HU205122B - Process for producing cefem carboxylic acid compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing cefem carboxylic acid compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU205122B HU205122B HU901893A HU189390A HU205122B HU 205122 B HU205122 B HU 205122B HU 901893 A HU901893 A HU 901893A HU 189390 A HU189390 A HU 189390A HU 205122 B HU205122 B HU 205122B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- carboxylic acid
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- -1 carboxylic acid compounds Chemical class 0.000 title description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- UDTVQXNZIKQKOI-BAFYGKSASA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)S[C@@H]2CC(=O)N21 UDTVQXNZIKQKOI-BAFYGKSASA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 16
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 15
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 14
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 abstract 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JCJTVDCIDIJTES-OMNKOJBGSA-N (6r)-7-amino-3-(2-methoxyethoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COCCOC)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 JCJTVDCIDIJTES-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRZBJVBMYWGMOZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6,7,8-hexahydroimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1CCCC2=NCCN21 XRZBJVBMYWGMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFGYOFSWFAXSHG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxypropan-2-yloxyimino)acetic acid Chemical compound COC(C)(C)ON=CC(O)=O AFGYOFSWFAXSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-O dimethyl(phenyl)azanium Chemical compound C[NH+](C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-O ethyl-di(propan-2-yl)azanium Chemical compound CC[NH+](C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BPEQZXOPABVVLH-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;sulfuric acid Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC BPEQZXOPABVVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124588 oral cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás cefalosporin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint új cefalosporin-származékokat állítunk elő, melyek különösen orális alkalmazásra alkalmasak, és előállítjuk a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket is. Bár sok széles spektrumú antibakteriális cefalosporint fejlesztettek ki, a legtöbbjük parenterális adagolásra alkalmas, minthogy orális adagolás után, ha egyáltalán ez lehetséges, csaknem kielégítőén 20 szívódnak fel. Sok esetben azonban kívánatos orális formában adagolni a páciensnek a nagyhatású antibiotikumokat.
Az eddig ismeretes cefalosporin antibiotikumok nem minden ilyen készítmény iránt állított követelményt elégítenek ki. Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozók, különösen staphylococcusok ellen viszonylag gyenge az antibakteriális hatás, és egyidejűleg a felszívódás sem jó a gyomor-bél traktusban.
Bizonyos esetekben sikerült a gyomor-bél traktus- 30 bán a cefalosporin felszívódását a 4-karboxilcsoport észterezésével fokozni. Minthogy rendszerint önmagában a cefalosporin-észterek nem mutatnak antibiotikus hatást, az észterkomponenst úgy kell megválasztani, hogy az észter a felszívódás után a testben 35 lévő enzimek révén, mint például észterázok révén ismét gyorsan és teljesen cefalosporinná hasadjon, amely szabad karboxilcsoportot tartalmaz. A cefalosporinok enterális felszívódásának mértéke lényegesen függ a cefalosporinok kémiai szerkezetétől, vala- 40 mint az észterkomponens szerkezetétől. Már kis szerkezeti változások a cefalosporín-alapvázon, vagy az észterkomponensben befolyásolhatják a felszívódást.
A megfelelő komponensek megtalálása tisztán empirikus. így például az amino-tiazolil-cefalosporinok 45 7P-oldalláncába, mint például a Cefixim 7P-oldalláncába savas szubsztítuens bevezetése enterálisan felszívódó vegyülethez vezet, míg semleges oldalláncokat tartalmazó vegyületek, mint például a Cefuroxim, csak prodrug-észterek formájában szívódnak fel enterálisan. A dózishatásarány gyakran nem lineáris, és az elért gyógyászati szérumtükör nem kielégítő. További észtereket említenek az amino-tiazolil-cefalosporin sorozatból például a 34 536 számú európai szabadalmi leírásban.
Szisztematikusan végrehajtott in vivő kísérletekben különböző állatfajtákon azt találtuk, hogy létezik az orálisan alkalmazható Cef-3-em-4-karbonsav-észterek egy szűk csoportja, amely kielégítő kémiai stabilitással rendelkezik, továbbá kiegyensúlyozott lipid- és vízol- 60 dékonyság révén a gyomor-bél traktusban gyógyászatilag jelentős mértékben szívódik fel.
