CN105801594A - 一种川赤芍醇及其结构类似物的合成方法 - Google Patents

一种川赤芍醇及其结构类似物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种川赤芍醇及其结构类似物的合成方法，该方法以商业可得或已知的水杨醛或其衍生物及重氮乙酸乙酯为合成原料，在路易斯酸的催化下，形成苯并呋喃衍生物，其还原产物与邻羟基苄醇类化合物发生分子间环加成反应，得到川赤芍醇天然产物或其结构类似物，实现了川赤芍醇及其结构类似物的首次化学合成。本发明整个合成路线仅需三步化学转化，便可实现天然产物川赤芍醇及其结构类似物的克级规模制备，合成路线具有简洁高效、操作简便、成本低廉等优点，适用于川赤芍醇及其结构类似物的大量合成，为天然产物川赤芍醇及其结构类似物的生物活性评价提供了重要物质基础。

Description

一种川赤芍醇及其结构类似物的合成方法
技术领域
本发明属于天然产物的合成技术领域，具体涉及一种川赤芍醇及其结构类似物的合成方法。
背景技术
天然产物是药物发现的重要源泉，其在现代药物研发中扮有重要的角色。根据统计，在2008～2013年期间，先后有100个天然产物及其衍生物经美国FDA或欧盟EMA批准进入临床研究，其中有8个最终作为新药批准上市。在当前新药研发资金投入大、时间周期长、成药率低的背景下，不难发现，天然产物及其衍生物在现代药物研发中具有不可替代的位置。然而，由于通过分离得到的天然产物量通常很少，科学家没有机会对它们中的绝大部分进行深入的研究。天然产物全合成是衔接活性成分发现和药物化学研究的重要中间环节，对具有重要骨架特征和生物活性的天然产物进行全合成不仅可以为药物化学提供足够的实验材料，开发具有自主知识产权的新药，而且对合成化学学科的发展也具有重要的推动作用。
2014年，中国科学院昆明植物研究所陈纪军等人从传统中药材“川赤芍”的根中分离得到骨架结构新颖的降碳二萜类天然产物(±)-川赤芍醇(Paeoveitol)(Org.Lett.,2014,16,424-427)。2015年，陈纪军教授研究小组又从同一提取液中分离得到了5个新的川赤芍醇(PaeoveitolA-E)(Fitoterapia2015,306,36-40)。并对其开展了初步的生物活性测试和评价，但由于分离得到的天然产物量非常有限(5公斤干的川赤芍根仅得到1.6毫克川赤芍醇，无法开展系统的生物活性测试和评价。截止目前，国内外尚未有相关的化学合成方法报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种化学合成天然产物川赤芍醇及其结构类似物的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：
1、将式2化合物与重氮乙酸乙酯(N2CO2Et)按摩尔比为1:1～1.5加入有机溶剂中，在路易斯酸(LA)作用下-78℃到室温反应，反应完后用硫酸脱水，得到式3所示的苯并呋喃酯。
2、将式3所示的苯并呋喃酯溶于有机溶剂中，并加入还原剂([H])还原，得到式4所示的苯并呋喃醇，其中所述的还原剂为硼烷、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝锂、氢化铝锂、硼氢化钠、红铝中的任意一种。
3、将式4所示的苯并呋喃醇和式5化合物按摩尔比为1:1～1.5加入有机溶剂中，在路易斯酸或布朗斯特酸作用下-78℃到室温反应，得到式1所示的川赤芍醇或其结构类似物，其合成路线如下所示：
上述式1～5中，R1～R4各自独立的代表H、OH、C1～C10烷基。
上述步骤1中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种；所述的路易斯酸为四氯化钛、四氯化锡、三氟化硼、四氟硼酸、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟中的任意一种。
上述步骤2中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种；所述的还原剂的加入量为式3所示的苯并呋喃酯摩尔量的2～4倍。
上述步骤3中，所述的路易斯酸为四氯化钛、四氯化锡、三氟化硼、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镭、氯化锌、溴化锌、硫酸镁中的任意一种；所述的布朗斯特酸为四氟硼酸、磷酸、苯硼酸、氯化氢、溴化氢中的任意一种；所述的四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种。
本发明以商业可得或已知的水杨醛或其衍生物及重氮乙酸乙酯为合成原料，在路易斯酸的催化下，形成苯并呋喃衍生物，其还原产物与邻羟基苄醇类化合物发生分子间环加成反应，得到川赤芍醇天然产物或其结构类似物，实现了川赤芍醇及其结构类似物的首次化学合成。本发明整个合成路线仅需三步化学转化，便可实现天然产物川赤芍醇及其结构类似物的克级规模制备，合成路线具有简洁高效、操作简便、成本低廉等优点，适用于川赤芍醇及其结构类似物的大量合成，为天然产物川赤芍醇及其结构类似物的生物活性评价提供了重要物质基础。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1、取3.2g(21mmol)式2-1所示的水杨醛衍生物溶解于30mL甲苯和THF的体积比为1:1的混合溶剂中，将体系冷却到-78℃，加入3mL(90％，25mmol)重氮乙酸乙酯、0.4mL(50％，0.21mmol)四氟硼酸乙醚络合物，将体系缓慢升温到室温，反应12小时后，减压下除去有机溶剂，向体系中加入3mL浓硫酸，搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥后，减压下除去有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离，得到式3-1所示的苯并呋喃酯，其产率为90％，结构表征数据如下：1HNMR(600MHz，丙酮)δ：8.37(s，1H)，8.33(s，1H)，7.49(s，1H)，7.35(s，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；13CNMR(600MHz，丙酮)δ：163.9，153.7，151.7，151.0，124.8，124.0，115.1，113.5，106.3，60.9，17.0，14.7。
