JP2898054B2 - セファロスポリン誘導体およびその製法 - Google Patents
セファロスポリン誘導体およびその製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は特に経口投与に適した新規なセファロスポリ
ン誘導体、それらの製法およびそれらの化合物を含有す
る薬剤配合物に関する。
ン誘導体、それらの製法およびそれらの化合物を含有す
る薬剤配合物に関する。
［従来の技術］ 広い抗菌スペクトルを示す、臨床用として適したセフ
ァロスポリンが多数開発されたが、それらの大部分は経
口投与後にたとえ吸収されたとしてもきわめて不適切な
状態で吸収されるにすぎないので、非経口投与に適して
いるにすぎない。しかし多くの場合、患者に高活性の抗
生物質を経口剤形で投与することが望まれる。
ァロスポリンが多数開発されたが、それらの大部分は経
口投与後にたとえ吸収されたとしてもきわめて不適切な
状態で吸収されるにすぎないので、非経口投与に適して
いるにすぎない。しかし多くの場合、患者に高活性の抗
生物質を経口剤形で投与することが望まれる。
今日までに知られているセファロスポリン系抗生物質
は、この種の薬物に課されるべき要求条件、特にグラム
陽性病原体（特にブドウ球菌）およびグラム陰性病原体
に対する高い抗菌活性と同時に胃腸管における良好な吸
収という条件を、必ずしもすべて満たしているわけでは
ない。
は、この種の薬物に課されるべき要求条件、特にグラム
陽性病原体（特にブドウ球菌）およびグラム陰性病原体
に対する高い抗菌活性と同時に胃腸管における良好な吸
収という条件を、必ずしもすべて満たしているわけでは
ない。
場合により、４−カルボキシル基のエステル化によっ
て胃腸管におけるセファロスポリンの吸収を高めること
が可能である。セファロスポリンエステルは原則として
それ自体抗生活性をもたないので、エステル成分はその
エステルが吸収後に身体の内在酵素、たとえばエステラ
ーゼによって速やかに、かつ完全に開裂して再び遊離カ
ルボキシル基をもつセファロスポリンに戻るべく選ばれ
なければならない。
て胃腸管におけるセファロスポリンの吸収を高めること
が可能である。セファロスポリンエステルは原則として
それ自体抗生活性をもたないので、エステル成分はその
エステルが吸収後に身体の内在酵素、たとえばエステラ
ーゼによって速やかに、かつ完全に開裂して再び遊離カ
ルボキシル基をもつセファロスポリンに戻るべく選ばれ
なければならない。
セファロスポリンの経腸吸収度はセファロスポリンお
よびそのエステル成分の化学構造によって決定的に左右
される。セファロスポリンの基本骨格またはエステル成
分におけるわずかな構造上の変化ですら吸収に影響を及
ぼす可能性がある。適切な成分を見出すのは全く経験に
よる。
よびそのエステル成分の化学構造によって決定的に左右
される。セファロスポリンの基本骨格またはエステル成
分におけるわずかな構造上の変化ですら吸収に影響を及
ぼす可能性がある。適切な成分を見出すのは全く経験に
よる。
たとえばアミノチアゾリルセファロスポリンの７β側
鎖に酸置換基を導入すると、たとえばセフェキシムの場
合のように経腸吸収される化合物が得られる。これに対
し中性側鎖をもつ化合物は、たとえばセファロキシムの
場合のようにプロドラッグエステルの形でのみ経腸吸収
される。この場合、用量／効果の比例関係は非線形であ
り、達成される治療血清水準は満足すべきものでない。
アミノチアゾリルセファロスポリン系列の他のエステル
はたとえば欧州特許第34,536号明細書に挙げられてい
る。
鎖に酸置換基を導入すると、たとえばセフェキシムの場
合のように経腸吸収される化合物が得られる。これに対
し中性側鎖をもつ化合物は、たとえばセファロキシムの
場合のようにプロドラッグエステルの形でのみ経腸吸収
される。この場合、用量／効果の比例関係は非線形であ
り、達成される治療血清水準は満足すべきものでない。
アミノチアゾリルセファロスポリン系列の他のエステル
はたとえば欧州特許第34,536号明細書に挙げられてい
る。
［発明の開示］ 本発明者らは種々の動物において伝統的に行われたイ
ンビボ研究により、経口投与でき、適切な化学的安定性
を備え、またバランスのとれた脂溶性および水溶性によ
って速やかに、かつ治療上著しい程度に胃腸管において
吸収される狭い一群のセフ−３−エム−４−カルボン酸
エステルを見出した。
ンビボ研究により、経口投与でき、適切な化学的安定性
を備え、またバランスのとれた脂溶性および水溶性によ
って速やかに、かつ治療上著しい程度に胃腸管において
吸収される狭い一群のセフ−３−エム−４−カルボン酸
エステルを見出した。
本発明は式Ｉのセフェムカルボン酸エステル （式中、 R1は水素原子またはメチルであり、 R2はメチルまたはエチルであり、 OH基はsyn−位にある） またはそれらの生理学的に受容できる酸付加塩に関す
る。
る。
考慮される生理学的に受容できる酸付加塩はセファロ
スポリン系抗生物質に関して知られている塩類、たとえ
ば塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩
またはギ酸塩である。それらはそれ自体既知の方法で、
成分を水性溶媒もしくは有機溶媒または適宜な溶媒混合
物中で混和することにより製造される。
スポリン系抗生物質に関して知られている塩類、たとえ
ば塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩
またはギ酸塩である。それらはそれ自体既知の方法で、
成分を水性溶媒もしくは有機溶媒または適宜な溶媒混合
物中で混和することにより製造される。
R1＝CH3については、一般式Ｉの化合物はエステル部
分にキラル中心をもつ。一般式IIIのラセミ化合物を用
いる場合、一般式Ｉのセフェムカルボン酸エステルは２
種のジアステレオマーの混合物の形で存在し、これは既
知の方法で２種の各成分に分割することができる。
分にキラル中心をもつ。一般式IIIのラセミ化合物を用
いる場合、一般式Ｉのセフェムカルボン酸エステルは２
種のジアステレオマーの混合物の形で存在し、これは既
知の方法で２種の各成分に分割することができる。
本発明はさらに、式Ｉのセフェムカルボン酸エステル （式中、 R1は水素原子またはメチルであり、 R2はメチルまたはエチルであり、 OH基はsyn−位にある） またはそれらの生理学的に受容できる酸付加塩の製法に
おいて下記よりなる方法に関する。
おいて下記よりなる方法に関する。
ａ）式IIの化合物 （式中、R3はアミノ保護基を表わし、R4は容易に脱離し
うる基を表わし、Ａはカチオンを表わす）を式IIIの化
合物 （式中、R1およびR2は上記の意味を有し、Ｘは脱離基を
表わす）と反応させて式IVのエステル となし、そして基R3およびR4をそれ自体既知の方法で除
去するか、または ｂ）式Ｖの化合物 （式中、R3およびR4は上記の意味を有し、Ｙは活性化基
を表わす）を式VIの化合物 （式中、R1およびR2は上記の意味を有する）もしくはこ
の化合物の塩と反応させて式IVの化合物となし、そして
基R3およびR4をそれ自体既知の方法で脱離させるか、ま
たは ｃ）式VIIの化合物 （式中、Ｚはハロゲンを表わし、R1およびR2は上記の意