A találmány szerint tehát © általános képletű cefem-karbonsav-észtereket állítunk elő fiziológiailag el15 fogadható savaddíciós sóikkal együtt, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, és ahol a HO-csoport színhelyzetű.
Fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóként a cefalosporin antibiotikumoknál ismert sók jönnek szóba, ilyen például a hidroklorid, szulfát, maleinát, cifrát, acetát vagy formiát. Az előállítás ismert módon történik úgy, hogy a komponenseket vizes vagy szerves oldószerben, vagy megfelelő oldószerelegyben vegyít25 jük.
Az © általános képletű vegyületek R1 metilcsoport jelentése esetén az észterrészben királis centrummal rendelkeznek. A (Hl) általános képletű racém vegyületek alkalmazásánál az © általános képletű cefem-karbonsav-észterek két diasztereomer elegye formájában fordulnak elő, melyek a különálló komponensekké választhatók szét ismert módon.
A találmány szerint az © általános képletű cefemkarbonsav-észtereket, ahol Rl jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése metil- vagy etilcsoport és a HO-csoport színhelyzetben van, és a fiziológiailag elfogadható sóikat úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése aminovédőcsoport, R4 jelentése könnyen lehasítható csoport és A jelentése kation - egy ©I) általános képletű vegyülettel - ahol R1 és R2 jelentése a fenti és X jelentése kilépőcsoport - reagáltatunk (IV) általános képletű észterré, és az R3 és R4 csoportokat ismert módon eltávolítjuk, vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R3 és R4 jelentése a fenti és Y jelentése aktiválőcsoport (λ© általános képletű vegyülettel - ahol Rl és R2 jelentése a fenti - vagy sójával reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyületté, és az R3 és R4 csoportokat ismert módon lehasítjuk, vagy
c) egy (V© általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése halogénatom és Rl és R2 jelentése a fenti 55 tiokarbamiddal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületeket fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
A (©, (TV) és (V) általános képletekben R3 jelentése a peptid- és cefalosporinkémiából ismert aminovédőcsoport, előnyösen formil-, klór-acetil-, bróm-acetil-,
HU 205 122 Β triklór-acetil-, benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy tritilcsoport, és R4 jelentése szintén a peptidés cefalosporinkémiában ismert könnyen lehasítható csoport, előnyösen benzhidril, tritil-, tetrahidro-piranol- vagy 1-metoxi-l-metil-etil-csoport. Különösen előnyös R3 jelentésénél a tritilcsoport és R4 jelentésénél a tritil- és l-metoxi-l-metil-etil-csoport.
A (Hl) képletben X jelentése az észterezéseknél ismert kilépőcsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, fenil-szulfonil-oxi-, para-toluolszulfonil-oxi- vagy metil-szulfonil-oxi-, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, különösen jódatom.
Bázisként, amely a (II) általános képletben az A kation alapjául szolgál, például megnevezhetek a nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, adott esetben szubsztituált alkilezett aminbázisok, például trimetil-amin-, trietil-amin-, diizopropilamin-, etil-diizopropil-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin-, N,Ndimetil-benzil-amin-, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN), l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), piridin-, pikolin- vagy 2,6-dimetil-piridin-csoport. Bázisként előnyösen nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium- vagy kálium-karbonátot, trietil-amint, Ν,Ν-anilint, DBN-t vagy DBU-t használunk.
Ha a szabad karbonsavat bázissal reagáltatjuk, akkor (II) általános képletű sókat kapunk, ahol A jelentése kation, például nátrium- vagy káliumion, de lehet magnézium- vagy kalciumion is, vagy adott esetben szubsztituált alkilezett ammóniumion, például ammónium, trimetil-ammónium, trietil-ammónium, tetrabutil- ammónium, diizopropil-ammónium, etil-diizopropil-ammónium, diaza-biciklo[0.3.4]nonénium vagy diaza-biciklo[0.4.5]undecénium. A előnyösen lehet nátrium-, kálium-, trietil-ammónium-, N,N-dimetilanilinium valamint DBN- vagy DBU-ion.
