CN115894507B - (+)-水鬼蕉碱的合成方法及其应用 - Google Patents
(+)-水鬼蕉碱的合成方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115894507B CN115894507B CN202211355350.0A CN202211355350A CN115894507B CN 115894507 B CN115894507 B CN 115894507B CN 202211355350 A CN202211355350 A CN 202211355350A CN 115894507 B CN115894507 B CN 115894507B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- solvent
- molar ratio
- crude product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000006842 Henry reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 20
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 19
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 19
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- -1 bromo-piperonyl compound Chemical class 0.000 claims description 12
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical group CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 4
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 abstract description 4
- 241001633628 Lycoris Species 0.000 abstract description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 17
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 13
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 12
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 7
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxine Chemical compound C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISCQYPPCSYRZOT-UHFFFAOYSA-N Isopicropodophyllin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(=O)C3C2C(OC3)=O)=C1 ISCQYPPCSYRZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCC1 YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILHZKWLEAKYRC-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2,2-dimethylpropane Chemical group COCC(C)(C)C JILHZKWLEAKYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVNAUXNCBOMSKV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1(O)CCCCC1 MVNAUXNCBOMSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- NTASQBDNLBXVMJ-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2C(=O)N=C2C1=CCC=C2 Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N=C2C1=CCC=C2 NTASQBDNLBXVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007247 Carbuncle Diseases 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 240000005062 Hymenocallis littoralis Species 0.000 description 1
- 241001107954 Jola Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005617 Overman rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)C(C)(C)C QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学技术领域，涉及(+)‑水鬼蕉碱的合成方法及其应用，具体涉及石蒜科天然产物(+)‑水鬼蕉碱及其类似物的合成方法及其应用。以化合物2为原料，经过Henry反应、Michael加成反应、Dess‑Martin氧化反应、Bischler‑Napieralski环化反应等制备得到。所述的(+)‑水鬼蕉碱的结构式如式I所示，其中，R1如权利要求和说明书所述。本发明的制备方法制备的(+)‑水鬼蕉碱或其类似物的总产率最高可达到40％以上，纯度达到98％以上，可高效完成(+)‑水鬼蕉碱或其类似物的克级制备。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及(+)-水鬼蕉碱的合成方法及其应用，具体涉及石蒜科天然产物(+)-水鬼蕉碱及其类似物的合成方法及其应用。
背景技术
水鬼蕉(Hymenocallis littoralis)为石蒜科水鬼蕉属多年生草本植物，据《中华本草》中记载，水鬼蕉其性温、味辛，多以叶及鳞茎入药，水鬼蕉具有抗肿瘤、抗病毒、消肿止痛，舒筋活血的作用。主要用于风湿性关节痛、跌打肿痛、痈疽疮肿、痔疮等。水鬼蕉中抗肿瘤生物活性最好的成分之一是水鬼蕉碱。
1993年Pettit课题组首次发现水鬼蕉碱具有明显的体外抗肿瘤活性、且对正常DNA细胞无影响。2005年Kekre课题组研究发现水鬼蕉碱可诱导Jurkat细胞凋亡。2007年Griffin课题组发现水鬼蕉碱能引起淋巴瘤细胞凋亡，该组随后在2011年发现水鬼蕉碱能诱导人结肠癌细胞凋亡。
在结构上，这类化合物骨架为异喹诺酮环结构，同时具有六个连续手性中心，且具有多样的生物活性，引起了众多的化学家、生物学家、病理学家的极大兴趣。具有里程碑意义的成就包括：Danishefsky于1989年首次合成外消旋水鬼蕉碱，以及Hudlicky于1995年首次不对称合成该化合物。2002年Hyojin Ko，Sanghee Kim小组报道了对(+)-水鬼蕉碱的立体选择性合成。他们通过Claisen重排以及Bischler-Napieralski反应完成(+)-水鬼蕉碱的全合成；2009年Robert Madsen课题组通过锌催化的串联反应再通过Overman重排闭合B环的方式完成了全合成；2013年Ken-ichi Sato小组从D-葡萄糖出发立体选择性全合成(+)-水鬼蕉碱，其特征是分子内的Henry反应以及格氏试剂加成反应作为关键反应；2017年Lucas W.Hernandez，Jola Pospech小组报道了对(+)-水鬼蕉碱的立体选择性合成。他们的策略是通过将苯看作1，3，5-环己三烯，开发了苯的去芳构化碳-胺化反应，最终合成(+)-水鬼蕉碱。
