옥시메틸 페니실라네이트 1, 1, 1', 1'-테트라옥사이드의 제조 방법에 관한 것이다.

항균제로서 가장 널리 알려져 사용되고 있는 것 중의 하나가 β-락탐계 항생제인데, 이들 화합물은 티아졸리딘 고리 또는 디히드로-1, 3-티아진환과 2-아제티디논(β-락탐) 고리가 축합된 핵을 갖는 특징이 있다. 핵이 티아졸리딘 고리를 갖는 화합물은 일반적으로 페니실린이라 불려지며, 디히드로티아진 고리를 갖는 화합물은 세팔토스포린이라 불리어지고 있다. 임상 진료에 보통 사용되는 페니실린류의 대표적인 예로서는 벤질페니실린(페니실린 G), 페녹시메틸 페니실린(페니실린 V), 암피실린 및 카르베니실린이 있으며, 세팔로스포린류의 대표적인 예로서는 세팔로틴, 세팔렉신 및 세파졸린이 있다.

β-락탐계 항생제가 유용한 화학 요법제로서 널리 사용되고 있으나, β-락탐계열의 어떤 화합물들은 특정한 미생물에 대하여 불활성을 나타내는 주요 결점이 있는데, 이것은 주로 미생물이 β-락타마제를 생성시키기 때문에, 그 미생물에 있어서 β-락탐 항생제에 대한 내성이 생긴다고 생각할 수 있다. β-락타마제는 페니실린 및 세팔로스포린의 β-락탐 고리를 분해시켜 항균 활성이 없는 물질을 생성시키는 효소〔엔찜〕이다. 그러나, 어떤 물질은 β-락타마제를 억제하는 작용이 있는데, β-락타마제 억제제를 페니실린이나 또는 세팔로스포린과 병용하면 특정 미생물에 대하여 페니실린 또는 세팔로스포린의 항균 활성을 증대시킬 수가 있다. β-락타마제 억제제로서는 다음 구조식(I)로 표시되는 페니실란산 1, 1-디옥사이드가 유용하다.

독일연방공화국 공개특허 공고번호 제2, 824, 535호의 명세서는 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제법 및 β-락타마제 억제제와 β-락탐 항생제의 병용법에 관한 기재가 있다. 또, 미합중국 특허 제4, 244, 951호의 명세서에는 다음 구조식(II)로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.

식중, R¹은 유기 카르복실산의 아실기, 특히 천연, 생합성 또는 반합성 페니실린 화합물로부터 유도되는 아실기를 나타낸다.

이 특허명세서에 따르면, 일반식(II)로 표시되는 화합물은 페니실린 화합물의 카르복실산염을 다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조한다.

식중, X는 이탈이 용이한 이탈기로서, 클로로, 브로모, 요오도, 알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시 및 톨릴술포닐옥시 등을 예시할 수 있다.

상기 특허 제4, 244, 951호의 명세서중 실시예 25에는 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 디이소프로필에틸아민염을 클로로요오도메탄과 반응시킴으로써, 구조식(III)에 있어서 X가 클로로인 화합물을 제조하는 방법에 관하여 기재하고 있다. 그러나, 상기 반응으로 다음 구조식(IV)로 표시되는 화합물이 역시 생성되는데, 이 화합물은 포유동물, 특히 인간에 있어서 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 생물학적 전구물질로서 작용한다는 것이 밝혀졌다.

1971년 3월 23일 특허된 벨기에 왕국 특허 제764, 688호의 명세서 및 1973년 1월 17일 공고된 영국 특허 제1, 303, 491호의 명세서에는 6'-아실아미노페니실란오일옥시메틸 6-아실아미노페니실라네이트류, 6'-아실아미노페니실란오일옥시메틸 6-아미노페니실라네이트류 및 6'-아미노페니실란오일옥시메틸 6-아미노페니실라네이트류에 관하여 기재하고 있다.