A (VII) általános képletű vegyületekben Z jelentése halogénatom, előnyösen brómatom vagy klóratom.
A (Π) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját szerves oldószerben, -20 ’C és +50 °C, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között lehet végrehajtani. Oldószerként például ketonokat használhatunk, például acetont vagy metil-etil-ketont, vagy használhatunk Ν,Νdimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, N-metilpirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot. Előnyösek a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid, az N-metil-pirrolidon és dimetil-szulfoxid. Különösen előnyös a dimetil-formamid.
Az R3 és R4 csoportok lehasítását a (IV) általános képletű vegyületekből a peptid- és cefalosporinkémiából ismert módon végezhetjük, például trifluor-ecetsav, híg sósav, előnyösen hangyasav és kevés víz hozzáadásával.
Ha egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) álalános képletű vegyülettel reagáltatunk, akkor az Y egy karboxiesoportot aktiváló csoport, ilyenek ismertek a peptid- és cefalosporinkémia megfelelő reakcióiból, ilyen például a halogenid, előnyösen klorid, vagy aktiváló észtercsoport reakciója például 1-hidroxi-benzotriazollal vagy vegyes anhidrid reakciója például benzolszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval. A karboxilcsoport aktiválása lehetséges az irodalomból ismert módon egy kondenzálószer, például karbodiimid hozzáadásával is.
A (VI) általános képletű vegyületeket vagy önmagukban, vagy sóik, például tozilát, hidroklorid vagy hidrojodidsó formájában alkalmazhatjuk, és előnyös lehet kristályos sók alkalmazása a termék tisztasága szempontjából.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját szerves oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, acetonban, metil-etil-ketonban, dimetilformamidban, dimetil-acetamidban vagy vízben hajthatjuk végre, de alkalmasak ezen oldószerek elegyei is.
Az acilezési reakciót célszerűen -50 ’C és +50 ’C, előnyösen -40 ’C és +30 'C között végezzük, kívánt esetben bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében. A bázis hozzáadása arra szolgál, hogy megkösse a kondenzálás során felszabaduló savas komponenst.
A (VII) általános képletű vegyületek gyűrűzárása a tiokarbamiddal ismert módon hajtható végre, például a 134 420 számú európai szabadalmi leírás szerint. így például 0 ’C és 30 ’C, előnyösen 5 ’C hőmérsékleten, szerves oldószerekben, előnyösen aprotikus poláros oldószerekben, például dimetil-formamidban, dimetilacetamidban, acetonitrilben vagy acetonban sikerül véghezvinni. A (IH) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy egy a) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése a fenti és X’ jelentése kilépőcsoport,
R’-CHO általános képletű aldehiddel reagáltatunk, ahol Rl jelentése a fenti. X’ bróm- vagy klóratomot jelent. A reakciót célszerűen szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, katalizátor jelenlétében, például cink-klorid vagy alumínium-klorid jelenlétében hajthatjuk végre, célszerűen -10 ’C és +10 ’C közötti hőmérsékleten.
A (III) általános képletű vegyületeket, ahol X klóratomot jelent, előállíthatjuk úgy is, hogy egy b) általános képletű karbonsavat, ahol R2 jelentése a fenti, egy c) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1 jelentése a fenti, és amelynek előállítása megtalálható a Synthetic Communications 14,857. oldalán, bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát, előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. A reakciót 0 ’C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, kétfázisú elegyben. Előnyösen víz és klórozott szénhidrogén, például metilén-klorid vagy kloroform elegyében, fázisátvivő katalizátor, például tributil-ammónium-hidrogén-szulfát jelenlétében.