味を有する）をチオ尿素と反応させて式Ｉの化合物とな
し、 そして所望により、得られた化合物を生理学的に受容で
きる酸付加塩に変換する。
うる基を表わし、Ａはカチオンを表わす）を式IIIの化
合物 （式中、R1およびR2は上記の意味を有し、Ｘは脱離基を
表わす）と反応させて式IVのエステル となし、そして基R3およびR4をそれ自体既知の方法で除
去するか、または ｂ）式Ｖの化合物 （式中、R3およびR4は上記の意味を有し、Ｙは活性化基
を表わす）を式VIの化合物 （式中、R1およびR2は上記の意味を有する）もしくはこ
の化合物の塩と反応させて式IVの化合物となし、そして
基R3およびR4をそれ自体既知の方法で脱離させるか、ま
たは ｃ）式VIIの化合物 （式中、Ｚはハロゲンを表わし、R1およびR2は上記の意
味を有する）をチオ尿素と反応させて式Ｉの化合物とな
し、 そして所望により、得られた化合物を生理学的に受容で
きる酸付加塩に変換する。
式II,IVおよびＶにおいて、R3はペプチドおよびセフ
ァロスポリンの化学から知られているアミノ保護基、好
ましくはホルミル、クロロアセチル、ブロモアセチル、
トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニルまたはトリチルであり、R4は同様に
ペプチドおよびセファロスポリンの化学により知られて
いる、容易に脱離しうる基、好ましくはベンゾヒドリ
ル、トリチル、テトラヒドロピラニルまたは１−メトキ
シ−１−メチルエチルを表わす。R3についてはトリチル
が特に好ましく、R4については１−メトキシ−１−メチ
ルエチルが特に好ましい。
ァロスポリンの化学から知られているアミノ保護基、好
ましくはホルミル、クロロアセチル、ブロモアセチル、
トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニルまたはトリチルであり、R4は同様に
ペプチドおよびセファロスポリンの化学により知られて
いる、容易に脱離しうる基、好ましくはベンゾヒドリ
ル、トリチル、テトラヒドロピラニルまたは１−メトキ
シ−１−メチルエチルを表わす。R3についてはトリチル
が特に好ましく、R4については１−メトキシ−１−メチ
ルエチルが特に好ましい。
式IIIにおいてＸはエステル化に関して一般に知られ
ている脱離基、たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルエキシまたはメチルスルホニルオキシ、好ましくは塩
素原子、臭素原子またはヨウ素原子、特にヨウ素原子を
表わす。
ている脱離基、たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルエキシまたはメチルスルホニルオキシ、好ましくは塩
素原子、臭素原子またはヨウ素原子、特にヨウ素原子を
表わす。
一般式IIのカチオンＡの基礎となる塩基について挙げ
られる例は下記のものである。炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およ
び所望により置換されたアルキル化アミン塩基、たとえ
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N,N−ジメチ
ルアニリン、N,N−ジメチルベンジルアミン、1,5−ジア
ザビシクロ〔4,3,0〕ノン−５−エン（DBN）、1,8−ジ
アサビシクロ〔5,4,0〕ウンデカ−７−エン（DBU）、ピ
リジン、ピコリンまたは2,6−ジメチルピリジン。好ま
しい塩基は炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、トリエチルア
ミン、N,N−ジメチルアニリン、DBNまたはDBUである。
られる例は下記のものである。炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およ
び所望により置換されたアルキル化アミン塩基、たとえ
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N,N−ジメチ
ルアニリン、N,N−ジメチルベンジルアミン、1,5−ジア
ザビシクロ〔4,3,0〕ノン−５−エン（DBN）、1,8−ジ
アサビシクロ〔5,4,0〕ウンデカ−７−エン（DBU）、ピ
リジン、ピコリンまたは2,6−ジメチルピリジン。好ま
しい塩基は炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、トリエチルア
ミン、N,N−ジメチルアニリン、DBNまたはDBUである。
遊離カルボン酸とこれらの塩基の反応によって、Ａが
たとえば下記のカチオンを表わす一般式IIの塩が得られ
る。ナトリウムまたはカリウム、マグネシウムまたはカ
ルシウム、所望により置換されたアルキル化アンモニウ
ムイオン、たとえばアンモニウム、トリメチルアンモニ
ウム、トリエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、エチルジイソプロ
ピルアンモニウム、ジアザビシクロ〔0,3,4〕ノネニウ
ムまたはジアザビシクロ〔0,4,5〕ウンデセニウム。Ａ
の好ましい意味はナトリウム、カリウム、トリエチルア
ンモニウム、N,N−ジメチルアニリニウムおよびDBNもし
くはDBUイオンである。
たとえば下記のカチオンを表わす一般式IIの塩が得られ
る。ナトリウムまたはカリウム、マグネシウムまたはカ
ルシウム、所望により置換されたアルキル化アンモニウ
ムイオン、たとえばアンモニウム、トリメチルアンモニ
ウム、トリエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、エチルジイソプロ
ピルアンモニウム、ジアザビシクロ〔0,3,4〕ノネニウ
ムまたはジアザビシクロ〔0,4,5〕ウンデセニウム。Ａ
の好ましい意味はナトリウム、カリウム、トリエチルア
ンモニウム、N,N−ジメチルアニリニウムおよびDBNもし
くはDBUイオンである。
式VIIの化合物において、Ｚはハロゲン原子、好まし
くは臭素原子または塩素原子を表わす。
くは臭素原子または塩素原子を表わす。
式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は有機溶媒中で
約−20〜約＋50℃、好ましくは約０℃から室温までの温
度で行うことができる。用いられる溶媒の例はケトン
類、たとえばアセトンまたはメチルエチルケトン、N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N−ジメチルアセト
アミド（DMA）、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチル
スルホキシド（DMSO）である。DMF,DMA,N−メチルピロ
リドンおよびDMSOが好ましい。DMFが特に好ましい。
約−20〜約＋50℃、好ましくは約０℃から室温までの温
度で行うことができる。用いられる溶媒の例はケトン
類、たとえばアセトンまたはメチルエチルケトン、N,N
−ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N−ジメチルアセト