본 발명의 방법은 다음 구조식(IV)로 표시되는 페니실란오일옥시메틸 페니실라네이트 1, 1, 1', 1'-테트라옥사이드를 제공한다.

상기 구조식(IV)로 표시되는 화합물은 생체내에서 β-락타마제 억제제로서 알려지고 있는 페니실란산 1, 1-디옥사이드로 전환된다. 따라서, 일반식(IV)의 화합물은 포유 동물, 특히 인간에 있어서 β-락탐 항생제의 활성을 증대시키는 데 유용한 물질이다. 그러나, 구조식(IV)의 화합물은 물에 난용성이기 때문에, 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 효과가 느리게 나타나도록 하는 데 특히 유용한 물질이다. 따라서, 서방형(徐放形)의 β-락탐계 항생제, 특히 물에 난용성인 페니실린의 염과 함께 사용하는 데 특히 유용한 물질이다.

구조식(IV)의 화합물과 함께 사용할 수 있는 물에 난용성인 바람직한 페니실린 항생제 염으로서는 프로카인 페니실린 G, 밴자틴 페니실린 G, 베네타민 페니실린 V, 프로카인 페니실린 V, 밴자틴 페니실린 V 및 베네타민 페니실린 V 등을 예시할 수 있다.

본 발명 방법은 다음 구조식(V)로 표시되는 페니실란산의 유도체들에 관한 것이다.

상기 구조식(V)에 있어서, 이환식(二環式) 핵에 결합하는 치환체의 점선 표시는 그 치환체가 이환식 핵의 평면 하방에 위치하는 것을 나타내는데, 이와 같은 치환체는 α-배치를 취한다고 말한다. 또, 이환식핵에 결합하는 치환체의 실선 표시는 치환체가 그 이환식 핵의 편면 상방에 위치하는 것을 나타내는데, 이와 같은 치환체는 β-배치를 취한다고 말한다.

상기 명명 방식에 의하면, 구조식(II) 및 구조식(IV)로 표시되는 화합물들은 페니실란오일옥시메틸 페니실라네이트(VI)의 유도체로 명명되는데, 이 경우에 두 개의 이환식 핵들을 구별하기 위하여 기본이 되는 고리에는 프라임(prime)을 붙이지 않고, 치환기로 되는 고리의 번호에는 프라임을 붙인다. 이를 테면 다음의 형식과 같다.

또, 페니실린류를 참고하여 기재하면 다음과 같다.

R=밴질 : 페니실린 G.

R=페녹시메틸 : 페니실린 V.

프로카인 페니실린 G는 2-(N, N-디에틸아미노)에틸 4-아미노밴조에이트와 페니실린 G의 1 : 1염이고, 밴자틴페니실린 G는 N, N'-디밴질에틸렌디아민과 페니실린 G의 2 : 1염이며, 베네타민 페니실린 G는 N-벤질-페닐에틸아민과 페니실린 G의 1 : 1염이다. 이와 마찬가지로, 프로카인 페니실린 V는 2-(N, N'-디에틸아민)에틸 4-아미노벤조에이트와 페니실린 V의 1 : 1염이고, 벤자틴 페니실린 V는 N, N'-디벤질에틸렌디아민과 페니실린 V의 2 : 1염이며, 베나타민 페니실린 V는 N-벤질-2-페틸에틸아민과 페니실린 V의 1 : 1염이다.

본 발명에 따른 하나의 방법에 있어서, 구조식(IV)로 표시되는 화합물은, 아래의 구조식(VII)로 표시되는 카르복실산염을 일반식(III)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.

식중, M은 카르복실산염을 생성하는 양이온을 나타내고, X는 이탈이 용이한 이탈기를 나타낸다.

