KR0164433B1 - 세팔로스포린 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
세팔로스포린 유도체 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 경구 투여용으로 특히 적합한 신규한 세팔로스포린 유도체, 이의 제조방법 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
광범위한 항균성 스펙트럼을 갖는 임상적으로 적합한 다수의 세팔로스포린이 개발된 바 있으나, 이들 중 대부분은 경구투여 후 매우 부적합하게 흡수되므로 비경구 투여용으로만 적합하다. 그러나, 다수의 경우에 있어서, 고활성 항생물질을 경구 형태로 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.
현재까지 공지된 세팔로스포린 항생물질은 이러한 약제에 부여되어야 하는 모든 필요조건, 특히 그램-양성(특히 스타필로코커스(Staphylococcus)) 및 그램-음성 병원체에 대한 고 항균 활성 및 동시에 위장관에서의 우수한 흡수를 충족시키지는 못한다.
몇몇 경우, 4-카복실 그룹의 에스테르화에 의해 위장관에서의 세팔로스포린의 흡수를 증가시킬 수 있었다. 세팔로스포린 에스테르는 대체로 어떠한 항생 활성 자체도 갖지 않으므로 에스테르 성분은 흡수후 에스테르가 체내 내인성 효소(예: 에스테라제)에 의해 유리 카복실 그룹을 갖는 세팔로스포린으로 신속하게 완전히 다시 분해되도록 선택해야 한다.
세팔로스포린의 장 흡수도는 세팔로스포린의 화학적 구조 및 특정 에스테르 성분에 의해 결정적으로 좌우된다. 세팔로스포린 기본 골격 또는 에스테르 성분의 작은 구조적 변화조차도 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 적합한 성분은 순수하게 실험에 의해 발견한다.
따라서, 예를 들어 산 치환체를 아미노티아졸릴-세팔로스포린(예: 세픽심)의 7β측쇄에 도입시키면, 장 흡수될 수 있는 화합물이 제공되는 반면, 중성 측쇄를 갖는 화합물(예: 세푸록심)은 예비약제 에스테르 형태로만 장 흡수된다. 본 발명에서 용량/효과 비례성은 종종 비선형이며, 달성된 치료학적 혈청 수준은 만족스럽지 않다. 아미노티아졸릴-세팔로스포린 계열로부터의 추가의 에스테르는, 예를 들어 유럽 특허 제34,536호에 언급되어 있다.
다양한 동물종에서 체계적으로 수행된 생체내 연구에 의해, 본 발명자들은 경구 투여될 수 있는 좁은 범주의 세프-3-엠-4-카복실산 에스테르 그룹이 적합한 화학적 안정성을 가지며, 균형잡힌 지용성 및 수용성으로 인해, 위장관에서 치료학적으로 상당한 정도로 신속히 흡수됨을 밝혔다.
따라서, 본 발명은 다음 일반식(I)의 세펨카복실산 에스테르 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이며, HO 그룹은 syn-위치로 존재한다.
생리학적으로 허용되는 산 부가염은 세팔로스포린 항생 물질로 공지된 염, 예를 들어 염산염, 황산염, 말레산염, 시트르산염, 아세트산염 또는 포름산염이다. 이들 산 부가염은 성분들을 함께 수성 또는 유기 용매 또는 적당한 용매 혼합물에 넣어서 자체 공지된 방법으로 제조한다.
R1이 CH3인 경우, 일반식(I)의 화합물은 에스테르 부분에 키랄 중심을 갖는다. 일반식(III)의 라세미체 화합물을 사용할 경우, 일반식(I)의 세펨카복실산 에스테르는 2가지 부분 입체이성체의 혼합물 형태로 존재하며, 이를 공지된 방법으로 2가지의 개별 성분으로 분할할 수 있다.
본 발명은 또한 a) 다음 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜서 일반식(IV)의 에스테르를 수득하여 자체 공지된 방법으로 그룹 R3및 R4를 제거하거나, b) 다음 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물 또는 이 화합물의 염과 반응시켜서 일반식(IV)의 화합물을 수득하여 자체 공지된 방법으로 그룹 R3및 R4를 분해 제거하거나, c) 다음 일반식(VII)의 화합물을 티오우레아와 반응시켜서 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 수득된 혼합물을 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 세펨카복실산 에스테르 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이며, HO 그룹은 syn-위치로 존재하고, R3은 아미노 보호 그룹이며, R4는 쉽게 분해 제거할 수 있는 그룹이고, A는 양이온이며, X는 이탈 그룹이고, Y는 활성화 그룹이며, Z는 할로겐이다.