尽管现有技术已完成(+)-水鬼蕉碱的合成，但是仍存在不足：一是总产率低；二是仅能制备出毫克级别的(+)-水鬼蕉碱，限制了(+)-水鬼蕉碱的研究和使用。因此，开发高效、易于规模化生产的实用合成方法，对促进(+)-水鬼蕉碱及其类似物的应用发展十分必要。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种(+)-水鬼蕉碱的合成方法。该方法操作方便，路线简洁，收率较高，所采用的试剂均为常用试剂，价廉易得，可以大规模的生产，实现克级制备。
本发明通过如下技术方案实现：
本发明提供一种(+)-水鬼蕉碱的合成方法，以化合物2为原料，经过Henry反应、Michael加成反应、Dess-martin氧化反应、Bischler-Napieralski环化反应等制备得到。
所述的(+)-水鬼蕉碱的结构式如式I所示：
其中，R1为氢或羟基；
反应流程如下：
其中，R1为氢或羟基；
R2为氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、5-10元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子。
所述的合成方法包括如下步骤：
(1)化合物2与硝基甲烷在溶剂中，于碱存在条件下发生分子间Henry反应得粗产物，然后用二氯甲烷溶解粗产物，于碱存在下滴加甲磺酰氯，发生消除反应得化合物3；
(2)溴代胡椒环型化合物4与正丁基锂以无水四氢呋喃为溶剂反应，然后加入溶于无水四氢呋喃的化合物3，发生Michael加成反应得化合物5；
(3)化合物5在溶剂中，于盐酸存在条件下发生脱TBS反应得粗产物，然后用乙酸乙酯溶解粗产物，于1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮存在下发生Dess-martin氧化反应得化合物6；
(4)化合物6以甲醇为溶剂，于碱存在条件下发生分子内Henry反应得化合物7；
(5)化合物7在溶剂中，于盐酸、锌粉存在条件下发生硝基还原反应得化合物8；
(6)化合物8与酰化试剂在溶剂中，于碳酸氢钠存在条件下发生酰胺化反应得化合物9；
(7)化合物9与乙酸酐以吡啶为溶剂，于4-二甲氨基吡啶存在条件下发生乙酰化反应得化合物10；
(8)化合物10以无水二氯甲烷为溶剂，于4-二甲氨基吡啶、三氟甲磺酸酐存在条件下发生Bischler-Napieralski环化反应得成环粗产物，然后用四氢呋喃溶解粗产物，于盐酸存在下发生水解反应得内酰胺产物11；
(9)化合物11于碱存在下发生脱乙酰基反应得化合物12；
(10)化合物12在N，N-二甲基甲酰胺中，于氯化锂存在条件下发生去甲基反应，萃取后得粗品，粗品溶于溶剂中，于氢气、乙酸、钯类催化剂存在条件下发生氢化反应得目标化合物；
或化合物12直接溶于溶剂中，于氢气、乙酸、钯类催化剂存在条件下发生氢化反应得目标化合物。
进一步地，
上述步骤(1)中，Henry反应阶段，所述的溶剂为甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或几种，优选为甲醇；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碱性三氧化二铝或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种，优选为碳酸钾；化合物2与硝基甲烷的摩尔比为1：10-15，化合物2与碱的摩尔比为1：0.5-2；反应温度为室温，反应时间为2-4小时。
上述步骤(1)中，消除反应阶段，所述的碱为碳酸钾、三乙胺、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或几种，优选为碳酸钾和三乙胺的组合；化合物2与碱的摩尔比为1：2-4，当所述的碱为碳酸钾和三乙胺的组合时，碳酸钾与三乙胺的摩尔比为1：3-5；反应温度为室温，反应时间为2-4小时。
上述步骤(2)中，溴代胡椒环型化合物4与正丁基锂的摩尔比为1：1.25-1.5，化合物3与化合物4的摩尔比为1：1.2-2；反应在氮气环境中进行；反应温度为-78℃至室温，反应时间为1-4小时。
上述步骤(3)中，脱TBS反应阶段，所述的溶剂为二氧六环、甲醇或四氢呋喃中的一种或几种，优选为四氢呋喃；化合物5与盐酸的摩尔比为1：2-4；反应温度为室温，反应时间为2-4小时。
上述步骤(3)中，氧化反应阶段，化合物5与1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的摩尔比为1：1-2；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
上述步骤(4)中，所述的碱为碳酸钾、碱性氧化铝、碳酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或碳酸氢钠中的一种或几种，优选为碳酸氢钠；化合物6与碱的摩尔比为1：0.5-20；反应温度为室温，反应时间为24-48小时。
上述步骤(5)中，所述的溶剂为甲醇或四氢呋喃中的一种或几种，优选为甲醇；化合物7与锌粉的摩尔比为1：15-20，化合物7与盐酸的摩尔比为1：15-20；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
上述步骤(6)中，所述的酰化试剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或羧酸等，优选为氯甲酸乙酯；所述的溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选为二氯甲烷；化合物8与酰化试剂的摩尔比为1：1-2，化合物8与碳酸氢钠的摩尔比为1：1-2；反应温度为室温，反应时间为1-2小时。
上述步骤(7)中，化合物9与乙酸酐的摩尔比为1：10-20，4-二甲氨基吡啶与化合物9的摩尔比为1：2-5；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
上述步骤(8)中，Bischler-Napieralski环化反应阶段，化合物10与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：3-5，化合物10与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1：5-10；反应在氮气或非氮气环境中进行，优选氮气环境；反应温度为0-5℃，反应时间为1-2小时。
上述步骤(8)中，水解反应阶段，化合物10与盐酸的摩尔比为1：5-20；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
上述步骤(9)中，脱乙酰基反应阶段，所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾中的一种或几种，优选为氢氧化钠；化合物11与碱的摩尔比为1：2-4，溶剂为水与四氢呋喃的混合溶液，水与四氢呋喃的体积比为1：2-4；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
上述步骤(10)中，化合物12与氯化锂的摩尔比为1：8-10；反应在氮气环境中进行；反应温度为130-160℃，反应时间为3-5小时。
上述步骤(10)中，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇或乙酸中的一种或几种，优选为甲醇；所述的钯类催化剂为钯碳、氢氧化钯碳或乙酸钯中的一种或几种，优选为氢氧化钯碳；钯类催化剂与化合物12的摩尔比为1：1-3，钯类催化剂与乙酸的摩尔比为1：50-100；反应在1atm氢气环境中进行；反应温度为25-40℃，反应时间为24-48小时。
所述的(+)-水鬼蕉碱或其类似物结构为：
以(+)-水鬼蕉碱或(+)7-去氧水鬼蕉碱为例：
反应流程如下：
本发明公开了一条高效的(+)-水鬼蕉碱合成路线，其合成路线同样适用于(+)-水鬼蕉碱的类似物，如(+)7-去氧水鬼蕉碱。本发明的制备方法制备的(+)-水鬼蕉碱或其类似物的总产率最高可达到40％以上，纯度达到98％以上，可高效完成(+)-水鬼蕉碱或其类似物的克级制备。
