CN102234246A

CN102234246A - 一种合成依替米贝的新方法

Info

Publication number: CN102234246A
Application number: CN2010101691795A
Authority: CN
Inventors: 马大为; 甘明华; 陈宇; 竺伟; 樊钱永; 甘立新
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Aobo Bio Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Aobo Bio Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2010-04-23
Filing date: 2010-04-23
Publication date: 2011-11-09

Abstract

本发明公开了一种合成依替米贝的新方法。其步骤包括3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-(4S)-苯基噁唑烷酮(II)与N-4’-取代的酰氧基苯亚甲基-4-氟苯胺(III)在三取代的氯硅烷与钛路易斯酸共同作用下反应生成3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(IV)，(IV)依次用BSA、氟离子环化催化剂以及质子酸溶液处理后得到目标产物1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺(I)。该方法具有成本低廉、操作简单、环境污染小、收率高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产。

Description

一种合成依替米贝的新方法

技术领域

本发明涉及合成1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺(依替米贝)的新方法。

背景技术

依替米贝(I)，英文名称为Ezetimibe；商品名称为益适纯，Ezetrol或艾泽庭，Zetia；化学名称为1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺，是由Schering-Plough和Merck公司共同研发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，也是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。2002年在美国上市以来，现已在超过40个国家获准上市。研究结果证明，依替米贝(I)无论是单用还是与他汀类联合应用，都能收到很好的降脂效果，并且降脂的同时能降低低密度脂蛋白胆固醇水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平。另外，依替米贝(I)对一些难治性的遗传性高胆固醇血症如家族型纯合子高脂血症有很好的疗效。

已知的最早报道依替米贝(I)合成方法的是美国的Schering-Plough制药公司的Rosenblum等人在专利US 5767115上描述的，其合成路线如下式表述：

首先以4-(氯甲酰基)丁酸甲酯为原料制备Evens类型试剂，随后其在碱性条件以及四氯化钛和异丙醇钛的共同作用下与亚胺发生Mannich反应而后在四丁基氟化铵和N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)的共同作用下关环生成反式丙内酰胺中间体。随后其经水解、酰氯化，以及在ZnCl₂和Pd(PPh₃)₄共同催化下与对氟溴苯格氏试剂发生偶联反应得到关键中间体。最后通过CBS(N-环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺)/BH₃选择性还原羰基和氢化脱苄基得到目标产物依替米贝(I)。这种方法存在很多弊端：如在水解这步反应，由于内酰胺稳定性差，当体系的pH值调得不好的话极易发生开环；又如在偶联反应时需要使用Pd(PPh₃)₄作为催化剂，由于其价格昂贵，不可能大规模生产。此外该线性路线不仅步骤较长，且总收率很低，特别是一些关键中间体需通过柱层析进行分离，最后的目标产物也为油状物，且纯度也不理想。这都极大地限制了其工业化生产。

而后该公司在专利US 5856473描述了另一条路线，对原路线进行了改进：

此路线以对氟苯基取代的4-戊烯酸为原料先制备成Evens类型试剂，随后与亚胺发生不对称Mannich反应。所形成的中间体在四丁基氟化铵和N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)的共同作用下关环生成反式丙内酰胺中间体。再在Pd(OAc)₂、HClO₄和苯醌的体系中氧化双键成酮，随后按照相同的方法得到目标产物依替米贝。该路线有两步反应生成的中间体需经柱层析纯化，而且起始原料价格昂贵，工业化难度较大。

于此同时，该公司的Wu等人在US 5739321上描绘了一条新路线：

该方法用手性的4-羟基四氢呋喃作为起始原料，在低温条件下，并在LDA作用下与亚胺发生亲核加成以及随后的成环形成反式丙内酰胺中间体。经氧化断键形成醛后，在路易斯酸催化下与烯基硅醚发生Mukaiyama-Adol反应。所形成的β-羟基酮脱水后转化成烯酮，后经钯碳氢化对双键加氢的同时脱除苄基，最后用CBS(N-环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺)/BH₃选择性还原羰基得到目标产物依替米贝(I)。该路线在构建丙内酰胺结构时需要使用易燃的LDA试剂，且需要在低于-50度的温度下进行。此外在形成醛的过程中需要使用强氧化剂断键，这一切不利于工业化生产。

EP 1137634报道了Schering-Plough制药公司开发的一条新路线：

氟苯与戊二酸酐通过Fridel-Crafts反应生成对氟苯甲酰丁酸，在制备成活化酸酐后进一步被转化为Evens类型试剂，而后在CBS(N-环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺)和BH3作用下羰基被选择性还原。所得到的手性醇在经硅醚原位保护后与硅醚保护亚胺发生不对称Mannich反应，得到羟基被硅醚保护的中间体。其进一步在四丁基氟化铵和BSA的共同作用下关环生成羟基被硅醚保护反式丙内酰胺中间体，最后经酸性水解得到目标产物依替米贝(I)。该路线相对于早期路线已经有了较大的优化，但是在关键的不对称Mannich反应中还存在着不少缺陷：如反应需要使用较多量的三甲基氯硅烷(TMSCl)，导致产生较多的酸性废料；又如这步反应收率不高，只有65％。这些都限制了其在工艺上的应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成依替米贝的新方法。