일반식(II), (IV) 및 (V)에서, R3은 펩티드 및 세팔로스포린 화학으로부터 공지된 아미노 보호 그룹, 바람직하게는 포르밀, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐 또는 트리틸이고, R4는 펩티드 및 세팔로스포린 화학으로부터 공지된 쉽게 분해 제거할 수 있는 그룹, 바람직하게는 벤즈하이드릴, 트리틸, 테트라하이드로피라닐 또는 1-메톡시-1-메틸-에틸이다. R3으로는 트리틸이 특히 바람직하고, R4로는 트리틸 및 1-메톡시-1-메틸-에틸이 특히 바람직하다.
일반식(III)에서, X는 에스테르화를 위해 통상적으로 공지되어 있는 이탈 그룹, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, 페닐설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 메틸설포닐옥시, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 요오드이다.
일반식(II)에서 양이온 A의 기본이 되는 염기의 언급할 수 있는 예로는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 임의로 치환된 알킬화 아민 염기, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 에틸디이소프로필아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 피콜린 또는 2,6-디메틸피리딘이 있다. 바람직한 염기는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, DBN 또는 DBU이다.
유리 카복실산과 이들 염기와의 반응으로 A가 양이온, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨, 또는 마그네슘 또는 칼슘이거나, 임의로 치환된 알킬화 암모늄 이온, 예를 들어 암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 디이소프로필암모늄, 에틸디이소프로필암모늄, 디아자비사이클로[0.3.4]노네늄 또는 디아자비사이클로[0.4.5]운데세늄인 일반식(II)의 염이 수득된다. 바람직한 A는 나트륨, 칼륨, 트리에틸암모늄, N,N-디메틸-아닐리늄 및 DBN 또는 DBU 이온이다.
일반식(VII)의 화합물에서, Z는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 염소이다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물의 반응은 유기 용매 속에서 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온에서 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 용매의 예로는 케톤, 예를 들어 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)가 있다. DMF, DMA, N-메틸피롤리돈 및 DMSO가 바람직하다. DMF가 특히 바람직하다.
그룹 R3및 R4는, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 묽은 염산, 바람직하게는 약간의 물을 가한 포름산을 사용하여 펩티드 및 세팔로스포린 화학으로부터 자체 공지된 방법으로 수득된 일반식(IV)의 화합물로부터 분해 제거한다.
일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물과 반응시킬 경우, Y는 예를 들어 펩티드 및 세팔로스포린 화학으로부터 상응하는 반응으로 공지된 그룹과 같은 카복실 그룹을 활성화시키는 그룹, 예를 들어 할라이드, 바람직하게는 클로라이드, 활성화 에스테르 그룹, 예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸, 또는 혼합 무수물, 예를 들어 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산이다. 문헌으로부터 공지된 방법으로 축합제(예: 카보디이미드)의 첨가를 통한 카복실 그룹의 활성화가 또한 가능하다.
일반식(VI)의 화합물은 그 자체로 또는 염, 예를 들어 토실레이트, 염화수소 또는 요오드화수소의 형태로 사용할 수 있으며, 가능하게는 결정성 염을 사용하는 것이 생성물의 순도의 관점에서 유리하다.
일반식(V)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물과의 반응은 유기 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 물, 또는 이들 용매의 혼합물 속에서 수행할 수 있다.
아실화 반응은 약 -50 내지 약 50℃, 바람직하게는 -40 내지 30℃에서, 바람직한 경우 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 유리하게 수행할 수 있다. 염기의 첨가는 축합 동안 방출된 산 성분을 결합하는 역할을 한다.
티오우레아를 사용한 일반식(VII)의 화합물의 폐환 반응은 자체 공지된 방법, 예를 들어 유럽 특허 제134,420호에 기술된 방법으로 수행할 수 있다. 이는 예를 들어 약 0 내지 30℃, 바람직하게는 약 5℃에서 유기 용매, 바람직하게는 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 아세톤 속에서 원활하게 수행된다.