アミド（DMA）、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチル
スルホキシド（DMSO）である。DMF,DMA,N−メチルピロ
リドンおよびDMSOが好ましい。DMFが特に好ましい。
基R3およびR4は生成した式IVの化合物からペプチドお
よびセファロスポリンの化学によりそれ自体既知の方法
で、たとえばトリクロロ酢酸または希塩酸を用いること
により、好ましくは少量の水を添加したギ酸を用いるこ
とにより脱離する。
よびセファロスポリンの化学によりそれ自体既知の方法
で、たとえばトリクロロ酢酸または希塩酸を用いること
により、好ましくは少量の水を添加したギ酸を用いるこ
とにより脱離する。
式Ｖの化合物を式VIの化合物と反応させる場合、Ｙは
カルボキシル基を活性化する基、たとえばペプチドおよ
びセファロスポリンの化学から対応する反応について知
られているもの、たとえばハライド、好ましくはクロリ
ド、活性化エステル基（たとえば１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールとの）、または混合酸無水物（たとえばベ
ンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸との）を表
わす。縮合剤、たとえばカルボジイミドを添加して文献
から既知の方法によりカルボキシル基を活性化すること
もできる。
カルボキシル基を活性化する基、たとえばペプチドおよ
びセファロスポリンの化学から対応する反応について知
られているもの、たとえばハライド、好ましくはクロリ
ド、活性化エステル基（たとえば１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールとの）、または混合酸無水物（たとえばベ
ンゼンスルホン酸またはトルエンスルホン酸との）を表
わす。縮合剤、たとえばカルボジイミドを添加して文献
から既知の方法によりカルボキシル基を活性化すること
もできる。
一般式VIの化合物はそのままで、または塩類、たとえ
ばｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩もしくはヨウ化水
素酸塩の形で用いられ、生成物の純度の点からみて結晶
性塩の使用が有利であろう。
ばｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩もしくはヨウ化水
素酸塩の形で用いられ、生成物の純度の点からみて結晶
性塩の使用が有利であろう。
式Ｖの化合物と式VIの化合物の反応は、有機溶剤、た
とえば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、メチル
エチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドもしくは水、またはこれらの溶剤の混合物中で行
うことができる。
とえば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、メチル
エチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドもしくは水、またはこれらの溶剤の混合物中で行
うことができる。
このアシル化反応は有利には約−50〜約＋50℃、好ま
しくは−40〜＋30℃で、所望により塩基、たとえばトリ
エチルアミンまたはピリジンの存在下で行われる。塩基
の添加は縮合反応中に遊離する酸成分を結合するのに役
立つ。
しくは−40〜＋30℃で、所望により塩基、たとえばトリ
エチルアミンまたはピリジンの存在下で行われる。塩基
の添加は縮合反応中に遊離する酸成分を結合するのに役
立つ。
チオ尿素による一般式VIIの化合物の環化はそれ自体
既知の方法、たとえば欧州特許第134,420号明細に記載
の方法により行うことができる。これはたとえば約０〜
30℃、好ましくは約５℃の温度で、有機溶剤、好ましく
は非プロトン極性溶剤、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはアセ
トン中で円滑に起こる。
既知の方法、たとえば欧州特許第134,420号明細に記載
の方法により行うことができる。これはたとえば約０〜
30℃、好ましくは約５℃の温度で、有機溶剤、好ましく
は非プロトン極性溶剤、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはアセ
トン中で円滑に起こる。
式IIIの出発化合物はそれ自体既知の方法で、一般式 （式中、R2は前記の意味を有し、Ｘ′は脱離基を表わ
す）の化合物を次式のアルデヒド類 R1−CHO （式中、R1は前記の意味を有する）と反応させることに
より製造することができる。Ｘ′の好ましい意味は臭素
原子または塩素原子である。この反応は有利には有機溶
剤、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレ
ンまたはクロロホルム中で、触媒、たとえば塩化亜鉛ま
たは塩化アルミニウムの存在下に、有利には−10〜＋10
℃の温度で行われる。
す）の化合物を次式のアルデヒド類 R1−CHO （式中、R1は前記の意味を有する）と反応させることに
より製造することができる。Ｘ′の好ましい意味は臭素
原子または塩素原子である。この反応は有利には有機溶
剤、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレ
ンまたはクロロホルム中で、触媒、たとえば塩化亜鉛ま
たは塩化アルミニウムの存在下に、有利には−10〜＋10
℃の温度で行われる。
あるいは、Ｘが塩素原子を表わす式IIIの出発化合物
は次式のカルボン酸 （式中、R2は前記の意味を有する）と次式の化合物 （式中、R1は前記の意味を有し、その製法はSynthetic
Communications 14,page857に記載されている）を塩
基、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、好ましくは炭酸水
素ナトリウムの存在下に反応させることにより製造する
ことができる。この反応は好ましくは０℃から室温にお
いて、２相混合物、好ましくは水と塩素化炭化水素、た
とえば塩化メチレンまたはクロロホルム中で、相移転触
媒、たとえば硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在
下に行われる。
は次式のカルボン酸 （式中、R2は前記の意味を有する）と次式の化合物 （式中、R1は前記の意味を有し、その製法はSynthetic
Communications 14,page857に記載されている）を塩
基、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、好ましくは炭酸水
素ナトリウムの存在下に反応させることにより製造する
ことができる。この反応は好ましくは０℃から室温にお
いて、２相混合物、好ましくは水と塩素化炭化水素、た
とえば塩化メチレンまたはクロロホルム中で、相移転触
媒、たとえば硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在
下に行われる。