具体而言，本发明提供了一种合成依替米贝的新方法，包含以下步骤：

(a)、3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-(4S)-苯基噁唑烷酮(II)与N-4’-取代的酰氧基苯亚甲基-4-氟苯胺(III)在三取代的氯硅烷(VII)和钛路易斯酸存在下反应生成3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(IV)，

所述的三取代的氯硅烷(VII)结构式如下：

其中R1，R2，R3分别选自C₁-C₄的烷基或苯基；

(b)、所得到的(IV)用N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)处理得到中间体3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-三甲硅基氧基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(V)；

(c)、中间体(V)经氟离子环化催化剂处理得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-三甲硅基氧基丙基]-(4S)-(4-取代的酰氧基苯基)-2-丙内酰胺(VI)；

(d)、中间体(VI)在质子酸溶液中脱除羟基保护基后得到依替米贝(I)；

上述式(III)、(IV)、(V)、(VI)中，其中R为氢、C₁-C₁₂烷基、苯基、取代的苯基或苄基，其中苯基上的取代基是1-3个选自卤素、硝基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基的取代基；R优选为氢、C₁-C₄的烷基；R更优选为甲基。

本发明所涉及到的反应式表示如下：

本发明的技术方案中，其中步骤(a)中所述的三取代的氯硅烷用于将手性羟基转化手性硅醚基对其进行暂时保护，其中所述三取代的氯硅烷选自：三甲基硅氯、三乙基硅氯、三异丙基硅氯、叔丁基二甲基硅氯或叔丁基二苯基硅氯；优选为三甲基硅氯。

步骤(a)中所述的钛路易斯酸选自：四氯化钛、四异丙氧基钛、或四氯化钛与四异丙氧基钛的混合物；优选为四氯化钛。

步骤(a)中的化合物(II)与化合物(III)的用量的摩尔比在2∶1～1∶10之间。

步骤(a)中的反应温度为-78～50℃。

步骤(a)中的反应是在适当碱作用下进行的，所述的碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

步骤(a)反应是在适当溶剂下进行的，所述的溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。

本发明步骤(a)的操作过程大致如下：

在室温下，在三口瓶中加入化合物(II)、化合物(III)、适当碱以及适当溶剂，混合均匀后，向体系加入三取代的氯硅烷，随后在适当温度反应1-24小时。随后将钛路易斯酸加入至反应体系中，并在合适温度下继续反应1-24小时。加入酸性溶液淬灭反应，加入有机溶剂进行萃取，除去水层。有机相用碱液中和后，经干燥后减压除去有机溶剂后即得化合物(IV)，化合物(IV)在合适溶剂中重结晶提纯。

步骤(b)是在合适溶剂下进行的，所述的溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二甲苯。

步骤(b)中的反应温度为0～150℃。

步骤(b)反应完成后，可以不经分离直接进行步骤(c)。

步骤(c)是在氟离子环化催化剂作用下进行的，所选用的氟离子环化催化剂为：四正丁基氟化铵、四乙基氟化铵、氟化铵、氟化钠、氟化钾、氟化氢、氟化氢吡啶络合物；优选为四正丁基氟化铵。

步骤(c)是在合适溶剂下进行的，所选用的溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯。

步骤(c)中的反应温度为0～150℃。

步骤(c)反应完成后，可以不经分离直接进行步骤(d)。

步骤(d)是在合适溶剂下进行的，所述的溶剂选自以下任一种或几种的混合：水、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈。

步骤(d)需要在质子酸溶液中脱除羟基保护基，所选用的质子酸溶液为：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸；优选为硫酸。

步骤(d)中的反应温度为0～70℃。

本发明所述从化合物(IV)制备目标产物(I)的反应的操作过程大致如下：

在室温下，在三口瓶中加入化合物(IV)、BSA以及适当溶剂，随后在适当温度反应1-24小时，得到中间体(V)。随后中间体(V)在一种氟离子环化催化剂、适当溶剂以及合适温度下继续反应1-24小时，得到中间体(VI)。随后在适当温度下，将中间体(VI)在适当溶剂中搅拌，并向其中添加一种质子酸溶液，固体析出。过滤得到固体，在合适溶剂中重结晶即可得到纯度很高的目标产物(I)。

本发明还涉及以下三种新的中间体化合物：

3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(IV)；

化合物3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-三甲硅基氧基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(V)；

化合物1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-三甲硅基氧基丙基]-(4S)-(4-取代的酰氧基苯基)-2-丙内酰胺(VI)。

上述式(III)(IV)、(V)、(VI)中，其中R为氢、C₁-C₁₂烷基、苯基、取代的苯基或苄基，其中苯基上的取代基是1-3个选自卤素、硝基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基的取代基；R优选为氢、C₁-C₄的烷基；R更优选为甲基。