2、取2.2g(10mmol)式3-1所示的苯并呋喃酯溶解于30mLTHF中，将体系冷却到0℃，缓慢加入1.1g(30mmol)氢化铝锂固体，将体系缓慢升温到室温，反应18小时后，小心加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥后，减压下除去有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离，得到式4-1所示的苯并呋喃醇(即天然产物PaeoveitolD)，其产率为95％，结构表征数据如下：1HNMR(600MHz，氘代甲醇)δ：7.53(s，1H)，7.16(s，1H)，6.99(s，1H)，4.66(s，2H)，2.28(s，3H)；13CNMR(600MHz，氘代甲醇)δ：152.6，151.6，143.4，126.6，124.1，121.6，113.3，104.9，55.8，17.1。
3、取0.89g(5mmol)式4-1所示的苯并呋喃醇和1.0g(6mmol)式5-1化合物溶解于30mL甲苯和四氯化碳的体积比为1:2的混合溶剂中，将体系冷却到0℃，加入56.3mg(0.25mmol)溴化锌固体，将体系缓慢升温到室温，反应24小时后，小心加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥后，减压下除去有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离，得到式1-1所示的川赤芍醇(其为天然产物)，其产率为84％，结构表征数据如下：1HNMR(600MHz，氘代吡啶)δ：10.74(s，1H)，10.68(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(d，J＝1.1Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.61(s，1H)，5.53(d，J＝3.1Hz，1H)，4.63(d，J＝11.5Hz，1H)，4.44(d，J＝11.6Hz，1H)，3.45-3.34(m，1H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H)；1HNMR(600MHz，氘代吡啶)δ：14.3，17.0，17.9，33.7，67.4，90.1，90.4，111.5，112.5，113.7，120.9，123.8，128.6，128.7，148.1，151.5，155.0。
实施例2
1、取2.0g(16.4mmol)式2-2所示的水杨醛溶解于30mL甲苯和THF的体积比为1:1的混合溶剂中，将体系冷却到-78℃，加入2.6mL(90％，24.6mmol)重氮乙酸乙酯、0.3mL(50％，0.16mmol)四氟硼酸乙醚络合物，将体系缓慢升温到室温，反应12小时后，减压下除去溶剂，向体系中加入3mL浓硫酸，搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥后，减压下除去有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离，得到式3-2所示的苯并呋喃酯，其产率为92％，结构表征数据如下：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ：8.24(s，1H)，8.10-8.04(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.38-7.32(m，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(600MHz，CDCl3)δ：163.42，155.61，150.94，125.24，124.66，124.13，122.06，114.76，111.66，60.54，14.39。
2、取1.7g(8.9mmol)式3-2所示的苯并呋喃酯溶解于30mLTHF中，将体系冷却到0℃，缓慢加入1.0g(26.7mmol)氢化铝锂固体，将体系缓慢升温到室温，反应18小时后，小心加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥后，减压下除去有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离，得到式4-2所示的苯并呋喃醇，其产率为96％，结构表征数据如下：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ：7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，4.79(s，2H)，1.96(s，1H)；13CNMR(151MHz，CDCl3)δ：155.63，142.35，126.70，124.67，122.80，120.42，119.95，111.61，55.89。
3、取1.0g(6.75mmol)式4-2所示的苯并呋喃醇和1.1g(8.1mmol)式5-2化合物溶解于30mL甲苯和四氯化碳的体积比为1:2的混合溶剂中，将体系冷却到0℃，加入76mg(0.34mmol)溴化锌固体，将体系缓慢升温到室温，反应24小时后，小心加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥后，减压下除去有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离，得到式1-2所示的川赤芍醇结构类似物，其产率为88％，结构表征数据如下：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ：7.28(d，J＝7.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(m，1H)，6.98(m，1H)，6.92(m，1H)，6.80(m，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，5.11(d，J＝3.1Hz，1H)，4.28(dd，J＝11.9、5.0Hz、1H)，3.95(dd，J＝11.8、8.8Hz，1H)，3.14-3.04(m，1H)，1.60(d，J＝7.1Hz，3H)；13CNMR(600MHz，CDCl3)δ：160.64，154.00，131.17，128.77，127.43，125.88，125.85，124.41，122.86，120.71，117.86，110.09，89.38，88.25，67.46，32.99，13.22。

