NO764034L

NO764034L -

Info

Publication number: NO764034L
Application number: NO764034A
Authority: NO
Inventors: K D Hardy; G Burton
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1975-11-27
Filing date: 1976-11-25
Publication date: 1977-05-31
Also published as: FR2332757A1; SE7613150L; IL50945A0; NL7613243A; NZ182649A; FI763363A; DK536176A; GR61821B; DE2653621A1; JPS5278894A; ES475659A1; PH13321A; ES453722A1; AU2008776A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporin-forbindelser

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporinforbindeIser•

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav:

hvor R representerer en organisk acylaminogruppe, en gruppe av formel: eller en gruppe av formel: 3 4 3 hvor 4R og R hver representerer en C, _~-alkylgruppe eller R og R kan sammen med nitrogenatomet som det er knyttet til, danne en monocyklisk ring;

Y representerer en 5-leddet nitrogenholdig ring;

n er null eller 1; og

1 2

R og R er like eller forskjellige og hver er hydrogen eller en^-alkylgruppe.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, inkluderer de farmasøytisk akseptable ikke-toksiske estere av forbindelse (I). Egnede estere inkluderer slike som lett hydro-lyserer i det menneskelige legeme for frembringelse av morsyren, for eksempel acyloksyalkylestere, for eksempel acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, a-acetoksyetyl-, a-acetoksybenzyl- og a-pivaloyloksyetylestere; alkoksykarbonyloksyalkylestere, for eksempel etoksykarbonyloksymetyl- og a-etoksykarbonyloksyetyl-estere; og lakton-, tiolakton- og ditiolaktonestere, dvs. estergrupper av formel:.

hvor X' ogY' er oksygen eller svovel og Z, er en etylengruppe eller en 1,2-fenylengruppe som eventuelt er substituert med lavere-alkoksy , halogen eller nitro.

Foretrukne estergrupper er ftalid- og 5,6-dimetoksy-ftalidesterne.

Egnede salter av forbindelsen av formel (I) inkluderer metallsalter, for eksempel aluminium, alkalimetallsalter, for eksempel av natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter, for eksempel av kalsium eller magnesium, og ammonium- eller substituert ammonium-salter, for eksempel slike med lavere alkylamino, for eksempel trietylåmin, hydroksy-lavere alkylaminer, for eksempel 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)amin eller tri-(2-hydroksyetyl)amin, cykloalkylaminer, for eksempel bicyklo-heksylamin, eller med prokain, dibenzylamin, N,N-dibenzyletylen-diamin , 1-efenamin , N-etylpiperidin , N-benzyl-/3-f enetylamin , dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, eller, baser av pyridintypen, for eksempel pyridin, kollidin eller kinolin, eller andre aminer som er blitt brukt for dannelse av salter med benzylpenicillin.

Når forbindelsen av formel (I) inneholder en fri aminogruppe, er farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av en slik forbindelse også inkludert innen oppfinnelsens ramme.

Egnede syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel (I) inkluderer for eksempel uorganiske salter, for eksempel sulfat, nitrat, fos- fat og borat; hydrohalogenider, for eksempel hydroklorid, hydrobromid og hydrojodid; og organiske syreaddisjonssalter,

for eksempel acetat,. oksalat, tartrat, maleat, citrat, suksinat, benzoat, askorbat, metansulfonat og p-toluensulfonat, trifluor-acetat.

Når R er en organisk acylaminogruppe, inkluderes spesifikke eksempler hvilket som helst av de acylaminoside-

kjeder som finnes i kjente antibakterielt aktive penicilliner og cefalosporiner. Det er blitt funnet i årenes løp at ved å variere identiteten til 7-acylaminogruppen i cef-3-em-forbindelser så kan spektret og/eller nivået av antibakteriell aktivitet for enhver gitt cef-3-em modifiseres. Likeledes kan i foreliggende tilfelle, for enhver gitt verdi av 3-substituenten i formel (I) et meget stort antall av 7-acylaminogrupper innføres som gir et område av forbindelser med vidt avvikende spektra og nivåer for aktivitet. Generelt er imidlertid forbindelsene av formel (i), likegyldig hva identiteten til acylaminogruppen R

er, i besittelse av en viss aktivitet, og de som er familiære med cefalosporinområdet, vil være klar over det område av acylaminogrupper R som kan innføres.

Generelt kan derfor R i formel (I) være hvilket som helst av de organiske acylaminogrupper som er til stede i de rapporterte naturlige og halv-syntetiske penicilliner og cefalosporiner. Acylandelen kan for eksempel være én av de følgende grupper av formlene (i) - (iv):

hvor Ru representerer hydrogen, alkyl, cykloalkyl (spesielt C^-Cg-cykloalkyl) alkenyl, cykloalkenyl, aryl (spesielt fenyl eller substituert fenyl) eller heterocykliske; X representerer hydrogen, halogen, karboksy, forestret karboksy, azid-, amino, substituert amino (inklusive ureido, substituert ureido, for eksempel acyl-ureido, guanidino og substituerte guanidino-grupper), en triazolylgruppe, en tetrazolylgruppe, en cyano-gruppe, en acyloksygruppe (for eksempel formyloksy- eller lavere alkanoyloksygruppe) eller en forestret hydroksygruppe; og p og q representerer hver for seg 0, 1, 2 eller 3. hvor r er et helt tall fra 1 til 4, og X er som definert i (i) ovenfor. hvor R 5 er alkyl, aralkyl, aryl (spesielt fenyl eller substituert fenyl), cykloalkyl (spesielt C^-Cg-cykloalkyl eller substituert cykloalkyl), cykloalkenyl (spesielt cykloheksenyl eller cykloheksadienyl) eller en heterocyklisk gruppe (spesielt tienyl eller pyridyl); R 6 og R 7 er hver hydrogen, lavere-alkyl, fenyl, benzyl eller fenyletyl; og Z er oksygen eller svovel.

hvor R 8 er en lavere alkylgruppe, og R u er som definert ovenfor.

Spesifikke eksempler på organiske acylaminogrupper R

som kan være til stede i forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, inkluderer 2-tienylacetamido, 3-tienylacetamido, f enylacetamido , 2-hydroksyf enylacetamido , 2-aminofenylacetamido ,' 4-pyridylacetamido, 2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido, 2-metoksyimino-2-fur-2 '-ylacetamido, 2-karboksy-2-tien-3-ylacet-amido, 2-karboksy-2-fenylacetamido, 2-karboksy-2-(4-hydroksyfenyl)-acetamido og 1-tetrazolylacetamido, men andre acylgrupper er spesifikt eksemplifisert i eksemplene lengre ut i denne be-skrivelse.

Én klasse av forbindelser av formel (I) er de hvor acyl-delen av gruppen R har formel (i) hvor p og q er null,- Ru representerer en furyl-, tienyl-, cykloalkyl-, cykloalkenyl-, eller fenylgruppe, eller en fenylgruppe substituert med hydroksy, halogen, nitro, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino eller karboksy; og X representerer hydrogen, hydroksy, amino, karboksy, saltdannet karboksy, forestret karboksy, ureido eller acylureido.

Innen denne klasse inkluderer egnede grupper Ru 2- og 3-furyl, 2- og 3-tienyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklobutenyl, cyklopenteny1, cykloheksenyl, cyklo-. heksa-1, 4-dienyl, fenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-kloro-4-hydroksyfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 4-metoksyfenyl. RU er fortrinnsvis en 2- eller 3- tienyl-, fenyl- eller 4-hydroksyfenylgruppe.

Gruppen X kan for eksempel være hydrogen, forestret karboksy, ureido eller acylureido.

Gruppen X er fortrinnsvis hydrogen, amino, karboksy eller acylureido. Når X er en acylureidogruppe, kan den ha formel:

hvor R^ er hydrogen eller en lavere alkyl- eller benzylgruppe,

og Z er et organisk radikal som inneholder opp til 20 karbonatomer, eller R^ og Z kan sammen med karbon- og nitrogenatomene som de er knyttet til, danne en 5, 6 eller 7-leddet ring. Z kan for eksempel være C^_-^0-alkyl; C-^_^Q-alkenyl; aralkyl eller aralkenyl hvor alkyl- og alkenylradikalene er c^_io°^arY^-~ radikalene er fenyl, tienyl, furyl, pyridyl eller substituert fenyl hvor substituentene er utvalgt blant C^^-alkyl-'cj_ 3" alkoksy-, halogen-, nitro- og aminogruppen; C-^_^Q-alkoksy, C,- ^-cykloalkoksy; C^_^Q-alkylamino; funksjonelt substituert C-^_^Q-alkyl hvor den funksjonelle substituent for eksempel er, ^"alkyltio, G^_2~alkoksy eller fenoksy.

Z er fortrinnsvis C-^_g-alkyl eller C^_^-alkenyl, idet hver av disse kan være substituert med fenyl, halogenfenyl eller nitrofenyl, eller Z er en furyl- eller tienylgruppe eller en

fenylgruppe som eventuelt er substituert med opp til 3 halogen-,

nitro-, C^_2_alkyl- eller Cj^-alkoksygrupper; eller R^ og Z

kan sammen med karbon- og nitrogenatomene som de er knyttet til, danne en 5, 6 eller 7-leddet ring.

R^ er gjerne2-alkyl, fortrinnsvis metyl.

Gruppen Z kan for eksempel være metyl, etyl, n- eller iso-propyl, n-, sek.- eller tert-butyl, prop-2-enyl, but-2-enyl, benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, p-klorbenzyl, 2-(p-klorfenyl)- etyl, 2-fenyletenyl, 2-(p-nitrofenyl)etenyl, 2-(p-klorfenyl)-etenyl, fenyl, 2-metoksyfenyl, 2-klorfenyl, 2-metoksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 4-nitrofenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, furyl, tienyl.

Når og Z ses sammen med karbon- og nitrogenatomene som de er knyttet til, kan den ring som dannes, for eksempel være en av de følgende:

hvor t er et helt tall fra 3 til 5, og u er et helt tall fra 2 til 4, og Ra er hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-acyl, eller C^-C^-alkylsulfonyl. Fortrinnsvis er den ring som dannes, imidazolidin-2-on-l-yl, 3-acetyl-imidazolidin-2-on-l-yl, 3-metylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl, heksahydroazepin-2-on-l-yl eller 4-etyl-2,3-diokso-l-piperazino.

Foretrukne verdier for gruppen Z er fenyl, isopropyl og 2-fenyletyl.

Spesifikke acylureidogrupper for gruppen X inkluderer: N-benzoyl-N-metylureido;

N-(2-klorbenzoyl)-N-metylureido;

N-(2-furoyl)-N-metylureido;

N-isobutyryl-N-metylureido;

N-(3-tienoyl)-N-metylureido;

N-(3-furoyl)-N-metylureido;

N-cinnamoyl-N-metylureido;

imidazolidin-2-on-l-ylkarbonylamino; og 4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinokarbonylamino.

Når X er et karboksylsyrederivat, kan det være en

9 9 gruppe av formel -CO^R hvor R er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion, et in vivo-hydrolyserbart ester-radikal, eller en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, aralkyl- eller heterocyklisk gruppe, idet hvilket som helst av disse kan være substituert.

Egnede saltdannende ioner og in vivo-hydrolyserbare ester-radikaler er omtalt ovenfor med hensyn til cefem-4-karboksylsyregruppen.

I tillegg kan gruppen R 9 være en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, aralkyl- eller heterocyklisk gruppe som alle kan være substituert. Egnede slike grupper inkluderer: (a) alkyl, spesielt lavere alkyl, for eksempel metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, sek.-, iso- og tert.-butyl, pentyl; (b) substituert lavere alkyl hvor substituenten er minst én av: klor, brom, fluor, nitro, karbo (lavere alkoksy), lavere alkanoyl, lavere alkoksy, cyano , (lavere)alkyl-merkapto, (lavere)alkylsulfinyl, (lavere)alkylsulfonyl, 1-indanyl, 2-indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, ftalimido, azetidino, aziridino, pyrrolidino, piperi-dino, morfolino, tiomorfolino, N-(lavere alkyl) piperazino, pyrrolo, imidazolo, 2-imidazolino, 2,5-dimetyl-pyrrolidino , 1,4,5,6-tetrahydropyrimidino, 4-mety1-piperidino, 2,6-dimetylpiperidino, alkylamino, dialkylamino alkanoylamino, alkylanilino eller substituert alkylanilino hvor substituenten er klor, brom, lavere alkyl eller lavere alkoksy; (c) cykloalkyl og (lavere alkyl)substituert cykloalkyl med 3-7 karbonatomer i cykloalkylandelen og [2/2-di-(lavere alkyl)-1,3-dioksolon-4-]metyl; (d) alkenyl med opp til 8 karbonatomer; (e) alkynyl med opp til 8 karbonatomer; (f) arylgrupper, for eksempel fenyl og substituert fenyl hvor substituenten er minst én av klor, brom, fluor, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, karbo-(lavere)alkoksy, nitro eller di(lavere)alkylamino; og grupper av formel:

hvor Y er:

- CH = CH - 0 -

- CH = CH - S -

- CH2- CH2- S -

- CH = N - CH = CH -

- CH = CH - CH = CH -

- CO - CH = CH - CO - eller - CO - CO - CH = CH - ;

eller

hvor Z 2 er lavere alkylen, for eksempel (C^)^- eller -(C^M-, og substituerte derivater derav, hvor substituenten er metyl, klor eller brom; (g) aralkylgrupper, for eksempel benzyl eller substituert benzyl hvor substituenten er klor, brom, fluor, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, karbo-(lavere)alkoksy, nitro eller di(lavere)alkylamino; (h) heterocykliske grupper, for eksempel: furyl, kinolyl, metyl-substituert kinolyl, fenazinyl, 1,3-benzodioksolyl, 3-(2-metyl-4-pyronyl), 3-(4-pyronyl) eller N-(metyl-pyridyl);

(j) andre hydrokarbylgrupper, for eksempel : ac - indanyl og substituerte derivater derav hvor substituenten er metyl, klor eller brom; ac - tetrahydronaftyl og substituerte derivater derav hvor substituenten er metyl, klor eller brom;, benzohydroyl, trityl, kolesteryl, bicyklo[4.4.0]decyl.

Foretrukne grupper R^" inkluderer lavere alkyl, benzyl, ftalidyl, indanyl, fenyl, mono-, di- og tri- (lavere)alkyl-substituert fenyl, for eksempel o-, m- eller p-metylfenyl, etyl-fenyl, n- eller iso-propylfenyl, n-, sek.-, iso- eller t-butyl-fenyl.