A (Hl) általános képletű kiindulási vegyületeket halogéncserével is előállíthatjuk. így például a (III) általános képletű vegyületet, ahol X jódatomot jelent, megfelelő X helyén klóratomot vagy brómatomot tartalmazó (Hl) általános képletű vegyülettel, például jodidsőval, például nátrium-jodiddal reagáltathatjuk.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat aktivált karboxilcsoporttal irodalomból ismert módon állít3
HU 205 122 Β hatjuk elő, a (VT) képletű vegyületekhez vezető észtérezéssel, ugyanezt már leírtuk a (IV) általános képletű észterek előállításánál. A (VII) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő. így például a 134 420 számú európai szabadalmi leírás szerint diketént brómmal reagáltatunk, és a kapott közbenső terméket egy (VI) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk, így kapunk egy (d) általános képletű vegyületet, melyet ezt követóleg nitrozálunk (lásd szintén a 134 420 számú európai szabadalmi leírást) és így (VH) általános képletű vegyületet kapunk.
Az (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-észterek számos fízikokémiai és biológiai tulajdonsággal rendelkeznek, melyek ezeket a vegyületeket értékes orálisan alkalmazható cefalosporin antibiotikumokká teszik. Stabil, színtelen és szokásos szerves oldószerekben jól oldódó vegyületek, melyek a bélben felszívódnak, és a szérumban gyorsan (e) képletű antibiotikusan hatékony cefalosporin-származékká hasadnak, és ezáltal kiválóan alkalmasak bakteriális fertőzéses betegségek, például a légutak és az urogenitális traktus betegségeinek kezelésére.
A találmány szerint előállított vegyületeket szokásos gyógyszerkészítmények formájában adagolhatjuk orálisan, ilyenek például a tabletta, kapszula, por, szirup vagy szuszpenziő. A dózis függ a páciens korától, a tünetektől és a testtömegétől, valamint a kezelés időtartamától. Rendszerint 0,2 g és 5 g napi dózis között változik, előnyösen 0,5 g és 3 g között naponta. A vegyületeket előnyösen felosztott dózisokban adagoljuk, például naponta 2-4-szer, míg egy egyszeri dózis például 50-500 mg hatóanyagot tartalmazhat.
Az orális készítmények tartalmazzák a szokásos hordozókat és/vagy hígítószereket, így például a kapszulák vagy tabletták esetében szóba jöhetnek a kötőanyagok, például zselatin, szorbit, poEvinil-pirrolidon vagy karboxi-metil-cellulóz, hígítóanyagok, például laktóz, cukor, keményítő, kalcium-foszfát vagy polietilénglikol, csúszást elősegítő szerek, például talkum vagy magnézium-sztearát, és a folyékony készítményeknél például vizes vagy olajos szuszpenzíők, szirupok vagy hasonlóan ismert kikészítési formák.
Az alábbi példák a találmány további részletének megvilágítására szolgálnak.
Kiviteli példák
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-cc-(2,2-dimetil-propanoll-oxÍ)-etil-észter
a) eljárás
1. lépés
7-[2-(2-Trítil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-tritil-oximino-acetamido]-3-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-a-(22-dmetil-propanoil-oxi)-etil-észter g (14,8 mmól) 7-[2-(2-TritiI-amino-tiazoI-4-il)-2(Z)-tritil-oximino-acetamido]-3-(2-metoxi-etoximetil)-3-cefem-4-karbonsav 300 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát 1,07 g (7,7 mmól) kálium-karbonáttal összekeverjük, és a só feloldódásáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges fürdőn lehűtjük, és hozzáadunk 4,4 g a-2,2-dimetil- propionsavjód-etil-észtert. Még 2 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban Iehúzatjuk, és ecet-észter és víz között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldatot bepároljuk és a szilárd maradékot kromatografáljuk (SiO2; toluol/etil-acetát=10+l). 5 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk a két diasztereomer elegye formájában.