式IIIの出発化合物はハロゲン交換によっても製造さ
れる。たとえばＸがヨウ素原子を表わす式IIIの化合物
は、Ｘが塩素原子または臭素原子を表わす対応する化合
物IIIとヨウ化物塩、たとえばヨウ化ナトリウムの反応
によって得られる。
れる。たとえばＸがヨウ素原子を表わす式IIIの化合物
は、Ｘが塩素原子または臭素原子を表わす対応する化合
物IIIとヨウ化物塩、たとえばヨウ化ナトリウムの反応
によって得られる。
活性カルボニル基を含む一般式Ｖの出発化合物の製造
は文献から知られている方法で行われ、式VIの化合物に
導くエステル化反応は一般式IVのエステルの製造に関し
て述べたと同じ方法で行われる。
は文献から知られている方法で行われ、式VIの化合物に
導くエステル化反応は一般式IVのエステルの製造に関し
て述べたと同じ方法で行われる。
一般式VIIの化合物はそれ自体既知の方法により製造
することができる。たとえば（欧州特許第134,420号明
細書参照）ジケテンを臭素と反応させ、得られた中間体
を次いで一般式VIの化合物と反応させると次式の前駆体 が得られ、次いでこれをニトロソ化により一般式VIIの
化合物に変換する（同様に欧州特許第134,420号明細書
参照）。
することができる。たとえば（欧州特許第134,420号明
細書参照）ジケテンを臭素と反応させ、得られた中間体
を次いで一般式VIの化合物と反応させると次式の前駆体 が得られ、次いでこれをニトロソ化により一般式VIIの
化合物に変換する（同様に欧州特許第134,420号明細書
参照）。
一般式Ｉのセフ−３−エム−４−カルボン酸エステル
はそれらを経口投与用として有用なセファロスポリン系
抗生物質にする多数の物理化学的および生物学的特性を
備えている。それらは安定な無色化合物であり、一般的
な有機溶剤に易溶性であり、腸において吸収され、血清
中で容易に開裂して次式の抗生活性セファロスポリン誘
導体を生成し、 従って細菌感染症、たとえば呼吸気道または尿路の感染
の処置にきわめて好適である。
はそれらを経口投与用として有用なセファロスポリン系
抗生物質にする多数の物理化学的および生物学的特性を
備えている。それらは安定な無色化合物であり、一般的
な有機溶剤に易溶性であり、腸において吸収され、血清
中で容易に開裂して次式の抗生活性セファロスポリン誘
導体を生成し、 従って細菌感染症、たとえば呼吸気道または尿路の感染
の処置にきわめて好適である。
本発明化合物は一般的な薬剤配合物、たとえばカプセ
ル剤、錠剤、散剤、シロップ剤または懸濁剤の形で経口
投与される。用量は患者の年令、症状および体重、なら
びに処置期間に依存するが、一般に１日約0.2〜約5g、
好ましくは１日約0.5〜約3gである。本化合物は好まし
くは分割量で、たとえば１日２〜４回投与され、各用量
はたとえば50〜500mgの有効化合物を含有することがで
きる。
ル剤、錠剤、散剤、シロップ剤または懸濁剤の形で経口
投与される。用量は患者の年令、症状および体重、なら
びに処置期間に依存するが、一般に１日約0.2〜約5g、
好ましくは１日約0.5〜約3gである。本化合物は好まし
くは分割量で、たとえば１日２〜４回投与され、各用量
はたとえば50〜500mgの有効化合物を含有することがで
きる。
経口用配合物は一般的な賦形剤および／または希釈剤
を含有しうる。たとえば使用しうる添加物は、カプセル
剤または錠剤については結合剤、たとえばゼラチン、ソ
ルビトール、ポリビニルピロリドンまたはカルボキシメ
チルセルロース、希釈剤、たとえば乳糖、ショと、デン
プン、リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコー
ル、および滑沢剤、たとえばタルクまたはステアリン酸
マグネシウムであり、液状配合物についてはたとえば水
性もしくは油性の懸濁剤、シロップ剤またはこれに類す
る既知の剤形が用いられる。
を含有しうる。たとえば使用しうる添加物は、カプセル
剤または錠剤については結合剤、たとえばゼラチン、ソ
ルビトール、ポリビニルピロリドンまたはカルボキシメ
チルセルロース、希釈剤、たとえば乳糖、ショと、デン
プン、リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコー
ル、および滑沢剤、たとえばタルクまたはステアリン酸
マグネシウムであり、液状配合物についてはたとえば水
性もしくは油性の懸濁剤、シロップ剤またはこれに類す
る既知の剤形が用いられる。
以下の例は本発明をさらに説明するためのものであ
り、本発明をこれらに限定するものではない。
り、本発明をこれらに限定するものではない。
［実 施 例］ α−（2,2−ジメチルプロパノイル−オキシ）−エチル
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−
（２−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート 方 法ａ） 工程 １ α−（2,2−ジメチルプロパノイル−オキシ）−エチル
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−トリチル−オキシイミノ−アセトアミド〕−
３−（２−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレート 1.07g（7.7モリモル）の炭酸カリウムを14g（14.8ミ
リモル）の７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ−ア
セトアミド〕−３−（２−メトキシエトキシ−メチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸の溶液（無水ジメチル
ホルムアミド300ml中）に添加し、混合物を室温で上記
の塩が溶解するまで撹拌した。次いで溶液を氷浴中で冷
却し、4.4gのα−2,2−ジメチルプロピオン酸ヨードエ
チルを添加した。次いで混合物を０℃でさらに２時間撹
拌し、溶剤を真空中でストリップし、残渣を酢酸エチル
と水の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶液を濃縮し、固体残渣をクロマトグラフィー処
理した（SiO2;トルエン／酢酸エチル＝10:1）。純粋な
表題化合物5gが２種のジアステレオマーの混合物として
得られた。1 H−NMR（270MHz,d6−DMSO）：δ＝1.12および1.13（9
H,s,−Ｃ（CH3））3,1.46（3H,dd,CH（CH3）,3.23（3H,
s,OCH3）,3.4−3.61（6H,m,S−CH2およびＯ−CH2CH2−O
CH3）,4.2（2H,d,3−CH2）,5.18（1H,2dd,6−Ｈ）,5.83
（1H,dt,7−Ｈ）,6.65（1H,d,チアゾールＨ）,6.9（1H,
dq,J＝6Hz,CH（CH3））,7.1（2H,幅広いs,NH2）,9.45
（1H,dd,J＝6Hz,NH）,11.27（1H,s,オキシムＨ）． 以後の処理は工程２（後記）に従って行われた。
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−
（２−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート 方 法ａ） 工程 １ α−（2,2−ジメチルプロパノイル−オキシ）−エチル
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−トリチル−オキシイミノ−アセトアミド〕−
３−（２−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレート 1.07g（7.7モリモル）の炭酸カリウムを14g（14.8ミ
リモル）の７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルオキシイミノ−ア
セトアミド〕−３−（２−メトキシエトキシ−メチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸の溶液（無水ジメチル
ホルムアミド300ml中）に添加し、混合物を室温で上記
の塩が溶解するまで撹拌した。次いで溶液を氷浴中で冷
却し、4.4gのα−2,2−ジメチルプロピオン酸ヨードエ
チルを添加した。次いで混合物を０℃でさらに２時間撹
拌し、溶剤を真空中でストリップし、残渣を酢酸エチル
と水の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶液を濃縮し、固体残渣をクロマトグラフィー処
理した（SiO2;トルエン／酢酸エチル＝10:1）。純粋な
表題化合物5gが２種のジアステレオマーの混合物として
得られた。1 H−NMR（270MHz,d6−DMSO）：δ＝1.12および1.13（9
H,s,−Ｃ（CH3））3,1.46（3H,dd,CH（CH3）,3.23（3H,
s,OCH3）,3.4−3.61（6H,m,S−CH2およびＯ−CH2CH2−O
CH3）,4.2（2H,d,3−CH2）,5.18（1H,2dd,6−Ｈ）,5.83
（1H,dt,7−Ｈ）,6.65（1H,d,チアゾールＨ）,6.9（1H,
dq,J＝6Hz,CH（CH3））,7.1（2H,幅広いs,NH2）,9.45
（1H,dd,J＝6Hz,NH）,11.27（1H,s,オキシムＨ）． 以後の処理は工程２（後記）に従って行われた。
方 法ｂ） 予備工程 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシイ
ミノ酢酸−ｐ−トルエンスルホン酸無水物 2.1g（11ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドを6g（10ミリモル）のトリエチルアンモニウム ２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシイミ
ノ−アセテートの懸濁液（アセトン30ml中）に添加し、
混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いでジエチルエー
テル40mlを添加し、混合物を−10℃に冷却し、次いで固
体を吸引過した。生成物をさらに３回、エーテル各20
mlですすぎ、乾燥させた。表題化合物および塩酸トリエ
チルアミンの混合物からなる生成物10gが得られ、これ
はさらに精製することなく処理された。
−（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシイ
ミノ酢酸−ｐ−トルエンスルホン酸無水物 2.1g（11ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドを6g（10ミリモル）のトリエチルアンモニウム ２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシイミ
ノ−アセテートの懸濁液（アセトン30ml中）に添加し、
混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いでジエチルエー
テル40mlを添加し、混合物を−10℃に冷却し、次いで固
体を吸引過した。生成物をさらに３回、エーテル各20
mlですすぎ、乾燥させた。表題化合物および塩酸トリエ
チルアミンの混合物からなる生成物10gが得られ、これ
はさらに精製することなく処理された。
工程 １ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）−エチル
７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−メトキシ）−エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−（２−メトキシエトキシ
−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 2g（７ミリモル）の７−アミノ−３−（２−メトキシ
エトキシ−メチル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸
を塩化メチレン20mlに懸濁し、0.7ml（4.9ミリモル）の
1,8−ジアザビシクロ−（5,4,0）−ウンデカ−７−エン
（DBU）を０℃で添加した。1.8g（７ミリモル）のα−
2,2−ジメチルプロピオン酸ヨードエチルをこの溶液に
添加し、次いで混合物を０℃で30分間撹拌した。次いで
予備工程で得た混合酸無水物3.3g（3.5ミリモル）を添
加したのち、混合物を室温で30分間撹拌した。
７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−メトキシ）−エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−（２−メトキシエトキシ
−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 2g（７ミリモル）の７−アミノ−３−（２−メトキシ
エトキシ−メチル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸
を塩化メチレン20mlに懸濁し、0.7ml（4.9ミリモル）の
1,8−ジアザビシクロ−（5,4,0）−ウンデカ−７−エン
（DBU）を０℃で添加した。1.8g（７ミリモル）のα−
2,2−ジメチルプロピオン酸ヨードエチルをこの溶液に
添加し、次いで混合物を０℃で30分間撹拌した。次いで
予備工程で得た混合酸無水物3.3g（3.5ミリモル）を添
加したのち、混合物を室温で30分間撹拌した。
反応が終了した時点で溶剤を真空中においてストリッ
プし、残渣を酢酸エチルとの水の間で分配した。有機相
を５％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中でストリップ
した。残渣をクロマトグラフィー処理した（SiO2;トル
エン／酢酸エチル＝3:1）。目的化合物2.5g（40％）が
得られ、これをそれ以上解明せずに次の工程で反応させ
た。
プし、残渣を酢酸エチルとの水の間で分配した。有機相
を５％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中でストリップ
した。残渣をクロマトグラフィー処理した（SiO2;トル
エン／酢酸エチル＝3:1）。目的化合物2.5g（40％）が
得られ、これをそれ以上解明せずに次の工程で反応させ
た。
工程 ２ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）−エチル
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（２
−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート 工程１で得た化合物2.5g（2.8ミリモル）をギ酸32ml
に溶解し、次いで水8mlを添加した。混合物を室温で１
時間撹拌したのち、生成したトリフェニルカルビノール
を吸引過し、液を真空中で濃縮した。次いで粗生成
物を酢酸エチルに装入し、混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で１回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
生成物1g（61％）が得られ、これを酢酸エチル5mlに溶
解し、この溶液をジイソプロピルエーテル50mlに滴加し
た。次いで目的とする表題化合物735mgを２種のジアス
テレオマーの混合物として得た。これはそのあらゆる特
性において、方法ａ）に従って得た生成物に一致した。
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（２
−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート 工程１で得た化合物2.5g（2.8ミリモル）をギ酸32ml
に溶解し、次いで水8mlを添加した。混合物を室温で１
時間撹拌したのち、生成したトリフェニルカルビノール
を吸引過し、液を真空中で濃縮した。次いで粗生成
物を酢酸エチルに装入し、混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で１回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥させ、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
生成物1g（61％）が得られ、これを酢酸エチル5mlに溶
解し、この溶液をジイソプロピルエーテル50mlに滴加し
た。次いで目的とする表題化合物735mgを２種のジアス
テレオマーの混合物として得た。これはそのあらゆる特
性において、方法ａ）に従って得た生成物に一致した。
下記の化合物が上記実施例の方法ａ）またはｂ）と同
様な方法で得られた。
様な方法で得られた。
2,2−ジメチルプロパノイル−オキシメチル ７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（２−メトキ
シエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レート1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）： δ（ppm）＝1.15（9H,s,C（CH3）３）,3.23（3H,s,−
OCH3）,3.32−3.65（6H,m,SCH2および−OCH2CH2−OC
H3）,4.21（2H,s,CH2−OR）,5.2（1H,d,J＝6Hz,6−
Ｈ）,5.77−5.9（3H,m,7−ＨおよびＯ−CH2−OCO−）,
6.67（1H,s,チアゾールＨ）,7.1（2H,幅広いs,NH2）,9.
46（1H,d,J＝8Hz,NH）,11.3（1H,幅広いs,オキシム
Ｈ）． 2,2−ジメチルブタノイル−オキシメチル ７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（２−メトキシ
エトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）： δ（ppm）＝0.78（3H,t,CH2,CH3）,1.14（6H,s,（C
H3）２）,1.55（1H,q,CH2CH3）,3.2（3H,s,OCH3）,3.4
−3.6（6H,m,S−CH2および−OCH2CH2OCH3）,4.21（2H,
d,3−CH2）,5.22（1H,dd,J＝6Hz,6−Ｈ）,5.8（3H,m,7
−Ｈおよび−OCH2OCO−）,6.66（1H,d,チアゾールＨ）,
7.1（2H,幅広いs,NH2）,9.45（1H,d,J＝7.5Hz,NH）,11.
3（1H,幅広いs,オキシムＨ）． α−（2,2−ジメチル−ブタノイルオキシ）−エチル
７−〔２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（２−メト
キシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）： δ（ppm）＝0.77（3H,t,CH2−CH3）,1.12（6H,s,C
H3）,1.50（5H,dq,CH（CH3）およびCH2−CH3）,3.22（3
H,s,OCH3）,3.4−3.6（6H,m,S−CH2）および−OCH2CH2O
CH3）,4.2（2H,d,3−CH2）,5.18（1H,dd,6−Ｈ）,5.81
（1H,dt,7−Ｈ）,6.65（1H,d,チアゾールＨ）,6.9（1H,
dq,J＝6Hz,CH（CH3）,7.1（2H,幅広いs,NH2）,9.45（1
H,dd,J＝6Hz,NH）,11.3（1H,s,オキシムＨ）． 方 法ｃ） 予備工程 １ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）−エチル
７−アミノ−３−（２−メトキシエトキシ−メチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート 2.9g（10ミリモル）の７−アミノ−３−（２−メトキ
シエトキシ−メチル）−セフ−３−エム−４−カルボン
酸を塩化メチレン35mlに懸濁し、1.3ml（8.5ミリモル）
の1,8−ジアザビシクロ（5,4,0）−ウンデカ−７−エン
（DBU）を０℃で添加した。次いで混合物を15分間撹拌
したのち、2.6g（10ミリモル）のα−2,2−ジメチルプ
ロピオン酸ヨードエチルを氷冷下に滴加し、次いで混合
物を０℃で１時間撹拌した。次いで分離した沈殿を去
し、単離せずに溶液を次の工程に用いた。
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（２−メトキ
シエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レート1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）： δ（ppm）＝1.15（9H,s,C（CH3）３）,3.23（3H,s,−
OCH3）,3.32−3.65（6H,m,SCH2および−OCH2CH2−OC
H3）,4.21（2H,s,CH2−OR）,5.2（1H,d,J＝6Hz,6−
Ｈ）,5.77−5.9（3H,m,7−ＨおよびＯ−CH2−OCO−）,
6.67（1H,s,チアゾールＨ）,7.1（2H,幅広いs,NH2）,9.
46（1H,d,J＝8Hz,NH）,11.3（1H,幅広いs,オキシム
Ｈ）． 2,2−ジメチルブタノイル−オキシメチル ７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（２−メトキシ
エトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）： δ（ppm）＝0.78（3H,t,CH2,CH3）,1.14（6H,s,（C
H3）２）,1.55（1H,q,CH2CH3）,3.2（3H,s,OCH3）,3.4
−3.6（6H,m,S−CH2および−OCH2CH2OCH3）,4.21（2H,
d,3−CH2）,5.22（1H,dd,J＝6Hz,6−Ｈ）,5.8（3H,m,7
−Ｈおよび−OCH2OCO−）,6.66（1H,d,チアゾールＨ）,
7.1（2H,幅広いs,NH2）,9.45（1H,d,J＝7.5Hz,NH）,11.
3（1H,幅広いs,オキシムＨ）． α−（2,2−ジメチル−ブタノイルオキシ）−エチル
７−〔２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（２−メト
キシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート1 H−NMR（270MHz,DMSO−d6）： δ（ppm）＝0.77（3H,t,CH2−CH3）,1.12（6H,s,C
H3）,1.50（5H,dq,CH（CH3）およびCH2−CH3）,3.22（3
H,s,OCH3）,3.4−3.6（6H,m,S−CH2）および−OCH2CH2O
CH3）,4.2（2H,d,3−CH2）,5.18（1H,dd,6−Ｈ）,5.81
（1H,dt,7−Ｈ）,6.65（1H,d,チアゾールＨ）,6.9（1H,
dq,J＝6Hz,CH（CH3）,7.1（2H,幅広いs,NH2）,9.45（1
H,dd,J＝6Hz,NH）,11.3（1H,s,オキシムＨ）． 方 法ｃ） 予備工程 １ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）−エチル
７−アミノ−３−（２−メトキシエトキシ−メチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート 2.9g（10ミリモル）の７−アミノ−３−（２−メトキ
シエトキシ−メチル）−セフ−３−エム−４−カルボン
酸を塩化メチレン35mlに懸濁し、1.3ml（8.5ミリモル）
の1,8−ジアザビシクロ（5,4,0）−ウンデカ−７−エン
（DBU）を０℃で添加した。次いで混合物を15分間撹拌
したのち、2.6g（10ミリモル）のα−2,2−ジメチルプ
ロピオン酸ヨードエチルを氷冷下に滴加し、次いで混合
物を０℃で１時間撹拌した。次いで分離した沈殿を去
し、単離せずに溶液を次の工程に用いた。
予備工程 ２ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）−エチル
７−（ブロモアセチル−アセトアミド）−３−（２−メ
トキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 臭素0.5mlを塩化メチレン50ml中のジケテン0.75ml（1
0ミリモル）の溶液に滴加し、次いで混合物を20分間撹
拌した。次いで予備工程１の溶液をこの温度で滴加し、
45分後に混合物を仕上げ処理した。このためにこれを濃
縮し、得られた暗色の残渣を酢酸エチル20mlに溶解し、
溶液を少量のシリカゲル上で過した（シクロヘキサン
／酢酸エチル＝1:1）。溶剤をストリップしたのち、生
成物5.2gが得られ、これをそれ以上精製することなく予
備工程３でさらに処理した。TLC:Rf＝0.7（SiO2;トルエ
ン／酢酸エチル＝2:1） 予備工程 ３ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）−エチル
７−（２−ブロモアセチル−２−ヒドロキシイミノ−ア
セトアミド）−３−（２−メトキシエトキシ−メチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート 塩化メチレン50mlおよび氷酢酸18ml中の予備工程２で
得た化合物5.2gの溶液を−10℃に冷却し、水8ml中の亜
硝酸ナトリウム840mg（12.3ミリモル）を添加した。室
温で30分後に尿素750mg（12.6ミリモル）を添加し、さ
らに30分後に水45mlを添加した。次いで各相を分離し、
有機相を水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤をストリップし
たのち、目的とする表題化合物2.7g（44％，予備工程１
に対し）を得た。TLC:Rf＝0.6（SiO2;トルエン／酢酸エ
チル＝2:1） α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）−エチル
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（２
−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート チオ尿素500mgをジメチルアセトアミド30ml中の予備
工程３で得た化合物2.7g（4.4ミリモル）の溶液に15℃
で添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌したのち、３
％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液100mlを添加し、生じ
た沈殿を吸引過し、酢酸エチル100mlに装入した。次
いで有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、溶剤を真空中でストリップした。残渣
を酢酸エチル10mlに溶解し、この溶液をジイソプロピル
エーテル75mlに滴加した。生成物を吸引過し、乾燥さ
せた。この方法で目的とする表題化合物1.75g（67％）
が２種のジアステレオマーの混合物として得られ、その
特性は方法ａ）およびｂ）により得たものと一致した。
７−（ブロモアセチル−アセトアミド）−３−（２−メ
トキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 臭素0.5mlを塩化メチレン50ml中のジケテン0.75ml（1
0ミリモル）の溶液に滴加し、次いで混合物を20分間撹
拌した。次いで予備工程１の溶液をこの温度で滴加し、
45分後に混合物を仕上げ処理した。このためにこれを濃
縮し、得られた暗色の残渣を酢酸エチル20mlに溶解し、
溶液を少量のシリカゲル上で過した（シクロヘキサン
／酢酸エチル＝1:1）。溶剤をストリップしたのち、生
成物5.2gが得られ、これをそれ以上精製することなく予
備工程３でさらに処理した。TLC:Rf＝0.7（SiO2;トルエ
ン／酢酸エチル＝2:1） 予備工程 ３ α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）−エチル
７−（２−ブロモアセチル−２−ヒドロキシイミノ−ア
セトアミド）−３−（２−メトキシエトキシ−メチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート 塩化メチレン50mlおよび氷酢酸18ml中の予備工程２で
得た化合物5.2gの溶液を−10℃に冷却し、水8ml中の亜
硝酸ナトリウム840mg（12.3ミリモル）を添加した。室
温で30分後に尿素750mg（12.6ミリモル）を添加し、さ
らに30分後に水45mlを添加した。次いで各相を分離し、
有機相を水で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤をストリップし
たのち、目的とする表題化合物2.7g（44％，予備工程１
に対し）を得た。TLC:Rf＝0.6（SiO2;トルエン／酢酸エ