Eksempler på gruppen Y inkluderer diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, tiadiazplyl, tiatriazolyl, oksazolyl og oksadiazolyl.

Egnede grupper Y inkluderer oksadiazolyl, tiadiazolyl og triazolyl.

En foretrukken gruppe Y er tetrazolyl.

Det hele tall n er fortrinnsvis lik 1.

Egnede grupper R 1 og R 2 inkluderer hydrogen, metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, iso-, sek.- og t-butyl. Fortrinnsvis er både R 1 og R 2hydrogen.

Således inkluderer eksempler på andelen -Y-(CI^)n~CONR 1R 2: 2-karbamoylmetyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl;

2-karbamoyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl;

1-karbamoylmety1-lH-tetrazol-5-yl;

1-(N-metylkarbamoylmetyl)-lH-tetrazol-5-yl;

1- (N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-lH-tetrazol-5-yl;

2- karbamoylmetyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl;

2-karbamoylmetyl-l,3,4-triazol-5-yl.

En foretrukken underklasse av cefalosporiner som går inn under oppfinnelsens ramme, har formel (IV) eller et farma-søytisk akseptabelt salt eller en ester derav:

2 2

hvor X er amino eller acylureido og Y er oksadiazol, tiadiazol eller tetrazol, og R<z>er fenyl eller 4-hydroksyfenyl.

Spesifikke forbindelser som faller innen formel (IV) inkluderer: 7-[D-a-(3-benzoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(2-karbamoylmetyl-l,3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D-a-(3-benzoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(2-karbamoyl-l,3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D-a-(3-benzoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(1-karbamoyImetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-(D-a-aminofenylacetamido)-3-(2-karbamoylmetyl-l, 3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-(D-a-aminofenylacetamido)-3-(2-karbamoyl-l,3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-(D-a-aminofenylacetamido)-3-(1-karbamoylmety1-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D,a- (3-benzoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(2-karbamoylmetyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D,a-(3-2 '-klorbenzoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(1-karbamoyImety1-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D-a-(3-2'-furoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D-a-(3-isobutyryl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D-a- (3-mety1-3-3 '-tienoylureido)fenylacetamido]-3-(1-karbamoyImetyl-1H-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-[D-a-(3-3'-furoyl-3-metylureido)fenylacetamido]-3-(1-karbamoyImetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-(D,a-amino-4-hydroksyfenylacetamido)-3-(1-karbamoy1-metyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre; 7-(D,a-amino-4-hydroksyfenylacetamido)-3-(2-karbamoylmetyl-l , 3-4-tiadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-v karboksylsyre; 7-[D,2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazino-l-karbonylamino)-2-fenylacetamido]-3-(1-karbamoylmety1-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre: En annen foretrukken klasse av forbindelser er av formel (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav:

hvor Y 3 er en tetrazol-, tiadiazol- eller oksadiazolgruppe.

Spesifikke forbindelser som faller innen formel (V) inkluderer: 7-(tien-2-ylacetamido)-3-(2-karbamoylmetyl-l,3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(tien-2-ylacetamido)-3-(2-karbamoyl-l,3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(tien-2-ylacetamido)-3-(1-karbamoylmety1-1H-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(tien-2-ylacetamido)-3-(karbamoylmetyl-1,3,4-tiadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(tien-2-ylacétamido)-3-[1-(N-metylkarbamoylmetyl)-lH-tetrazol-5-yltio]metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(tien-2-ylacetamido)-3-[1-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-lH-tetrazol-5-yltio]metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(tien-3-ylacetamido)-3-(1-karbamoylmety1-lH-tetrazol-5-yltio)-metylcef-3-em-4-karboksylsyre.

En spesiell fordelaktig underklasse av forbindelser innen oppfinnelsens ramme er av formel (VA) eller et farma-søytisk akseptabelt salt eller en ester derav:

hvor Y 4 er en tetrazol-, tiadiazol-, oksadiazol eller triazol-gruppe, og R w er 2- eller 3-tienyl, fenyl, 4-hydroksyfenyl eller 4-metoksyfeny1.

Innen formel (VA), er fordelaktig gruppen R<w>2- eller 3-tienylfenyl eller 4-hydroksyfenyl, fortrinnsvis 3-tienyl. Y<4>er gjerne tetrazol, tiadiazol eller oksadiazol.

Én spesifikk forbindelse som faller innen formel (VA)

er:

7-(2-karboksy-2-tien-3'-ylacetamido)-3-(1-karbamoy1-mety1-lH-tetrazol-5-yltio)metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre.

[dvs. formel (VA), R<W>= 3-tienyl,

Y<4>= lH-tetrazolyl,

n = 1,

r<1>=R<2>= h] .

Andre spesielle forbindelser av formel (VA) inkluderer: 7-(2-karboksy-2-tien-3'-ylacetamido)-3-(2-karbamoyl-1,3 ,4-:oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(2-karboksy-2-tien-3 '-ylacetamido)-3-(1,N-metyl-karbamoylmety1-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(2-karboksy-2-tien-3 '-ylacetamido)-3-(1,N,N-dimetylkarbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-(2-karboksy-2-tien-3 '-ylacetamido)-3-(2-karbamoylmetyl-l ,3,4-tiadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ;

7-[2-karboksy-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-[2-karboksy-2-(4-metoksyfenyl)acetamido]-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

7-[2-(4-metylfenoksykarbonyl)-2-tien-3'-ylacetamido]-3- (1-karbamoyImetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4- karboksylsyre;

7-(2-karboksy-2-tien-3 '-ylacetamido)-3-(3-karbamoylmetyl-1,2,4-triazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre.

Andre spesielle forbindelser innen oppfinnelsens ramme inkluderer: 7-(D ,2-hydroksy-2-fenylacetamido)-3-(1-karbamoylmety1-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ;

7-(2-metoksyimino-2-fur-2 '-ylacetamido)-3-(1-karbamoyl-raetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre;

Forbindelser av formel (I), salter og estere derav hvor R er acylamino, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VI) eller et N-beskyttet derivat derav:

hvor R er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, m er null eller 1, den stiplede linje representerer en binding i 2-1 2 eller 3-posisjon, og Y, n, R og R er som definert for formel (I), med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (VII):

hvor F

repres

eks emj

og dei

følger

inkluc

menes

(VI) r

eller

i."<2>er en organisk acylgruppe slik at R i formel (I)

senterer R^NH- og hvor eventuelle reaktive grupper (for?el amino-, karboksy- og hydroksygrupper) kan være blokkert, retter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av ide trinn:

(i) overføring av en ^2-ispmer til den ønskede Z\ 3-isoraer; (ii) fjerning av eventuelle N-beskyttende grupper; (iii) reduksjon av en sulfoksydforbindelse for dannelse av den ønskede sulfidforbindelse; (iv) fjerning av eventuelle blokkerende grupper fra gruppen R eller acylsidekjeden; (v) overføring av produktet til et salt eller en ester derav.

Eksempler på "N-beskyttede derivater" av forbindelse (VI)

ierer N-silyl- og N-fosforylerte derivater.

Med betegnelsen "N-silylderivat" av forbindelse (VI), produktet fra omsetningen av 7-aminogruppen av forbindelse

ned et silyleringsmiddel, for eksempel et halogensilan

et silazan av formelen:

L3Si U; L2Si U2; L3Si NL2;

L3Si NH Si L3; L3Si.NH.COL; L3Si.NH.CO.NH.Si L3;

L NH.CO.NH.Si L3;

hvor U er et halogen og de forskjellige grupper L, som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen eller alkyl, alkoksy, aryl eller aralkyl. Foretrukne silylerings-midler er silylklorider, spesielt trimetylklorsilan og dimetyl-diklorsilan.

Betegnelsen "N-fosforylert" derivat av forbindelse (VI) er ment å inkludere forbindelser hvor 7-aminogruppen av formel (VI) er substituert med en gruppe av formel:

hvor R aer en alkyl-, halogenalkyl-, aryl-, aralkyl-, alkoksy-, halogenalkoksy-, aryloksy-, aralkyloksy- eller dialkylaminogruppe, Rker den samme som R& eller er halogen, eller og R^danner sammen en ring.

Egnede karboksylblokkerende derivater for gruppen -CG^R i formel (V) inkluderer salter, ester- og anhydrid-derivater av karboksylsyren. Derivatet er fortrinnsvis et som lett kan spaltes i et senere trinn under reaksjonen. Egnede salter inkluderer tertiære aminsalter, for eksempel slike med tri-lavere-alkylaminer, N-etylpiperidin , 2,6-lutidin, pyridin, N-metylpyrrolidin, dimetylpiperazin. Et foretrukket salt er med trietylamin.

Egnede estergrupper av formel CC^R inkluderer følgénde: (i) -COOCR R,R hvor minst én av R , R, og R er en elektron-c d e c d ^ e

donor, for eksempel p-metoksyfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 9-antryl, metoksy, acetoksy eller fur-2-yl. De gjenværende grupper Rc, R^og RQkan være hydrogen eller organiske substituerende grupper. Egnede estergrupper av denne type inkluderer p-metoksybenzyloksykarbonyl, 2,4,6-trimetylbenzyloksykarbonyl, bis-(p-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl og. 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyloksy-karbonyl.

(ii) -COOCR R,R hvor minst én av R , R, og R er en elektron-v cde c d^e

tiltrekkende gruppe, for eksempel benzoyl, p-nitrofenyl, 4-pyridyl, triklormetyl, tribrommetyl, jodmetyl, cyano-^metyl, etoksykarbonylmety1, arylsulfonylmetyl, 2-dimetyl-sulfoniumetyl, o-nitrofenyl eller cyano. De gjenværende grupper Rc, R^ og Rg kan være hydrogen eller organiske substituerende grupper. Egnede estere av denne type inkluderer benzoylmetoksykarbonyl, p-nitrobenzyloksy-karbonyl, 4-pyridylmetoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksy-

karbonyl og 2 , 2 ,2-tribroraetoksykarbony1.

(iii) -COOCR R-.R e hvor minst to av R , R, og R e er hydro-cde cd e J

karbon, for eksempel alkyl, for eksempel metyl eller etyl; eller aryl, for eksempel fenyl, og hvor den eventuelt gjenværende gruppe Rc, R^eller Rg er hydrogen. Egnede estere av denne type inkluderer t-butyloksykarbonyi, t-amyloksykarbonyl, difenyl-metoksykarbonyl og trifenylmetoksykarbonyl.

(iv) -COORfhvor Rf er adamantyl, 2-benzyloksyfenyl, 4-metyl-tiofenyl, tetrahydrofur-2-yl tetrahydropyran-2-yl, penta-klorfenyl; (v) Silyloksykarbonylgrupper oppnådd ved omsetning av et silyleringsmiddel av den type som er beskrevet ovenfor, med karboksylsyregruppen; (vi) C02P.RaR-k, -^vor Ra°9^ er som definert ovenfor; (vii) trialkyltinnestere; (viii) oksimestere av formel CO2 „N=CH.R g hvor R ger aryl eller heterocyklisk.

Karboksylgruppen kan regenereres fra hvilket som helst av de ovennevnte estere ved vanlige metoder som er egnet for den spesielle Rx-gruppe, for eksempel syre - og base - katalysert hydrolyse, eller ved enzymatisk - katalysert hydrolyse. Alternative metoder for spaltning inkluderer: omsetning med Lewis-syrer, for eksempel trifluoreddiksyre, maursyre, saltsyre i eddiksyre, zinkbromid i benzen og vandige løsninger eller suspensjoner av merkuriforbindelser. (Omsetningen med Lewis-syren kan forenkles ved tilsetning av en nukleofil, for eksempel anisol);

reduksjon med slike midler som zink/vandig eddiksyre, zink/maursyre, zink/lavere alkohol, zink/pyridin eller hydrogen og palladisert trekull eller andre hydrogen-erings-katalysatorer på bærere; angrep av nukleofiler, for eksempel av dem som inneholder et nukleofilt oksygen-eller svovelatom, for eksempel alkoholer, merkaptaner og vann; oksydative metoder, for eksempel slike som innebærer anvendelse av hydrogenperoksyd og eddiksyre;

og bestråling med lys eller U.V.

Et reaktivt N-acyleringsderivat av syren (VII) anvendes i ovennevnte prosess. Valget av reaktivt derivat vil naturligvis være influert av den kjemiske natur hos substituentene i syren.

Egnede N-acylefingsderivater inkluderer et syrehalogenid, fortrinnsvis syrekloridet eller -bromidet. Acylering med et syrehalogenid kan utføres i nærvær av et syrebindingsmiddel,

for eksempel tertiært amin (for eksempel trietylamin eller dimetylanilin), en uorganisk base (for eksempel kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat) eller et oksiran, som binder hydrogen-halogenid som frigjøres ved acyleringsreaksjonen. Oksiranet er fortrinnsvis et (C^_^)-1,2-alkylenoksyd - for eksempel etylenoksyd eller propylenoksyd. Acyleringsreaksjonen som anvender et syrehalogenid, kan utføres ved en temperatur i området -50° til +50°C, fortrinnsvis -20° til +30°C, i vandig eller .vannfritt miljø, for eksempel vandig aceton, etylacetat, dimetyl-acetamid, dimetylformamid, acetonitril, diklormetan, 1,2-diklor-etan, eller blandinger derav. Alternativt kan reaksjonen ut-føres i en ustabil emulsjon av løsningsmiddel som ikke er bland-bart med vann, spesielt en alifatisk ester eller et keton, for eksempel metylisobutylketon eller butylacetat.

Syrehalogenidet kan fremstilles ved omsetning av syren (VII) eller et salt derav med et halogeneringsmiddel (for eksempel klorerings- eller bromeringsmiddel), for eksempel fosforpenta-klorid, tionylklorid eller oksalylklorid.

Alternativt kan N-acyleringsderivatet av syren (VII) være et symmetrisk eller blandet anhydrid. Egnede blandede anhydrider er alkoksymaursyreanhydrider, eller anhydrider med for eksempel karbonsyremonoestere, trimetyleddiksyre, tioeddik-syre, difenyleddiksyre, benzoesyre, fosforsyrer (for eksempel fosforsyre og fbsforsyrling), svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (for eksempel p-toluensulfonsyre). De blandede eller symmetriske anhydrider kan utvikles in situ. Eksempelvis kan et blandet anhydrid utvikles under anvendelse

av N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin. Hvis et symmetrisk anhydrid anvendes, kan reaksjonen utføres i nærvær av 2,4-lutidin som katalysator.