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-de) 5: 1,12 és 1,13 [9H, s, -C(CH3)3], 1,46 [3H, dd, CH(CH3)], 3,23 (3H, s, OCH3), 3,4-3,61 (6H, m, S-CH2 és O-CH2-OCH3),
4,2 (2H, d, 3-CH2), 5,18 (1H, 2 dd, 6-H), 5,83 (1H, dt, 7-H), 6,65 (1H, d, tiazol-H), 6,9 [1H, dq, J=6 Hz, CH(CH3)], 7,1 (2H, széles s, NH2), 9,45 (1H, dd,
J=6 Hz, NH), 11,27 (1H, s, oxim-H).
A további feldolgozás a 2. lépés szerint történik (lásd alább).
b) eljárás
Eló'lépés
2-(2-Tritil-aminű-tiazol-4-il)-2-(Z)-(1 -metil-1 -metoxi)-etoxi-imino-ecetsav-p-toluolszulfonsav-anhidrid g (10 mmól) 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)(l-metil-l-metoxi)-etoxi-imino-écetsav-trietil-ammóniumsó 30 ml acetonnal készített szuszpenziójához 2,1 g (11 mmól) para-toluolszuífonsav-kloridot adunk, és 1,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 40 ml dietil-éterrel elegyítjük, -10 °C-ra lehűtjük és leszívatjuk. A terméket még háromszor mossuk 20 ml éterrel és szárítjuk. 10 g terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület és trietil-amino-hidroklorid elegye és további tisztítás nélkül dolgozzuk fel.
1. lépés
7-[2-(2-Tritil-amlno-tiazol-4-il)-2-(Z)-(l-m.etil-l-metoxi)-etoxi-imino-acetamido]-3-(2-m.etoxi-etoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-ct.-(2,2-dimetil-propanoil-oxi)-etil-észter g (7 mmól) 7-amino-3-(2-metoxi-etoxi-metil)cef-3-em-4-karbonsavat 20 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,7 ml (4,9 mmól) l,8-diaza-biciklö[5.4.0]undec-7ént (DBU). Ehhez az oldathoz 1,8 g (7 mmól) a-2,2dimetil-propionsav-jód-etil-észtert adunk, és az elegyet 0 °C hőmérsékleten még 30 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 3,3 g (3,5 mmól), az előlépésben kapott kevert anhidridet, és az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük.
A reakció befejezése után az oldószert vákuumban leszívatjuk, és a maradékot ecet-észter és víz között kirázzuk. A szerves fázist l*5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban leszívatjuk. Amaradékotkromatografáljuk (SiO2; toluol/ecet-észter=3:1). 2$ g (40%) kívánt vegyületet kapunk, melyet további jellemzés nélkül használhatunk fel a következő lépésben.
HU 205 122 Β
2. lépés
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetatnido]-3-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-a-(2,2-dimetil-propanoil-oxi)-etil-észter
2,5 g (2,8 mmól), az 1. lépésben kapott vegyületet feloldunk 32 ml hangyasavban, majd 8 ml vízzel elegyítjük. 1 óra keverés után szobahőmérsékleten a keletkezett trifenil-karbinolról az anyagot leszívatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ezt követően a nyersterméket ecetészterben felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal extraháljuk és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. 1 g (61%) tennéket kapunk, melyet feloldunk 5 ml ecet-észterben, és belecsepegtetünk 50 ml diizopropil-étert. 735 mg kívánt cím szerinti vegyületet kapunk a két diasztereomer elegye formájában, amely minden tulajdonságában azonos az a) eljárással kapott vegyülettel.
Analóg módon az 1. példa a) és b) eljárásváltozata alpján a következő vegyületeket állítjuk elő:
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-iminoacetamido]-3-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-cefem-4karbonsav-2,2-dimetil-propanoil-oxi-metil-észter
Ή-NMR (8270 MHz, DMSO-dJ δ (ppm): 1,15 [9H, s, C(CH3)3], 3,23 (3H, s, -OCH3), 3,32-3,65 (6H, m, SCH2 és -OCH2CH2-OCH3), 4,21 (2H, s, CH2-OR), 5,2 (IH, d, J=6 Hz, 6-H), 5,77-5,9 (3H, m, 7-H és O-CH2OCO-), 6,67 (IH, s, tiazol-H), 7,1 (2H, széles s, NH2, 9,46 (IH, d, J-8 Hz, NH), 11,3 (IH, széles s, oxim-H).