本发明提供的合成依替米贝的新方法，其优点在于不仅所用试剂廉价易得，且对环境污染小，此外操作简单，提纯方便，且每步反应的收率高，目标产物纯度高，非常适合工业化生产。

具体实施方式

下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例一：3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-乙酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(IVa)的合成

在室温下，在三口瓶中依次加入30克3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-(4S)-苯基噁唑烷酮(II)、22克N-4’-乙酰氧基苯亚甲基-4-氟苯胺(IIIa)、30毫升三乙胺以及600毫升二氯甲烷。当体系混合均匀后，在内温15℃下，向体系中滴加10毫升三甲基氯硅烷，滴加完毕后在25度下搅拌20小时。降温至10℃，于30分钟内向体系中滴加15毫升四氯化钛溶液，滴加完毕后在25度下搅拌12小时。反应完毕后在内温不超过15℃下，向体系慢慢滴加1升1N盐酸水溶液，随后加入600毫升二氯甲烷，萃取得有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后，除去有机溶剂得黄色固体，此黄色固体在甲醇中重结晶得38克白色固体，收率83％。

实施例二：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺(依替米贝，I)的合成

在三口瓶中加入23克3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-乙酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(IVa)、350毫升甲苯以及18.5毫升BSA，随后回流6小时。而后在1小时内向体系中分批加入2克四正丁基氟化铵，保持此温度继续反应6小时。降温至室温，向此体系加入1升水，并在剧烈搅拌下，缓慢滴加55毫升2N硫酸，并搅拌2小时，固体析出。过滤，固体烘干，在甲苯中重结晶得12.6克白色固体，收率82％，纯度99.6％。

参考实施例一：N-4’-乙酰氧基苯亚甲基-4-氟苯胺(IIIa)的合成

在三口瓶中加入144克对羟基苯甲醛以及600毫升异丙醇，在70℃下搅拌1小时。随后将136毫升对氟苯胺加入至以上体系，并保持70℃反应5小时，黄色固体析出。冷却，过滤，烘干，得到247克黄色固体。将此黄色固体溶于600毫升吡啶中，室温下搅拌使其完全溶清，随后将210毫升醋酸酐慢慢滴加至以上体系中，并搅拌10小时。加入大量水，固体析出，得到的固体在甲醇中重结晶，得到209克白色固体，收率71％。

Claims

1.一种合成依替米贝的新方法，包含以下步骤：

所述的三取代的氯硅烷(VII)结构式如下：

其中R1，R2，R3分别选自C₁-C₄的烷基或苯基；

上述式(III)、(IV)、(V)、(VI)中，其中R基为氢、C₁-C₁₂烷基、苯基、取代的苯基、苄基，其中苯基上的取代基是1-3个选自卤素、硝基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基的取代基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中R基优选为氢、C1-C4的烷基。

3.根据权利要求2所述的方法，其中R基优选为甲基。

4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中化合物(II)与化合物(III)的用量的摩尔比为2∶1～1∶10之间。

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)反应温度为-78～50℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的三取代的氯硅烷(VII)选自：三甲基硅氯、三乙基硅氯、三异丙基硅氯、叔丁基二甲基硅氯、或叔丁基二苯基硅氯；更优选为三甲基硅氯。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的钛路易斯酸选自：四氯化钛、四异丙氧基钛、或四氯化钛与四异丙氧基钛的混合物；更优选为四氯化钛。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中的反应是在适当碱作用下进行的，所述的碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

9.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于步骤(a)反应是在适当溶剂下进行的，所述的溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)在合适溶剂下进行的，所述的溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二甲苯。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)所述的氟离子环化催化剂为：四正丁基氟化铵、四乙基氟化铵、氟化铵、氟化钠、氟化钾、氟化氢、氟化氢吡啶络合物；更优选为四正丁基氟化铵。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)在合适溶剂下进行的，所述溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二甲苯。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)在合适溶剂下进行的，所述的溶剂选自以下任一种或几种的混合：水、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)所述的质子酸溶液为：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸；优选为硫酸。

15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)反应完成后，不经分离直接进行步骤(c)。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)反应完成后，不经分离直接进行步骤(d)。

17.化合物3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(IV)，

上述式(IV)中，其中R基为氢、C1-C12烷基、苯基、取代的苯基、苄基，其中苯基上的取代基是1-3个选自卤素、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基的取代基；进一步优选为氢、C1-C4的烷基；最优选为甲基。

18.化合物3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-三甲硅基氧基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(V)，

上述式(V)中，其中R基为氢、C₁-C₁₂烷基、苯基、取代的苯基、苄基，其中苯基上的取代基是1-3个选自卤素、硝基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基的取代基；进一步优选为氢、C1-C4的烷基；最优选为甲基。

19.化合物1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-三甲硅基氧基丙基]-(4S)-(4-取代的酰氧基苯基)-2-丙内酰胺(VI)，

上述式(VI)中，其中R基为氢、C₁-C₁₂烷基、苯基、取代的苯基、苄基，其中苯基上的取代基是1-3个选自卤素、硝基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基的取代基；进一步优选为氢、C1-C4的烷基；最优选为甲基。