具体实施方式
按照如下方法和流程制备(+)-水鬼蕉碱及其类似物：
步骤1：化合物2溶解于甲醇，加入碱、硝基甲烷，室温搅拌2小时，蒸干甲醇、硝基甲烷，加入水、乙酸乙酯萃取，浓缩，得到的粗产物溶解于二氯甲烷，加入碱，于0℃滴加甲磺酰氯，升温至室温搅拌2小时，加入水淬灭，经萃取，浓缩，纯化，得到化合物3。
步骤2：将溴代胡椒环型化合物4溶解于无水四氢呋喃，在氮气保护下，于-78℃搅拌3分钟，加入正丁基锂，搅拌1小时，将步骤1得到的化合物3溶于无水四氢呋喃后缓慢滴加入锂试剂中，于-78℃搅拌1小时，缓慢升温至室温并搅拌1小时。反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，经乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化后得到化合物5。
步骤3：将步骤2得到的化合物5溶解于四氢呋喃，加入盐酸，室温搅拌2小时，加入水淬灭，经萃取，浓缩，得到的粗产物再次溶解于乙酸乙酯，加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，室温搅拌30分钟，抽滤，加入饱和亚硫酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化后得到化合物6。
步骤4：将步骤3得到的化合物6溶解于甲醇，加入碱，室温搅拌24小时，蒸干甲醇，经萃取，浓缩，纯化后得到化合物7。
步骤5：将步骤4得到的化合物7溶解于甲醇，加入盐酸、锌粉，室温搅拌30分钟，加入碳酸氢钠淬灭，抽滤，蒸干甲醇，经萃取，浓缩，得到的化合物8。
步骤6：将步骤5得到的化合物8溶解于二氯甲烷，加入水、碳酸氢钠，滴加酰化试剂，室温搅拌1小时，加入水、二氯甲烷萃取，浓缩，纯化后得到化合物9。
步骤7：将步骤6得到的化合物9溶解于吡啶，加入4-二甲氨基吡啶、乙酸酐，室温搅拌30分钟，加入水淬灭反应，经萃取，浓缩，纯化，得到化合物10。
步骤8：将步骤7得到的化合物10溶解于无水二氯甲烷，加入4-二甲氨基吡啶，在氮气保护下，于0℃搅拌10分钟，加入三氟甲磺酸酐，搅拌1小时，将反应液加入至饱和碳酸钾溶液中淬灭，经萃取，浓缩后溶解于四氢呋喃，加入盐酸，室温搅拌30分钟，经萃取，浓缩，得到的内酰胺化合物11。
步骤9：将步骤8得到的化合物11溶解于水-四氢呋喃混合溶液，加入碱，室温搅拌30分钟，反应完成后经萃取，浓缩，得到的化合物12。
步骤10：将步骤9得到的化合物12溶解于N，N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂，在氮气保护下，于150℃回流3小时，反应完成后经萃取，浓缩，得到的粗品溶解于甲醇，加入乙酸、钯类催化剂，在氢气环境下，于35℃搅拌24小时，反应完成后经抽滤、浓缩、纯化后得到(+)-水鬼蕉碱。
或将步骤9得到的化合物12溶于甲醇中，加入乙酸、钯类催化剂，在氢气环境下，于35℃搅拌24小时，反应完成后经抽滤、浓缩、纯化后得到(+)7-去氧水鬼蕉碱。
实施例1
化合物3的制备
将10.20g(19.07mmol)化合物2【(2S，3R，4S)-2，3，4-三(苄氧基)-5-((叔丁基二甲基)氧)戊醛】溶解于150mL甲醇，加入1.32g(9.54mmol)碳酸钾，15.40mL(286.05mmol)硝基甲烷，室温搅拌2小时，反应完成后蒸干甲醇、硝基甲烷，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，得到的粗产物重新溶解于150mL二氯甲烷，加入5.30mL(38.14mmol)三乙胺、1.32g(9.54mmol)碳酸钾，于0℃滴加3mL(38.14mmol)甲磺酰氯，升温至室温搅拌2小时，加入水淬灭，经萃取，浓缩，纯化，得到化合物3，名称为叔丁基二甲基(((2S，3S，4R，E)-2，3，4-三(苄基氧基)-6-硝基十六烷-5-烯-1-基)氧基)硅烷，10.20g，产率为93％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.36–7.22(m,15H),6.98(d,J＝13.4Hz,1H),4.70–4.61(m,2H),4.60(d,J＝11.8Hz,1H),4.53–4.45(m,3H),4.23(t,J＝5.3Hz,1H),3.78–3.75(m,1H),3.70–3.66(m,1H),3.64–3.60(m,1H),3.59–3.55(m,1H),0.87(s,9H),0.01(s,3H),0.00(s,3H).
实施例2
化合物5的制备
将3.16g(13.70mmol)6-溴-4-甲氧基苯并[d][1,3]二恶英(化合物4)溶解于50mL无水四氢呋喃，在氮气保护下，于-78℃搅拌3分钟，加入6.80mL(17mmol)2.50M正丁基锂，搅拌1小时，将实施例1中得到的6.60g(11.42mmol)化合物3溶于60mL无水四氢呋喃后缓慢滴加入锂试剂中，于-78℃搅拌1小时，缓慢升温至室温并搅拌1小时。反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，经乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化后得到化合物5，名称为叔丁基二甲基(((2S，3S，4R，5R)-2，3，4-三(苄氧基)-5-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二氧-5-基)-6-硝基己基)氧基)硅烷，6.59g，产率为79％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.31–7.29(m,3H),7.29–7.27(m,3H),7.27–7.24(m,6H),7.24–7.22(m,3H),6.21(d,J＝1.6Hz,2H),5.90(dd,J＝7.7,1.5Hz,2H),4.78(d,J＝11.3Hz,1H),4.77–4.73(m,1H),4.72(d,J＝11.4Hz,1H),4.66(d,J＝11.5Hz,1H),4.57(dd,J＝12.9,10.5Hz,1H),4.48(dd,J＝21.1,11.7Hz,2H),4.42(d,J＝11.3Hz,1H),3.94(t,J＝6.1Hz,1H),3.84–3.80(m,1H),3.80–3.75(m,2H),3.62(q,J＝4.9Hz,1H),3.59(s,3H),0.85(s,9H),-0.01(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例3
化合物6的制备
将实施例2得到的6.50g(8.90mmol)化合物5溶解于100mL四氢呋喃，加入8.90mL(17.80mmol)2M盐酸，室温搅拌2小时，加入水淬灭，经萃取，浓缩，得到的粗产物再次溶解于乙酸乙酯，加入5.66g(13.35mmol)1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，室温搅拌30分钟，抽滤，加入饱和亚硫酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化后得到化合物6，名称为(2S，3S，4R，5R)-2，3，4-三(苄氧基)-5-(7-甲氧基苯[d][1，3]二氧戊环)-6-硝基己醛，5.14g，产率94％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)9.72(s,1H),7.30–7.25(m,5H),7.25–7.23(m,3H),7.22–7.18(m,5H),7.16–7.13(m,2H),6.16(d,J＝3.7Hz,2H),5.89(s,2H),4.75(d,J＝11.8Hz,1H),4.69(dd,J＝12.6,4.5Hz,1H),4.62(d,J＝11.3Hz,1H),4.45(d,J＝11.5Hz,1H),4.40–4.33(m,3H),4.27(d,J＝11.4Hz,1H),3.93(dd,J＝8.6,3.3Hz,1H),3.82–3.77(m,2H),3.63(s,3H),3.59(dd,J＝5.6,3.4Hz,1H).
