NO770956L - - Google Patents

Description

Mellomprodukt for fremstilling av cefalosporinforbindelser.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som

er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av cef al.osporin.

Søknad 76.4034 vedrører en fremgangsmåte for fremstilling

av cefalosporinforbindelser.

I henhold'til' den nevnte søknad tilveiebringes en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav:

hvor R representerer en organisk acylaminogruppe, en gruppe av formel: eller en gruppe av formel:

hvor^R3 og R<4>hver representerer en C^-alkylgruppe eller R<3>og R kan sammen med nitrogenatomet som det er knyttet til, danne en monocyklisk ring;

Y representerer en 5-leddet nitrogenholdig ring;

n er null eller 1; og

1 2

R og R er like eller forskjellige og hver er hydrogen eller en C^_^-alkylgruppe.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til nevnte søknad, inkluderer de farmasøytisk akseptable ikke-toksiske estere av forbindelse (I). Egnede estere inkluderer slike som lett hydro-lyserer i det menneskelige legeme for frembringelse av morsyren, for eksempel acyloksyalkylestere , for eksempel acetoksymety1- , pivaloyloksymetyl-, a-acetoksyety1-, a-acetoksybenzy1- og a-pivaloyloksyetylestere ; alkoksykarbonyloksyalkylestere, for eksempel etoksykarbonyloksymetyl- og a-etoksykarbonyloksyetyl-estere; og lakton-, tiolaktbn- og ditiolaktonestere, dvs. estergrupper av formel:

hvor X' og Y' er oksygen eller svovel og Z, er en etyléngruppe eller en 1,2-fenylengruppe som eventuelt er substituert med lavere-alkoksy, halogen eller nitro.

Foretrukne estergrupper er ftalid- og 5,6-dimetoksy-ftalidesterne.

Egnede salter av forbindelsen av formel (I) inkluderer metallsalter, for eksempel aluminium, alkalimetallsalter, for eksempel av natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter, for eksempel av kalsium eller magnesium, og ammonium- eller substituert ammonium-salter, for eksempel slike med lavere alkylamino, for eksempel trietylåmin, hydroksy-lavere alkylaminer, for eksempel 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)amin eller tri-(2-hydroksyetyl)amin, cykloalkylaminer, for eksempel bicyklo-heksylamin, eller med prokain, dibenzylamin, N ,N-dibenzyletylen-diamin, 1-efenamin, N-etylpiperidin, N-benzyl-/3-f enétylamin , dehydroabietylamin, N,N '-bis-dehydroabietyletylendiamin, eller baser av pyridintypen, for eksempel pyridin, kollidin eller kinolin, eller andre aminer som er blitt brukt for dannelse av salter med benzylpenicillin.

Når forbindelsen av formel (I) inneholder en fri aminogruppe , er farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av en

slik forbindelse også inkludert innen oppfinnelsens ramme.

Egnede syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel (I) inkluderer for eksempel uorganiske salter, for eksempel sulfat, nitrat, fos-

fat og borat; hydrohalogenider, for eksempel hydroklorid, hydrobromid og hydrojodid; og organiske syreaddisjonssalter,

for eksempel acetat, oksalat, tartrat, maleat, citrat, suksinat, benzoat, askorbat, metansulfonat og p-toluensulfonat, trifluor-acetat.

Når R er en organisk acylaminogruppe , inkluderes spesifikke eksempler hvilket som helst av de acylaminoside-kjeder som finnes i kjente antibakterielt aktive penicilliner og cefalosporiner. Det er blitt funnet i årenes løp at ved å variere identiteten til 7-acylaminogruppen i cef-3-em-forbindelser så kan spektret og/eller nivået av antibakteriell aktivitet for enhver gitt cef-3-em modifiseres. Likeledes kan

i foreliggende tilfelle, for enhver gitt verdi av 3-substituenten i formel (I) et meget stort antall av 7-acylaminogrupper innføres som gir et område av forbindelser med vidt avvikende spektra og nivåer for aktivitet. Generelt er imidlertid forbindelsene av formel (I), likegyldig hva identiteten til acylaminogruppen R

er, i besittelse av en viss aktivitet, og de som er familiære

med cefalosporinområdet, vil være klar over det område av acylaminogrupper R som kan innføres.

Generelt kan derfor R i formel (I) være hvilket som helst av de organiske acylaminogrupper som er til stede i de rapporterte naturlige og halv-syntetiske penicilliner og cefalosporiner. Acylandelen kan for eksempel være én av de følgende grupper av formlene (i) - (iv) :

hvor RU representerer hydrogen, alkyl, cykloalkyl (spesielt Cg-Cg-cykloalkyl) alkenyl, cykloalkenyl, aryl (spesielt fenyl eller substituert fenyl) eller heterocykliske; X representerer hydrogen, halogen, karboksy, forestret karboksy, azid, amino, substituert amino (inklusive ureido, substituert ureido, for eksempel acyl-ureido, guanidino og substituerte guanidino-grupper), en triazolylgruppe, en tetrazolylgruppe, en cyano-gruppe, en acyloksygruppe (for eksempel formyloksy- eller lavere alkanoyloksygruppe) eller en forestret hydroksygruppe; og p og q representerer hver for seg 0, 1, 2 eller 3. hvor r er et helt tall fra 1 til 4, og X er som definert i (i) ovenfor. hvor R 5 er alkyl, aralkyl , aryl (spesielt fenyl eller substituert fenyl) , cykloalkyl (spesielt C^-C^-cykloalkyl. eller substituert cykloalkyl) , cykloalkenyl (spesielt cykloheksenyl eller cykloheksadieny1) eller en heterocyklisk gruppe (spesielt tienyl eller pyridyl); R 6 og R "7 er hver hydrogen, lavere-alkyl, fenyl, benzyl eller fenyletyl; og Z er oksygen eller svovel.

hvor R 8 er en lavere alkylgruppe, og R u er som definert ovenfor.

Spesifikke eksempler på organiske acylaminogrupper R

som kan være til stede i forbindelsene som fremstilles i henhold til søknad 764034/inkluderer 2-tienylacetamido , 3-tienylacetamido, fénylacetamido, 2-hydroksyfenylacetamido, 2-aminofenylacetamido, 4-pyridylacetamido, 2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido, 2-metoksyimino-2-fur-2 '-ylacetamido, 2-karboksy-2-tien-3-ylacet-amido , 2-karboksy-2-fenylacetamido, 2-karboksy-2-(4-hydroksyfenyl)-acetamido og 1-tetrazolylacetamido, men andre acylgrupper er spesifikt eksemplifisert i eksemplene lengre ut i denne be-skrivelse.

Én klasse av forbindelser av formel (I) er de hvor acyl-delen av gruppen R har formel (i) hvor p og q er null, Ru representerer en furyl-, tienyl-, cykloalkyl-, cykloalkenyl-, eller fenylgruppe , eller en fenylgruppe substituert med hydroksy, halogen, nitro, lavere alkyl, lavere alkoksy , amino eller karboksy; og X representerer hydrogen, hydroksy, amino, karboksy, saltdannet karboksy, forestret karboksy, ureido eller acylureido.

Innen denne klasse inkluderer egnede grupper RU 2- og 3-furyl, 2- og 3-tienyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cyklo-heksa-1, 4-dienyl, fenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-kloro-4-hydroksyfenyl, 3 ,4-dihydroksyfenyl, 4-metoksyfenyl. Ru er fortrinnsvis en 2- eller 3- tienyl-, fenyl- eller 4-hydroksyfenylgruppe.

Gruppen X kan for eksempel være hydrogen, forestret karboksy, ureido eller acylureido.

Gruppen X er fortrinnsvis hydrogen, amino, karboksy eller acylureido. Når X er en acylureidogruppe, kan den ha formel:

hvor R^ er hydrogen eller en lavere alkyl- eller benzylgruppe,

og Z er et organisk radikal som inneholder opp til 20 karbonatomer, eller R^ og Z kan sammen med karbon- og nitrogenatomene som de er knyttet til, danne en 5, 6 eller 7-leddet ring. Z kan for eksempel være -^Q-alkyl; C^_^^-alkenyl; aralkyl eller aralkenyl hvor alkyl- og alkenylradikalene er ^ og aryl-radikalene er fenyl, tienyl, furyl, pyridyl eller substituert fenyl hvor substituentene er utvalgt blant C^^-alkyl-, ^~ alkoksy-, halogen-, nitro- og aminogruppen; .^-alkoksy, C,- ^-cykloalkoksy; C^_^Q-alkylamino; funksjonelt substituert C^_^0-alkyl hvor den funksjonelle substituent for eksempel er, 2_alkyltio 1 C-^^-alkoksy eller fenoksy.

Z er fortrinnsvis C-^_g-alkyl eller C-^_g-alkenyl, idet hver av disse kan være substituert med fenyl, halogenfenyl eller nitrofenyl, eller Z er en furyl- eller tienylgruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med opp til 3 halogen-, nitro-, C1_3-alkyl- eller C^^-alkoksygrupper; eller R^ og Z

kan sammen med karbon- og nitrogenatomene som de er knyttet til, danne en 5, 6 eller 7-leddet ring.

R^ er gjerne2~alkyl, fortrinnsvis metyl.

Gruppen Z kan for eksempel være metyl, etyl, n- eller iso-propyl, n-, sek.- eller tert-butyl, prop-2-enyl, but-2-enyl, benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropy1, p-klorbenzyl, 2-(p-klorfenyl)- etyl, 2-fenyletenyl, 2-(p-nitrofenyl)etenyl, 2-(p-klorfenyl)-etenyl, fenyl, 2-metoksyfenyl, 2-klorfenyl, 2-metoksyfenyl, 3 ,4 ,5-trimetoksyfenyl, 4-nitrofenyl, 2-metylfenyl, 4-metyl-

fenyl, furyl, tienyl.

Når og Z ses sammen med karbon- og nitrogenatomene

som de er knyttet til, kan den ring som dannes, for eksempel være en av de følgende:

hvor t er et helt tall fra 3 til 5, og u er et helt tall fra 2 til 4, og Ra er hydrogen, C-^-C^-alkyl, C-^-C^-acyl, eller C^-C^-alkylsulfony1. Fortrinnsvis er den ring som dannes, imidazolidin-2-on-l-yl, 3-acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl, 3-metylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl, heksahydroazepin-2-on-l-yl eller 4-etyl-2 ,3-diokso-l-piperazino.

Foretrukne verdier for gruppen Z er fenyl, isopropyl og 2-fenyletyl.

Spesifikke acylureidogrupper for gruppen X inkluderer: N-benzoyl-N-metylureido;

N- (2-klorbenzoyl)-N-metylureido;

N- (2-furoyl)-N-metylureido;

N-isobutyry1-N-metylureido;

N-(3-tienoyl)-N-metylureido;

N-(3-furoyl)-N-metylureido;

N-cinnamoy1-N-metylureido;

imidazolidin-2-on-l-ylkarbonylamino; og

4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinokarbonylamino.

Når X er et karboksylsyrederivat, kan det være en gruppe av formel -CC^R 9 hvor R 9er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion, et in vivo-hydrolyserbart ester-radikal, eller en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, aralkyl- eller heterocyklisk gruppe, idet hvilket som helst av disse kan være substituert.

Egnede saltdannende ioner og in vivo-hydrolyserbare ester-radikaler er omtalt ovenfor med hensyn til cefem-4-karboksylsyregruppen.

9

I tillegg kan gruppen R være en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, aralkyl- eller heterocyklisk gruppe som alle kan være substituert. Egnede slike grupper inkluderer: (a) alkyl, spesielt lavere alkyl, for eksempel metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, sek.-, iso- og tert.-butyl, penty1; (b) substituert lavere alkyl hvor substituenten er minst én av: klor, brom, fluor, nitro, karbo (lavere alkoksy), lavere alkanoyl, lavere alkoksy, cyano, (lavere)alkyl-merkapto, (lavere)alkylsulfiny1, (lavere)alkylsulfonyl, 1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, ftalimido, azetidino, aziridino, pyrrolidino, piperi-dino, morfolino, tiomorfolino, (lavere alkyl) piperazino, pyrrolo, imidazolo, 2-imidazolino, 2,5-dimetyl-pyrrolidino, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidino, 4-metyl-piperidino, 2,6-dimetylpiperidino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkylanilino eller substituert alkylanilino hvor substituenten er klor, brom, lavere alkyl eller lavere alkoksy; (c) cykloalkyl og (lavere alkyl)substituert cykloalkyl med 3-7 karbonatomer i cykloalkylandelen og [2,2-di-(lavere alkyl)-1,3-dioksolon-4-]metyl; (d) alkenyl med opp til 8 karbonatomer; (e) alkynyl med opp til 8 karbonatomer; (f) arylgrupper, for eksempel fenyl og substituert fenyl hvor substituenten er minst én av klor, brom, fluor, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, karbo-(lavere)alkoksy , nitro eller di(lavere)alkylamino; og grupper av formel:

hvor Y<2>er:

- CH = CH - 0 -

- CH = CH - S -

- CH2- CH2 - S -

- CH = N - CH = CH -

- CH = CH - CH = CH -

- CO - CH = CH - CO - eller - CO - CO - CH = CH - ;

eller

hvor Z 2 er lavere alky len, for eksempel (C^)^- eller -(C^M-, og substituerte derivater derav, hvor substituenten er metyl, klor eller brom; (g) aralkylgrupper, for eksempel benzyl eller substituert benzyl hvor substituenten er klor, brom, fluor, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, karbo-(lavere)alkoksy, nitro eller di(lavere)alkylamino; (h) heterocykliske grupper, for eksempel: furyl, kinolyl, metyl-substituert kinolyl, fenazinyl, 1,3-benzodioksolyl, •3- (2-metyl-4-pyronyl) , 3-(4-pyronyl) eller N-(metyl-pyridyl) ;

(j) andre hydrokarbylgrupper, for eksempel : ac - indanyl og substituerte derivater derav hvor substituenten er metyl, klor eller brom; ac - tetrahydronaftyl og substituerte derivater derav hvor substituenten er metyl, klor eller brom; benzohydrdyl, trityl, kolesteryl, bicykl-o [ 4 .4 .0] decy 1.

Foretrukne grupper R"*" inkluderer lavere alkyl, benzyl, ftalidyl, indanyl, fenyl, mono-, di- og tri- (lavere)alky1-substituert fenyl, for eksempel o-, m- eller p-metylfenyl, etyl-fenyl, n- eller iso-propylfenyl, n-, sek.-, iso- eller t-butyl-fenyl.

Eksempler på gruppen Y inkluderer diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiatriazolyl, oksazolyl og oksadiazolyl.

Egnede grupper Y inkluderer oksadiazolyl, tiadiazolyl og triazolyl.

En foretrukken gruppe Y er tetrazolyl.

Det hele tall n er fortrinnsvis lik 1.

12

Egnede grupper R og R inkluderer hydrogen, metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, iso-, sek.- og t-butyl. Fortrinnsvis er både R 1 og R 2 hydrogen.

Således inkluderer eksempler på andelen -Y- (CE^^-CONR 1R 2: 2-karbamoylmetyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl; 2-karbamoyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl; l-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yl;

1-(N-metylkarbamoylmetyl)-lH-tetrazol-5-yl;

1- (N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-lH-tetrazol-5-yl;

2- -karbamoylmetyl-l ,3 ,4-tiadiazol-5-y 1;

2-karbamoylmetyl-l,3,4-triazol-5-yl.

En foretrukken underklasse av cefalosporiner som går inn under oppfinnelsens ramme, har formel (IV) eller et farma-søytisk akseptabelt salt eller en ester derav:

2 2

hvor X er amino eller acylureido og Y er oksadiazol, tiadiazol eller tetrazol, og R<z>er fenyl eller 4-hydroksyfenyl.

Spesifikke forbindelser som faller innen formel (IV) inkluderer: 7-[ D- a-(3-benzoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(2-karbamoylmetyl-l,3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D-a-(3-benzoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(2-karbamoyl-l,3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D-a-(3-benzoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(l-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-(D-a-aminofenylacetamido)-3-(2-karbamoylmetyl-l, 3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-(D-a-aminofenylacetamido)-3-(2-karbamoyl-l ,3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-(D-a-aminofenylacetamido)-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D, a-(3-benzoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(2-karbamoylmetyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7- [D , oi- (3-2 '-klorbenzoyl-3-mety lureido) f eny lacetamido] - 3-(l-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef- 3-em-4-karboksylsyre; 7-[ D- a-(3-2 '-furoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(l-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metyleef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D-a-(3-isobutyryl-3-metylureido)fenylacetamido]-3- (l-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-y ltio)mety.lcef-3-em-4-karboksylsyre ; 7-[D-a-(3-mety1-3-3'-tienoylureido)fenylacetamido]-3-(l-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metyleef-3-em-4-karboksylsyre ; 7-[D-a-(3-3'-furoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(l-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-(D,a-amino-4-hydroksyfenylacetamido)-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-(D,a-amino-4-hydroksyfenylacetamido)-3-(2-karbamoylmetyl-l ,3-4-tiadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D,2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazino-l-karbonylamino)-2-fenylacetamido]-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre: En annen foretrukken klasse av forbindelser er av formel (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en

.ester derav:

hvor Y 3 er en tetrazol-, tiadiazol- eller oksadxazolgruppe.

Spesifikke forbindelser som faller innen formel (V) inkluderer: 7-(tien-2-ylacetamido)-3-(2-karbamoylmetyl-l,3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(tien-2-ylacetamido)-3-(2-karbamoyl-l,3, 4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(tien-2-ylacetamido)-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(tien-2-ylacetamido)-3-(karbamoylmetyl-1,3,4-tiadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(tien-2-ylacetamido)-3-[1-(N-metylkarbamoylmetyl)-lH-tetrazol-5-yltio]metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(tien-2-ylacetamido)-3-[1-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-lH-tetrazol-5-yltio]metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(tien-3-ylacetamido)-3-(1-karbamoylmety1-lH-tetrazol-5-yltio)-metylcef-3-em-4-karboksylsyre.

En spesiell fordelaktig underklasse av forbindelser innen oppfinnelsens ramme er av formel (VA) eller et farma-søytisk akseptabelt salt eller en ester derav:

hvor Y 4er en tetrazol- , txadiazol- , oksadiazol eller triazol-gruppe, og R w er 2- eller 3-txenyl, fenyl, 4-hydroksyfenyl eller 4-metoksyf enyl

Innen formel (VA), er fordelaktig gruppen R w 2- eller 3-txenylfeny1 eller 4-hydroksyfeny1, fortrinnsvis 3-tienyl. Y<4>er gjerne tetrazol, tiadiazol eller oksadiazol.

Én spesifikk forbindelse som faller innen formel (VA)

er :

7-(2-karboksy-2-tien-3'-ylacetamido)-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre.

[dvs. formel (VA), R w = 3-tienyl,

4

Y = lH-tetrazolyl,

n = 1,

r1 = r2 = h] .

Andre spesielle forbindelser av formel (VA) inkluderer: 7-(2-karboksy-2-tien-3 '-ylacetamido)-3-(2-karbamoyl-1,3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7- (2-karboksy-2-tien-3 '-ylacetamido)-3-(1,N-mety1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(2-karboksy-2-tien-3 '-ylacetamido)-3-(1,N,N-dimetyl-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(2-karboksy-2-tien-3 '-ylacetamido)-3-(2-karbamoylmetyl-l ,3 ,4-tiadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ;

7-[2-karboksy-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-[2-karboksy-2-(4-metoksyfenyl)acetamido]-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; -, 7-[2-(4-metylfenoksykarbonyl)-2-tien-3'-ylacetamido]-3- (l-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4- karboksylsyre;

7-(2-karboksy-2-tien-3 '-ylacetamido)-3-(3-karbamoylmetyl-1,2,4-triazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre.

Andre spesielle forbindelser innen oppfinnelsens.ramme inkluderer: 7-(D,2-hydroksy-2-fenylacetamido)-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(2-metoksyimino-2-fur-2 '-ylacetamido)-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

Forbindelser av formel (I), salter og estere derav hvor R er acylamino, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VI) eller et N-beskyttet derivat derav:

hvor R 2£er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe , m er null eller 1, den stiplede linje representerer en binding i 2-eller 3-posisjon, og Y, n, R 1 og R 2er som definert for formel (i), med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (VII):

R<q>.OH (VII)

hvor R^ er en organisk acylgruppe slik at R i formel (I) representerer R^NH- og hvor eventuelle reaktive grupper (for eksempel amino-, karboksy- og hydroksygrupper) kan være blokkert, og deretter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av følgende trinn:

(i) overføring av en 2-isomer til den ønskede Z\ 3-isomer ; (ii) fjerning av eventuelle N-beskyttende grupper; (iii) reduksjon av en sulfoksydforbindelse for dannelse av den ønskede sulfidforbindelse ; (iv) fjerning av eventuelle blokkerende grupper fra gruppen R eller acylsidekjeden; (v) overføring av produktet til et salt eller en ester derav.

Eksempler på "N-beskyttede derivater" av forbindelse (VI) inkluderer N-silyl- og N-fosforylerte derivater.

Med betegnelsen "N-silylderivat" av forbindelse (VI), menes produktet fra omsetningen av 7-aminogruppen av forbindelse (VI) med et silyleringsmiddel, for eksempel et halogensilan eller et silazan av formelen: L3Si U; L2Si U2; L3Si NL2;

L3Si NH Si L3; L3Si.NH.COL; L3Si.NH.CO.NH.Si L3;

L NH.CO.NH.Si LC.OSi L,.

3 II . 3

NSiL3

hvor U er et halogen og de forskjellige grupper L, som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen eller alkyl, alkoksy, aryl eller aralkyl. Foretrukne silylerings-midler er silylklorider, spesielt trimetylklorsilan og dimetyl-diklorsilan.

Betegnelsen "N-fosforylert" derivat av forbindelse (VI) er ment å inkludere forbindelser hvor 7-aminogruppen av formel

(VI) er substituert med en gruppe av formel:

hvor R cl er en alkyl- , halogenalkyl- , aryl-, aralkyl-, alkoksy- , halogenalkoksy-, aryloksy-, aralkyloksy- eller dialkylaminogruppe, Rk er den samme som R& eller er halogen, eller Rg og R^danner sammen en ring.

Egnede karboksylblokkerende derivater for gruppen -CC^R<x>i formel (V) inkluderer salter, ester- og anhydrid-derivater av karboksylsyren. Derivatet er fortrinnsvis et som lett kan spaltes i et senere trinn under reaksjonen. Egnede salter inkluderer tertiære aminsalter, for eksempel slike med tri-lavere-alkylaminer, N-etylpiperidin, 2,6-lutidin, pyridin, N-metylpyrrolidin, dimetylpiperazin. Et foretrukket salt er med trietylamin.

x

Egnede estergrupper av formel CC^R inkluderer følgende: (i) -COOCR R,R hvor minst én av R c , R, og R er en elektron-v c d e c d 3 e

donor, for eksempel p-metoksyfeny1, 2,4,6-trimetylfeny1, 9-antryl, metoksy, acetoksy eller fur-2-yl. De gjenværende grupper Rc, R^ og Rg kan være hydrogen eller organiske substituerende grupper. Egnede estergrupper av denne type inkluderer p-metoksybenzyloksykarbonyl, 2,4,6-trimetylbenzyloksykarbonyl, bis-(p-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl og 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyloksy-karbonyl.

(ii) -COOCR R,R hvor minst én av R , R, og R er en elektron-c d e c d ^ e

tiltrekkende gruppe, for eksempel benzoyl, p-nitrofenyl, 4-pyridyl, triklormetyl, tribrommetyl, jodmetyl, cyano-metyl,-etoksykarbonylmetyl, arylsulfonylmetyl, 2-dimetyl-sulfoniumety1, o-nitrofenyl eller cyano. De gjenværende grupper Rc, R^ og Rg kan være hydrogen eller organiske substituerende grupper. Egnede estere av denne type inkluderer benzoylmetoksykarbonyl, p-nitrobenzyloksy-karbonyl, 4-pyridylmetoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksy-

karbonyl og 2,2,2-tribrometoksykarbony1.

(iii) -COOCR R,R e hvor minst to av R , R, og R eer hydro-

v cde c d^e * i karbon, for eksempel alkyl, for eksempel metyl eller etyl; eller aryl, for eksempel fenyl, og hvor den eventuelt gjenværende gruppe R ; R^eller Rg er hydrogen. Egnede estere av denne type inkluderer t-butyloksykarbonyl, t-amyloksykarbonyl, difenyl-metoksykarbonyl og trifenylmetoksykarbonyl.

(iv) -COOR^ hvor Rf er adamantyl, 2-benzyloksyfenyl, 4-metyl-tiofenyl, tetrahydrofur-2-yl tetrahydropyran-2-y1, penta-klorfenyl; (v) Silyloksykarbonylgrupper oppnådd ved omsetning av et silyleringsmiddel av den type som er beskrevet ovenfor, med karboksylsyregruppen; (vi) C02P.RaRj3, hvor R og R^er som definert ovenfor; (vii) trialkyltinnestere; (viii) oksimestere av formel CO2 ~N=CH.R g hvor R g er aryJl eller heterocyklisk.

Karboksylgruppen kan regenereres fra hvilket som helst av de ovennevnte estere ved vanlige metoder som er egnet for den spesielle R -gruppe, for eksempel syre - og base - katalysert hydrolyse , eller ved enzymatisk - katalysert hydrolyse. Alternative metoder for spaltning inkluderer: omsetning med Lewis-syrer, for eksempel trifluoreddik-syre, maursyre , saltsyre i eddiksyre , zinkbromid i benzen og vandige løsninger eller suspensjoner av merkuriforbindelser. (Omsetningen med Lewis-syren kan forenkles ved tilsetning av en nukleofil, for eksempel anisol);

reduksjon med slike midler som zink/vandig eddiksyre, zink/maursyre, zink/lavere alkohol, zink/pyridin eller hydrogen og palladisert trekull eller andre hydrogen-er ings-katalysatorer på bærere; angrep av nukleofiler, for eksempel av dem som inneholder et nukleofilt oksygen-eller svovelatom, for eksempel alkoholer, merkaptaner og vann; oksydative metoder, for eksempel slike som innebærer anvendelse av hydrogenperoksyd og eddiksyre;

og bestråling med lys eller U.V.

Et reaktivt N-acyleringsderivat av syren (VII) anvendes i ovennevnte prosess. Valget av reaktivt derivat vil naturligvis være influert av den kjemiske natur hos substituentene i syren.

Egnede N-acyleringsderivater inkluderer et syrehalogenid, fortrinnsvis syrekloridet eller -bromidet. Acylering med et syrehalogenid kan utføres i nærvær av et syrebindingsmiddel,

for eksempel tertiært amin (for eksempel trietylamin eller dimetylanilin) , en uorganisk base (for eksempel kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat) eller et oksiran, som binder hydrogen-halogenid som frigjøres ved acyleringsreaksjonen. Oksiranet er fortrinnsvis et (C^_^)-1,2-alkylenoksyd - for eksempel etylenoksyd eller propylenoksyd. Acyleringsreaksjonen som anvender et syrehalogenid, kan utføres ved en temperatur i området -50° til +50°C, fortrinnsvis -20° til +30°C, i vandig eller vannfritt miljø, for eksempel vandig aceton, etylacetat, dimetyl-acetamid, dimetylformamid, acetonitril, diklormetan, 1,2-diklor-etan, eller blandinger derav. Alternativt kan reaksjonen ut-føres i en ustabil emulsjon av løsningsmiddel som ikke er bland-bart med vann, spesielt en alifatisk ester eller et keton, for eksempel metylisobutylketon eller butylacetat.

Syrehalogenidet kan fremstilles ved omsetning av syren (VII) eller et salt derav med et halogeneringsmiddel (for eksempel klorerings- eller bromeringsmiddel), for eksempel fosforpenta-klorid, tionylklorid eller oksalylklorid.

Alternativt kan N-acyleringsderivatet av syren (VII)

være et symmetrisk eller blandet anhydrid. Egnede blandede anhydrider er alkoksymaursyreanhydrider, eller anhydrider med for eksempel karbonsyremonoestere, trimetyleddiksyre, tioeddik-syre, difenyleddiksyre, benzoesyre, fosforsyrer (for eksempel fosforsyre og fosforsyrling), svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (for eksempel p-toluensulfonsyre). De blandede eller symmetriske anhydrider kan utvikles in situ. Eksempelvis kan et blandet anhydrid- utvikles under anvendelse

av N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin. Hvis et symmetrisk anhydrid anvendes, kan reaksjonen utføres i nærvær av 2,4-lutidin som katalysator.

Alternative N-acyleringsderivater av syre (VII) er syre-azidet, eller aktiverte estere, for eksempel estere med 2-merkapto-pyridin, cyanometanol, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tiofenol, halogenfenol, inklusive pentaklorfenol, monometoksyfenol eller 8-hydroksykinolin; eller amider, for eksempel N-acylsakkariner eller N-acylftalimider; eller en alkyliden-iminoester fremstilt, ved omsetning av syre (VII) med et oksim.

Noen aktiverte estere, for eksempel den ester som dannes med 1-hydroksybenztriazol eller N-hydroksysuksinimid, kan fremstilles in situ ved omsetning av syren med den passende hydroksy-forbindelse i nærvær av et karbodiimid, fortrinnsvis dicykloheksyl-karbodiimid.

Andre reaktive N-acyleringsderivater av syren (VII) inkluderer det reaktive mellomprodukt som dannes ved omsetning in situ med et kondenseringsmiddel såsom et karbodiimid, for eksempel N,N-dietyl-, dipropyl- eller diisopropylkarbodiimid, N ,N'-di-cykloheksylkarbodiimid eller N-etyl-N'- X-dimetylaminopropylkarbo-diimid; en egnet karbonylforbindelse, for eksempel N,N'-karbonyl-diimidazol eller N ,N'-karbonylditriazol; et isoksazoliniumsalt, for eksempel N-etyl-5-fenylisoksazolinium-3-sulfonat eller N-t-butyl-5-metylisoksazoliniumperklorat; eller et N-alkoksykarbonyl-2-alkoksy-l,2-dihydrokinolin, for eksempel N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin. Andre kondenseringsmidler inkluderer Lewis-syrer (for eksempel BBr^ - ^H^.); eller et fosforsyre-kondenseringsmiddel, for eksempel dietylfosforylcyanid. Kondensa-sjonsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk reaksjons-miljø, for eksempel metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril, alkohol, benzen, dioksan eller tetrahydrofuran.

Ad ovennevnte vei er det å foretrekke å beskytte eventuelle reaktive grupper i acylsidekjeden før acyleringsreaksjonen. Hvis gruppen som skal beskyttes er en aminogruppe, er hvilket som helst av de aminogrupper som er kjent fra litteraturen angående syntese av a-aminobenzylpenicillin egnet.

Eksempler på beskyttede aminogrupper inkluderer den proto-nerte aminogruppe (NH<+>3) som etter acyleringsreaksjonen kan omdannes til fri aminogruppe ved enkel nøytralisring; benzyloksy-karbonylaminogruppen eller de substituerte benzyloksykarbonyl-aminogrupper som etterpå overføres til NH2ved katalytisk hydrogenering; og forskjellige grupper som etter acyleringsreaksjonen regenererer aminogruppen ved mild sur hydrolyse, for eksempel t-butyloksykarbonylgruppen som kan fjernes ved behandling med tri-fluoreddiksyre , hydrogenklorid eller p-toluensulfonsyre.

Et annet eksempel på en beskyttet aminogruppe som etterpå kan omdannes til NH2 ved mild syrehydrolyse, inkluderer grupper av formel (VIII):

hvor RA B er en alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, R B er en alkyl-, aralkyl-, aryl-, alkoksy-, aralkoksy- eller aryloksygruppe ogR_, er et hydrogenatom eller en alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe eller R_, danner sammen med enten Ra eller R en karbocyklisk ring.

Et eksempel på "beskyttet amino" som kan omdannes til NH2 etter N-acyleringsreaksjonen er azidogruppen. I dette tilfelle kan den endelige omdannelse til NH2istandbringes enten

ved katalytisk hydrogenering eller elektrolyttisk reduksjon. Alternativt kan aminogruppen blokkeres som nitrogruppen som senere omdannes til aminogruppen ved reduksjon.

Når den forbindelse som resulterer etter N-acyleringen inneholder en sulfoksydgruppe i 1-posisjon, kan denne reduseres ved konvensjonelle metoder, for eksempel med trifenylfosfin og acetylklorid. I ovennevnte prosess kan acyleringsreaksjonen forårsake en dobbeltbindingsskifting til posisjon 2 i cefem-kjernen, hvorved det produseres en blanding av 2-cefem- og 3-cefem-isomerer. Hvis dette hender, så kan 2-cefem/3-cefem-blandingen omdannes til 3-cefem-isomeren ved oksydasjon av blandingen til sulfoksydet, fulgt av reduksjon. Dette er naturligvis en standard-metode for fremstilling av 3-cefem fra 2-cefem, og er beskrevet for eksempel i britisk patentskrift nr. 1.280.693. En slik metode er igjen behandling med trifenylfosfin og acetylklorid.

Forbindelser av formel (I) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (IX):

hvor R xer hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, m er null eller 1, den stiplede linje representerer en binding i 2-

eller 3-posisjon, og R er som definert i formel (I), og hvor eventuelle reaktive grupper (for eksempe.l amin-, karboksy- og hydroksygrupper) kan være blokkert; med en tiol av formel (IXA):

1 2

hvor Y, n, R og R er som definert med hensyn til formel (I),

og deretter utførelse av ett eller flere av følgende trinn:

(i) omdannelse av en ^\ 2-isomer til den ønskede 3-isomer; (ii) fjerning av eventuelle N-beskyttende grupper; (iii) reduksjon av en sulfoksydforbindelse for dannelse av den ønskede sulfidforbindelse; (iv) fjerning av eventuelle blokkerende grupper fra gruppen R eller acylsidekjeden; (v) omdannelse av produktet til et salt eller en ester derav.

Fremgangsmåter for isomerisering fra /\ 2 til /\ 3 og reduksjon av sulfoksyd er som beskrevet tidligere. Bemerkningene som er gjort angående N-beskyttende og amin-beskyttende grupper og deres fjerning, passer også i dette tilfelle.

En tredje fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (I) hvor R representerer en acylaminogruppe omfatter:

(a) omsetning av et beskyttet cefem av formel (X):

hvor R o er en acylaminogruppe, og Rx, y, n, R 1 og R 2 er som definert ovenfor, for dannelse av en imino-binding på 7-aminoatomet;

(b) omsetning av den resulterende forbindelse for inn-føring av en gruppe QR^på iminokarbonatomet, hvor Q er oksygen, svovel eller nitrogen, og R^er en alkylgruppe med 1-12 karbonatomer eller en aralkyl-gruppe med 5-14 karbonatomer, for dannelse av en

iminoeter, iminotioeter eller et amidin (hvor Q er henholdsvis 0, S eller N) ;

(c) omsetning med et acyleringsderivat av en syre

av formel (VII) ovenfor; (d) behandling med vann eller en alkohol; og (e) deretter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av trinnene (i) - (v) ovenfor.

En fjerde fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R er en acylaminogruppe, omfatter: (a) omsetning av en forbindelse av formel (X):

hvor Rx er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, R° er et acylradikal, og Y, n, R^" og R<2>er som definert med hensyn til formel (I), med et acyleringsmiddel som tilveiebringer en acylgruppe R^, i hvilken reaktive grupper kan være blokkert, i nærvær av et trihydrokarbylsilylderivat av et sulfonamid eller av suksinamid, ftalimid, cyanoacetamid, trifluor-acetamid, benzamid, p-nitrobenzamid, eller trikloracét-amid for fremstilling av en forbindelse av den generelle formel (XII): (b) erstatning av R°-gruppen i produktet med hydrogen for frembringelse av en forbindelse av formel (I) hvor -CC^H og R kan være beskyttet ved blokkerende grupper, fulgt, om nødvendig, av fjerning av eventuelle slike blokkerende grupper.

Reaktanter og betingelser for en slik fremgangsmåte er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.348.986.

Forbindelsene av formel (I) hvor gruppen R har formel

(XIII):

hvor X er acylureido, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XIV) eller et N-beskyttet derivat derav: hvor R u er som definert med hensyn til formel (i) ovenfor, Rx er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, m er null eller 1, den stiplede linje representerer en binding i 2- eller 3-posisjon, og Y, n, R 1 og R 2 er som definert med hensyn til formel (I), med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (XV):

hvor R^ og Z er som definert ovenfor, og deretter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av trinnene (i) - (v) ovenfor.

Forbindelsene av formel (I) hvor gruppen R er av formel (XIII) hvor X representerer en karboksylgruppe, kan fremstilles ved alkalisk hydrolyse av en forbindelse av formel (I) hvor R har formel (XIII) hvor X er en forestret karboksylgruppe.

Hydrolysen utføres fortrinnsvis i vandig miljø i nærvær av en mild base, for eksempel alkalimetallbikarbonater, karbo-nater eller borat. En foretrukken base er natriumborat. Hvis forbindelsen hvor X er en forestret karboksylgruppe i tillegg har en forestret karboksylgruppe ved posisjon 4 i cefem-kjernen, så er det usannsynlig at denne diester er løselig i vann, og et egnet løsningsmiddel må velges for oppløsning av esteren. I et slikt tilfelle vil valget av basisk reaktant for gjennomføring av hydrolysen være avhengig av det løsningsmiddel som anvendes.

Forbindelsene av formel (I) hvor gruppen R har formel

(XVI):

hvor RU er som definert med hensyn til formel (i) ovenfor, og R"*"*"* er en estergruppe, kan fremstilles ved forestring av en forbindelse av formel (XVII) eller et reaktivt forestringsderivat derav:

hvor R er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, m er null eller 1, den stiplede linje representerer en binding i 2-eller 3-posisjon, og Y, n, R 1 og R 2er som definert med hensyn til formel (I), med et forestringsderivat av en syre av formel R OH, og deretter,, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av trinnene (i) - (v) ovenfor.

Mange forestringsmetoder som anvender flere forskjellige kombinasjoner av reaktive forestringsderivater er kjent fra litteraturen. Eksempelvis kan den forestringsreaksjon som er definert ovenfor, foretas ved omsetning av forbindelse (XVII) eller et salt derav med syren R OH eller et alkylsulfonat, eller et arylsulfonat derav eller et halogenid R^-Hal, (hvor Hal representerer et halogenatom). Alternativt kan et blandet anhydrid av forbindelsen (XVII) omsettes med syren R"^ OH. Det blandede anhydrid kan dannes med hvilken som helst alifatisk eller aromatisk acylgruppe som stammer fra en annen karboksy1-syre, men generelt er alkoksykarbonylgrupper (for eksempel C„HcO.CO) tilfredsstillende.

Vanligvis vil det finnes tilfredsstillende å omsette natrium- eller kaliumsaltet av forbindelse (XVII) med et halogenid R"^-Hal, spesielt hvor Hal representerer brom eller klor.

Et annet reaktivt forestringsderivat av forbindelse (XVII) ovenfor er syrehalogenidet, spesielt syrekloridet. Denne forbindelse kan omsettes med syren R OH i nærvær av et syrebindingsmiddel for fremstilling av den ønskede ester i henhold til oppfinnelsen.

De antibiotiske forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan sammensettes for administrering på hvilken som helst be-

kvem måte for anvendelse ved medisinsk behandling av mennesker eller dyr , i analogi med andre antibiotika, og oppfinnelsen inkluderer derfor innen sin ramme et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (I) ovenfor, sammen med en farmasøytisk bærer eller legemiddelbærer.

Preparatene kan tillages for administrering ad hvilken som helst vei, for eksempel oral, topisk eller parenteral. Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulvere, granulater, hostepastiller, kremer av flytende preparater, for eksempel orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner.

Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle legemiddelbærere, for eksempel bindemidler, for eksempel sirup, akasigummi, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrollidon; fyllstoffer, for eksempel laktose , sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tablettsmøremidler, for eksempel magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller silisiumdioksyd; smuldremidler,

for eksempel potetstivelse; eller akseptable fuktemidler, for eksempel natriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis.

Orale flytende preparater kan være i form av for eksempel

vandige eller oljesuspensjoner, løsninger , emulsjoner, sirupper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annet egnet bæremiddel før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, for eksempel suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, metylcellulosé, glukosesirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenert spiselig fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-monooleat, eller akasigummi; vannfrie bærere (som kan inkludere spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøtt-olje, oljeaktige estere, for éksempel glycerol, propylenglykol, eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl-

eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og om ønskes vanlige smakssettende eller farvende midler.

Suppositorier vil inneholde konvensjonelle suppositorie-baser, for eksempel kakaosmør eller et annet glycerid.

For parenteral administrering fremstilles fluide enhetsdoseformer under anvendelse av forbindelsen og en steril bærer, idet vann foretrekkes. Forbindelsen kan, avhengig av den bærer og konsentrasjon som anvendes, enten suspenderes eller oppløses i bæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling. Fordelaktig kan slike midler som et lokal-anestetikum, konser-veringsmiddel og pufringsmidler oppløses i bæreren. For å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i glassbeholderen og vann fjernes under vakuum. Det tørre, lyo-filiserte pulver forsegles så i glassbeholderen, og en led-sagende glassbeholder med vann for injeksjon kan leveres for rekonstituering av væsken før bruk. Parenterale suspensjoner fremstilles på ialt vesentlig samme måte, med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i bæreren istedenfor å bli oppløst, og sterilisering kan ikke utføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile bærer. Det er fordelaktig å inkludere et overflate-aktivt eller fuktemiddel i preparatet for å lette ensartet for-deling av forbindelsen.

Preparatene kan inneholde fra 0,1 vekt%, fortrinnsvis 10-60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av administrerings-metoden. Hvis preparatene omfatter enhetsdoser , vil hver enhet fortrinnsvis inneholde 50-500 mg av den aktive ingrediens. Den dose som anvendes for behandling av voksne mennesker, vil fortrinnsvis variere fra 100 til 3000 mg pr. dag, for eksempel 1500 mg pr. dag, avhengig av administreringsmåten og hyppigheten av administreringen.

Cefalosporinet av formel (I) kan være det eneste tera-peutiske middel i preparatene i henhold til oppfinnelsen, eller en kombinasjon med andre antibiotika kan anvendes. Fordelaktig omfatter preparatene også en forbindelse av formel (XVIII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav:

hvor A er hydrogen eller hydroksy1.

Forbindelsen av formel (XVIII) er fortrinnsvis klavulan-syre av formel (XIX) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav:

Fremstillingen av disse forbindelser er beskrevet i belgiske patentskrifter nr. 827.926, 836.652, samtBRD-off. skrift nr. 2.616.088.

Det vil være klart at sidekjeden til cefalosporinene

av formel (I) inneholder et potensielt asymmetrisk karbonatom.. Oppfinnelsen inkluderer alle de mulige epimerer av forbindelsene (I) såvel som blandinger av dem.

De følgende eksempler illustrerer fremstilling av noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 1

(a) 5- merkapto- l, 3, 4- oksadiazol- 2- ylacetamid

25 g rått etyl-5-merkapto-l, 3 ,-4-oksadiazol-5-ylacetat

i 150 ml etanol ble mettet med ammoniakkgass og omrørt ved romtemperatur i 70 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket og inndampet slik at man fikk en brun gummi. Denne ble ekstrahert med kokning av 50 % etylacetat i lett petroleum (kp. 60-80°C) slik at man fikk et gult, fast stoff som ble oppvarmet i etylacetat, fikk avkjøle, hvoretter man oppsamlet det uløselige produkt, 2,41 g (12,7 %) smp. 160-163°C; Vnici.Ks(nujol) 1675 cm<-1>;

6[(CD3)2SO], 3,68 (2H, s, -CH2~), 7,52 (2H, d, J= 26Hz, -C0NH2), 14,40 (1H, bs, -SH). Funnet: ' C, 30,66: H, 3,21; N, 25,50;

S, 20,28. C4H5N302S krever C, 30,19; H, 3,14; N, 26,42; S, 20,13 %. (b) 7-( tien- 2- ylacetamido)- 3-( 2- karbamoylmetyl- l, 3, 4- oksadiazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre Natriumcefalotin (2,09 g, 5,0 mmol), 5-merkapto-l,3,4-oksadiazol-2-ylacetamid (0,84 g, 5,5 mmol) og natriumbikarbonat (0,42 g, 5,0 mmol) i 25 ml fosfatpuffer pH 6,5 ble oppvarmet

ved 60°C i 6,5 timer, deretter hellet ned på knust is (ca. 25 g), vasket med etylacetat (2 x 20 ml), surgjort til pH 2,0 med ln saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 20 ml) og 20 ml mettet saltvann, tørket og inndampet til tørrhet i vakuum slik at man fikk"et gummi-aktig, fast stoff. Dette ble ekstrahert med 10 ral varmt etylacetat slik at man fikk produktet som et off-white fast stoff 1,23 g, 49,8 %; t.l.c. (SiO..,; n-butanol, eddiksyre, vann;

12:3:5) Rf = 0,41; A maks (95 % etanol), 272nm (6m = 9.650);

5[(CD3)2SO], 3,5-4,0 (2H, m, C2metylen), 3,85 og 3,90 (4H,

2 x s, 2 x -CH2C0-), 4,33 og 4,49 (2H, AB kvartett, J = 14Hz, -CH2S-), 5,22 (1H, d, J = 5Hz, Cg-proton), 5,81 (1H, dd, J = 5,8Hz, C-,-proton) , 7,0-7,6 (3H, m, tienyl-protoner) , 7,65 (2H, d, J = 26Hz, -C0NH2), 9,33 (1H, d, J = 8Hz, -C0NH-).

Eksempel 2

(a) 5- merkapto- l, 3, 4- oksadiazol- 2- ylkarboksamid

45 g rått etyl-5-merkapto-l,3,4-oksadiazol-5-ylkarboksy-lat i 200 ml etanol ble mettet med ammoniakkgass og deretter om-rørt ved romtemperatur i 3 dager. Utfellingen ble oppsamlet, vasket med etanol og lufttørkes slik at man fikk 40,65 g av et kremfarvet, fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i 150 ml vann, løsningen ble filtrert og deretter surgjort og det utfelte produkt oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum, 26,12 g, (69,4%), smp. 208-210°C; Vmaks(nujol)1680 cm<-1>; [(CD^SO], 8,47 (2H, d, J = 17Hz, -C0NH2), 13,75 (1H, bs, -SH). Funnet: C, 24,46; H, 2,12; N, 28,57; S, 21,51. C^N^S krever C, 24,83; H, 2,08; N, 28,95; S, 22,09 %.

(b) 7-( tien- 2- ylacetamido)- 3-( 2- karbamoyl- l, 3, 4- oksadiazol-5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre

Natriumcefalotin og 5-merkapto-l,3,4-oksadiazol-2-ylkarboksamid ble omsatt som beskrevet i eksempel lb. De tørkede etylacetatekstrakter ble inndampet til tørrhet i vakuum og resten utgnidd med vannfri eter slik at man fikk cefalosporin/ fri syre (1,85 g). Denne ble oppløst i 20 ml aceton, behandlet

med 2n natrium-2-etylheksanoat i 1,85 ml metylisobutylketon,

og det utfelte natriumsalt ble oppsamlet og vasket med aceton og eter og tørket, 1,48 g (58,9 %) ; t.l.c. (Si02; B.S.W.; 12:3:5) Rf = 0,45; A maks (95 % etanol) 272nm (Em = 11.200); £[(CD3)2SO + D20], 3,3-3,9 (2H, m, C2metylen), 3,87 (2H, s, -CH„C0-), 4,3-4,7 (2H, m, -CH„S-), 5,07 (1H, d, J = 5Hz , Cr-proton), 5,4-5,9 (1H, m, C^-proton), 6,9-7,7 (3H, m, tienyl-protoner).

Eksempel 3

(a) 5- merkapto- lH- tetrazol- 1- ylacetamid

15,Og etyl-5-merkapto-lH-tetrazol-5-ylacetat ble opp-løst i 50 ml etanol, løsningen ble mettet med ammoniakkgass og deretter satt til side i 36 timer. Den utfelte masse ble oppsamlet , vasket med 20 ml etanol, tørket og oppløst i 100 ml vann. Løsningen ble behandlet med avfarvende trekull, filtrert, surgjort med konsentrert saltsyre og avkjølt i et isbad. Produktet krystalliserte som nåler og ble oppsamlet, vasket med litt vann og tørket i vakuum, 9,51 g, (75,0 %) smp. 214-216°C (d) , Vmaks(nujol)1695 cm"<1>; S [(CD3)2SO], 7,72 (2H, d, J = 22Hz, -NH2), 5,02 (2H, s, -CH2-). Funnet: C, 22,39; H, 2,18; N, 43,82; S, 20,16. C^IS^OS krever C, 22,64; H, 3,17; N, 44,00; S, 20,14 %.

(b) 7-( tien- 2- ylacetamido)- 3-( 1- karbamoylmety1- lH- tetrazol-5- yltio) metyleef- 3- em- 4- karboksylsyre

Natriumcefalotin og 5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid ble omsatt som beskrevet i eksempel lb. De tørkede etylacetatekstrakter ble konsentrert til ca. 15 ml, fortynnet med 15 ml vannfri eter, og den utfelte frie syre ble oppsamlet, vasket med eter og tørket (1,26 g). Dette produkt ble oppløst i aceton og behandlet med 2n natrium-2-etylheksanoat i metylisobutylketon slik at man fikk natriumsaltet, 1,17 g, (45,3 %); t.l.c. (Si02; B.A.W., 12:3:5) Rf = 0,38; A maks (95 % etanol) 273nm (£m = 9,550); <S [(CD3)2SO], 3,3-3,8 (2H, m, C2metylen), 3,83 (2H, s, -CH_2C0NH-) , 4,1-4,7 (2H, m, -CH2S-) , 5,04 (1H, d, J = 5Hz , C^~proton), 5,17 (2H, s, -OUCONHQ , 5,75 (1H, dd, J5 og 8H2 , Opproton) 6,9-7,6 (3H, m, tienyl-protoner), 7,92 (2H, d, J = 40Hz,

-C0NH2) , 9,20 (1H, d, J = 9Hz, -C0NH-) .

Eksempel 4

(a) 5- merkapto- l, 3, 4- tiadiazol- 2- ylacetamid

8,20 g etyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-ylacetat i

25 ml etanol ble mettet med ammoniakkgass og satt til side i

3 dager. Det sorte, utfellingsprodukt som dannet seg, ble filtrert fra og vraket, mens filtratet ble inndampet til tørrhet, oppløst i fortynnet natriumbikarbonatløsning, behandlet med. avfarvende trekull, surgjort og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Ekstraktene ble konsentrert i vakuum til ca. 10 ml, og produktet krystalliserte ut, 1,21 g, 17,2 %, smp. 173-175°. Vannfasen ble konsentrert til ca. 20 ml og avkjølt slik at man fikk mer krystallinsk produkt, 0,72 g, 10,2 %, smp. 174-176°; ^maks (nujo1)1655 cm<-1>; £ [(CD^SOj, 3,88 (2H, s, -CH C0-), 7,60 (2H, d, J 27Hz, -C0NH2), 14,52 (1H, bs, -SH). Funnet: C, 27,24; H, 3,00; N, 24,25; S, 36,28; C4H N3OS2 krever

C, 27,42; H, 2,88; N, 23,98; S, 36,60%.

(b) 7-( tien- 2- ylacetamido)- 3-( karbamoylmety1- 1, 3, 4- tiadiazol-5- yltio) metyleef- 3- em- 4- karboksylsyre

Natriumcefalotin (1,05 g, 2,5 mmol) og 5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-y1-acetamid. (0,48 g, 2,75 mmol) ble omsatt som beskrevet i eksempel lb. Reaksjonsblandingen ble hellet ned på is, vasket med etylacetat, dekket med etylacetat og surgjort. Produktet falt ut i form av et blekgult, fast stoff som ble filtrert fra, vasket med vann og etylacetat og tørket, 0,87 g, (68,1 %); t.l.c. (Si02;B.A.W.; 12:3:5) Rf = 0,41; A maks (95 % etanol) 276nm (£ = 12300); [(CD3) SO] 3,85 (2H, s, C2~metylen) , 3,95 (2H, s, -CH2C0NH-) , 4,19 (2H, s, -CH^ONHj , 4,41 og 4,67 (2H, AB kvartett, J 14Hz, -CH2S-), 5,22 (1H, d, J 5Hz, C6-proton), 5,90 (1H, dd, J 5 og 8 Hz, ^-proton), 6,8-8,1 (6H, m, -C02H, -C0NH2og tienyl-protoner), 8,85 (1H, d, J 8Hz, -C0NH-).

Eksempel 5

7- amino- 3-( 1- karbamoylmetyl- lH- tetrazol- 5- yltio) mety1-cef- 3- em- 4- karboksylsyre

7-aminocefalosporansyre (5,44 g, 20 mmol) og 5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid (3,50 g, '2,2 mmol) ble suspendert i 200 ml 50 % vandig aceton og fast natriumbikarbonat tilsatt inn-til det ble oppnådd en klar løsning, med pH ca. 7,0. Løsningen ble oppvarmet ved 60° i.6 timer, avdekket i den siste time, hvilket tillot mesteparten av acetonet å fordampe, hvoretter den ble surgjort til pH 4,0 og omrørt i isbad i 1 time. Det faste . produkt ble oppsamlet, vasket med litt koldt vann og tørket i vakuum, 3,22 g (43,4 %) , h (CF3C02H) 4,00 (2H, bs, C2-metylen), 4,69 (2H, bs, -CH2S-) , 5,56 (4H, s, -CH2C02NH og/3-laktam-protoner) , 7,4-7,8 (2H, m,'-C0NH2).

Eksempel 6

(a) N- mety1- 5- merkapto- 1H- tetrazol- 1- ylacetamid

2,0 g etyl-5-merkapto-lH-tétrazol-l-ylacetat ble oppløst

i 33 % métylamin i etanol (20 ml) og stod natten over ved romtemperatur. Løsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum, resten ble oppløst i 20 ml vann, surgjort og eterekstrahert (6 x 50 ml). Ekstraktene ble tørket og inndampet slik at man fikk et krystallinsk, fast stoff som ble krystallisert ut fra etylacetat, 0,59 g (32,0 %) smp. 167-168°; $ [(Cd^CO] 2,88 (3H, d, J 5Hz , -NHCHj) , 5,15 (2H, s, -CH C0-), 6,70 (1H, m, -NH-), 12,9 (1H, bs, -SH). Funnet: C, 27,53; H, 4,17; N, 40,07; S, 18138..C4H7N.50S krever C, 27,74; H, 4,07;' N, 40,44; S, 18,51 %.

(b) 7-( tien- 2- ylacetamido)- 3-[ 1-( N- metylkarbamoylmetyl)- 1H-tetrazol- 5- yltio] metyleef- 3- em- 4- karboksylsyre Natriumcefalotin (1,05 g, 2,5 mmol), N-metyl-5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid (0,48 g, 2,75 mmol) og natriumbikarbonat (0,21 g, 2,5 mmol) i 15 ml fosfatpuffer pH 6,5 ble oppvarmet ved 60° i 6,5 timer, hellet ned på is, vasket med etylacetat (2 x 20 ml), surgjort og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 35 ml) og mettet saltvann

•(20 ml) , tørket, inndampet til tørrhet i vakuum og resten utgnidd med eter slik at man fikk et kremfarvet, fast stoff, 0,84 g. Dette ble oppløst i 50 ml aceton, behandlet med 2n natrium-2-etyl-heksoat i 4-metyl-pentan-2-on .(0,83 ml) , fortynnet med 200 ml

vannfri eter og det utfelte natriumsalt oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum, 0,76 g (57,3 %) ; t.l.c. (Si0.->; n-butanol, eddiksyre, vann; 12:3:5) Rf = 0,43; A maks (95 % etanol) 272nm (£ 9.700) 6 (fri syre) t(CD3)2CO] 2,82 (3H, d, J 5Hz,

-NHCH3) , 3,83 (2H, s, C -metylen), 3,98 (2H, s, -CH C0-), 4,40 og

'4,53 (2H, AB kvartett, J 15Hz, -CH Z _S-), 5,12 (1H, d, J 5Hz, Crb-proton) 5,23 (2H, s, -CH2CONHCH3) , 5,90 (ll-I, dd, J 5 dg 8Hz , C - proton), 7,0-7,6 (3H, m, tieny1-protoner), 7,8 (1H, m, -C0NH-), 8,52 (1H, d, J 8Hz, -C0NH-).

Eksempel 7

(a) N, N- dimety1- 5- merkapto- lH- tetrazol- l- ylacetamid

1,5 g etyl-5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetat i 10 ml etanol og 33 % dimetylamin i etanol (6 ml) ble blandet og satt til side i 7 dager..Ytterligere 33 % dimetylamin i etanol (6 ml)

ble tilsatt og løsningen hensatt i 7 dager til, hvoretter den

ble inndampet til tørrhet i vakuum. Inndampningsresten ble opp-løst i 50 ml vann, justert til pH 1,8 og konsentrert til ca.

20 ml i vakuum. Løsningen ble avkjølt i is og det krystallinske

produkt oppsamlet , 0,94 g (63,0%), smp. 204-205°; £ [(CD^CO] 3,02 og 3,28 (6H, 2 x s -N(CH3)2), 5,35 (2H, s, -CH C0-), 7,7

(1H, bs, -SH). Funnet: C, 32,21; H, 5,01; N, 37,63; S, 16,99. C5HgN5OS krever C, 32,08; H, 4,85; N, 37,41; S, 17,13 %.

(b) 7-( tien- 2- ylacetamido)- 3-[ 1-( N, N- dimetylkarbamoylmetyl)-lH- tetrazol- 5- yltioImetylcef- 3- em- 4- karboksylsyre Fremstilt av natrium-cefalotin og N,N-dimety1-5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid som beskrevet i eksempel 12(b) i 44,1 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W.; 12:3:5) Rf = 0,35; A maks (95 % etanol) 271nm (E 8.390); S (fri syre) ](CD3)2C0] 2,33 og 3,27 (6H, 2 x s -N(CH3)2), 3,85 (2H,.s, ^-metylen), 4,00 (2H, s, -CHC0-), 4,47 (2H, bs, -CH2S-), 5,20 (1H, d, J 5Hz, Cg-proton), 5,55 (2H, s, -CH2CON(CH3)2), 5,97 (1H, dd, J 5 og 9 Hz, C -proton), 6,9-8,0 (4H, m, tienyl-protoner og -CO H), 8,29 (1H, d, J 9Hz, -C0NH-).

Eksempel 8

(a) 7- åmino- 3-( 2- karbamoyl- i, 3, 4- oksadiazol- 5- yltio) metyl-cef- 3- em- 4- karboksylsyre 7-aminocefalosporansyrc (10,88 g, 40 mmol) og 5-merkapto-1,3,4-oksadiazol-2-ylkarboksamid (6,40 g, '44 mmol) i 500 ml 50 % vandig aceton ble behandlet med fast natriumbikarbonat til pH 7 og deretter oppvarmet ved 60° i 5 timer. Løsningen ble surgjort

til pH 4,0 med 5n saltsyre, avkjølt i isbad i 1 time, og det utfelte faste stoff ble oppsamlet, vasket med 100 ml vann,

200 ml etanol og 200 ml eter og tørket i vakuum, 5,87 g (41,1 %) , 6 (CF3C02H) 3,5-4,1 (2H, m, C^-metylen), 4,4-4,9 (2H, m, -CH2S-), 5,42 (2H, s, /3-laktam-protoner) , 7,89 (2H, d, J 28Hz , -C0NH2).

(b) 7-( 2- karboksy- 2- tien- 3 '- ylacetamido)- 3-( 2- karbamoyl- l, 3, 4-oksadiazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre

Tien-3-ylmalonsyre (0,93 g, 5 mmol) og så 7-amino-3-(2-karboamoyl-1, 3 ,4-oksadiazo1-5-yltio)metyleef-3-em-4-karboksylsyre (1,87 g, 5 mmol) ble oppløst i 20 ml vann ved tilsetning av mettet natriumbikarbonatløsning. Løsningen ble avkjølt i isbad, justert til pH 6,0 med 5n saltsyre, og deretter ble 1-(3-dimetylamino-propyl) -3-ety 1-karbodiimid-hydroklorid (1,06. g, 5,25 mmol) i 10 ml vann tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur mens den ble holdt på pH 6,0 _+ 0,1 ved tilsetning av 5n saltsyre etter behov. Etter 2 timer ble natriumbikarbonatløsning tilsatt til pH 7,5, løsningen ble vasket med 50 ml etylacetat, vannsjiktet ble surgjort til pH 4,0, vasket med etylacetat (2 x 25 ml) og deretter dekket med 25 ml n-butanol, surgjort til pH 1,8 og filtrert. Sjiktet av n-butanol av filtratet ble oppsamlet, og vannsjiktet ble ekstrahert med mer n-butanol (2 x 25 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med 25 ml vann og 25 ml mettet saltvann, tørket, inndampet til tørrhet i vakuum og inndampningsresten utgnidd med vannfri eter slik at man fikk et off-white fast stoff (1,02 g). Dette ble oppløst i 20 ml metanol, filtrert, behandlet med 2n natrium-2—etylheksoat i 4-metylpenton-2-on

(1,95 ml), fortynnet med 100 ml vannfri eter, og det utfelte natriumsalt ble oppsamlet, vasket med eter og tørkét i vakuum, 0,90 g (32,2 %) ; t.l.c. (Si02;B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,02; A maks (95 % etanol) 269nm (f. = 10.200); <S (D20) 3,2-3,9 (2H, m, C2~metylen), 4,12 og 4,45 (2H, ABq, J 11Hz, -CH2S-), 5,0-5,3 (1H, m, C6-proton) , 5,95 (1H, d, J 5Hz , Opproton), 7,2-7,7 (3H, m, tieny1-protoner).

Eksempel 9

(a) 7- amino- 3-( l- N- metylkarbamoylmetyl- lH- tetrazol- 5- yltio)-metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre 7-ACA og N-metyl-5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid

ble omsatt som angitt i eksempel 23 (a) slik at man fikk tittelforbindelsen , 44,0 % utbytte; & (CF3C02H) , 3,05 (3H, d , J 5Hz, -C0NHCH3) , 3,9.2 (2H, s, C2-metylen), 4,63 (2H, bs , -CH2S-), 5,47 (4H, s, -CH2C0- og /3-laktam-protoner) , 7,5-7,8 (1H, m, -C0NH-).

(b) 7- ( 2- karboksy- 2- tien- 3 '- ylacetamido)- 3-( 1, N- metyl-karbamoyImety1- lH- tetrazol- 5- yltio)- metylcef- 3- em-4- karboksylsyre

Tien-3-ylmalonsyre .og 7-amino-3-(1,N-metylkarbamoylmetyl- lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ble koplet under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 23 (b) slik at man fikk natriumsaltet av tittelforbindelsen,

35,8 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,21; Amaks (95 % etanol) 271nm (£= 8.760); <S (D20) , 2,67 (3H, s, -NHCH3) , 3,0-3,9. (2H, m, C2-metylen) , 4,01 og 4,25 (2H, ABq, J 14Hz,

-CH_S-), 4,9-5,1 (1H, m, C,-proton), 5,13 (2H, s, -CH„C0-),

Z b Z

5,55 (1H, d, J 5Hz, C^-proton), 6,9-7,6 (3H, m, tieny1-protoner).

Eksempel 10

(a) 7- amino- 3-( IN, N- dimetylkarbamoylmefcyl- lH- tetrazol- 5-yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre

7-ACA og N,N-dimety1-5-merkapto-1H-tetrazol-ylacetamid ble omsatt som beskrevet i eksempel 2.3 (a) slik at man fikk tittelforbindelsen i 40,6 % utbytte; & (CF3C02H) 3,17 og 3,32 (6H,

2 x s, -C0N(CH3), 3,90 (2H, bs, C2~metylen), 4,63 (2H, bs, -CH2S-), 5,45 og 5,58 (2H, hver, s og bs , -CH2C0- og/3-laktam-protoner). (b) 7-( 2- karboksy- 2- tien- 3 '- ylacetamido)- 3-( 1, N, N- dimetyl-karbamoylmetyl- lH- tetrazol- 5- yltio)- metyleef- 3- em- 4-karboksylsyre Tien-3-ylmalonsyre og 7-amino-3-(1,N,N-dimetylkarbamoyl-metyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ble koplet under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 23(b) slik at man fikk natriumsaltet av tittelforbindelsen, 30,8 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,17; Amaks (95 % etanol) 273nm ( i = 9.000); (D20) 2,81 og 2,97 (6H, 2 x. s , -CON(CH3)2), 3,1-3,8 (2H, m, C2-metylen), 3,9-4,4 (2H, m, -CH2S-), 4,9-5,1 (1H, m, C6-proton), 5,37 (2H, s, -CH2C0-), 5,54 (1H, d, J 5Hz , C_,-proton) , 6,9-7,5 (3H, m, tieny 1-protoner) .

Eksempel 11

(a) 7- amino- 3-( 2- karbamoylmebyl- l, 3, 4- tiadiazol- 5- ylbio) -

me tylcef- 3- em- 4- karboksylsyre

7-ACA og 5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-ylacetamid ble omsatt som beskrevet i eksempel 23(a) slik at man fikk tittelforbindelsen i 69,8 % utbytte; 6 (CF3C02H) 3,93 (2H, s, C2~metylen) , 4,63 (2H, s, -CH CO-) , 4,82.(21-1, bs, -CH2S-), 5,47 (2H, s, /3-laktam-protoner), 7,2-7,8 (211, m, -CONH2)..

(b) 7- ( 2- karboksy- 2- bien- 3 ' - ylacetamido)- 3-( 2- karbamoylmetyl- l , 3, 4- tiadia zol- 5- yltio)- me Lyleef- 3- em- 4-karboksylsyre

Tien-3-yIma lonsyre og 7-amino-3-(2-karbamoyImety 1-1,3,4-tiadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ble koplet under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 23(b) slik at man fikk natriumsaltet av tittelforbindelsen, 26,0 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf. = 0,21; A maks (95 % etanol) 276nm ( t = 13.400); cV(D20) 3,1-3,7 (2H, m, C2-metylen), 4,04 (2H, s, -CH2C0-) , 4,1-4,6 (2H, m, -CI-^S-), 4,8-5,0 (1H, m, C^-proton), 5,4-5,6 (1H, m, C7~proton), 6,9-7,5 (3H, m, tienyl-protoner).

Eksempel 12

(a) 7- amino- 3- ( 3- karbamoy lmetyl- 1, 2 , 4- tr' iazol- 5- y ltio) -

metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre

7-ACA og 5-merkapto-l,2,4-triazol-3-ylacetamid ble omsatt som angitt.i eksempel 23(a) slik at man fikk tittelforbindelsen, 58,4 % utbytte; % (CF3C02H) 3,87 (2H, bs, C2-metylen), 4,38 (2H, s, -CH2CONH2) , 4,55 (211, bs , -CI12S-), 5,40 (2H, s, /j-lakbam-protpner)", 7,1-7,8 (2H, m, -C0NH2).

(b) 7-( 2- karboksy- 2- tien- 3 ' - ylace bamido)- 3-( 3- karbamoy1-metyl- 1 , 2 , 4- briazol- 5- ylbio) mebylcef- 3- em- 4-karboksylsyre

Tien-3-ylmalonsyre og 7-amino-3-(3-karbamoylmetyl-1,2,4-triazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ble koplet under anvendelse av den metode som er beskreveb i eksempel 23(b) slik at man fikk natriumsalbeb av tittelforbindelsen, 27,1 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W; 1-2:3:5) Rf = 0,19; X maks (95 % etanol) 271nm (C= 8.270); <5 (D20) 3,55 (211, bs, C-2-mGtylen) , 3,80 (2H, s, -CH2CONH2) , 4,13 (211, s, -CI12S-), 4,9-5,2 (lii, m, Cg-proton),-5,5-5,8 (1H, m, C7~proton) , 7,0-7,6 (311, m, tieny 1-protoner) .

Claims (18)

1. Mellomprodukt ved fremstilling av cefalosporinforbindelser, karakterisert ved at det har formel (V I):

hvor R er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, m er null eller 1 , den stiplede linje representerer en binding i 2-eller 3-posisjon; Y representerer en 5-leddet nitrogenholdig ring; n er null eller 1; og R og R <*> er like eller forskjellige og hver er hydrogen eller en C-^ _g-alkylgruppe.

2. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at m er null, RX er hydrogen og den stiplede linje representerer en dobbelt binding i 3-posisjon.

3. Mellomprodukt som angitt i krav 1 eller 2, 1 2 karakterisert ved at R og R begge er hydrogen.

4. Mellomprodukt som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at n er 1.

5. Mellomprodukt som angitt i h/ilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at Y er tetrazolyl.

6. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formelen 7-amino-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre.

7. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formelen 7-amino-3-(2-karbamoyl-l,3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre.

8. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formelen 7-amino-3-(1-N-metylkarbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio) metyl.cef-3-em-4-karboksylsyre.

9. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formelen 7-amino-3-(IN,N-dimetylkarba-moylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre.

10. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formelen 7-amino-3-(2-karbamoylmetyl-1 , 3,4-tiadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre.

11. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formel (IXA): HS - Y - (CH„) - CON( (IXA) \R2 12 hvor R , R , n og Y er som definert i krav 1..

12. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formelen 5-merkapto-l,3,4-oksadiazol-2-ylacetamid.

13. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formelen 5-merkapto-l,3,4-oksadiazol-2-ylkarboksamid.

14. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formelen 5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid.

15. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formelen 5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-ylacetamid.

16. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formelen N-metyl-5-merkapto-lH-tetrazol-1-ylacetamid.

17.M ellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formelen N ,N-dimetyl-5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid.

18. Mellomprodukt som angitt i krav 1, karakterisert ved at det har formelen 5-merkapto-l,3,4-triazol-2-ylacetamid.