Alternative N-acyleringsderivater av syre (VII) er syre-azidet, eller aktiverte estere, for eksempel estere med 2-merkapto-pyridin, cyanometanol, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tiofenol, halogenfenol, inklusive pentaklorfenol, monometoksyfenol eller 8-hydroksykinolin; eller amider, for eksempel N-acylsakkariner eller N-acylftalimider; eller en alkyliden-iminoester fremstilt ved omsetning av syre (VII) med et oksim.

Noen aktiverte'estere, for eksempel den ester som dannes med 1-hydroksybenztriazol eller N-hydroksysuksinimid, kan fremstilles in situ ved omsetning av syren med den passende hydroksy-forbindelse i nærvær av et karbodiimid, fortrinnsvis dicykloheksyl-karbodiimid.

Andre reaktive N-acyleringsderivater av syren (VII) inkluderer det reaktive mellomprodukt som dannes ved omsetning in situ med et kondenseringsmiddel såsom et karbodiimid, for eksempel N,N-dietyl-, dipropyl- eller diisopropylkarbodiimid, N,N'-di-cykloheksylkarbodiimid eller N-etyl-N'- #-dimetylaminopropylkarbo-diimid; en egnet karbonylforbindelse, for eksempel N ,N'-karbonyl-diimidazol eller N,N'-karbonylditriazol; et isoksazoliniumsalt, for eksempel N-etyl-5-fenylisoksazolinium-3-sulfonat eller N-t-butyl-5-metylisoksazoliniumperklorat; eller et N-alkoksykarbonyl-2-alkoksy-l,2-dihydrokinolin, for eksempel N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin. Andre kondenseringsmidler inkluderer Lewis-syrer (for eksempel BBr^ - C5H5^'eller et fosforsyre-kondenseringsmiddel, for eksempel dietylfosforylcyanid. Kondensa-sjonsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk reaksjons-miljø, for eksempel metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril, alkohol, benzen, dioksan eller tetrahydrofuran.

Ad ovennevnte vei er det å foretrekke å beskytte eventuelle reaktive grupper i acylsidekjeden før acyleringsreaksjonen. Hvis gruppen som skal beskyttes er en aminogruppe, er hvilket som helst av de aminogrupper som er kjent fra litteraturen angående syntese av a-aminobenzylpenicillin egnet.

Eksempler på beskyttede aminogrupper inkluderer den proto-. nerte aminogruppe (NH<+>3) som etter acyleringsreaksjonen kan omdannes til fri aminogruppe ved enkel nøytralisring; benzyloksy-karbonylaminogruppen eller de substituerte benzyloksykarbonyl-aminogrupper som etterpå overføres til NH2 ved katalytisk hydrogenering; og forskjellige grupper som etter acyleringsreaksjonen regenererer aminogruppen ved mild sur hydrolyse, for eksempel t-butyloksykarbonylgruppen som kan fjernes ved behandling med trifluoreddiksyre, hydrogenklorid eller p-toluensulfonsyre.

Et annet eksempel på en beskyttet aminogruppe som etterpå kan omdannes til NH2 ved mild syrehydrolyse, inkluderer grupper av formel (VIII):

hvor RA er en alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe, R er en alkyl-, aralkyl-, aryl-, alkoksy-, aralkoksy- eller aryloksygruppe og Rc

er et hydrogenatom eller en alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe eller Rcdanner sammen med enten R^eller Rg en karbocyklisk ring.

Et eksempel på "beskyttet amino" som kan omdannes til

NH2etter N-acyleringsreaksjonen er azidogruppen. I dette tilfelle kan den endelige omdannelse til NH2 istandbringes enten ved katalytisk hydrogenering eller elektrolyttisk reduksjon. Alternativt kan aminogruppen blokkeres som nitrogruppen som

senere omdannes til aminogruppen ved reduksjon.

Når den forbindelse som resulterer etter N-acyleringen inneholder en sulfoksydgruppe i 1-posisjon, kan denne reduseres ved konvensjonelle metoder, for eksempel med trifenylfosfin og acetylklorid. I ovennevnte prosess kan acyleringsreaksjonen forårsake en dobbeltbihdingsskifting til posisjon 2 i cefem-kjernen, hvorved det produseres en blanding av 2-cefem- og 3-cef em-._ isomerer. Hvis dette hender, så kan 2-cefem/3-cefem-blandingen omdannes til 3-cefem-isomeren ved oksydasjon av blandingen til sulfoksydet, fulgt av reduksjon. Dette er naturligvis en standard-metode for fremstilling av 3-cefem fra 2-cefem, og er beskrevet for eksempel i britisk patentskrift nr. 1.280.693. En slik metode er igjen behandling med trifenylfosfin og acetylklorid.

Forbindelser av formel (I) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (IX):

hvor R er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, m er null eller 1, den stiplede linje representerer en binding i 2-

eller 3-posisjon; og R er som definert i formel (I), og hvor eventuelle reaktive grupper (for eksempel amin-, karboksy- og hydroksygrupper) kan være blokkert; med en tiol av formel (IXA):

12 hvor Y, n, R og R er som definert med hensyn til formel (i), og deretter utførelse av ett eller flere av følgende trinn: (i) omdannelse av en ^\ 2-isomer til den ønskede 3-isomer; (ii) fjerning av eventuelle N-beskyttende grupper; (iii) reduksjon av en sulfoksydforbindelse for dannelse av den ønskede sulfidforbindelse; (iv) fjerning av eventuelle blokkerende grupper fra gruppen R eller acylsidekjeden; (v) omdannelse av produktet til et salt eller en ester derav.

Fremgangsmåter for isomerisering fra /\ 2 til Z\3 og reduksjon av sulfoksyd er som beskrevet tidligere. Bemerkningene som er gjort angående N-beskyttende og amin-beskyttende grupper og deres fjerning, passer også i dette tilfelle.

En tredje fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (I) hvor R representerer en acylaminogruppe omfatter:

(a) omsetning av et beskyttet cefem av formel (X):

hvor R o er en acylaminogruppe, og Rx, y, n, R i og R 2er som definert ovenfor, for dannelse av en iminobinding på 7-aminoatomet;

(b) omsetning av den resulterende forbindelse for inn-føring av en gruppe QR^på iminokarbonatomet, hvor Q er oksygen, svovel eller nitrogen, og R^er en alkylgruppe med 1-12 karbonatomer eller en aralkylgruppe med 5-14 karbonatomer, for dannelse av en

iminoeter > iminotioeter eller et amidin (hvor Q er henholdsvis 0, S eller N) ;

(c) omsetning med et acyleringsderivat av en syre

av formel (VII) ovenfor;.

(d) behandling med vann eller en alkohol; og (e) deretter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av trinnene (i) - (v) ovenfor.

En fjerde fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) hvor R er en acylaminogruppe, omfatter: (a) omsetning av en forbindelse av formel (X):

hvor R x er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, R° er et acylradikal, og Y, n, R^" og R2 er som definert med hensyn til formel (i), med et acyleringsmiddel som tilveiebringer en acylgruppe R^, i hvilken reaktive grupper kan være blokkert, i nærvær av et trihydrokarbylsilylderivat av et sulfonamid eller av suksinamid, ftalimid, cyanoacetamid, trifluoracetamid, benzamid, p-nitrobenzamid, eller trikloracetamid for fremstilling av en forbindelse av den generelle formel (XII): (b) erstatning av R°-gruppen i produktet med hydrogen for frembringelse av en forbindelse av formel-(I) hvor -CC^H og R kan være beskyttet ved blokkerende grupper,, fulgt, om nødvendig, av fjerning av eventuelle slike blokkerende grupper.

Reaktanter og betingelser for en slik fremgangsmåte er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.348.986.

Forbindelsene av formel (I) hvor gruppen R har formel

(XIII):

hvor X er acylureido, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XIV) eller et N-beskyttet derivat derav:

hvor R er som definert med hensyn til formel (i) ovenfor, R er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, m er null eller 1, den stiplede linje representerer en binding i 2- eller 3-posisjon, og Y, n, R 1 og R 2er som definert med hensyn til formel

(I), med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (XV):

hvor R^ og Z er som definert ovenfor, og deretter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av trinnene (i) - (v) ovenfor.

Forbindelsene av formel (I) hvor gruppen R er av formel (XIII) hvor X representerer en karboksylgruppe, kan fremstilles ved alkalisk hydrolyse av en forbindelse av formel (I) hvor R har formel (XIII) hvor X er en forestret karboksylgruppe.

Hydrolysen utføres fortrinnsvis i vandig miljø i nærvær av en mild base, for eksempel alkalimetallbikarbonater, karbo-nater eller borat. En foretrukken base er natriumborat. Hvis

forbindelsen hvor X er en forestret karboksylgruppe i tillegg

har en forestret karboksylgruppe ved posisjon 4 i cefem-kjernen,

så er det usannsynlig at denne diester er løselig i vann, og et egnet løsningsmiddel må velges for oppløsning av esteren. I et slikt tilfelle vil valget av basisk reaktant for gjennomføring av hydrolysen være avhengig av det løsningsmiddel som anvendes.

Forbindelsene av formel (I) hvor gruppen R har formel

(XVI) :

hvor RU er som definert med hensyn til formel (i) ovenfor, og R"^ er en estergruppe , kan fremstilles ved forestring av en forbindelse av formel (XVII) eller et reaktivt forestringsderivat derav:

hvor R 2£er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, m er null eller 1, den stiplede linje representerer en binding i 2-eller 3-posisjon, og Y, n, R 1 og R 2 er som definert med hensyn til formel (I), med et forestringsderivat av en syre av formel R"^ OH, og deretter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av trinnene (i) - (v) ovenfor.