实施例4
化合物7的制备
将实施例3得到的5g(8.15mmol)化合物6溶解于500mL甲醇，加入13.69g(163mmol)碱性催化剂碳酸氢钠，室温搅拌24小时。蒸干甲醇，经萃取，浓缩，纯化后得到化合物7，名称为(1S，2S，3S，4R，5R，6R)-2，3，4-三(苄氧基)-5-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二氧-5-基)-6-硝基环己烷-1-醇，4.95g，产率为99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.33–7.27(m,3H),7.27–7.21(m,4H),7.21–7.17(m,4H),7.17–7.10(m,4H),6.97(d,J＝6.4Hz,2H),6.41(dd,J＝27.0,1.3Hz,2H),5.84(s,2H),5.20(dd,J＝12.1,10.2Hz,1H),4.54(d,J＝11.3Hz,1H),4.40(s,2H),4.33–4.26(m,2H),4.12–4.02(m,2H),3.84(t,J＝2.9Hz,1H),3.76(t,J＝2.7Hz,1H),3.65(s,3H),3.57(t,J＝2.2Hz,1H),3.46(dd,J＝12.1,2.9Hz,1H),2.64(d,J＝11.6Hz,1H).
改变碱性催化剂、化合物6与碱性催化剂的摩尔比的产率：
实施例5
化合物8的制备
将实施例4得到的4.90g(7.98mmol)化合物7溶解于100mL甲醇，加入22.10mL(132.47mmol)6M盐酸、10.44g(159.60mmol)锌粉，室温搅拌30分钟，加入碳酸氢钠淬灭，抽滤，蒸干甲醇，经萃取，浓缩，得到的化合物8，名称为(1S，2R，3R，4R，5S，6S)-2-氨基-4,5,6-三(苄氧基)-3-(7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧基-5-基)环己烷-1-醇，4.61g，产率为99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.28–7.23(m,3H),7.23–7.20(m,4H),7.18–7.15(m,5H),7.15–7.11(m,3H),6.98(d,J＝6.6Hz,2H),6.48(d,J＝29.6Hz,2H),5.83(d,J＝5.7Hz,2H),4.53(d,J＝11.7Hz,1H),4.42–4.30(m,3H),4.14–3.98(m,2H),3.77(s,2H),3.72(s,1H),3.65(s,3H),3.60(t,J＝10.6Hz,1H),3.45(s,1H),3.16–2.95(m,3H),2.89(d,J＝11.7Hz,1H).
实施例6
化合物9的制备
将实施例5得到的4.30g(7.36mmol)化合物8溶解于100mL二氯甲烷，加入20mL水、1.24g(14.72mmol)碳酸氢钠，滴加0.80mL(8.83mmol)氯甲酸乙酯，室温搅拌1小时，加入水、二氯甲烷萃取，浓缩，纯化后得到化合物9，名称为乙基((1R，2S，3S，4S，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-2-羟基-6-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二氧基-5-基)环己基)氨基甲酸酯，4.76g，产率为91％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.30–7.23(m,4H),7.23–7.17(m,7H),7.16–7.10(m,5H),6.95(d,J＝6.7Hz,2H),6.40(d,J＝41.9Hz,2H),5.86(s,2H),4.56(d,J＝11.7Hz,1H),4.44(d,J＝11.7Hz,2H),4.39–4.32(m,2H),4.27–4.18(m,1H),4.09(d,J＝11.7Hz,1H),3.98–3.90(m,3H),3.83(s,1H),3.71(s,1H),3.66(s,3H),3.50(s,1H),2.88(d,J＝11.3Hz,1H),2.75(d,J＝7.9Hz,1H),1.62(s,1H),1.06(s,3H).
实施例7
化合物10的制备
将实施例6得到的4.50g(6.86mmol)化合物9溶解于40mL吡啶，加入167.40mg(1.37mmol)4-二甲氨基吡啶、9.70mL(102.90mmol)乙酸酐，室温搅拌30分钟，加入水淬灭反应，经萃取，浓缩，纯化，得到化合物10，名称为(1S，2S，3S，4R，5R，6R)-2，3，4-三(苄氧基)-6-(乙氧基羰基)氨基)-5-(7-甲氧基苯并[d][1，3]二氧基-5-基)乙酸环己酯，4.55g，产率为95％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.29–7.24(m,3H),7.22(s,6H),7.18–7.10(m,6H),6.97–6.94(m,2H),6.51(s,1H),6.36(s,1H),5.85(s,2H),5.10(d,J＝9.1Hz,1H),4.79–4.65(m,1H),4.50(q,J＝12.3Hz,2H),4.33(dd,J＝62.0,12.1Hz,2H),4.17(d,J＝8.2Hz,1H),4.12(d,J＝11.7Hz,1H),3.96(d,J＝11.3Hz,1H),3.91(s,1H),3.88(s,1H),3.68(s,1H),3.65(s,3H),3.51(s,1H),3.01(d,J＝10.7Hz,1H),1.97(s,3H),1.01(s,3H).
实施例8
化合物11的制备
将实施例7得到的3.50g(5.02mmol)化合物10溶于70mL无水二氯甲烷，加入3.07g(25.10mmol)4-二甲氨基吡啶，在氮气保护下，于0℃搅拌10分钟，加入7.60mL(45.18mmol)三氟甲磺酸酐，搅拌1小时，将反应液加入至饱和碳酸钾溶液中淬灭，经萃取，浓缩后溶解于50mL四氢呋喃，加入50mL(50mmol)1M盐酸，室温搅拌30分钟，经萃取，浓缩，得到的内酰胺产物11，名称为(1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-1,2,3-三(苄氧基)-7-甲氧基-6-氧代-1,2,3,4,4a，5,6,11b-八氢-[1,3]二氧杂环[4,5-j]菲咯啉-4-基乙酸酯，2.62g，产率为80％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.34–7.25(m,3H),7.25–7.19(m,5H),7.18–7.11(m,6H),7.03(d,J＝6.6Hz,2H),6.09(s,1H),5.91–5.83(m,3H),5.00(dd,J＝10.8,3.5Hz,1H),4.57(d,J＝12.0Hz,1H),4.49(d,J＝11.5Hz,1H),4.43–4.34(m,3H),4.27–4.21(m,2H),4.19(s,1H),3.98(d,J＝1.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.17(d,J＝12.8Hz,1H),2.02(s,3H).