일반식(III)의 출발 화합물은 일반식(A)의 화합물을 일반식(B)의 알데히드와 반응시켜 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
상기식에서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같고, X'는 이탈 그룹이다.
바람직한 X'는 브롬 또는 염소이다. 반응을 유리하게는 유기 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 속에서 촉매(예: 염화아연 또는 염화알루미늄)의 존재하에 유리하게는 -10 내지 10℃에서 수행한다.
또는, X가 염소인 일반식(III)의 출발 화합물은 일반식(C)의 카복실산을 일반식(D)의 화합물과 염기(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 바람직하게는 중탄산나트륨)의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있으며, 이는 문헌[참조: Synthetic Communications 14, page 857]에 기술되어 있다.
상기식에서, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
반응을 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 2상 혼합물, 바람직하게는 물과 염소화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름)와의 혼합물 속에서 상 전이 촉매(예: 테트라부틸암모늄 수소 설페이트)의 존재하에 수행한다.
일반식(III)의 출발 화합물은 또한 할로겐 교환 반응에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어 X가 요오드인 일반식(III)의 화합물은 X가 염소 또는 브롬인 상응하는 화합물(III)과 요오다이드 염(예: 요오드화나트륨)과의 반응으로 수득된다.
활성화 카복실 그룹을 함유하는 일반식(V)의 출발 화합물의 제조는 문헌으로부터 공지된 방법으로 수행하며, 일반식(VI)의 화합물을 유도하는 에스테르화는 일반식(IV)의 에스테르의 제조를 위해 기술한 것과 동일한 방법으로 수행한다.
일반식(VII)의 화합물은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어(유럽 특허 제134/420호와 비교), 디케텐은 브롬과 반응시킬 수 있고, 그후 수득된 중간 생성물은 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식의 전구체를 수득한 다음, 이를 니트로화하여 일반식(VII)의 화합물로 전환시킬 수 있다(마찬가지로 유럽 특허 제134,420호와 비교).
일반식(I)의 세프-3-엠-4-카복실산 에스테르는 이들이 유용한 경구 투여용 세팔로스포린 항생물질이 되도록 하는 다수의 물리화학적 특성 및 생물학적 특성을 갖는다. 이 화합물은 통상의 유기 용매에 쉽게 용해되고, 장에서 흡수되며, 혈청중에서 급속히 분해되어 다음 일반식의 항생 활성인 세팔로스포린 유도체를 생성시켜 세균성 감염 질환, 예를 들어 기도 또는 비뇨생식관의 감염 치료에 현저히 적합한 안정한 무색 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물은 통상의 약제학적 제제(예: 캅셀제, 정제, 산제, 시럽제 또는 현탁제)의 형태로 경구투여한다. 투여량은 환자의 연령, 증상 및 체중, 및 치료 기간에 따라서 다르다. 그러나, 대체로 1일 약 0.2 내지 약 5g, 바람직하게는 1일 약 0.5 내지 약 3g이다. 화합물을 바람직하게는, 예를 들어 1일 2 내지 4회의 분할 투여량으로 투여하며, 각각의 투여량은, 예를 들어 활성 화합물을 50 내지 500㎎ 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 통상의 부형제 및/또는 희석제를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어 가능한 첨가제는, 캅셀제 또는 정제의 경우, 수성 또는 오일성 현탁제, 시럽제 또는 유사한 공지된 제제 형태와 같은 액체 제제의 경우, 결합제(예: 젤라틴, 솔비톨, 폴리비닐피롤리돈 또는 카복시메틸셀룰로스), 희석제(예: 락토오스, 당, 전분, 인산칼슘 또는 폴리에틸렌 글리콜) 및 윤활제(예: 활석 또는 마그네슘 스테아레이트)이다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이나, 이로 제한되지 않는다.