Claims (8)

1.一种川赤芍醇及其结构类似物的合成方法，其特征在于它由下述步骤组成：
(1)将式2化合物与重氮乙酸乙酯按摩尔比为1:1～1.5加入有机溶剂中，在路易斯酸作用下-78℃到室温反应，反应完后用硫酸脱水，得到式3所示的苯并呋喃酯；
(2)将式3所示的苯并呋喃酯溶于有机溶剂中，并加入还原剂还原，得到式4所示的苯并呋喃醇，其中所述的还原剂为硼烷、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝锂、氢化铝锂、硼氢化钠、红铝中的任意一种；
(3)将式4所示的苯并呋喃醇和式5化合物按摩尔比为1:1～1.5加入有机溶剂中，在路易斯酸或布朗斯特酸作用下-78℃到室温反应，得到式1所示的川赤芍醇或其结构类似物；
上述的式1～5中，R1～R4各自独立的代表H、OH、C1～C10烷基。
2.根据权利要求1所述的川赤芍醇及其结构类似物的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的川赤芍醇及其结构类似物的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述的路易斯酸为四氯化钛、四氯化锡、三氟化硼、四氟硼酸、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的川赤芍醇及其结构类似物的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的川赤芍醇及其结构类似物的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的还原剂的加入量为式3所示的苯并呋喃酯摩尔量的2～4倍。
6.根据权利要求1所述的川赤芍醇及其结构类似物的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的路易斯酸为四氯化钛、四氯化锡、三氟化硼、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸镭、氯化锌、溴化锌、硫酸镁中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的川赤芍醇及其结构类似物的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的布朗斯特酸为四氟硼酸、磷酸、苯硼酸、氯化氢、溴化氢中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的川赤芍醇及其结构类似物的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、石油醚中的任意一种。
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CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180112

Termination date: 20200428

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