实施例9
化合物12的制备
将实施例8得到的2.50g(3.84mmol)化合物11溶解于50mL水-四氢呋喃(1/4)混合溶液，加入614.4mg(15.36mmol)氢氧化钠，室温搅拌30分钟，反应完成后经萃取，浓缩，得到化合物12，名称为(1R，2S，3S，4S，4aR，11bR)-1,2,3-三(苄氧基)-4-羟基-7-甲氧基-1,3,4,4a，5,11b-六氢-[1,3]二氧杂酚[4,5-j]菲咯啉-6(2H)-酮，2.3g，产率为98％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.35–7.29(m,3H),7.26–7.20(m,3H),7.12–7.18(m,3H),7.18–7.16(m,2H),7.13–7.10(m,2H),7.05–7.02(m,2H),6.33(s,1H),6.07(s,1H),5.88(dd,J＝25.4,1.5Hz,2H),4.52(dd,J＝11.9,7.6Hz,2H),4.48(d,J＝11.6Hz,1H),4.41(dd,J＝19.3,11.8Hz,2H),4.28(d,J＝11.6Hz,1H),4.03(t,J＝2.7Hz,1H),3.99(s,1H),3.94(s,3H),3.87–
3.82(m,2H),3.78(td,J＝10.5,4.0Hz,1H),3.04(dd,J＝12.7,2.8Hz,1H),2.51(d,J＝11.1Hz,1H).
实施例10
(+)-水鬼蕉碱的制备
将实施例9得到的2.1g(3.44mmol)化合物12溶解于60mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.46g(34.44mmol)氯化锂，在氮气保护下，于150℃回流3小时，反应完成后经萃取，浓缩后得到粗品溶解于40mL甲醇中，加入10mL(174.85mmol)乙酸、1.45g(1.03mmol)10％氢氧化钯碳，在1atm氢气环境下，于35℃搅拌24小时，反应完成后经抽滤、浓缩、纯化后得到化合物1即(+)-水鬼蕉碱，1.04g，产率为93％，纯度为98.5％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)13.11(s,1H),7.56(s,1H),6.55(s,1H),6.11(d,J＝13.5Hz,2H),5.44(s,1H),5.15(s,2H),4.91(s,1H),4.35(s,1H),4.03(s,1H),3.92(s,1H),3.84–3.74(m,2H),3.03(d,J＝12.3Hz,1H).
实施例11：(+)7-去氧水鬼蕉碱的制备
化合物3的制备同实施例1；
化合物5的制备：
将3.00g(14.95mmol)6-溴苯并[d][1,3]二恶英(化合物4)溶解于50mL无水四氢呋喃，在氮气保护下，于-78℃搅拌3分钟，加入9.0mL(22.42mmol)2.50M正丁基锂，搅拌1小时，将实施例1中得到的7.20g(12.46mmol)化合物3溶于60mL无水四氢呋喃后缓慢滴加入锂试剂中，于-78℃搅拌1小时，缓慢升温至室温并搅拌1小时。反应完成后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，经乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化后得到化合物5，名称为(((2S，3S，4R，5R)-5-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)-2,3,4-三(苄氧基)-6-硝基己基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，7.14g，产率为80％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.35–7.30(m,,4H),7.30–7.27(m,5H),7.27–7.23(m,6H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(s,1H),6.47(d,J＝7.9Hz,1H),5.89(d,J＝5.5Hz,2H),4.77(dd,J＝12.0,5.4Hz,2H),4.72(d,J＝11.8Hz,1H),4.65(d,J＝11.4Hz,1H),4.56(dd,J＝12.5,10.8Hz,1H),4.51–4.47(m,2H),4.46(d,J＝11.3Hz,1H),3.97–3.93(m,1H),3.86–3.80(m,1H),3.80–3.75(m,2H),3.61–3.55(m,2H),0.87(s,9H),0.01(d,J＝7.4Hz,6H).
化合物6的制备：
将得到的6.9g(9.64mmol)化合物5溶解于100mL四氢呋喃，加入9.60mL(19.27mmol)2M盐酸，室温搅拌2小时，加入水淬灭，经萃取，浓缩，得到的粗产物再次溶解于乙酸乙酯，加入6.13g(14.46mmol)1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，室温搅拌30分钟，抽滤，加入饱和亚硫酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化后得到化合物6，名称为(2R，3S，4R，5R)-5-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基)-2,3,4-三(苄氧基)-6-硝基己醛，5.34g，产率95％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)9.70(s,1H),7.26–7.23(m,6H),7.22–7.21(m,2H),7.21–7.18(m,4H),7.18–7.15(m,3H),7.13–7.09(m,3H),6.60(d,J＝7.9Hz,1H),6.44(d,J＝1.6Hz,1H),6.40(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.82(s,2H),4.72(d,J＝11.8Hz,1H),4.67(dd,J＝12.6,4.5Hz,1H),4.59(d,J＝11.3Hz,1H),4.41–4.36(m,2H),4.35–4.30(m,3H),4.25(d,J＝11.3Hz,1H),3.91(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),3.80–3.77(m,1H),3.76(d,J＝5.7Hz,1H),3.54(dd,J＝5.6,3.3Hz,1H).
化合物7的制备：
将得到的5.12g(8.77mmol)化合物6溶解于500mL甲醇，加入14.74g(175.45mmol)碳酸氢钠，室温搅拌24小时。蒸干甲醇，经萃取，浓缩，纯化后得到化合物7，名称为(1S，2R，3R，4R，5S，6S)-3-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基)-4,5,6-三(苄氧基)-2-硝基环己烷-1-醇，5.07g，产率为99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.33–7.28(m,3H),7.28–7.21(m,4H),7.21–7.13(m,6H),7.11(dd,J＝7.3,2.0Hz,2H),6.99–6.94(m,2H),6.77(d,J＝1.6Hz,1H),6.69(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(q,J＝1.4Hz,2H),5.21(dd,J＝12.1,10.2Hz,1H),4.54(d,J＝11.3Hz,1H),4.41–4.35(m,2H),4.30(td,J＝10.5,3.6Hz,1H),4.26(d,J＝11.3Hz,1H),4.09–4.01(m,2H),3.82(t,J＝2.9Hz,1H),3.74(t,J＝2.7Hz,1H),3.56(t,J＝2.3Hz,1H),3.49(dd,J＝12.1,3.0Hz,1H),2.62(d,J＝11.5Hz,1H).