7-[2-(2-Aminö-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-mino-acetamido]-3-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-2,2-dimetil-butanoil-oxi-metil-észter
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,78 (3H, t, CH2CH3), 1,14 [6H, s, (CH3)2], 1,55 (2H, q, CH2CH3),
3,2 (3H, s, OCH3), 3,4-3,6 (6H, m, S-CH2és -OCHíCHíOCHs), 4,21 (2H, d, 3-CHj), 5,22 (IH, dd, J=6 Hz, 6-H), 5,8 (3H, m, 7-H és -OCH2OCO-), 6,66 (IH, d, tiazol-H), 7,1 (2H, széles s, NH2), 9,45 (IH, d, J=7,5 Hz, NH), 11,3 (IH, széles s, oxim-H).
7-[2-Amino-tiazol-4-il-2-(Z)-hidroxi-imino-acet-amido]-3-(2-metoxi-etoxi-tnetil)-3-cefem-4-karbon-sav-Ci-(2,2-dÍmeül-butanoil-oxÍ)-etil-észter
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,77 (3H, t, CH2-CH3), 1,12 (6H, s, CH3), 1,50 [5H, dq, CH(CH3) és CH2-CH3], 3,22 (3H, s, OCH3), 3,4-3,6 (6H, m, S-CH2 és -OCH2CH2OCH3), 4,2 (2H, d, 3-CH2), 5,18 (IH, dd, 6H), 5,81 (IH, dt, 7-H), 6,65 (IH, d, tiazol-H), 6,9 [IH, dq, J=6 Hz, CH(CH3)], 7,1 (2H, széles s, NH2), 9,45 (IH, dd, J=6 Hz, NH), 11,3 (IH, s, oxim-H).
c) eljárásváltozat
1. elölépés
7-Amino-3-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav-a-(2,2-dimetil-propanoil-oxi)-etil-észter
2,9 g (10 mmól) 7-amino-3-(2-metoxi-etoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat 35 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és 0 °C hőmérsékleten elegyítjük
1,3 ml (8,5 mmól) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7énnel (DBU). 15 perc keverés után jeges hűtés közben 2,6 g (10 mmól) a-2,2-dimetil-propionsav-jódetil-észtert csepegtetünk hozzá, és még egy óra hosszat keverjük 0 °C-on. Ezután a kivált csapadékot leszűrjük és az oldatot további izolálás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
2. elölépés
7-(Bróm-acetil-acetamido)-3-(2-metoxi-etoxi•metil)-3-cefem-4-karbonsav-a-(2,2-dimetil-propanoil-oxi)-etil-észter
0,75 ml (10 mmól) diketén 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához -40 °C hőmérsékleten 0,5 ml (10 mmól) brómot csepegtetünk és 20 percig kevertetjük. Ezután ezen a hőmérsékleten az előző lépésben kapott oldatot hozzácsepegtetjük, és 45 percig dolgozzuk fel. Ehhez bepároljuk, a kicsapódó sötét csapadékot 20 ml ecet-észterben feloldjuk, kevés kovasavgélen keresztül leszűrjük (ciklohexán/ecet-észter=l+l). Az oldószer leszívatása után 5,2 g tennéket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel tovább a következő elólépésben.
Vékonyréteg-kromatográfia:
Rf-0,7 (S1O2; toluol/ecet-észter-2+1).
3. elölépés
7-(2-Bróm-acetil-2-hidroxi-imino-acetamido)-3-(2 -metoxi-etoxi-metil)-3 -cefem-4-karbonsav-a.·
-(2,2-dimetil-propanoil-oxi)-etil-észter
5,2 g 2. elólépésben kapott vegyületet feloldunk 50 ml metilén-kloridban és 18 ml jégecetben, és az oldatot -10 °C-ra lehűtjük és elegyítjük 840 mg (12,3 mmól) nátrium-nitrittel 8 ml vízben. 30 perc múlva szobahőmérsékleten hozzáadunk 750 mg (12,6 mmól) karbamidot és még 30 perc múlva 45 ml vizet. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist háromszor mossuk vízzel, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer leszívatása után az 1. előlépésre vonatkoztatott 44%, azaz 2,7 g kívánt cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia:
Rf=0,6 (SiO2; toluol/ecet-észter=2+l).