상기 구조식(VII)로 표시되는 화합물에 있어서의 카르복실산염을 생성하는 데에는 여러 가지의 양이온을 사용할 수가 있으나, 보통 사용되는 염의 예로서는 나트륨염, 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼륨염 및 바륨염과 같은 알칼리토금속염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민과 같은 제3급 아민염, N-디메틸모르폴린, N-메틸피폐리딘, N-메틸피톨리딘, N, N'-디메틸피페라진 및 N-메틸-1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린염등을 열거할 수 있다. 또, X로 표시되는 기들의 예로서는 클로로, 브르모, 요오도, 탄소원자수가 1 내지 4개인 알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시 및 톨릴술포닐옥시등을 열거할 수 있다.

구조식(VII)의 화합물과 구조식(III)의 화합물과의 반응은 일반적으로 용매내에서 0°내지 80℃, 바람직하게는 25℃ 내지 50℃ 온도에서 이들 반응물질들을 접촉시킴으로써 수행된다. 구조식(VII)의 화합물과 구조식(III)의 화합물은 일반적으로 동물비율로 접촉반응시키거나, 어느 한쪽의 반응물질을 최고 10배정도까지의 과량으로 하여 사용할 수 있다. 용매로서는 여러 종류의 용매를 사용할 수 있으나, 극성용매는 반응을 촉진시키는 효과가 있기 때문에 비교적 극성을 갖는 용매를 사용하는 것이 유리하다. 이들 극성용매의 예로서는, N, N-디메틸포름아미도, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 및 헥사메틸포스포트아미드등을 열거할 수 있다. 또, 반응시간은 여러가지의 요인에 따라 달라지나, 40-50℃온도하에서는 일반적으로 12 내지 24시간이 소요된다. X가 클로로 또는 브로모일 경우에는 반응을 촉진시키기 위하여 알칼리금속의 요오드화물을 1몰당량정도 첨가시켜 주는 것이 경우에 따라서는 유리할 때가 있다.

구조식(IV)의 화합물은 통상의 방법으로 단리된다. 물에 가용성인 용매를 사용할 경우에는 일반적으로 반응매질을 과량의 물로 희석시킨 다음, 생성물을 초산에틸과 같은 수혼화성 용매중에서 추출을 행한 후, 생성물을 용매증발에 의해 회수한다. 물에 불용성인 용매를 사용한 경우에는 일반적으로 용매를 물로 세척한 다음, 용매추출에 의해 생성물을 회수한다. 다음에, 구조식(IV)의 화합물은 β-락탐한계 화합물의 불안정성을 고려하여 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 공지의 방법들에 의해 정제할 수 있다.

구조식(III)의 화합물은 구조식(VII)의 화합물을 일반식 X-CH₂-Y로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 일반식들에 있어서 M과 X는 앞에서 정의한 바와 같고, Y는 이탈이 용이한 이탈기로서, X와 동일하고나 상이할 수 있다. Y로 표시되는 기들의 예로서는 클로로, 브로모, 요오도, 탄소원자 1 내지 4의 알킬술포닐옥시, 페닐술포닐옥시 및 톨릴술포닐옥시등을 열거할 수가 있다. 본 반응은 전술한 구조식(VII)의 화합물과 구조식(III)의 화합물과의 반응에서 일반식 X-CH₂-Y로 표시되는 화합물을 과량으로, 이를테면 4배이상으로 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행한다.

페니실란산 1, 1-디옥사이드와 이들의 염〔일반식(VII)의 화합물〕은 공지의 방법(독일연방공화국 공개특허 공고번호 제2, 824, 535호의 명세서 참조)에 따라 제조된다.

구조식(IV)의 화합물은 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 염을 일반식 X-CH₂-Y로 표시되는 화합물과 반응시키고, 생성된 구조식(III)의 화합물을 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 염과 다시 반응시키는 2단계 조작으로 구성되는 제조방법에 의해 제조된다고 기재되어 있는데, 이 기술분야에 숙련된 있들에 의해 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 염을 일반식 X-CH₂-Y(X와 Y는 상기에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 염 0.5몰당량과 접촉반응시킴으로써, 상기 2단계 조작을 간단한 1단계 조작으로 유효하게 전환시킬 수 있다는 것을 알 수가 있을 것이다. 이 반응은 상기 구조식(VII)의 화화합물과 구조식(III)의 화합물의 반응과 동일한 방법에 의해 수행된다.

전술한 바와 같이, 구조식(IV)의 화합물은 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 생물학적 전구물질로서 작용한다. 따라서 말하자면, 구조식(IV)의 화합물이 포유동물의 혈액이나 또는 조직에 존재하게 되면 페니실란산 1,1-디옥사이드로 전환된다. 따라서, 구조식(IV)의 화합물은 포유동물, 특히 인간에 있어서 β-락탐계 항생제의 항균효과를 증대시키는 데에 사용할 수 있다. 그러나, 구조식(IV)의 화합물은 물에 난용성이기 때문에, 이것은 그 화합물을 서방형의 페니실란산 1, 1-디옥사이드로서 유용하게 해준다. 그러므로, 구조식(IV)의 화합물은 투여는 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 혈중농도를 유지했다. 따라서, 구조식(IV)의 화합물은 서방형의 β-락탐계 항생제, 이를테면 물에 난용성인 페니실린 및 세팔로스포린의 염과 함께 포유동물에 병용투여하는데 특히 유효한 물질이다.

그러므로, 구조식(IV)의 화합물은 물에 난용성인 페니실린 항생제를 먼저 포유동물에 투여함과 거의 동시에 단일투여량으로서 편리하게 투여할 수 있다. 그에 후속되는 투여량은 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 소망하는 형중농도를 유지시키는데 필요한 양만큼 투여할 수 있다. 포유동물을 구조식(IV)의 화합물과 물에 난용성인 페니실린 항생제염으로 치료할 때의 그 페니실린염에 대한 구조식(IV)의 화합물의 중량비는 6 : 1 내지 1 : 6, 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 3이다.

이 경우에, 페니실린이나 세팔로스포린의 염이 25℃에서 이들의 용해도가 0.05 내지 1.5mg/ml의 범위에 해당하면 물에 난용성인 염으로 간주한다. 구조식(IV)의 화합물과 함께 병용 사용할 수 있는 바람직한 β-락탐계 항생제 염류로는, 프로카인 페니실린 G, 벤자틴 페니실린 G, 베네타민 페니실린 G, 프로카인 페니실린 V, 벤자틴 페니실린 V 및 베네타민 페니실린 V등을 들 수 있다.

구조식(IV)의 화합물을 서방형의 페니실란산 1, 1-디옥사이드로서 사용하고자 할 때에는, 피하 투여하는 것이 바람직하다. 이 목적을 위하여는, 벤자틴 페니실린 G와 같은 물에 난용성인 β-락탐계 항생제염의 제형에 통상 채용되는 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 구조식(IV)의 화합물의 현탁 수용액을 조제하는 것이 보통이다. 구조식(IV)의 화합물과 물과의 비율은 계획된 투여량에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로 구조식(IV)의 화합물의 현탁 수용액은 그 현탁 수용액 1ml당 구조식(IV)의 화합물이 50 내지 200mg이 함유되도록 조제한다. 또한, 현탁 수용액의 조제시에 통상 사용되는 기타 성분을 소량 첨가시킬 수도 있다. 예컨데, 레시틴, 소트비탄 모노-올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노-올레에이트등의 유화제, 카르복시메틸 셀롤로오스와 같은 히드로콜로이드, 폴리비닐피롤리돈과 같은 분산제 및 안식향산나트륨, 메틸파라벤 및 프로필파라벤 등의 방부제 등을 첨가하는 것이 가능하다. 그밖에, 현탁수용액의 pH를 6 내지 7로 완충시키는 것이 바람직한데, 이 목적으로는 구연산나트륨/구연산 완충액이 편리하다.

인간에게 구조식(IV)의 화합물을몰에 난용성인 β-락탐계 항생제염과 함께 병용 투여할 경우에는 약사가 적당한 투여량을 최종적으로 결정하여야 한다. 이 투여량은 환자의 체중, 연령과 상태, 환자의 증상정도 및 구조식(IV)의 화합물과 병용 투여되는 물에 난용성인 항생제의 종류에 따라 차이가 있으나, 피하투여시의 투여량은 통상 체중 1kg당 약 4 내지 40mg의 양을 사용한다. 만약에, 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 혈중농도가 기준치에 미달될 경우에는 투여가 반복된다. 또한, 소정의 치료효과가 얻어질 때까지 투여가 계속된다.

다음의 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예들만으로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

페닐실란오일옥시메틸 페니실라네이트 1, 1, 1', 1'-테트라옥사이드의 제조

나트륨 페니실라네이트 1, 1-디옥사이드 0.55g, 브토모클로로메탄 3.3ml, 요오트화나트륨 수 mg 및 N, N-디메틸포름아미드 60ml의 혼합물을 40 내지 50℃에서 일야 교반하였다. 반응혼액을 냉각시킨 다음, 과량의 물에 추가하였다. 그 결과 얻은 반응혼액을 초산에틸로 추출하고, 추출액을 물로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조를 행하였다. 건조시킨 용액을 감합하에 증발시켜 페니실란오일옥시메틸 페니실라네이트 1, 1, 1', 1'-테트라옥사이드 0.44g를 얻었다. 듀테로클로로포름중에서의 이 생성물의 핵자기공명 흡수스페트럼은 내부테트라메틸실란으로부터의 낮은 자장쪽으로 이동된 다음의 흡수도를 나타내었다.

1.45(단일선, 6H), 1.60(단일선, 6H), 3.50(다중선, 4H), 4.50(단일선, 2H), 4.80(다중선, 2H) 및 6.00(단일선, 2H) ppm.

페니실란오일옥시메틸 페니실라네이트 1, 1, 1', 1'-레트라옥사이드를 클로로포름에서 재결정한 결과, 융점이 185 내지 187℃인 물질 0.18g을 얻었다. 브롬화칼륨 원판으로서의 적외선 스펙트럼은 1800, 1325, 1212, 1143, 1117, 1005 및 948cm^-1에서 상당한 흡수도를 나타내었다.

[실시예 2]

페니실란오일옥시매틸 페니실라네이트 1, 1, 1', 1'-테트라옥사이드의 제조

나트륨페니실라네이트 1, 1-디옥사이드 2.55g, 디요오드메탄 0.41ml 및 N, N-디메틸포름아미드 30ml의 혼합물을 25℃에서 2시간, 이어서 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응혼액을 냉각시킨 다음 과량의 물에 주가하였다. 그 결과 얻은 반응 혼액을 초산에틸로 추출하고, 추출액을 물로 세척한 다음 황산나트륨(Na₂SO₄)으로 건조를 행하였다. 그 건조 용액을 감압하에 증발시켜, 페니실탄오일옥시메틸 레니실라네이트 1, 1, 1', 1'-테트라옥사이드를 얻었다.

[실시예 3]

제형예

대표적인 제형은 다음의 성분들을 함유한다.

상기 성분들을 혼합한 다음 탈이온수를 가하여 용량을 100ml로 한다. 적당한 용량을 사용하여 필요한 투여량을 제공한다.

Claims (5)

1. 다음 구조식(VII)로 표시되는 화합물을 0°내지 80℃의 온도하에 유기 극성 용매 내에서 다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 페니실란오일옥시메틸 페니실라네이트 1, 1, 1', 1'-테트라옥사이드의 제조 방법.

   

   식중, M은 카르복실산염 생성 양이온이고, X는 이탈이 용이한 이탈기이다.
2. 제1항에 있어서, M이 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 바륨 양이온인 것이 특징인 방법.
3. 제1항에 있어서, X가 클로로, 브로모 또는 요오드인 것이 특징인 방법.
4. 제1항에 있어서, 온도가 25°내지 50℃인 것이 특징인 방법.
5. 제1항에 있어서, 유기 극성 용매가 N, N-디메틸포름아미드인 것이 특징인 방법.