化合物8的制备：
将得到的4.83g(8.28mmol)化合物7溶解于100mL甲醇，加入22.90mL(137.45mmol)6M盐酸、10.83g(165.60mmol)锌粉，室温搅拌30分钟，加入碳酸氢钠淬灭，抽滤，蒸干甲醇，经萃取，浓缩，得到的化合物8，名称为(1S，2R，3R，4R，5S，6S)-2-氨基-3-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基)-4,5,6-三(苄氧基)环己烷-1-醇，4.54g，产率为99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.39–7.32(m,7H),7.30–7.24(m,8H),7.10(d,J＝6.5Hz,2H),6.95(s,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),5.96(s,2H),4.68(d,J＝11.7Hz,1H),4.51(d,J＝11.7Hz,1H),4.46(s,2H),4.18(d,J＝3.1Hz,2H),3.92(s,1H),3.86–3.82(m,1H),3.71(dd,J＝9.6,3.5Hz,1H),3.64(q,J＝10.2Hz,1H),3.57(s,1H),2.86(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H).
化合物9的制备：
将得到的4.42g(7.98mmol)化合物8溶解于100mL二氯甲烷，加入20mL水、1.34g(15.96mmol)碳酸氢钠，滴加0.91mL(9.58mmol)氯甲酸乙酯，室温搅拌1小时，加入水、二氯甲烷萃取，浓缩，纯化后得到化合物9，名称为((1R，2R，3R，4S，5S，6S)-2-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基)-3,4,5-三(苄氧基)-6-羟基环己基)氨基甲酸乙酯，4.64g，产率为93％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.40–7.34(m,3H),7.31–7.28(m,5H),7.26–7.19(m,5H),7.03(d,J＝7.0Hz,2H),6.85(s,1H),6.75(s,2H),5.95(s,2H),4.65(d,J＝11.7Hz,1H),4.53(d,J＝11.7Hz,2H),4.43(q,J＝12.0Hz,2H),4.39–4.27(m,1H),4.14–4.09(m,2H),4.04(s,2H),3.92(s,1H),3.79(s,2H),3.58(s,1H),3.02(d,J＝11.0Hz,1H),2.89(s,1H),1.16(s,3H).
化合物10的制备：
将得到的4.47g(7.14mmol)化合物9溶解于40mL吡啶，加入174.46mg(1.43mmol)4-二甲氨基吡啶、10.10mL(107.1mmol)乙酸酐，室温搅拌30分钟，加入水淬灭反应，经萃取，浓缩，纯化，得到化合物10，名称为(1S，2R，3R，4R，5S，6S)-3-(苯并[d][1,3]二羟基-5-基)-4,5,6-三(苄氧基)-2-(乙氧羰基)氨基)乙酸环己酯，4.62g，产率为97％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.27–7.17(m,8H),7.14–7.06(m,5H),6.95–6.88(m,2H),6.76(s,1H),6.66(s,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),5.81(q,J＝1.5Hz,2H),5.08(s,1H),4.74–4.59(m,1H),4.52–4.41(m,2H),4.36–4.21(m,2H),4.13(s,1H),4.03(t,J＝11.7Hz,2H),3.89–3.82(m,2H),3.62(s,1H),3.47(s,1H),3.03(d,J＝10.0Hz,1H),1.95(s,3H),1.71–1.55(m,1H),0.98(s,3H).
化合物11的制备：
将得到的4.33g(6.48mmol)化合物10溶于80mL无水二氯甲烷，加入3.95g(32.40mmol)4-二甲氨基吡啶，在氮气保护下，于0℃搅拌10分钟，加入9.85mL(58.32mmol)三氟甲磺酸酐，搅拌1小时，将反应液加入至饱和碳酸钾溶液中淬灭，经萃取，浓缩后溶解于50mL四氢呋喃，加入50mL(50mmol)1M盐酸，室温搅拌30分钟，经萃取，浓缩，得到的内酰胺产物11，名称为(1R，2S，3S，4S，4R，11bR)-1,2,3-三(苄氧基)-6-氧代-1,2,3,4,4a，5,6,11b-八氢-[1,3]二氧代[4,5-j]菲啶-4-乙酸乙酯，3.38g，产率为84％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.49(s,1H),7.37–7.29(m,3H),7.25–7.19(m,7H),7.13–7.09(m,2H),7.07–7.03(m,2H),6.27(s,1H),6.19(s,1H),5.91(dd,J＝11.0,1.4Hz,2H),4.55–4.44(m,4H),4.33(dd,J＝28.5,11.6Hz,2H),4.07–4.01(m,2H),3.93(dd,J＝13.1,10.2Hz,1H),3.87–3.84(m,1H),3.80(td,J＝10.3,3.7Hz,1H),3.14(dd,J＝13.0,2.3Hz,1H),2.30(d,J＝11.3Hz,1H),1.53(s,3H).
化合物12的制备：
将实施例8得到的3.19g(5.13mmol)化合物11溶解于50mL水-四氢呋喃(1/4)混合溶液，加入820.8mg(20.52mmol)氢氧化钠，室温搅拌30分钟，反应完成后经萃取，浓缩，得到化合物12，名称为(1R，2S，3S，4S，4R，11bR)-1,2,3-三(苄氧基)-4-羟基-1,3,4,4a，5,11b-六氢-[1,3]二氧杂[4,5-j]菲啶-6(2H)-酮，2.94g，产率为99％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.59(s,1H),7.47–7.37(m,3H),7.36–7.28(m,8H),7.24–7.21(m,2H),7.16–7.13(m,2H),6.41(s,1H),6.37(s,1H),6.00(dd,J＝10.8,1.3Hz,2H),4.65–4.58(m,3H),4.52(dd,J＝29.9,11.8Hz,2H),4.40(d,J＝11.7Hz,1H),4.17–4.11(m,2H),4.05(dd,J＝13.0,10.3Hz,1H),3.97(s,1H),3.91(td,J＝10.7,3.9Hz,1H),3.23(dd,J＝13.1,2.1Hz,1H),2.63(d,J＝11.3Hz,1H).