[양태 실시예]
α-(2,2-디메틸-프로파노일-옥시)-에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시메틸)-3-세펨-4-카복실레이트
[방법 a]
[단계 1]
α-(2,2-디메틸-프로파노일-옥시)-에틸 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-트리틸-옥시미노-아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트
탄산칼륨 1.07g(7.7m㏖)을 무수 디메틸포름아미드 300㎖ 속의 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-트리틸-옥스이미노아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실산 14g(14.8m㏖)의 용액에 가하고, 혼합물을 염이 용해될 때까지 실온에서 교반한다. 그 다음, 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키고, 요오도 에틸 α-2,2-디메틸-프로피오네이트 4.4g을 가한다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 추가로 교반하고, 용매를 진공 중에서 스트리핑하여 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용액을 농축시켜 고체 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; 톨루엔/에틸 아세테이트 = 10 + 1)한다. 순수한 표제 화합물 5g을 2가지 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다.
단계 2에 따라 추가의 공정을 수행한다(하기 참조).
[방법 b]
[예비 단계]
2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(1-메틸-1-메톡시)-에톡시이미노-아세트산-p-톨루엔설폰산 무수물
p-톨루엔설포닐 클로라이드 2.1g(11m㏖)을 아세톤 30㎖ 속의 트리에틸암모늄 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(1-메틸-1-메톡시)-에톡시이미노-아세테이트 6g(10m㏖)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 그 다음, 디에틸 에테르 40㎖를 가하고, 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 후, 고체를 흡인 여과시켜 제거한다. 생성물을 에테르 각 20㎖로 3회 이상 세정하고, 건조시킨다. 표제 화합물과 트리에틸아민 하이드로클로라이드와의 혼합물로 이루어진 생성물 10g을 수득하여 이를 추가로 정제하지 않고 추가 가공한다.
[단계 1]
α-(2,2-디메틸프로파노일옥시)-에틸 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(1-메틸-1-메톡시)-에톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트
7-아미노-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-세프-3-엠-4-카복실산 2g(7m㏖)을 메틸렌 클로라이드 20㎖에 현탁시키고, 1,8-디아자비사이클로-(5.4.0)-운데크-7-엔(DBU) 0.7㎖(4.9m㏖)를 0℃에서 가한다. 요오도에틸 α-2,2-디메틸-프로피오네이트 1.8g(7m몰)을 이 용액에 가한 다음, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 그 다음, 예비단계에서 수득한 혼합 무수물 3.3g(3.5m㏖)을 가하고 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다.
반응이 종결되면 용매를 진공 중에서 스트리핑하여 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 5% 농도의 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 스트리핑하여 제거한다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2; 톨루엔/에틸 아세테이트 = 3:1)한다. 목적하는 화합물 2.5g(40%)을 수득하여 추가로 특성화시키지 않고 다음 단계에서 반응시킨다.
[단계 2]
α-(2,2-디메틸-프로파노일옥시)-에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복시레이트
단계 1에서 수득한 화합물 2.5g(2.8m㏖)을 포름산 32㎖에 용해시킨 후, 물 8㎖를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 트리페닐카비놀을 흡인 여과시켜 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축시킨다. 그 다음, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액으로 1회 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발기로 증발시킨다. 생성물 1g(61%)을 수득하여 에틸 아세테이트 5㎖에 용해시키고, 용액을 디이소프로필 에테르 50㎖에 적가한다. 그 다음, 목적하는 표제 화합물 735㎎을 2가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득하며, 이는 방법 a)에 따라 수득된 생성물과 모든 특성이 동일하다.
다음 화합물을 양태 실시예 1, 방법 a) 또는 b)와 유사한 방법으로 수득한다.
2,2-디메틸프로파노일-옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트
2,2-디메틸부타노일-옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트
α-(2,2-디메틸-부타노일옥시)-에틸 7-[2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트
[방법 c]
[예비단계 1]
α-(2,2-디메틸프로파노일옥시)-에틸 7-아미노-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트
7-아미노-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-세프-3-엠-4-카복실산 2.9g(10m㏖)을 메틸렌 클로라이드 35㎖에 현탁시키고, 1,8-디아자비사이클로-(5.4.0)-운데크-7-엔(DBU) 1.3㎖(8.5m㏖)를 0℃에서 가한다. 이어서, 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 얼음으로 냉각시키면서 요오도에틸 α-2,2-디메틸-프로피오네이트 2.6g(10m㏖)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음, 분리 석출된 침전물을 여과 제거하고 용액을 추가로 분리하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
[예비단계 2]
α-(2,2-디메틸프로파노일옥시)-에틸 7-(브로모아세틸-아세트아미도)-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트
브롬 0.5㎖(10m㏖)를 메틸렌 클로라이드 50㎖ 속의 디케텐 0.75㎖(10m㏖)의 용액에 적가한 다음, 혼합물을 20분 동안 교반한다. 그 다음, 예비단계 1의 용액을 이 온도에서 적가하고, 45분 후 혼합물을 후처리한다. 이를 위해, 혼합물을 농축시켜서 수득된 어두운 잔류물을 에틸 아세테이트 20㎖에 용해시키고, 용액을 소량의 실리카 겔로 여과시킨다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1 + 1). 용매를 스트리핑하여 제거한 후, 생성물 5.2g을 수득하여 추가로 정제하지 않고 예비 단계 3에서 추가로 가공한다.
TLC:Rf = 0.7(SiO2; 톨루엔/에틸 아세테이트 = 2 + 1)
[예비단계 3]
α-(2,2-디메틸프로파노일옥시)-에틸 7-(2-브로모아세틸-2-하이드록시이미노-아세트아미도)-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트
메틸렌 클로라이드 50㎖와 빙초산 18㎖ 속의 예비단계 2에서 수득한 화합물 5.2g의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 물 8㎖ 속의 아질산나트륨 840㎎(12.3m㏖)을 가한다. 실온에서 30분 후, 우레아 750㎎(12.6m㏖)을 가하고, 추가로 30분 후 물 45㎖를 가한다. 그 다음, 상을 분리하여 유기상을 물로 3회 세척하고 염화나트륨 포화용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 스트리핑하여 제거한 후, 목적하는 표제 화합물 2.7g(예비단계 1을 기준으로 하여 44%)을 수득한다.
TLC:Rf =0.6(SiO2; 톨루엔/에틸 아세테이트 = 2 + 1).
α-(2,2-디메틸-프로파노일옥시)-에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트
티오우레아 500㎎을 디메틸아세트아미드 30㎖ 중의 예비 단계 3에서 수득한 화합물 2.7g(4.4m㏖)의 용액에 15℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 3% 농도의 중탄산나트륨 용액 100㎖를 가하고, 생성된 침전물을 흡인 여과시켜 제거하여 에틸 아세테이트 100㎖에 용해시킨다. 그 다음, 유기 용액을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공 중에서 스트리핑하여 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시키고, 용액을 디이소프로필 에테르 75㎖에 적가한다. 생성물을 흡인 여과시켜 제거하고 건조시킨다. 목적하는 표제 화합물 1.75g(67%)을 이러한 방법으로 2가지 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하며, 이는 방법 a) 및 b)에 의해 수득된 화합물과 특성이 동일하다.
Claims (8)
- 일반식(I)의 세펨카복실산 에스테르 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이며, HO 그룹은 syn-위치로 존재한다. - 2,2-디메틸프로파노일-옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트.
- 2,2-디메틸부타노일-옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트.
- α-(2,2-디메틸프로파노일-옥시)-에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시아미노-아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트.
- α-(2,2-디메틸부타노일-옥시)에틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-하이드록시이미노-아세트아미도]-3-(2-메톡시에톡시-메틸)-3-세펨-4-카복실레이트.
- 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 에스테르를 수득하고 이 화합물로부터 그룹 R3및 R4를 제거함을 특징으로 하여 일반식(I)의 세펨카복실산 에스테르 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이며, HO 그룹은 syn-위치로 존재하고, R3은 아미노 보호 그룹이며, R4는 쉽게 분해 제거할 수 있는 그룹이고, A는 양이온이며, X는 이탈 그룹이다. - 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득하고 이 화합물로부터 그룹 R3및 R4를 제거함을 특징으로 하여 일반식(I)의 세펨카복실산 에스테르 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이며, HO 그룹은 syn-위치로 존재하고, R3은 아미노 보호 그룹이며, R4는 쉽게 분해 제거할 수 있는 그룹이고, Y는 활성화 그룹이다. - 일반식(VII)의 화합물을 티오우레아와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 세펨카복실산 에스테르 또는 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이며, HO 그룹은 syn-위치로 존재하고, Z는 할로겐이다.
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