チル＝2:1） α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキシ）−エチル
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（２
−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート チオ尿素500mgをジメチルアセトアミド30ml中の予備
工程３で得た化合物2.7g（4.4ミリモル）の溶液に15℃
で添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌したのち、３
％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液100mlを添加し、生じ
た沈殿を吸引過し、酢酸エチル100mlに装入した。次
いで有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、溶剤を真空中でストリップした。残渣
を酢酸エチル10mlに溶解し、この溶液をジイソプロピル
エーテル75mlに滴加した。生成物を吸引過し、乾燥さ
せた。この方法で目的とする表題化合物1.75g（67％）
が２種のジアステレオマーの混合物として得られ、その
特性は方法ａ）およびｂ）により得たものと一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲルト・フィッシャー ドイツ連邦共和国デー‐6230 フランク フルト・アム・マイン 80，ヨハネスア レー ６ (72)発明者 ブルクハルト・メンケ ドイツ連邦共和国デー‐5409 ホルツァ ッペル，ハウプトシュトラーセ ２ (72)発明者 ゲーアハルト・ザイバート ドイツ連邦共和国デー‐6100 ダルムシ ュタート，グレーザーヴェーク 21 (72)発明者 ディーター・イザート ドイツ連邦共和国デー‐6236 エシュボ ルン，ハンブルガー・シュトラーセ １ (72)発明者 ノルベルト・クレゼル ドイツ連邦共和国デー‐6238 ホフハイ ム・アム・タウヌス，ボルンガッセ 50 (56)参考文献 特開 昭56−128786（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−206687（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−8391（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−34976（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−9296（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式Ｉのセフェムカルボン酸エステル （式中、 R1は水素原子またはメチルであり、 R2はメチルまたはエチルであり、 OH基はsyn−位にある） またはそれらの生理学的に受容できる酸付加塩。
- 【請求項２】2,2−ジメチルプロパノイル−オキシメチ
ル ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−
（２−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート。 - 【請求項３】2,2−ジメチルブタノイル−オキシメチル
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−
（２−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート。 - 【請求項４】α−（2,2−ジメチルプロパノイルオキ
シ）−エチル ７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミ
ド］−３−（２−メトキシエトキシ−メチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート。 - 【請求項５】α−（2,2−ジメチルブタノイルオキシ）
−エチル ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ−アセトアミド］
−３−（２−メトキシエトキシ−メチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート。 - 【請求項６】式Ｉのセフェムカルボン酸エステル （式中、 R1は水素原子またはメチルであり、 R2はメチルまたはエチルであり、 OH基はsyn−位にある） またはそれらの生理学的に受容できる酸付加塩の製造に
おいて、下記よりなる方法： ａ）式IIの化合物 （式中、R3はアミノ保護基を表し、R4は容易に脱離しう
る基を表し、Ａはカチオンを表す）を式IIIの化合物 （式中、R1およびR2は上記の意味を有し、Ｘは脱離基を
表す）と反応させて式IVのエステル となし、そして基R3およびR4をそれ自体既知の方法で除
去するか、または ｂ）式Ｖの化合物 （式中、R3およびR4は上記の意味を有し、Ｙは活性化基
を表す）を式VIの化合物 （式中、R1およびR2は上記の意味を有する）もしくはこ
の化合物の塩と反応させて式IVの化合物となし、そして
基R3およびR4をそれ自体既知の方法で脱離させるか、ま
たは ｃ）式VIIの化合物 （式中、Ｚはハロゲンを表わし、R1およびR2は上記の意
味を有する）をチオ尿素と反応させて式Ｉの化合物とな
し、 そして所望により、得られた化合物を生理学的に受容で
きる酸付加塩に変換する。 - 【請求項７】式Ｉのセフェムカルボン酸エステルを含有
する、細菌感染に対して有効な薬剤配合物。 - 【請求項８】薬剤学的に慣用される賦形剤または希釈剤
を用いて式Ｉのセフェムカルボン酸エステルを薬剤学的
に適切な投与形態となすことを特徴とする、細菌感染に
対して有効な薬剤配合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3910093A DE3910093A1 (de) | 1989-03-29 | 1989-03-29 | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3910093.6 | 1989-03-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02286685A JPH02286685A (ja) | 1990-11-26 |
| JP2898054B2 true JP2898054B2 (ja) | 1999-05-31 |
Family
ID=6377347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2082885A Expired - Lifetime JP2898054B2 (ja) | 1989-03-29 | 1990-03-29 | セファロスポリン誘導体およびその製法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0390066B1 (ja) |
| JP (1) | JP2898054B2 (ja) |
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| AT (1) | ATE143963T1 (ja) |
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| PT (1) | PT93581B (ja) |
| ZA (1) | ZA902381B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0531875B1 (de) * | 1991-09-07 | 2004-03-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
-
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