(+)7-去氧水鬼蕉碱的制备：
将得到的2.1g(3.44mmol)化合物12溶解于40mL甲醇中，加入10mL(174.85mmol)乙酸、1.45g(1.03mmol)10％氢氧化钯碳，在1atm氢气环境下，于35℃搅拌24小时，反应完成后经抽滤、浓缩、纯化后得到(+)7-去氧水鬼蕉碱，1.04g，产率为96％，纯度为99.4％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.31(s,1H),6.91(s,1H),6.85(s,1H),6.07(s,2H),5.37(s,1H),5.10(s,2H),4.80(s,1H),4.32(s,1H),3.98(s,1H),3.85(s,1H),3.75–3.68(m,2H),2.99(d,J＝12.3Hz,1H)。
Claims (25)
1.一种式I化合物的合成方法，其特征在于，反应流程为：
其中， R1为氢或羟基；R2为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
化合物2与硝基甲烷在溶剂中，于碱存在条件下发生分子间Henry反应得粗产物，然后用二氯甲烷溶解粗产物，于碱存在下滴加甲磺酰氯，发生消除反应得化合物3；
溴代胡椒环型化合物4与正丁基锂以无水四氢呋喃为溶剂反应，然后加入溶于无水四氢呋喃的化合物3，发生Michael加成反应得化合物5；
化合物5在溶剂中，于盐酸存在条件下发生脱TBS反应得粗产物，然后用乙酸乙酯溶解粗产物，于1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮存在下发生Dess-martin氧化反应得化合物6；
化合物10以无水二氯甲烷为溶剂，于4-二甲氨基吡啶、三氟甲磺酸酐存在条件下发生Bischler-Napieralski环化反应得成环粗产物，然后用四氢呋喃溶解粗产物，于盐酸存在下发生水解反应得内酰胺产物11。
2.权利要求1所述的式I化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）化合物2与硝基甲烷在溶剂中，于碱存在条件下发生分子间Henry反应得粗产物，然后用二氯甲烷溶解粗产物，于碱存在下滴加甲磺酰氯，发生消除反应得化合物3；
（2）溴代胡椒环型化合物4与正丁基锂以无水四氢呋喃为溶剂反应，然后加入溶于无水四氢呋喃的化合物3，发生Michael加成反应得化合物5；
（3）化合物5在溶剂中，于盐酸存在条件下发生脱TBS反应得粗产物，然后用乙酸乙酯溶解粗产物，于1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮存在下发生Dess-martin氧化反应得化合物6；
（4）化合物6以甲醇为溶剂，于碱存在条件下发生分子内Henry反应得化合物7；
（5）化合物7在溶剂中，于盐酸、锌粉存在条件下发生硝基还原反应得化合物8；
（6） 化合物8与酰化试剂在溶剂中，于碳酸氢钠存在条件下发生酰胺化反应得化合物9；
（7）化合物9与乙酸酐以吡啶为溶剂，于4-二甲氨基吡啶存在条件下发生乙酰化反应得化合物10；
（8）化合物10以无水二氯甲烷为溶剂，于4-二甲氨基吡啶、三氟甲磺酸酐存在条件下发生Bischler-Napieralski环化反应得成环粗产物，然后用四氢呋喃溶解粗产物，于盐酸存在下发生水解反应得内酰胺产物11；
（9）化合物11于碱存在下发生脱乙酰基反应得化合物12；
（10）化合物12在N，N-二甲基甲酰胺中，于氯化锂存在条件下发生去甲基反应，萃取后得粗品，粗品溶于溶剂中，于氢气、乙酸、钯类催化剂存在条件下发生氢化反应得式I化合物；
或化合物12直接溶于溶剂中，于氢气、乙酸、钯类催化剂存在条件下发生氢化反应得式I化合物。
3.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，Henry反应阶段，所述的溶剂为甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或几种；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碱性三氧化二铝或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种；化合物2与硝基甲烷的摩尔比为1：10-15，化合物2与碱的摩尔比为1：0.5-2；反应温度为室温，反应时间为2-4小时；消除反应阶段，所述的碱为碳酸钾、三乙胺、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种或几种；化合物2与碱的摩尔比为1：2-4；反应温度为室温，反应时间为2-4小时。
4.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，Henry反应阶段，所述的溶剂为甲醇。
5.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，Henry反应阶段，所述的碱为碳酸钾。
6.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，消除反应阶段，所述的碱为碳酸钾和三乙胺的组合。
7.权利要求6所述的合成方法，其特征在于，碳酸钾与三乙胺的摩尔比为1：3-5。
8.权利要求2-7任何一项所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，溴代胡椒环型化合物4与正丁基锂的摩尔比为1：1.25-1.5，化合物3与化合物4的摩尔比为1：1.2-2；反应在氮气环境中进行；反应温度为-78 ℃至室温，反应时间为1-4小时。
9.权利要求2-7任何一项所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，脱TBS反应阶段，所述的溶剂为二氧六环、甲醇或四氢呋喃中的一种或几种；化合物5与盐酸的摩尔比为1：2-4；反应温度为室温，反应时间为2-4小时；氧化反应阶段，化合物5与1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮的摩尔比为1：1-2；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
10.权利要求9所述的所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，脱TBS反应阶段，所述的溶剂为四氢呋喃。
11.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的碱为碳酸钾、碱性氧化铝、碳酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或碳酸氢钠中的一种或几种；化合物6与碱的摩尔比为1：0.5-20；反应温度为室温，反应时间为24-48小时。
12.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的碱为碳酸氢钠。
13.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中，所述的溶剂为甲醇或四氢呋喃中的一种或几种；化合物7与锌粉的摩尔比为1：15-20，化合物7与盐酸的摩尔比为1：15-20；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
14.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中，所述的溶剂为甲醇。
15.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（6）中，所述的酰化试剂为氯甲酸乙酯；所述的溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；化合物8与酰化试剂的摩尔比为1：1-2，化合物8与碳酸氢钠的摩尔比为1：1-2；反应温度为室温，反应时间为1-2小时。
16.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（6）中，所述的酰化试剂为氯甲酸乙酯。
17.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（7）中，化合物9与乙酸酐的摩尔比为1：10-20，4-二甲氨基吡啶与化合物9的摩尔比为1：2-5；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
18.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（8）中，Bischler-Napieralski环化反应阶段，化合物10与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：3-5，化合物10与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1：5-10；反应在氮气或非氮气环境中进行；反应温度为0-5 ℃，反应时间为1-2小时；水解反应阶段，化合物10与盐酸的摩尔比为1：5-20；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
19.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（8）中，Bischler-Napieralski环化反应阶段，反应在氮气环境中进行。
20.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（9）中，脱乙酰基反应阶段，所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾中的一种或几种；化合物11与碱的摩尔比为1：2-4，溶剂为水与四氢呋喃的混合，水与四氢呋喃的体积比为1：2-4；反应温度为室温，反应时间为0.5-1小时。