Mange forestringsmetoder som anvender flere forskjellige kombinasjoner av reaktive forestringsderivater er kjent fra litteraturen. Eksempelvis kan den forestringsreaksjon som er definert ovenfor, foretas ved omsetning av forbindelse (XVII) eller et salt derav med syren R OH eller et alkylsulfonat, eller et arylsulfonat derav eller et halogenid R"<*>"°-Hal, (hvor Hal representerer et halogenatom). Alternativt kan et blandet, anhydrid av forbindelsen (XVII) omsettes med syren R"^"<0>OH. Det blandede anhydrid kan dannes med hvilken som helst alifatisk eller aromatisk acylgruppe som stammer fra en annen karboksylsyre, men generelt er alkoksykarbonylgrupper (for eksempel C„HcO.CO) tilfredsstillende. ;Vanligvis vil det finnes tilfredsstillende å omsette natrium- eller kaliumsaltet av forbindelse (XVII) med et halogenid R^-Hal, spesielt hvor Hal representerer brom eller klor. ;Et annet reaktivt forestringsderivat av forbindelse (XVII) ovenfor er syrehalogenidet, spesielt syrekloridet. Denne forbindelse kan omsettes med syren R OH i nærvær av et syrebindingsmiddel for fremstilling av den ønskede ester i henhold til oppfinnelsen. ;De antibiotiske forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan sammensettes for administrering på hvilken som helst be- ;kvem måte for anvendelse ved medisinsk behandling av mennesker eller dyr, i analogi med andre antibiotika, og oppfinnelsen inkluderer derfor innen sin ramme et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (I) ovenfor, sammen med en farmasøytisk bærer eller legemiddelbærer. ;Preparatene kan tillages for administrering ad hvilken som helst vei, for eksempel oral, topisk eller parenteral. Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulvere, granulater, hostepastiller, kremer av flytende preparater, for eksempel orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner. ;Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle legemiddelbærere, for eksempel bindemidler, for eksempel sirup, akasigummi, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrollidon; fyllstoffer, for eksempel laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tablettsmøremidler, for eksempel magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller silisiumdioksyd; smuldremidler, ;for eksempel potetstivelse; eller akseptable fuktemidler, for eksempel natriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form av for eksempel ;vandige eller oljesuspensjoner, løsninger, emulsjoner, sirupper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annet egnet bæremiddel før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, for eksempel suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, metylcellulose, glukosesirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenert spiselig fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-monooleat, eller akasigummi; vannfrie bærere (som kan inkludere spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøtt-olje, oljeaktige estere, for eksempel glycerol, propylenglykol, eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- ;eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og om ønskes vanlige smakssettende eller farvende midler. ;Suppositorier vil inneholde konvensjonelle suppositorie-baser, for eksempel kakaosmør eller et annet glycerid. ;For parenteral.administrering fremstilles fluide enhetsdoseformer under anvendelse av forbindelsen og en steril bærer, idet vann foretrekkes. Forbindelsen kan, avhengig av ;den bærer og konsentrasjon som anvendes, enten suspenderes;eller oppløses i bæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling. Fordelaktig kan slike midler som et lokal-anestetikum, konser-veringsmiddel og pufringsmidler oppløses i bæreren. For å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i glassbeholderen og vann fjernes under vakuum. Det tørre, lyo-filiserte pulver forsegles så i glassbeholderen, og en led-sagende glassbeholder med vann for injeksjon kan leveres for rekonstituering av væsken før bruk. Parenterale suspensjoner fremstilles på ialt vesentlig samme måte, med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i bæreren istedenfor å bli oppløst, og sterilisering kan ikke utføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile bærer. Det er fordelaktig å inkludere et overflate-aktivt eller fuktemiddel i preparatet for å lette ensartet for-deling av forbindelsen. ;Preparatene kan inneholde fra 0,1 vekt%, fortrinnsvis 10-60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av administrerings-metoden. Hvis preparatene omfatter enhetsdoser, vil hver enhet fortrinnsvis inneholde 50-500 mg av den aktive ingrediens. Den dose som anvendes for behandling av voksne mennesker, vil fortrinnsvis variere fra 100 til 3000 mg pr. dag, for eksempel 1500 mg pr. dag, avhengig av administreringsmåten og hyppigheten av administreringen. ;Cefalosporinet av formel (I) kan være det eneste tera-peutiske middel i preparatene i henhold til oppfinnelsen, eller en kombinasjon med andre antibiotika kan anvendes. Fordelaktig omfatter preparatene også en forbindelse av formel (XVIII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav: ; hvor A er hydrogen eller hydroksyl.;Forbindelsen av formel (XVIII) er fortrinnsvis klavulan-syre av formel (XIX) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav: ; Fremstillingen av disse forbindelser er beskrevet i belgiske patentskrifter nr. 827.926, 836.652, samt BRD-off. skrift nr. 2.616.088. ;Det vil være klart at sidekjeden til cefalosporinene;av formel (I) inneholder et potensielt asymmetrisk karbonatom. Oppfinnelsen inkluderer alle de mulige epimerer av forbindelsene (I) såvel som blandinger av dem. ;De følgende eksempler illustrerer fremstilling av noen av forbindelsene .i henhold til oppfinnelsen. ;Eksempel 1;(a) 5- merkapto- l, 3, 4- oksadiazol- 2- ylacetamid;25 g rått etyl-5-merkapto-l, 3 ,-4-oksadiazol-5-ylacetat;i 150 ml etanol ble mettet med ammoniakkgass og omrørt ved romtemperatur i 70 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i vann, surgjort og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket og inndampet slik at man fikk en brun gummi. Denne ble ekstrahert med kokning av 50 % etylacetat i lett petroleum (kp. 60-80°C) slik at man fikk et gult, fast stoff som ble oppvarmet i etylacetat, fikk avkjøle, hvoretter man oppsamlet det uløselige produkt, 2,41 g (12,7 H) smp. 160-163°C; V . (nujol) 1675 cm<-1>; ;(S [ (CD3) 2S0] , 3,68 (2H, s, -CH2~) , 7,52 (2H, d, J= 26Hz, -C0NH2) , 14,40 (1H, bs , -SH) . Funnet: C, 30,66: H, 3,21; N, 25,50; ;S, 20,28. C4H5N302S krever. C, 30,19; H, 3 ,14; N, 26,42; S, 20,13 %. (b) 7-( tien- 2- ylacetamido)- 3-( 2- karbamoylmetyl- l, 3, 4- oksadiazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre Natriumcefalotin (2,09 g, 5,0 mmol), 5-merkapto-l,3,4-oksadiazol-2-ylacetamid (0,84 g, 5,5 mmol) og natriumbikarbonat (0,42 g, 5,0 mmol) i 25 ml fosfatpuffer pH 6,5 ble oppvarmet ;ved 60°C i 6,5 timer, deretter hellet ned på knust is (ca. 25 g), vasket med etylacetat (2 x 20 ml), surgjort til pH 2,0 med ln saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 20 ml) og 20 ml mettet saltvann, tørket og inndampet til tørrhet i vakuum slik at man fikk et gummi-aktig, fast stoff. Dette ble ekstrahert med 10 ml varmt etylacetat slik at man fikk produktet som et off-white fast stoff 1,23 g, 49,8 %; t.l.c. (Si02; n-butanol, eddiksyre, vann; 12:3:5) Rf = 0,41; Å maks (95 % etanol), 272nm (tm = 9.650); ;5[(CD3)2SO], 3,5-4,0 (2H, m, C2metylen), 3,85 og 3,90 (4H,;2 x s, 2 x -CH2C0-), 4,33 og 4,49 (2H, AB kvartett, J = 14Hz, -CH2S-), 5,22 (1H, d, J = 5Hz, Cg-proton), 5,81 (1H, dd, J = 5,8Hz, C^-proton), 7,0-7,6 (3H, m, tienyl-protoner), 7,65 (2H, d, J = 26Hz, -C0NH2), 9,33 (1H, d, J = 8Hz, -C0NH-). ;Eksempel 2;(a) 5- merkapto- l, 3, 4- oksadiazol- 2- ylkarboksamid ;45 g rått etyl-5-merkapto-l,3,4-oksadiazol-5-ylkarboksy-lat i 200 ml etanol ble mettet med ammoniakkgass og deretter om-rørt ved romtemperatur i 3 dager. Utfellingen ble oppsamlet, vasket med etanol og lufttørkes slik at.man fikk 40,65 g av et kremfarvet, fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i 150 ml vann, løsningen ble filtrert og deretter surgjort og det utfelte produkt oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum, 26,12 g, (69,4%), smp. 208-210°C; V k (nujol)1680 cm<-1>; [(CD^SO], 8,47 (2H, d, J = 17Hz, -C0NH2), 13,75 (1H, bs, -SH). Funnet: C, 24,46; H, 2,12; N, 28,57; S, 21,51. C^N^^ krever ;C, 24,83; H, 2,08; N,' 28,95; S, 22,09 %. ;(b) 7-( tien- 2- ylacetamido)- 3-( 2- karbamoyl- l, 3, 4- oksadiazol-5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre ;Natriumcefalotin og 5-merkapto-l,3,4-oksadiazol-2-ylkarboksamid ble omsatt som beskrevet i eksempel lb. De tørkede etylacetatekstrakter ble inndampet til tørrhet i vakuum og resten utgnidd med vannfri eter slik at man fikk cefalosporin/ fri syre (1,85 g). Denne ble oppløst i 20 ml aceton, behandlet ;med 2n natrium-2-etylheksanoat i 1,85 ml metylisobutylketon,;og det utfelte natriumsalt ble oppsamlet og vasket med aceton og eter og tørket, 1,48 g (58,9 %) ; t.l.c. (Si02; B.S.W.; 12:3:5) Rf = 0,45; A maks (95 % etanol) 272nm (Em =11.200); ;S[(CD3)2SO + D20], 3,3-3,9 (2H, m, C2metylen), 3,87 (2H, s, -CH2C0-), 4,3-4,7 (2H, m, -CH2S-), 5,07 (1H, d, J = 5Hz, Opproton), 5,4-5,9 (1H, m, C-^-proton) , 6,9-7,7 (3H, m, tienyl-protoner). ;Eksempel 3;(a) 5- merkapto- lH- tetrazol- l- ylacetamid;15,0 g etyl-5-merkapto-lH-tetrazol-5-ylacetat ble opp-løst i 50 ml etanol, løsningen ble mettet med ammoniakkgass og deretter satt til side i 36 timer. Den utfelte masse ble oppsamlet, vasket med 20 ml etanol, tørket og oppløst i 100 ml vann. Løsningen ble behandlet med avfarvende-trekull, filtrert, surgjort med konsentrert saltsyre og avkjølt i et isbad. Produktet krystalliserte som nåler og ble oppsamlet, vasket med litt vann og tørket i vakuum, 9,51 g, (75,0 %) smp. 214-216°C (d) ,<V>maks (<n>ujol) 1695 cm<-1>; S [ (CD3) 2S0] , 7 ,72 (2H, d, J = 22Hz, -NH2) , 5,02 (2H, s, -CH2~) . Funnet: C, 22,39; H, 2,18; N, 43,82; S, 20,16. CoHcN_0S krever C, 22,64; H, 3,17; N, ;Job ;44,00; S, 20,14 %. ;(b) 7-( tien- 2- ylacetamido)- 3-( 1- karbamoylmety1- lH- tetrazol-5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre ;Natriumcefalotin og 5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid ble omsatt som beskrevet i eksempel lb. De tørkede etylacetatekstrakter ble konsentrert til ca. 15 ml, fortynnet med 15 ml vannfri eter, og den utfelte frie syre ble oppsamlet, vasket med eter og tørket (1,26 g). Dette produkt ble oppløst i aceton og behandlet med 2n natrium-2-etylheksanoat i metylisobutylketon slik at man fikk natriumsaltet, 1,17 g, (45,3 %); t.l.c. (Si02; B.A.W., 12:3:5) Rf = 0,38; A maks (95 % etanol) 273nm (£m = 9,550); 6 [(CD3)2SO], 3,3-3,8 (2H, m, C2metylen), 3,83 (2H, s, -CH2C0NH-), 4,1-4,7 (2H,.m, -CH2S-), 5,04 (1H, d, J = 5Hz, Cg-proton), 5,17 (2H, s, -CH2CONH2), 5,75 (1H, dd, J5 og 8H2, Cy-proton) 6,9-7,6 (3H, m, tienyl-protoner), 7,92 (2H, d, J = 40Hz, ;-C0NH2), 9,20 (1H, d, J = 9Hz, -C0NH-).;Eksempel 4;(a) 5- merkapto- l, 3, 4- tiadiazol- 2- ylacetamid;8,20 g etyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-ylacetat i;25 ml etanol ble mettet med ammoniakkgass og satt til side i;3 dager. Det sorte utfellingsprodukt som dannet seg, ble filtrert fra og vraket, mens filtratet ble inndampet til tørrhet, oppløst i fortynnet natriumbikarbonatløsning, behandlet med avfarvende trekull, surgjort og ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Ekstraktene ble konsentrert i vakuum til ca. 10 ml, og produktet krystalliserte ut, 1,21 g, 17,2 %, smp. 173-175°. Vannfasen ble konsentrert til ca. 20 ml og avkjølt slik at man fikk mer krystallinsk produkt, 0,72 g, 10,2 %, smp. 174-176°; ;<V>maks (nujol) 1655 cm<-1>; £ [(CD^SO], 3,88 (2H, s, -CH2C0-) , 7,60 (2H, d, J 27Hz, -C0NH2), 14,52 (1H, bs, -SH). Funnet: C, 27,24; H, 3,00; N, 24,25; S, 36,28; C/1HcN_0Sn krever ;4 D JZ;C, 27,42; H, 2,88; N, 23,98; S, 36,60 %. ;(b) 7-( tien- 2- ylacetamido)- 3-( karbamoylmety1- 1, 3, 4- tiadiazol-5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre ;Natriumcefalotin (1,05 g, 2,5 mmol) og 5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-yl-acetamid (0,48 g, 2,75 mmol) ble omsatt som beskrevet i eksempel lb. Reaksjonsblandingen ble hellet ned på ;is, vasket med etylacetat, dekket med etylacetat og surgjort. Produktet falt ut i form av et blekgult, fast stoff som ble filtrert fra, vasket med vann og etylacetat og tørket, 0,87 g, (68,1 %); t.l.c. (Si02; B.A.W.; 12:3:5) Rf = 0,41; A maks (95 % etanol) 276nm (£ = 12300); [(CD^SO] 3,85 (2H, s, C2~metylen) , 3,95 (2H, s, -CH_2C0NH-) , 4,19 (2H, s, -Ct^CONHQ, 4,41 og 4,67 (2H, AB kvartett, J 14Hz, -CH2S-), 5,22 (1H, d, J 5Hz, C6-proton) , 5,90 (1H, dd, J 5 og 8 Hz, Opproton) , 6,8-8,1 (6H, m, -C02H, -C0NH2og tienyl-protoner), 8,85 (1H, d, J 8Hz, -C0NH-). ;Eksempel 5;7- rD- a( 3- benzoyl- 3- metylureido) fenylacetamidol- 3-( 2-karbamoylmetyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 5- yltio) metylcef- 3- em-4- karboksylsyre ;D-a(benzoyl-3-metylureido)benzylcefalosporin (1,42 g, 2,5 mmol) og 5-merkapto-l,3,4-oksadiazol-2-ylacetamid (0,42 g, 2,75 mmol) ble oppløst i 5 ml ln natriumbikarbonatløsning og 20 ml vann og deretter oppvarmet ved 60° i 6,5 timer. Løsningen ;ble hellet ned på ca. 20 g is, vasket med etylacetat (2 x 20 ml), surgjort og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) . De kombinerte ;ekstrakter ble vasket med vann (2 x 25 ml) og 20 ml mettet saltvann, tørket og konsentrert til ca. 10 ml i vakuum, fortynnet med 10 ml vannfri eter og utfellingsproduktet oppsamlet, vasket med ca. 5 ml etylacetat, samt tørket slik at man fikk et kremfarvet, fast stoff (0,88 g); t.l.c. (Si02; B.A.W.; 12:3:5) Rf = 0,45; £[(CD3)2C0], 3,20 (3H, s, >N-CH3), 3,6-4,0 (2H, m, C2-metylen), 4,03 (2H, s, -CH2C0-), 4,1-4,7 (2H, m, ;-CH2S-), 5,13 (1H, d, J = 5Hz, Cg-proton), 5,8-6,2 (2H, m, PhCH < og C7-proton), 7,0-8,2 (13H, m, 2 x Ph-, -C0NH2og -C02H), 8,62 (1H, d, J = 9Hz, -C0NH-), 10,28 (1H, d, J = 7Hz, -CHNHC0-). Den frie syre (0,88 g) ble oppløst i 10 ml aceton og behandlet med 2n natrium-2-etylheksanoat i metylisobutylketon (0,66 ml). Det utfelte natriumsalt ble oppsamlet, vasket med aceton og ;eter og tørket i vakuum, 0,84 g, (48,9 %) , X maks (95 % etanol), 2 70nm (£ 12300). ;Eksempel 6;7-[ D- g( 3- benzoyl- 3- metylureido) fenylacetamido]- 3-( 2-karbamoyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4-karboksylsyre D-a(3-benzoyl-3-metylureido)benzylcefalosporin (1,42 g, 2,5 mmol) ble behandlet med 5-merkapto-l,3,4-oksadiazol-2-ylkarboksamid (0,40 g, 2,75 mmol) som beskrevet i eksempel 5. De tørkede etylacetatekstrakter ble inndampet til tørrhet og resten utgnidd med vannfri eter slik at man fikk et fast stoff (1,15 g); t.l.c. (Si02; B.A.W. ; 12:3:5) Rf = 0,43; <T [ (CD3 ) 2C0] , 3,20 (3H, s, >NCH3) , 3,77 (2H, bs, C2-metylen) , 4,47 (2H, bs, -CH2S-) , 5,12 (1H, d, J = 5Hz, C6-proton), 5,7-6,2 (2H, m, PhCH< og C?-proton), 6,6-8,2 (13H, m, -C02H, -C0NH2og aromatiske protoner), 8,5 7 (1H, d, J = 9Hz, -C0NH-) , 10,2 7 (1H, d, J = 8Hz, -CHNHC0-). Denne frie syre ble oppløst i aceton og behandlet med 2n natrium-2-etylheksanoat i metylisobutylketon (0,85 ml) for utfelling av natriumsaltet, 0,83 g, (49,4 %) , Å maks (95 % etanol) 267nm ( fm = 14220) . ;Eksempel 7;7-[ D - a -( 3- benzoyl- 3- metylureido) fenylacetamido]- 3-( 1-karbamoyImetyl- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4-karboksylsyre ;Fremstilt av D-a(3-benzoyl-3-metylureido)benzylcefalo-sporin (1,42 g; 2,5 mmol) og 5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid ;(0,44 g, 2,75 mmol) som i eksempel 5 slik at man fikk den frie syre (0,95 g) ; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,37; £ ;[(CD3)2CO] 3,21 (3H, s, >NCH3) , 3,76 (2H, bs, ^-metylen),;4,46 (2H, bs, -CH2S-), 5,10 (1H, d, J = 5Hz, Cg-proton), 5,28;(2H, s, -CH2CONH2) , 5,7-6,2 (2H, m, PhCH < og Opproton) , 6,3-;7,8 (13H, m, -C02H, -C0NH2og aromatiske protoner), 8,63 (1H, d,;J = 8Hz, -C0NH-), 10,29 (1H, d, J = 7Hz, -CHNHC0-). Den frie;syre i aceton ble behandlet med 2n natrium-2-etylheksanoat slik at man fikk natriumsaltet; 0,98 g, (58,8 %); A maks (95 % etanol) 264nm (£ 10.820). ;Eksempel 8;(a) 7-[ D- a-( t- butoksykarbonylamino) fenylacetamido]- 3-( 1-karbamoylmety1- 1, 3, 4- oksadiazol- 5- yltio) metylcef- 3- em-4- karboksylsyre ;N-t-butoksykarbonylcefaloglycin (1,52 g, 3,0 mmol), 5-merkapto-1,3,4-oksadiazol-2-ylacetamid (0,48 g, 3,0 mmol) og natriumbikarbonat (0,50 g, 6,0 mmol) i 20 ml fosfatpuffer pH ;6,5 ble oppvarmet ved 70° i 3,5 timer. Løsningen ble hellet ned på 20 g is, vasket med etylacetat (2 x 25 ml), surgjort og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ral) De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (2 x 25 ml) og 20 ml mettet saltvann, tørket, inndampet til tørrhet i vakuum og resten utgnidd med vannfri eter slik at man fikk produktet (0,93 g, 51,4 %) i form av et kremfarvet, fast stoff; t.l.c. (Si02; B.A.W.; 12:3:5) Rf = 0,36; $[(CD3)2C0 + D20], 1,45 (9H, s, -C(<CH>3)3), 3,72 (2H, bs, C2~metylen), 4,00 (2H, s, -CH2CONH2), 4,37 (2H, bs, -CH2S-), 5,10 (1H, d, J = 5Hz, C6-proton), 5,50 (1H, s, PhCH< ), 5,6-6,1 (1H, ;m,<C>^<->proton), 7,2-7,8 (5H, m, Ph-).;(b) 7-( D- a- aminofenylacetamido)- 3-( 2- karbamoylmetyl- l, 3, 4-oksadiazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre ;Den t-butoksykarbonyl-beskyttede forbindelse (0,93 g);ble suspendert i 2 ml anisol og avkjølt i isbad mens 5 ml avkjølt trifluoreddiksyre ble tilsatt. Den mørkebrune løsning ble så omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og ble så tilsatt dråpevis til 400 ml kraftig omrørt vannfri eter. Det utfelte trifluor-eddiksyresalt ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum, 0,81 g (85,0 "96); A maks (95 % etanol) 266nm (£ = 9540); £ ;[ (CD3)_2SO + D20] , 3,62 (2H, bs, ^-metylen), 3,89 (2H, s, -CH_2-C0NH2), 4,32 (2H, bs, -CH2S-) 4,9-5,3 (2H, m, PhCH< og Cg-proton), 5,7-6,0 (1H, m, C7-proton), 7,57 (5H, s, Ph-). ;Eksempel 9;(a) 7-[ D- a-( t- butoksykarbonylamino) fenylacetamido]- 3-( 2-karbamoyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4-karboksylsyre ;N-t-butoksykarbonylcefaloglycin ble behandlet med 5-merkapto-1,3,4-oksadiazol-2-ylkarboksamid som beskrevet i eksempel 8a slik at man fikk produktet i 33,8 % utbytte; t.l.c. Rf = 0,54; ;<5[ (CD3) 2C0] , 1,45 (9H, s, -C(CH3)3), 3,76 (2H, bs , C2-metylen) , 4,46 (2H, bs, -CH2S-) , 5,12 (1H, d, J = 5Hz, Opproton) , 5,4-5,6 (1H, m, PhCH< ), 5,8-6,1 (1H, m, ^-proton) , 6,4-8,1 (10H, m, ;-C02H, -C0NH2, -CONH-, Ph-), 8,40 (1H, d, J = 8Hz, -C0NH-).;(b) 7-( D- a- aminofenylacetamido)- 3-( 2- karbamoyl- l, 3, 4- oksadiazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre ;Den t-butoksykarbony1-beskyttende gruppe ble fjernet;med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol slik at man som i eksempel 8(b) fikk trifluoreddiksyresaltet av tittelforbindelsen, 88,2 % utbytte; Å maks (95 % etanol) 270nm (f m = 10500); & ;[(CD3)2SO +D2)], 3,4-3,8 (2H, m, C2-metylen), 4,36 (2H, bs, -CH2S-) , 4,9-5,3 (2H, m, PhCH < og Cg-proton) , 5,88 (1H, d, J = 5Hz, C7~proton), 7,60 (5H, s, Ph-). ;Eksempel 10;(a) 7-[ D- a-( t- butoksykarbonylamino) fenylacetamido]- 3-( 1-karbamoyImetyl- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4-karboksylsyre ;5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid og N-t-butoksykarbonylcefaloglycin ble omsatt som beskrevet i eksempel 8(a) slik at man fikk tittelforbindelsen, 50,7 % ; t.l.c. Rf = 0,48; £[(CD3)2C0], 1,44 (9H, s, -C(CH3)3), 3,75 (2H, bs, C2-metylen), 4,3-4,6 (2H, m, -CH2S-), 5,08 (1H, d, J = 5Hz, Cg-proton), 5,25 (2H, s, -CH2CONH2), 5,4-5,7 (1H, m, PhCH 0 , 5,93 (1H, dd, J 5, 9Hz, C-^-proton) , 6,5-7,8 (9H, m, -C02H, -CHNHCO-, -C0NH2og Ph-), 8,44 (1H, d, J = 9Hz', ;-C0NH-).;(b) 7-( D- a- aminofenylavetamido)- 3-( 1- karbamoylmety1- lH-tetrazol- 5- yltio) metyleef- 3- em- 4- karboksylsyre ;Behandling av ovennevnte materiale med trifluoreddiksyre og anisol som i eksempel 8(b) ga saltet av produktet, 94,7 % utbytte; A maks (95 % etanol) 270nm (£" 6090); $ [(CD3)2SO + D20), 3,65 (2H, bs, C2-metylen), 4,35 (2H, bs, -CH2S-), 5,0-5,3 (4H, m, -CH2CONH2, PhCH < og Cg-proton), 5,87 (lH, d, J = 5Hz, C7~proton), ;7 ,57 (5H, s , Ph-) .;Eksempel 11;7- amino- 3-( 1- karbamoyImetyl- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre ;7-aminocefalosporansyre (5,44 g, 20 mmol) og 5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid (3,50 g, 2,2.mmol) ble suspendert i ;200 ml 50 % vandig aceton og fast natriumbikarbonat tilsatt inn-til det ble oppnådd en klar løsning, med pH ca. 7,0. Løsningen ble oppvarmet ved 60° i 6 timer, avdekket i den siste time, hvilket tillot mesteparten av acetonet å fordampe, hvoretter den ble surgjort til pH 4,0 og omrørt i isbad i 1 time. Det faste produkt ble oppsamlet, vasket med litt koldt vann og tørket i vakuum, 3,22 g (43,4 %) , <5 (CF3C02H) 4,00 (2H, bs, C2-metylen), 4,69 (2H, bs, -CH2S-) , 5,56 (4H, s, -CIUCO^EU og /3-laktam-protoner), 7,4-7,8 (2H, m, -C0NH2). ;Eksempel 12;(a) N- mety1- 5- merkapto- lH- tetrazol- l- ylacetamid;2,0 g etyl-5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetat ble oppløst;i 33 % metylamin i etanol (20 ml) og stod natten over ved romtemperatur. Løsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum, resten ble oppløst i 20 ml vann, surgjort og eterekstrahert (6 x 50 ml). Ekstraktene ble tørket og inndampet slik at man fikk et krystallinsk, fast stoff som ble krystallisert ut fra etylacetat, 0,59 g (32,0 %) smp. 167-168°; S [(Cd^CO] 2,88 (3H, d, J 5Hz, -NHCH^) , 5,15 (2H, s, -CH2C0-), 6,70 (1H, m, -NH-), 12,9 (1H, bs, -SH). Funnet: C, 27,53; H, 4,17; N, 40,07; S, 18138. C.H-.Nr-OS krever C, 27,74; H, 4,07; N, 40,44; S, 18,51 %. ;(b) 7-( tien- 2- ylacetamido)- 3-[ 1-( N- metylkarbamoylmetyl)- 1H-tetrazol- 5- yltio] metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre Natriumcefalotin (1,05 g, 2,5 mmol), N-metyl-5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid (0,48 g., 2,75 mmol) og natriumbikarbonat';(0,21 g, 2,5 mmol) i 15 ml fosfatpuffer pH 6,5 ble oppvarmet ved 60° i 6,5 timer, hellet ned på is, vasket med etylacetat (2 x 20 ml), surgjort og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 35 ml) og mettet saltvann (20.ml), tørket, inndampet til tørrhet i vakuum og resten utgnidd med eter slik at man fikk et kremfarvet, fast stoff, 0,84 g. Dette ble oppløst i 50 ml aceton, behandlet med 2n natrium-2-etyl-heksoat i 4-metyl-pentan-2-on (0,83 ml), fortynnet med 200 ml ;vannfri eter og det utfelte natriumsalt oppsamlet, vasket med;eter og tørket i vakuum, 0,76 g (57,3 %) ; t.l.c. (Si02; n-;butanol, eddiksyre, vann; 12:3:5) Rf = 0,43; A maks (95 %;etanol) 272nm ( £ 9.700) 6 (fri syre) [(CD3)2CO] 2,82 (3H, d, J 5Hz, -NHCHj), 3,83 (2H, s, C2-metylen), 3,98 (2H, s, -CH2C0-), 4,40 og 4,5 3 (2H, AB kvartett, J 15Hz, -CH2&-), 5,12 (1H, d, J 5Hz, C&-proton) 5,23 (2H, s, -CI^CONHCH^) , 5,90 (1H, dd, J 5 og 8Hz, C.,-proton) , 7,0-7,6 (3H, m, tienyl-protoner) , 7,8 (1H, m, -CONH-)., 8,52 (1H, d, J 8Hz, -C0NH-). ;Eksempel 13;(a) N, N- dimetyl- 5- merkapto- lH- tetrazol- l- ylacetamid;1,5 g etyl-5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetat i 10 ml etanol og 33 % dimetylamin i etanol (6 ml) ble blandet og satt til side i 7 dager. Ytterligere 33 % dimetylamin i etanol (6 ml) ble tilsatt og løsningen hensatt i 7 dager til, hvoretter den ble inndampet til tørrhet i vakuum. Inndampningsresten ble opp-løst i 50 ml vann, justert til pH 1,8 og konsentrert til ca. ;20 ml i vakuum. Løsningen ble avkjølt i is og det krystallinske' ;produkt oppsamlet, 0,94 g (63,0%), smp. 204-205°; S [(CD3)2CO] 3,02 og 3,28 (6H, 2 x s -N(CH3)2), 5,35 (2H, s, -CH2C0-), 7,7 ;(1H, bs, - SE). Funnet: C, 32,21; H, 5,01; N, 37,63; S, 16,99. C5HgN5OS krever C, 32,08; H, 4,85; N, 37,41; S, 17,13 %. ;(b) 7-( tien- 2- ylacetamido)- 3-[ 1-( N, N- dimetylkarbamoylmetyl)-lH- tetrazol- 5- yltio] metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre ;Fremstilt av natrium-cefalotin og N,N-dimetyl-5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid som beskrevet i eksempel 12(b) i 44,1 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W.; 12:3:5) Rf = 0,35; Å maks (95 % etanol) 271nm ( Z 8.390); S (fri syre) ](CD3)2CO] 2,33 og 3,27 (6H, 2 x s -N(CH3)2), 3,85 (2H, s, C2-metylen), 4,00 (2H, s, -CH2C0-), ;4,47 (2H, bs, -CH2S-), 5,20 (1H, d, J 5Hz, Cg-proton), 5,55 (2H, s, ;-CH2CON(CH3)2) , 5,97 (1H, dd, J 5 og 9 Hz, Opproton) , 6,9-8,0;(4H, m, tienyl-protoner og -C02H), 8,29 (1H, d, J 9Hz, -C0NH-). ;Eksempel 14;7-[ D, a -( 3- benzoyl- 3- metylureido) fenylacetamido]- 3-( 2-karbamoyl- metyl- 1, 3, 4- tiadiazol- 5- yltio) metylcéf- 3-em- 4- karboksylsyre ;D, a-(3-benzoyl-3-metylureido)benzylcefalosporin (1,42 g, 2,5 mmol) og 5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-ylacetamid (0,48 g, ;2,75 mmol) i 20 ml vann og 5 ml ln natriumbikarbonatløsning ble. ;oppvarmet ved 60° i 6,5 timer, hellet ned på knust is, vasket;med etylacetat (2 x 25 ml), surgjort og ekstrahert med n-butanol;(3 x 20 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 20 ml) og;20 ml mettet saltvann, tørket, inndampet til tørrhet i vakuum;og resten utgnidd med vannfri eter slik at man fikk den frie syre av produktet, 1,31 g. Denne ble oppløst i 40 ml metanol, behandlet med 2n natrium-2-etylheksoat i 4-metylpentan-2-on ;(0,95 ml), tilsatt til 200 ml vannfri eter, og det utfelte natriumsalt ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum, 1,20 g (68,3 %) ; t.l.c. (Si02; B.A.W.; 12:3:5) Rf = 0,46; A maks (95 % etanol) 275nm (f 13.700); 8 [(CD^SO] 3,22 (3H, s, >N-CH3), 3,5-4,0 (2H, m, C2-metylen) , 4,18 (2H, s, -CTUCONH^ , 4,2-4,8 ;(2H, m, -CH2S-), 5,12 (1H, d, J 5Hz, Cg-proton), 5,8-6,1 (2H, m, ;.PhCH < og C7-proton), 7,0-8,0 (12H, m, -C0NH2, 2 x Ph-), 9,38;(1H, d, J 9Hz, -NH-), 10,18 (1H, d, J 8Hz, -NH-).;Eksempel 15 ;7-[ D, a -( 3- 2 '- klorbenzoyl- 3- metylureido) fenylacetamido]-3- ( 1- karbamoyImety1- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em-4- karboksylsyre ;D , a- (3-2 '-klorbenzoyl^-3-metylureido)benzylcefalosporin (1,86 g, 3,0 mmol) og 5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid (0,59, 3,7 mmol) i 30 ml vann ble justert til pH 5,4 med ln natrium-bikarbonatløsning og deretter omrørt ved 70° i 3 timer, justert til pH 7,0, hellet ned på ca. 20 g knust is, vasket med etylacetat (2 x 40 ml), surgjort og ekstrahert med etylacetat (3 x 40 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 40 ml), tørket, inndampet til tørrhet i vakuum og inhdampningsresten utgnidd ;med eter slik at man fikk den frie syre, 1,0 g; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,35. Denne ble oppløst i 10 ml aceton, behandlet med 2n natrium-2-etylheksoat i 4-metylpentan-2-on (0,71 ml), og det utfelte natriumsalt ble oppsamlet, vasket med aceton og eter og tørket, 0,90 g (41,6 %) ; Amaks (95 % etanol) 270nm (£ 9.000). ;&[(CD3)2SO] 2,95 (3H, s, >NCH3), 3,3-3,5 (2H, m, C2~metylen), 4,2-4,4 (2H, m, -CH2S-), 4,92 (1H, d, J 5Hz, ^-proton), 5,07 ;(2H, s, -CH2CONH2) , 5,5-5,8 (2H, m, PhCH< og C-,-proton) , 7,2-8,1 (1H, m, -C0NH2og aromatiske protoner), 9,3-9,5 (1H, m, -NH-), 9,8-10,0 (1H, m, -NH-). ;Eksempel 16;7-[ D- a-( 3- 2 '- furoyl- 3- metylureido) fenylacetamido]- 3-( 1- karbamoy1- metyl- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em-4- karboksylsyre ;D,a-(3-2'-furoyl-3-metylureido)benzylcefalosporin og. 5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid ble omsatt som beskrevet i eksempel 15 slik at man fikk natriumsaltet, 25,6 %; Amaks (95 % etanol) 269nm (£ 23.200); [(CD^SO] 3,32 (3H, s, ;>N-CH3), 3,2-3,4 (2H, m, C -metylen), 4,2-4,4 (2H, m, -CH2S-), 4,89 (1H, d, J 5Hz, Cg-proton), 5,06 (2H, s, -CH2CONH2), 5,5-5,8 (2H, m, PhCH< og Cy-proton) , 6,6-6,8 (1H, m, furoyl-proton) , 7,3-7,6 (8H, m, -C0NH2, furoyl- og aromatiske protoner), 7,97 (1H, m, furoyl-proton), 9,2-9,5 (1H, m, -NH-), 9,6-9,8 (1H, m, ;-NH-).;Eksempel 17 ;7-] D- g-( 3- isobutyryl- 3- metylureido) fenylacetamido]- 3-( 1- karbamoy1- mety1- 1H- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em-4- karboksylsyre ;7-(D,a-aminofenylacetamido)-3-(1-karbamoylmety1-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre-trifluoreddiksyre-salt (3,09 g, 5,0 mmol) i 25 ml vann og 10 ml THF ble justert til pH 7,0 med 2,5n natriumhydroksydløsning og deretter behandlet med N-klorkarbonyl-N-metylisobutyramid (fremstilt av N-metylisobutyramid, 10 mmol) i 10 ml THF mens pH 6,5 ble opprettholdt ved samtidig tilsetning av 2,5n natriumhydroksydløsning. Blandingen ble fortynnet med 100 ml vann, vasket med etylacetat (2 x 30 ml), surgjort og ekstrahert med .etylacetat (3 x 20 ml) . Ekstraktene-ble vasket med vann (3 x 25 ml), tørket, behandlet med 2n natrium-2-etylheksoat i 4-metylpentan-2-on, fortynnet med eter, og det utfelte natriumsalt ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum, 0,80 g (27,0 %); t.l.c. (SiO„; n-butanol, etanol, vann, 2:2:1) Rf = 0,43; A maks (KBr) 1760 cm ; Amaks (95 % etanol) 270nm (£ 7.900); [(CD^SO] 1,06 (6H, d, J 7Hz , (CH-,) 2CH-) , 3,05 (1H, m, (CH3)2CH-), 3,18 (3H, s,>NCH3), 3,45 (2H, m, C2~metylen) , 4,24 (2H, m, -CH2S-) , 4,90 (1H, d, J 5Hz, Opproton) , 5,01 (2H, s, -CH2CONH2), 5,4-5,7 (2H, m, PhCH< og Cy-proton), 7,0-8,0 (7H, m, -C0NH2og aromatiske protoner), 9,33 og 10,05 (2H, 2xd, 2 x -NH-). ;Eksempel 18 ;7- [ D — oi — ( 3- metyl- 3- 3 '- tienoylureido) fenylacetamido] - 3-( 1- karbamoy1- metyl- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em-4- karboksylsyre ;7-(D-a-aminofenylacetamido)-3-(1-karbamoyImetyl-1H-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre-trifluoreddik-syresalt ble acylert med N-klorkarbonyl-N-metyl-3-tenoamid som beskrevet i eksempel 17 slik at man fikk det ønskede natriumsalt, 30,3 % utbytte; A maks (95 % etanol) 240nm (E 15.800), 270nm ( £ 10.400); 6 [(CD^SO] 3,17 (3H, s, >NCH3) , 3,1-3,7 (2H, m, C2-metylen) , 4,2-4,4 (2H, m, -Cf^S-), 4,87 (1H, d, J 5Hz, C6-proton), 5,06 (2H, s, -CH2CONH2), 5,5-5,7 (2H, m, PhCH< og C7-proton), 7,40 (5H, s, Ph-), 7,2-8,2 (3H, m, -C0NH2og tienyl-protoner), 9,2-9,5 (1H, m, -NH-), 9,7-10,0 (1H, m, -NH-). ;Eksempel 19 ;7- [ D-' g- ( 3- 3 '- furoyl- 3- metylureido) fenylacetamidol - 3- ( 1-karbamoy1- metyl- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4-karboksylsyre ;Acylering av 7-(D,a-aminofenylacetamido)-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre med N-klorkarbonyl-N-metyl-3-furamid som beskrevet i eksempel 17 ga 19,9 % utbytte av natriumsalt; Amaks (95 % etanol) 270nm (£9.500); S t(CD3)2SO] 3,32 (3H, s, >NCH3), 3,2-3,7 (2H, m, C2-metylen), 4,2-4,4 (2H, s, -CH2S-), 4,92 (1H, d, J 5Hz, Cg-proton), 5,09 (2H, s, -CH2CONH2), 5,4-5,8 (2H, m, PhCH og C?-proton), 6,88-8,4 (10H, m, Ph-, -C0NH2og furyl-protoner), 9,3-9,5 (1H, m, -NH-), 9,9-10,1 (1H, m, -NH-). ;Eksempel 20;(a) 7-( D, a- t- butoksykarbonylamino- 4- hydroksyfenylacetamido)-3-( 1- karbamoylmetyl- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4-karboksylsyre ;D,a-t-butoksykarbonylamino-4-hydroksybenzylcefalosporin (2,61 g, 5 mmol), 5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid (0,795 g, 5 mmol) og natriumbikarbonat (0,84 g, 10 mmol) i 25 ml fosfatpuffer pH 6,5 ble oppvarmet ved 70° i 4 timer, hellet ned på knust is, .vasket med etylacetat (2 x 25 ml) , surgjort og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 25 ml) og mettet saltvann, tørket og konsentrert til ca. 10 ml i vakuum. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet, vasket med ca. 2ml etylacetat og tørket, 1,47 g (47,4 %) t.l.c. ;(SiO; B.A.W. ; 12:3:5) Rf = 0,45; S [(CD^CO] 1,51 (9H, s, -C(CH3)3) 3,78 (2H, bs, C2-raetylen), 4,45 (2H, bs, -CH2S-), 5,5 (1H, d, J 5Hz, C6~proton) , 5,2 7 (2H, s, -O^CONHO , 5,43 (lH, ;d, J 9Hz, PhCH < ) , 5,92 (lH, dd, J 5 og 9Hz, ^-proton) , 6,5-9,0 (10H, ra, -OH, 2 x -NH-, C02H, -CONH2og aromatiske protoner). ;(b) 7- ( D , oi- araino- 4- hydroksyf enylacetamido)- 3- ( 1- karbamoyl-raety1- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksy1- ;syre ;1,40 g 7-(D,a-t-butoksykarbonylamino-4-hydroksyfenyl-acetamido) -3-(1-karbamoyImetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ble suspendert i 2 ml anisol, avkjølt i isbad og behandlet med 5 ml avkjølt trifluoreddiksyre. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter tilsatt dråpevis til 350 ml omrørt vannfri eter. Det utfelte trifluoreddiksyre-salt ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum, 1,20 g (83,8%); Amaks (95 % etanol) 275nm (£ 8.100); 5 [(CD^SO] 3,4-3,9 (2H, m, C2-metylen), 4,1-4,7 (2H, m, -CH2S-), 4,90-5,4 ;(4H, m, -CH2CONH2 , ACHCO- og C6~proton) , 5,7-6,1 (lH, m, C-,-proton) , 6,5-9,0 (11H, m, -NH3 ,.. -C02H, -C0NH2 , -OH og aromatiske protoner), 9,5-9,8 (1H, m, -C0NH-). ;Eksempel 21;(a) 7-( D , a- t- butoksykarbonylaraino- 4- hydroksyfenylacetamido)-3-( 2- karbamoylmetyl- l, 3, 4- tiadiazol- 5- yltio) metylcef- 3-em- 4- karboksylsyre ;D,a-t-butoksykarbonylamino-4-hydroksybenzylcefalosporin og 5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-ylacetamid ble omsatt som beskrevet i eksempel 20(a) slik at man fikk 40,2 % utbytte av pro-' duktet; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,43; $ [(CD^CO] ;1,42 (9H, s, -C(CH3)3), 3,75.(2H, m, C2-metylen), 4,20 (2H, s, -CH2CONH2)., 4,2-4,8 (2H, m, -CH2S-), 5,12 (lH, d, J 5Hz , Cg-proton) , 5,43 (lH, d, J 8Hz, >CHC0-) , 5,92 (lH, dd, J 5 og 8Hz, ;C7~proton) , 6,4-8,0 (9H, m, -OH, -C02H, -C0NH2 , -NH- og. aromatiske protoner), 8,57 (lH, d, J 8Hz, -NH-). ;(b) 7-( D, a- amino- 4- hydroksyfenylacetamido)- 3-( 2- karbamoylmetyl- l , 3, 4- tiadiazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre ;7-(D,a-t-butoksykarbonylamino-4-hydroksyfenylacetamido)-3-(2-karbamoylmety1-1,3,4-tiadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ble behandlet med anisol og trifluoreddiksyre som ;angitt i eksempel 20(b) slik at man fikk 88,5 % utbytte av produktet; A maks (95 % etanol) 276nm (£ 12.740); <S [(CD3)2SO], 3,5-3,9 (2H, m, C2-metylen) , 4,10 (2H, s, -Ct^CONtQ , 4,1-4,8 (2H, m, -CH2S-), 4,9-5,4 (2H, m, >CHC0- og C7-proton), 5,6-6,1 (1H, m, C7~proton), 6,93 og 7,42 (4H, AB kvartett, J 8Hz, aromatiske protoner) , 7,2-9,5 (7H, m, -C0NH2, -NH3, -C02H, -OH), 9,67 (1H, d, 8Hz, -NH-). ;Eksempel 22 ;7-( 2- karboksy- 2- tien- 3 '- ylacetamido)- 3-( 1- karbamoylmety1-lH- tetrazol- 5- yltio) metyleef- 3- em- 4- karboksylsyre Tien-3-ylmalonsyre (1,54 g, 8,31 mmol) og 7-amino-3-(1-karbamoyImety1-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre (3,24 g, 8,72 mmol) i 40 ml vann ble justert til pH 6,0 ;med mettet, natriumbikarbonatløsning, avkjølt i isbad og behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid ;(1,68 g, 8,72 mmol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur mens pH 6,0 + 0,1 ble opprettholdt ved tilsetning av 5n saltsyre etter behov. Etter 2 timer ble natriumbikarbonat tilsatt til pH 7,4, løsningen ble vasket med 50 ml etylacetat, surgjort til pH 4,0-, vasket med etylacetat (2 x 25 ml) , surgjort til pH 1,8 og ekstrahert med n-butanol (3 x 20 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 20 ml) og 20 ml mettet saltvann, tørket, inndampet til tørrhet og inndampningsresten utgnidd med vannfri eter slik at man fikk et lærfarvet fast stoff, 1,72 g. Dette ble oppløst i 25 ml metanol, behandlet med 2n natrium-2-etyl-heksoat i 4-metylpentan-2-on (3,2 ml), fortynnet med 50 ml ;eter, og det utfelte natriumsalt ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum, 1,62 g (33,4 %) ; t.l.c. (Si02; B.A.W; ;12:3:5 (Rf = 0,24; Amaks (95 % etanol) 272nm (£ 9.840), <5 (D20) 3,3-4,0 (2H, m, C2-metylen), 4,24 og 4,46 (2H, AB kvartett, J- 14,5Hz, -CH2S-) , 5,25 (1H, 2 x d, J 5Hz, Opproton) , 5,50 ;(2H, s, -CH2CONH2). 5,87 (lH, d, J 5Hz, C^-proton), 7,2-7,7 (3H, m, tienyl-protoner). ;Eksempel 23;(a) 7- amino- 3-( 2- karbamoyl- l, 3, 4- oksadiazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre ;7-aminocefalosporansyre (10,88 g, 40 mmol) og 5-merkapto-1,3,4-oksadiazol-2-ylkarboksamid (6,40 g, 44 mmol) i 500 ml 50 % vandig aceton ble behandlet med fast natriumbikarbonat til pH 7 og deretter oppvarmet ved 60° i 5 timer. Løsningen ble surgjort ;til pH 4,0 med 5n saltsyre, avkjølt i isbad i 1 time, og det utfelte faste stoff ble oppsamlet, vasket med 100 ml vann, ;200 ml etanol og 200 ml eter og tørket i vakuum, 5,87 g (41,1 6 (CF3C02H) 3,5-4,1 (2H, m, C2-metylen), 4,4-4,9 (2H, m, -CH2S-), 5,42 (2H, s, /3-laktam-protoner) , 7,89 (2H, d, J 28Hz, -C0NH2) . ;(b) 7-( 2- karboksy- 2- tien- 3'- ylacetamido)- 3-( 2- karbamoyl- l, 3, 4-oksadiazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre Tien-3-ylmalonsyre (0,93 g, 5 mmol) og så 7-amino-3-(2-karboamoyl-1,3,4-oksadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre (1,87 g, 5 mmol) ble oppløst i 20 ml vann ved tilsetning av mettet natriumbikarbonatløsning. Løsningen ble avkjølt i isbad, justert til pH 6,0 med 5n saltsyre, og deretter ble 1-(3-dimetylamino-propyl) -3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (1,06 g, 5,25 mmol) i 10 ml vann tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur mens den ble holdt på pH 6,0 + 0,1 ved tilsetning av 5n saltsyre etter behov. Etter 2 timer ble natriumbikarbonatløsning tilsatt til pH 7,5, løsningen ble vasket med 50 ml etylacetat, vannsjiktet ble surgjort til pH 4,0,. vasket med etylacetat (2 x 25 ml) og deretter dekket med 25 ml n-butanol, surgjort til pH 1,8 og filtrert. Sjiktet av n-butanol av filtratet ble oppsamlet, og vannsjiktet ble ekstrahert med mer n-butanol (2 x 25 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med 25 ml vann og 25 ml mettet saltvann, tørket, inndampet til tørrhet i vakuum og inndampningsresten utgnidd med vannfri eter slik at man fikk et off-white fast stoff (1,02 g). Dette ble oppløst i 20 ml metanol, filtrert, behandlet med 2n natrium-2-etylheksoat i 4-metylpenton-2-on ;(1,95 ml), fortynnet med 100 ml vannfri eter, og det utfelte natriumsalt ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum, 0,90 g (32,2 %) ; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,02; Amaks (95 % etanol) 26.9nm (£ = 10.200); <S (D20) 3,2-3,9 (2H, m, C2~metylen), 4,12 og 4,45 (2H, ABq, J 11Hz, -CH2S-), 5,0-5,3 (lH, m, C5-proton) , 5,95 (1H, d, J 5Hz, 0-,-proton) , 7,2-7,7 (3H, m, tienyl-protoner). ;Eksempel 24;(a) 7- aminc— 3-( 1- N- metylkarbamoylmetyl- lH- tetrazol- 5- yltio)-metyleef- 3- em- 4- karboksylsyre ;7-ACA og N-metyl-5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid;ble omsatt som angitt i eksempel 23 (a) slik at man fikk tittelforbindelsen, 44,0 % utbytte; £-(CF3C02H), 3,05 (3H, d, J 5Hz, -C0NHCH3), 3,92 (2H, s, C2-metylen), 4,63 (2H, bs, -CH2S-), 5,47 (4H, s, -CH2C0- og /3-laktam-protoner) , 7,5-7,8 (lH, m, -C0NH-). ;(b) 7- ( 2- karboksy- 2- tien- 3 '- ylacetamido)- 3-( l, N- metylkarbamoylmetyl- lH- tetrazol- 5- yltio)- metylcef- 3- em-4- karboksylsyre ;Tien-3-ylmalonsyre og 7-amino-3-(1,N-metylkarbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ble koplet under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 23(b) slik at man fikk natriumsaltet av tittelforbindelsen, ;35,8 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,21; Amaks (95 % etanol) 271nm (£ = 8.760); S (D20), 2,67 (3H, s, -NHCH^), 3,0-3,9 (2H, rn, C2-metylen) , 4,01 og 4,25 (2H, ABq, J 14Hz, ;-CH2S-), 4,9-5,1 (1H, m, Cg-proton), 5,13 (2H, s, -CH2C0-),;5,55 (lH, d, J 5Hz, C^-proton), 6,9-7,6 (3H, m, tienyl-protoner). ;Eksempel 25;(a) 7- amino- 3-( IN, N- dimetylkarbamoylmetyl- lH- tetrazol- 5-yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre ;7-ACA og N,N-dimetyl-5-merkapto-lH-tetrazol-ylacetamid ble omsatt som beskrevet i eksempel 23 (a) slik at man fikk tittelforbindelsen i 40,6 % utbytte; S (CF3C02H) 3,17 og 3,32 (6H, ;2 x s, -C0N(CH3), 3,90 (2H, bs, C2-metylen), 4,63 (2H, bs, -CH2S-), 5,45 og 5,58 (2H, hver, s og bs, -CH2C0- og/3-laktam-protoner). (b) 7-( 2- karboksy- 2- tien- 3 '- ylacetamido)- 3-( 1, N, N- dimetylkarbamoylmetyl- lH- tetrazol- 5- yltio)- metylcef- 3- em- 4-karboksylsyre Tien-3-ylmalonsyre og 7-amino-3-(1,N,N-dimetylkarbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ble koplet under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 23(b) slik at man fikk natriumsaltet av tittelforbindelsen, 30,8 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,17; Amaks (95 % etanol) 273nm (fc. = 9.000); & (D2°) 2,81°92,97 (6H'2 x s'-CON(CH3)2), 3,1-3,8 (2H, m, C2-metylen), 3,9-4,4 (2H, m, -CH2S-), 4,9-5,1 (1H, m, C6-proton), 5,37 (2H, s, -CH2C0-), 5,54 (lH, d, ;J 5Hz, C^-proton), 6,9-7,5 (3H, m, tienyl-protoner).;Eksempel 26;(a) 7- amino- 3-( 2- karbamoylmetyl- l, 3, 4- tiadiazol- 5- yltio)-metyleef- 3- em- 4- karboksylsyre ;7-ACA og 5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-ylacetamid ble omsatt som beskrevet i eksempel 23(a) slik at man fikk tittelforbindelsen i 69,8 % utbytte; S (CF3C02H) 3,93 (2H, s, C2~metylen), 4,63 (2H, s, -CH C0-), 4,82 (2H, bs, -CH S-), 5,47 ;(2H, s, Ø-laktam-protoner) ,•7 ,2-7 ,8 (2H, m, -CONH2).;(b) 7-( 2- karboksy- 2- tien- 3 '- ylacetamido)- 3-( 2- karbamoylmetyl- l , 3 , 4- tiadiazol- 5- yltio)- metyleef- 3- em- 4-karboksylsyre ;Tien-3-ylmalonsyre og 7-amino-3-(2-karbamoylmetyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ble koplet under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 23(b) slik at man fikk natriumsaltet av tittelforbindelsen, 26,0 % utbytte; t.l.c. (Si02;B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,21; A maks (95 % etanol) 276nm (£= 13.400) ; 6 (D20) 3,1-3,7 (2H, m, C2~metylen) , 4,04 (2H, s, -CH2C0-), 4,1-4,6 (2H, m, -CH2S-), 4,8-5,0 (lH, m, Cg-proton), 5,4-5,6 (lH, m, C^-proton), 6,9-7,5 (3H, m, tienyl-protoner) . ;Eksempel 27;7-[ 2- karboksy- 2-( 4- hydroksyfenyl) acetamido]- 3-( 1-karbamoylmety1- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em-4- karboksylsyre ;4-hydroksyfenylmalonsyre og 7-amino-3-(1-karbamoylmety1-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ble koplet under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 23(b) slik at man fikk natriumsaltet av tittelforbindelsen, 25,3 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,12; Amaks (95 % etanol) 273nm (£= 8.100); (D2°) 3,1-3,7 (2H, m, C2-metylen), 3,96 og 4,24 (2H, ABq, J 13Hz, -CH2S-), 4,8-5,1 (lH, m, Cg-proton) , 5,13 (2H, s, -CH2C0-), 5,50 (lH, d, 5Hz', ^-proton) , ;6,78 og 7,17 (4H, ABq, J 8Hz, aromatiske protoner).;Eksempel 28;7-[ 2- karboksy- 2-( 4- metoksyfenyl) acetamido]- 3-( 1-karbamoylmetyl- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em-4- karboksylsyre ;4-metoksyfenylmalonsyre og 7-amino-3-(1-karbamoylmety1-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ble koplet under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 23(b) slik at man fikk natriumsaltet av tittelforbindelsen, 43,2 % utbytte; Amaks (95 % etanol) 274nm (f. = 6.630); (D2°) 3'2~;3,8 (2H, m, C2-metylen), 3,77 (3H, s, -0CH3), 4,0-4,6 (2H, m, -CH2S-), 4,9-5,2 (lH, m, C6~proton), 5,28 (2H, s, -CH2C0-), 5,72 (1H, d, J 5Hz, C?-proton), 7,04 og 7,19 (4H, ABq, J 8Hz, aromatiske protoner). ;Eksempel 29 ;7-( tien- 3- ylacetamido)- 3-( 1- karbamoylmety1- lH- tetrazol-5- yltio)- metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre ;Natrium-7-(tien-3-ylacetamido)-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylat (1,90 g, 4,6 mmol), 5-merkapto-lH-tetrazol-l-ylacetamid (0,81 g, 5,1 mmol) og natriumbikarbonat (0,42 g, 5 mmol)i 25 ml fosfatpuffer 6,5 ble oppvarmet ved 60° i 6 timer, deretter hellet ned på is, vasket med 25 ml etylacetat, surgjort til pH 1,5 og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Ekstraktene ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket, inndampet til tørrhet og inndampningsresten utgnidd med vannfri eter slik at man fikk den frie syre, 1,59 g. Denne ble oppløst i 25 ml aceton,.behandlet med 2n natrium-2-etylheksoat i 4-metylpentan-2-on (.1,5 ml), fortynnet med 25 ml vannfri eter, og det utfelte natriumsalt ble oppsamlet, vasket med eter og tørket, 1,00 g, ;42,1 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,40;<*>maks

(95 % etanol) 273nm (£= 8.200); & [(CD3)2SO) 3,2-3,7 (2H, m, C2-metylen) , 3,38 (2H, s, -CH_2C0NH-) , 4,04-4,25 (2H, ABq, J 13Hz, -CH2S-) , 4,73 (1H, d, J 5Hz, Cg-proton), 4,87 (2H, s, -CH_2CONH2) , 5,50 (1H, dd, J 5 og 8Hz, C^-proton) , 6,9-8,2 (5H, m, tienyl-protoner og -C0NH2), 8,88 (lH, d, J 8Hz, -C0NH-).

Eksempel 30 Ca) 7-( D , 2- formyloksy- 2- fenylacetamido)- 3-( 1- karbamoy1-metyl- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksyl-

syre

D,2-formyloksy-2-fenylacetylklorid (1,07 g; 5,4 mmol)

i 12,5 ml aceton ble tilsatt til en blanding av 7-amino-3-(1-karba-

moylmety1-lH-tetrazol-5-yltio)metyleef-3-em-4-karboksylsyre (1,86 g, 5 mmol), ln natriumhydroksyd (5 ml) og ln natriumbikarbonat (7,5 ml) i 50 % vandig aceton (25 ml). Etter 2 timer ble acetonet fjernet i vakuum, den vandige rest ble

vasket med etylacetat (2 x 20 ml), dekket med 15 ml n-butanol, surgjort til pH 1,5, filtrert og n-butanolsjiktet av filtratet oppsamlet. Vannsjiktet ble ekstrahert med mer n-butanol (2 x 15 ml), og deretter ble de kombinerte ekstrakter vasket med vann og mettet saltvann, tørket, inndampet til tørrhet og inndampningsresten utgnidd med vannfri eter slik at man fikk et blekbrunt fast stoff, 1,53 g. Dette ble oppløst i 20 ml metanol, behandlet med 2n natrium-2-etylheksoat i 1,4 ml 4-metylpentan-2-on og fortynnet med eter slik at man fikk natrium-7-(D,2-formyloksy-2-fenylacetamido)-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylat, 1,20 g, 43,5 % utbytte; S [(CD3)2SO] 3,0-3,6 (2H, m, C2-metylen), 3,9-4,6 (2H, m, -CH2S-), 4,73 (1H, d, J 5Hz, Cg-proton), 5,02 (2H, s, -CH2C0-), 5,3-5,8 (1H, m, C7-proton), 6,15 (lH, s, PhCH<), 7,1-8,2 (7H, m, Ph- og

-C0NH2), 8,32 (1H, s, -0CH0), 9,30 (1H, d, J 8Hz, -C0NH-).

(b) 7-( D, 2- hydroksy- 2- fenylacetamido)- 3-( 1- karbamoylmety1-lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre Ovennevnte produkt (1,20 g, 2 mmol) ble tilsatt til en vandig løsning av natriumtetraborat-dekahydrat (1,53 g, 4 mmol)

i 25 ml vann, omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter opp-arbeidet som angitt i eksempel 30(a) slik at man fikk natriumsaltet av tittelforbindelsen, 0,20 g, 17,6 % utbytte; & [(CT>3)2SO] 3,4-3,7 (2H, m, C2-metylen), 3,9-4,3 (2H, m, -CH2S-), 4,8-5,2 (4H, m, C6-proton, -CH2CONH2og PhCH<), 5,5 og 5,8 (1H, m, C?-proton), 7,0-7,9 (8H, m, Ph-, -OH og -C0NH2), 8,43 (1H, d, J 8Hz,

-C0NH-).

Eksempel 31

7-( 2- metoksyimino- 2- fur- 2 '- ylacetamido)- 3-( 1- karbamoylmetyl- lH- tetrazo1- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre 2- syn-metoksyimino-2-fur-2'-ylacetylklorid (6 mmol) ble anvendt for acylering av 7-amino-3-(1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre (1,86 g, 5 mmol) ved å følge den metode som er beskrevet i eksempel 30(a) slik at man fikk et 47,8 % utbytte av natriumsaltet av tittelforbindelsen; t.l.c. (Si02? B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,34; Amaks (55 % etanol)

277nm (E= 18.900); S (D20) 3,41 og 3,72 (2H, ABq, J 12Hz, Ca-rrie ty len) , 3,96 (3H, s, -0CH3), 4,09 og 4,33 (2H, ABq, J 11Hz, -CH2S-), 5,16 (1H, d, J 5Hz, Cg-proton), 5,27 (2H, s, -CH2CONH2), 5,73 (1H, d, J5Hz, C7~proton), 6,5-6,9 og 7,6-7,8 (3H, m, furyl-protoner).

Eksempel 32

7-[ 2-( 4- metylfenoksykarbonyl)- 2- tien- 3'- ylacetamido]-3- ( 1- karbamoylmetyl- lH- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em-4- karboksylsyre

2-(4-metylfenoksykarbonyl)-2-tien-3 '-ylacetylklorid

(6 mmol) ble anvendt for acylering av 7-amino-3-(1-karbamoy1-metyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre (5 mmol) under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 30(a) slik at man fikk natriumsaltet av tittelforbindelsen, 50,3 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,40; 6 (D2°) 2'15 (3H, s, -CH3), 3,2-3,8 (2H, m, C^-metylen), 3,9-4,4 (2H, m, -CH2S-), 5,03 (1H, d, J 5Hz, C6-proton), 5,20 (2H, s, -CH2CONH2), 5,5-5,7 (lH, m, C^-proton) , 6,58 og 6,99 (4H, ABq, J 8Hz, aromatiske protoner), 7,0-7,6 (3H, m, tienyl-protoner).

Eksempel 33

7-( 2- karboksy- 2- tien- 3 '- ylacetamido)- 3-( 1- karbamoylmety1-1H- tetrazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre Natrium-7-[2-(4-metylfenoksykarbonyl)-2-tien-3'-ylacet-amido] -3- (1-karbamoylmetyl-lH-tetrazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylat (1,64 g) ble tilsatt til natriumtetraborat-dekahydrat (1,92 g) i 100 ml vann, omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer, surgjort til pH 4,0, vasket med etylacetat (2 x 25 ml), surgjort videre til pH 1,8 og ekstrahert med n-butanol (3 x 20 ml), n-butanolekstraktehe ble vasket med 50 ml vann og 25 ml mettet saltvann, tørket, inndampet til tørrhet og inndampningsresten utgnidd med vannfri eter slik at man fikk den frie syre, 0,50 g, som ble oppløst i 20 ml metanol, behandlet med 2n natrium-2-etyl-heksoat i 4-metylpentan-2-on og fortynnet med eter for utfelling av natriumsaltet av tittelforbindelsen. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med eter og tørket, 0,47 g, 32,0 % utbytte;

t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,25; 5 (D20) 3,1-3,8 (2H, m, C2-metylen), 4,02 og 4,26 (2H, ABq, J 8Hz, -CH2S-), 4,9-5,1 (lH, m, C6-proton) , 5,22 (2H, s, -CH_2CONH2) , 5,5-5,7 (lH, m, Opproton) , 7,0-7,5 (3H, m, tienyl-protoner).

Eksempel 34

7-[ D, 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazino- l- karbonylamino)-2- fenylacetamido]- 3-( 1- karbamoylmetyl- lH- tetrazol- 5-yltio) metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre

Natrium-7-[D,2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazino-l-karbonyl-amino)-2-fenylacetamido]-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylat (1,15 g, 2 mmol) og 5-merkapto-lH-tetrazol-5-ylacetamido (6,35 g; 2,2 mmol) i 15 ml vann ble justert til pH 7,0 med natriumbikarbonat , oppvarmet ved 60° i 7 timer, hellet ned på is,

vasket med etylacetat (2 x 10 ml), surgjort til pH 2,0 og ekstrahert med n-butanol (3 x 15 ml). Ekstraktene ble vasket med 20 ml vann og 20 ml mettet saltvann, tørket, inndampet i vakuum og inndampningsresten utgnidd med vannfri eter slik at man fikk tittelforbindelsen, 0,73 g. Denne ble oppløst i 20 ml metanol og behandlet med 2n-natrium-2-etylheksoat i 4-metylpéntan-2-on (0,55 ml), fortynnet med 50 ml vannfri eter og det utfelte natriumsalt oppsamlet, vasket med eter og tørket, 0,51 g, 37,6 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,32; Amaks (95 % etanol) 268nm (£= 8.580); <^ [(CD^SO] 1,10 (3H, t, J 7Hz, -CH^CHj) , 2,9-3,8 (8H, m, piperazino og C2-metylener, ^NCH_2CH3) , 3,8-4,4 (2H, m, -CH2S-), 4,93 (lH, d, J 5Hz, Cg-proton), 5,08 (2H, s, -CH2CONH2), 5,4-5,8 (2H, m, PhCH og ^-proton), 7,0-8,3 (7H, m, Ph- og -C0NH2) , 9,41 (lH, d, J 8Hz, -C0NH-) , 9,87 (1H, d, J 7Hz, -CONH-).

Eksempel 35

(a) 7- amino- 3-( 3- karbamoylmetyl- l, 2, 4- triazol- 5- yltio)-metylcef- 3- em- 4- karboksylsyre

7-ACA og 5-merkapto-l,2,4-triazol-3-ylacetamid ble omsatt som angitt i eksempel 23(a) slik at man fikk tittelforbindelsen, 58,4 % utbytte; £ (CF3C02H) 3,87 (2H, bs, C2~metylen), 4,38 (2H, s, -CH2CONH2) , 4,55 (2H, bs, -CH2S-) , 5,40 (2H, s,/3-laktam-protoner), 7,1-7,8 (2H, m, -C0NH2).

(b) 7-( 2- karboksy- 2- tien- 3'- ylacetamido)- 3-( 3- karbamoylmetyl- 1, 2, 4- triazol- 5- yltio) metylcef- 3- em- 4-karboksylsyre

Tien-3-ylmalonsyre og 7-amino-3-(3-karbamoylmetyl-l,2,4-triazol-5-yltio)metylcef-3-em-4-karboksylsyre ble koplet under anvendelse av den metode som er beskrevet i eksempel 23(b) slik at man fikk natriumsaltet av tittelforbindelsen, 27,1 % utbytte; t.l.c. (Si02; B.A.W; 12:3:5) Rf = 0,19; X maks (95 % etanol)

271nm ( C = 8.270); <S (D20) 3,55 (2H, bs , C2-metylen) , 3,80 (2H, s, -CH2CONH2), 4,13 (2H, s, -CH2S-), 4,9-5,2 (lH, m, Cg-proton), 5,5-5,8 (lH, m, C^-proton), 7,0-7,6 (3H, m, tienyl-protoner).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av. formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav:

hvor R representerer en organisk acylaminogruppe, en gruppe av formel:

eller en gruppe av formel:

34 hvor R og R hver representerer en -alkylgruppe eller RJ og R 4 kan sammen med nrtrogenatomet som de er knyttet til, danne en monocyklisk ring; Y representerer en 5-leddet nitrogenholdig ring; n er null eller 1; og 12 R og R er like eller forskjellige og hver er hydrogen eller en C^ _g-alkylgruppe; karakterisert ved å omsette en forbindelse av formel (IX):

hvor R er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, m er null eller 1, den stiplede linje representerer en binding i 2-eller 3-posisjon og hvor eventuelle reaktive grupper i gruppen R kan være blokkert; med en tiol av formel (IXA):

12 hvor Y, n, R og R er som definert ovenfor, og deretter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av følgende trinn: (i) omdannelse av en S\ 2-isomer til den ønskede /\ 3-isomer; (ii) fjerning av eventuelle N-beskyttende grupper; (iii) reduksjon av en sulfoksydforbindelse for dannelse av den ønskede sulfidforbindelse; (iv) fjerning av eventuelle blokkerende grupper fra gruppen R eller acylsidekjeden ; (v) omdannelse av produktet til et salt eller en ester derav.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor"R er en acylaminogruppe, karakterisert ved:(A) "omsetning av en forbindelse av formel (VI) eller et N-beskyttet derivat derav:

hvor R er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, m er null eller 1, den stiplede linje representerer en binding i 2-1 2 eller 3-posisjon, og Y, n, R og R er som definert i krav 1; med et N-acyleringsderivat av en syre av formel R°^.OH, hvor r" er en organisk acylgruppe og hvor en eventuell reaktiv gruppe kan være blokkert; eller (B) omsetning av en forbindelse av formel (X) :

hvor R° er en acylgruppe, for dannelse av en iminobinding på 7-aminoatomet; omsetning av den resulterende forbindelse for innføring av en gruppe QR^ på imino-karbonatomet, hvor Q er oksygen, svovel eller nitrogen, og R^ er en alkylgruppe med 1-12 karbonatomer eller en aralkylgruppe med 5-14 karbonatomer, for dannelse av en iminoeter, iminotioeter eller et amidin (når Q er henholdsvis 0, S eller N); omsetning med et N-acyleringsderivat av en syre av formel R^ OH; behandling med vann eller en alkohol; eller (C) omsetning av en forbindelse av formel (X) ovenfor med et acyleringsmiddel som tilveiebringer en acylgruppe R^ i hvilken de reaktive grupper kan være blokkert, i nærvær av et trihydro- . karbonsilylderivat av et sulfonamid eller av suksinamid, ftalimid, cyanoacetamid, trifluoracetamid, benzamid , p-nitrobenzamid eller trikloracetamid for frembringelse av en forbindelse av den generelle formel (XII) ovenfor; og deretter erstatning avR °-gruppen i produktet med hydrogen; og (D) etter hvilket som helst av trinnene (A) - (C) deretter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av følgende trinn: (i) omdannelse av en ZS 2-isomer til den ønskede 3-isomer; (ii) fjerning av eventuelle N-beskyttende grupper; (iii) reduksjon av en sulfoksydforbindelse for dannelse av den ønskede sulfidforbindelse; (iv) fjerning av eventuelle blokkerende grupper fra gruppen R eller acylsidekjeden; (v) omdannelse av produktet til et salt eller en ester derav.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor gruppen R har formel (XIII):

hvor R^ er hydrogen eller en lavere alkyl- eller benzylgruppe, og Z er et organisk radikal som inneholder opp til 20 karbonatomer , eller R^ og Z danner sammen med nitrogenatomene som de er knyttet til, en 5-7 , 6- eller 7-leddet ring, og RU representerer hydrogen, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, aryl, eller er heterocyklisk; karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel (XIV) eller et N-beskyttet derivat derav:

. hvor R er hydrogen eller, en karboksylblokkerende gruppe, m er null eller 1, den stiplede linje representerer en binding i 1 2

2- eller 3-posisjon, og Y, n, R og R er som definert i krav 1; med et N-acyleringsderivat av en syre av formel (XV):

og deretter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av følgende trinn: (i) omdannelse av en 2-isomer til den ønskede A\ 3-isomer; (ii) fjerning av eventuelle N-beskyttende grupper; (iii) reduksjon av en sulfoksydforbindelse for dannelse av den ønskede sulfidforbindelse; (iv) fjerning av eventuelle blokkerende grupper fra x gruppen R eller acylsidekjeden; (v) omdannelse av produktet til et salt eller en ester derav.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor gruppen R har formel (XIII):

hvor Ru er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, aryl eller heterocyklisk, og X representerer karboksyl, karakterisert ved alkalisk hydrolyse ved en forbindelse av formel (I) hvor R har formel (XIII) hvor X er en forestret karboksylgruppe.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1 hvor gruppen R har formel (XVI):

hvor Ru er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, aryl eller heterocyklisk, og R" <*> "° er en estergruppe, karakterisert ved forestring av en forbindelse av formel (XVII) eller et reaktivt forestringsderivat derav:

hvor R x er hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe, m er null eller 1, den stiplede linje representerer en binding i 2-1 2 eller 3-posisjon, og Y, n, R og R er som definert i krav 1; med et forestringsderivat av en syre av formel R^° OH, og deretter, om nødvendig, utførelse av ett eller flere av følgende trinn: (i) omdannelse av en A2-i somer til den ønskede 3-isomer; (ii) fjerning av eventuelle N-beskyttende grupper; (iii) reduksjon av en sulfoksydforbindelse for dannelse av den ønskede sulfidforbindelse; (iv) fjerning av eventuelle blokkerende grupper fra gruppen R X eller acylsidekjeden; (v) omdannelse av produktet til et salt eller en ester derav.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller ^^ karakterisert ved at gruppen R har formel:

hvor RU representerer furyl, tienyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, eller fenyl, eller en fenylgruppe substituert med hydroksy, halogen, nitro, lavere alkyl, lavere alkoksy, amino eller karboksyl; X representerer hydrogen, hydroksyl, amino, karboksyl, salt-danhet karboksyl, forestret karboksyl, ureido, eller acylureido.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at X er hydrogen, forestret karboksyl, ureido eller acylureido.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at X er hydrogen, amino, karboksyl eller acyl-ureido.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at X er karboksyl.

10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 6 til 9, karakterisert ved at RU er 2- eller 3-tienyl, fenyl eller 4-hydroksyfenyl.

11. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at Y er oksadiazolyl, tiadiazolyl eller triazolyl.

12. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at Y er tetrazolyl.

13. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 12, karakterisert ved atnerl.

14. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 2 1 til 13, karakterisert ved at R og R begge er hydrogen.

15. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, for fremstilling av en forbindelse med formel (IV), eller et farmasøy-.tisk akseptabelt salt eller ester derav:

2 2 hvor X er amino eller acylureido, Y er en oksadiazol-, tiadiazol- eller tetrazolgruppe, og Ra er fenyl eller 4-hydroksyfenyl.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, for fremstilling av en forbindelse med formel (V), eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt eller ester derav:

hvor Y 3 er en tetrazol-', tiadiazol- eller oksadiazolgruppe og 12 n, R og R er som definert i krav 1.

17. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2 eller 4 for fremstilling av en forbindelse med formel (VA), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav:

hvor Y 4 er en tetrazol-, tiadiazol-, oksadiazol- eller triazol-gruppe, R w er 2- eller 3-tienyl, fenyl-4-hydroksyfenyl eller 4-12 metoksyfenyl, og n, R og R er som definert i krav 1.

18. Fremgangsmåte som angitt i krav 17,karakteri- w sert ved at R er 2- eller 3-tienyl, fenyl- eller 4-hydroksyfenyl, og Y 4 er en tetrazol-, tiadiazol- eller oksadiazolgruppe .

19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at R <w> er 3-tienyl.

20. Fremgangsmåte som angitt i krav 19 for fremstilling av 7-(2-karboksy-2-tien-3 '-ylacetamido)-3-(1-karbamoyImety1-lH-tetrazol-5-yltio)mety1-cef-3-em-4-karboksylsyre.

21. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at gruppen R har formel:

hvor R 8 er en lavere alkylgruppe, og R u er 2- eller 3-tienyl, fenyl, eller 4-hydroksyfenyl.