7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-acetamido]-3-(2-metoxi-etoxi-metil)-3-cefem-4karbonsav-a-(2,2-dimetil-propanoil-oxi)-etil-észter 2,7 g (4,4 mmól) 3. előlépésben kapott vegyületet ml dimetil-acetamiddal készített oldatához 15 °C hőmérsékleten 500 mg tiokarbamidot adunk. 1,5 óra keverés után szobahőmérsékleten 100 ml 3 %-os nátrium-hidrogén-karbamát-oldattal elegyítjük, és a keletkező csapadékot leszívatjuk, majd 100 ml ecet-észterben felvesszük. Ezt követően a szerves oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot 10 ml ecet-észterben feloldjuk, és az oldatot 75 ml diizopropil-éterbe csepegtetjük. A terméket leszívatjuk, szárítjuk. 1,75 g (67%) kívánt cím szerinti vegyületet kapunk a két diasztereomer elegye formájá5
HU 205122 Β bán, amely azonos az a) és b) eljárásváltozatok szerint kapott termék tulajdonságaival.
Claims (2)
1. Eljárás (I) általános képletű cefem-karbonsav-észterek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik - ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, • és ahol a HO-csoport szmhelyzetű előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése aminovédőcsoport, R4 jelentése könnyen lehasíthatő csoport és A jelentése kation - egy (K) általános képletű vegyülettel - ahol Rl és R2 jelen- 15 tése a fenti és X jelentése kilépőcsoport - reagáltatunk (IV) általános képletű észterré, és az R3 és R4 csoportokat ismert módon eltávolítjuk, vagy
h) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R3 és R4 jelentése a fenti és Y jelentése aktiválőcsoport (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - vagy sójával reagáltatunk egy 5 (IV) általános képletű vegyületté, és az R3 és R4 csoportokat ismert módon lehasítjuk, vagy
c) egy (VH) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése halogénatom és R1 és R2 jelentése a fenti tiokarbamiddal reagáltatunk, és
10 kívánt esetben a kapott vegyületeket fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy L igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet- ahol R1, R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - egy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját a szokásos gyógyászatílag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3910093A DE3910093A1 (de) | 1989-03-29 | 1989-03-29 | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU901893D0 HU901893D0 (en) | 1990-08-28 |
| HUT53654A HUT53654A (en) | 1990-11-28 |
| HU205122B true HU205122B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=6377347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU901893A HU205122B (en) | 1989-03-29 | 1990-03-29 | Process for producing cefem carboxylic acid compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5306717A (hu) |
| EP (1) | EP0390066B1 (hu) |
| JP (1) | JP2898054B2 (hu) |
| KR (1) | KR0164433B1 (hu) |
| AT (1) | ATE143963T1 (hu) |
| AU (1) | AU619395B2 (hu) |
| CA (1) | CA2013226C (hu) |
| DE (2) | DE3910093A1 (hu) |
| DK (1) | DK0390066T3 (hu) |
| ES (1) | ES2094734T3 (hu) |
| FI (1) | FI93015C (hu) |
| GR (1) | GR3021531T3 (hu) |
| HU (1) | HU205122B (hu) |
| IL (1) | IL93908A (hu) |
| NO (1) | NO901418L (hu) |
| PT (1) | PT93581B (hu) |
| ZA (1) | ZA902381B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0531875T3 (da) * | 1991-09-07 | 2004-06-21 | Aventis Pharma Gmbh | Diastereomer af 3-cephem-4-carboxylsyre-1-(-isopropoxycarbonyloxy)-ethylester og fremgangsmåde til dens fremstilling |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
-
1989
- 1989-03-29 DE DE3910093A patent/DE3910093A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-03-27 IL IL9390890A patent/IL93908A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 EP EP90105798A patent/EP0390066B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 FI FI901520A patent/FI93015C/fi active IP Right Grant
- 1990-03-27 ES ES90105798T patent/ES2094734T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 DE DE59010527T patent/DE59010527D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 AT AT90105798T patent/ATE143963T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 KR KR1019900004083A patent/KR0164433B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 DK DK90105798.4T patent/DK0390066T3/da active
- 1990-03-28 NO NO90901418A patent/NO901418L/no unknown
- 1990-03-28 CA CA002013226A patent/CA2013226C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-28 PT PT93581A patent/PT93581B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 ZA ZA902381A patent/ZA902381B/xx unknown
- 1990-03-28 AU AU52324/90A patent/AU619395B2/en not_active Expired
- 1990-03-29 HU HU901893A patent/HU205122B/hu unknown
- 1990-03-29 JP JP2082885A patent/JP2898054B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-24 US US07/924,598 patent/US5306717A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-31 GR GR960402900T patent/GR3021531T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR0164433B1 (ko) | 1999-01-15 |
| AU619395B2 (en) | 1992-01-23 |
| US5306717A (en) | 1994-04-26 |
| ATE143963T1 (de) | 1996-10-15 |
| ES2094734T3 (es) | 1997-02-01 |
| ZA902381B (en) | 1990-12-28 |
| EP0390066A3 (de) | 1992-02-26 |
| NO901418L (no) | 1990-10-01 |
| CA2013226A1 (en) | 1990-09-29 |
| JP2898054B2 (ja) | 1999-05-31 |
| IL93908A0 (en) | 1990-12-23 |
| EP0390066A2 (de) | 1990-10-03 |
| HU901893D0 (en) | 1990-08-28 |
| GR3021531T3 (en) | 1997-01-31 |
| PT93581A (pt) | 1990-11-07 |
| DE3910093A1 (de) | 1990-10-04 |
| PT93581B (pt) | 1996-03-29 |
| NO901418D0 (no) | 1990-03-28 |
| IL93908A (en) | 1995-01-24 |
| CA2013226C (en) | 2000-05-16 |
| JPH02286685A (ja) | 1990-11-26 |
| HUT53654A (en) | 1990-11-28 |
| DK0390066T3 (da) | 1997-02-17 |
| KR900014405A (ko) | 1990-10-23 |
| AU5232490A (en) | 1990-10-04 |
| DE59010527D1 (de) | 1996-11-14 |
| FI93015B (fi) | 1994-10-31 |
| FI93015C (fi) | 1995-02-10 |
| FI901520A0 (fi) | 1990-03-27 |
| EP0390066B1 (de) | 1996-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0150507B1 (en) | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them | |
| USRE34865E (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4966900A (en) | Cephalosporin β-lactam compound and medicinal composition | |
| HRP920310A2 (en) | Diasteromers 3-cephem-4-carbonic acid-1-(izopropoxycarbonyloxis) of ethyl esters and the process for obtaining them | |
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| HU201948B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| AU613164B2 (en) | Cephalosporin derivatives and processes for their preparation | |
| JPH0516437B2 (hu) | ||
| RU2073680C1 (ru) | Кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты и способы их получения | |
| HU205122B (en) | Process for producing cefem carboxylic acid compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0304036A2 (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| US4958019A (en) | Intermediates for synthesis of cephalosporin compounds | |
| JP2579472B2 (ja) | ペネム化合物 | |
| EP0128028A2 (en) | Cephalosporin derivatives, their production and use | |
| JPH01131186A (ja) | β−ラクタム化合物、該化合物の製造方法及び該化合物の合成中間体並びに該化合物を含有する細菌感染症治療用組成物 | |
| JPS63239287A (ja) | β−ラクタム化合物、該化合物の製造方法及び該化合物を含有する細菌感染症治療用医薬組成物並びに該化合物の合成中間体 | |
| EP0171812A2 (en) | Cephem derivatives |