21.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（9）中，脱乙酰基反应阶段，所述的碱为氢氧化钠。
22.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（10）中，化合物12与氯化锂的摩尔比为1：8-10；反应在氮气环境中进行；反应温度为130-160 ℃，反应时间为3-5小时；所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇或乙酸中的一种或几种；所述的钯类催化剂为钯碳、氢氧化钯碳或乙酸钯中的一种或几种；钯类催化剂与化合物12的摩尔比为1：1-3，钯类催化剂与乙酸的摩尔比为1：50-100；反应在1 atm氢气环境中进行；反应温度为25-40 ℃，反应时间为24-48小时。
23.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（10）中，所述的溶剂为甲醇。
24.权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（10）中，所述的钯类催化剂为氢氧化钯碳。
25.权利要求1-24中任何一项所述的合成方法在制备(+)-水鬼蕉碱中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211355350.0A CN115894507B (zh) | 2022-11-01 | 2022-11-01 | (+)-水鬼蕉碱的合成方法及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211355350.0A CN115894507B (zh) | 2022-11-01 | 2022-11-01 | (+)-水鬼蕉碱的合成方法及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115894507A CN115894507A (zh) | 2023-04-04 |
| CN115894507B true CN115894507B (zh) | 2024-06-07 |
Family
ID=86488767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211355350.0A Active CN115894507B (zh) | 2022-11-01 | 2022-11-01 | (+)-水鬼蕉碱的合成方法及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115894507B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102137867A (zh) * | 2008-07-28 | 2011-07-27 | 皮埃尔法布雷医药公司 | 水鬼蕉碱的氮化衍生物 |
| CN110343114A (zh) * | 2019-08-09 | 2019-10-18 | 昆明医科大学 | 一种水鬼蕉碱的分离制备方法 |
-
2022
- 2022-11-01 CN CN202211355350.0A patent/CN115894507B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102137867A (zh) * | 2008-07-28 | 2011-07-27 | 皮埃尔法布雷医药公司 | 水鬼蕉碱的氮化衍生物 |
| CN110343114A (zh) * | 2019-08-09 | 2019-10-18 | 昆明医科大学 | 一种水鬼蕉碱的分离制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A Concise Total Synthesis of (+)-Pancratistatin from D-Glucose Featuring the Henry Reaction;Shoji Akai，等;《Asian J. Org. Chem.》;第2卷(第4期);第299-302页 * |
| Diastereoselective intramolecular nitroaldol entry to lycoricidine alkaloids;James McNulty，等;《Chem. Commun.》(第8期);第933-934页 * |
| Enantioselective Synthesis of Protected Nitrocyclohexitols with Five Stereocenters. Total Synthesis of (+)-Pancratistatin;Fernando Cagide-Fagín，等;《The Journal of Organic Chemistry》;第77卷(第24期);第11377–11382页 * |
| Olaia Nieto-Garc´ıa，等.A formal [3+3]-annulation-based approach to pancratistatins: total synthesis of (±)-7-deoxy-pancratistatin and its 2-epi and 2,4-diepi analogues.《Organic & Biomolecular Chemistry》.2011,第10卷第825–834页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115894507A (zh) | 2023-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK13712001A3 (sk) | C7 esterom substituované taxány ako protinádorové látky | |
| CN112608296B (zh) | 巴西苏木素类天然产物Brazilane的合成方法 | |
| US5750736A (en) | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position | |
| EP4183790A1 (en) | Method for large-scale synthesis of tetrodotoxin | |
| CN115894507B (zh) | (+)-水鬼蕉碱的合成方法及其应用 | |
| CN101723971B (zh) | 1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法 | |
| CN104744390A (zh) | 一种依折麦布中间体酮的制备方法 | |
| CN109553610B (zh) | 一种恩曲他滨异构体的制备方法 | |
| EP0941219B1 (en) | Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor | |
| US5773629A (en) | Synthesis of (4S, 5R) -2, 4-diphenyl-5-carboxy-oxazoline derivative as taxol side-chain precursor | |
| CN115677714B (zh) | (+)-水鬼蕉碱制备中的中间体及其应用 | |
| US7759494B2 (en) | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl)ethoxy-carbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids | |
| US6066749A (en) | Method for conversion of C-2'-O-protected-10-hydroxy taxol to c-2'-O-protected taxol:useful intermediates in paclitaxel synthesis | |
| US6242614B1 (en) | Semi-synthesis of paclitaxel using dialkyldichlorosilanes | |
| CN113336726B (zh) | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 | |
| US6048990A (en) | Method for selective acylation of C-2'-O-protected-10-hydroxy-taxol at the C-10 position | |
| KR100921036B1 (ko) | 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| KR100714197B1 (ko) | 보글리보스의 제조방법 | |
| CN110054603B (zh) | 一种芳基碳苷类化合物的合成方法 | |
| US6448417B1 (en) | Methods and useful intermediates for paclitaxel synthesis from C-7, C-10 di-cbz 10-deacetylbaccatin III | |
| CN114195820B (zh) | 异丝氨酸衍生物及其制备与在紫杉醇合成中的应用 | |
| CN104592253B (zh) | 一种替西罗莫司的新合成方法 | |
| CN108084146B (zh) | 一种海鞘碱-743中间体的制备方法 | |
| CN102432616A (zh) | 一种制备l-脯氨酰胺及其中间体的方法 | |
| CN107365282B (zh) | 一种10，13-二支链-紫杉醇的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |