WO2011003300A1 - 羟甲基糠醛的制备方法 - Google Patents

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WO2011003300A1
WO2011003300A1 PCT/CN2010/072850 CN2010072850W WO2011003300A1 WO 2011003300 A1 WO2011003300 A1 WO 2011003300A1 CN 2010072850 W CN2010072850 W CN 2010072850W WO 2011003300 A1 WO2011003300 A1 WO 2011003300A1
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WO
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hydroxymethylfurfural
reaction mixture
compound
reaction
solvent
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PCT/CN2010/072850
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French (fr)
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傅尧
邓晋
郭庆祥
赵劲
刘磊
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中国科学技术大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom

Definitions

  • the invention relates to a preparation method of chemical raw materials, in particular to a preparation method of hydroxymethylfurfural (HMF).
  • HMF hydroxymethylfurfural
  • Hydroxymethylfurfural includes 4-hydroxymethylfurfural (4-HMF) with 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF), 4-hydroxymethylfurfural (4-HMF) and 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF) are all multi-purpose intermediates, of which 4-light methylfurfural (4-HMF) is a key pharmaceutical intermediate.
  • Cantharidin is an important class of anticancer drugs with pharmacological functions that inhibit phosphoproteinase.
  • the cantharidin prepared from the 4-hydroxymethylfurfural derivative will have a highly selective inhibitory activity against PP2B (JP2000309590A).
  • 4-hydroxymethylfurfural derivatives can also be used for the preparation of prostaglandin receptor 6 antagonists, which can be widely used for the treatment of pain and other diseases (W02004067524A1).
  • 4-Hydroxymethylfurfural can also be used to prepare anti-schizophrenia drugs (Tim Sparey et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett, (2008), 18, 3386-3391).
  • 4-Hydroxymethylfurfural is also used to synthesize many useful compounds and novel polymeric materials, especially liquid crystal materials (Michael JS Dewar, Robert M. Riddle, J. Am. Chem. Soc, (1975), 97, 6658-6662).
  • 5-hydroxymethylfurfural 5-hydroxymethylfurfural
  • many useful compounds and new polymer materials can be synthesized by hydrogenation, oxidative dehydrogenation, esterification, halogenation, polymerization, hydrolysis and other chemical reactions, including pharmaceuticals and resins.
  • Plastics, diesel fuel additives, etc. Starting from 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF), a series of products with high market value and high added value can be synthesized, which is considered to be the most promising biomass platform molecule.
  • 4-hydroxymethylfurfural (4-HMF) can only be prepared by modification of the furan ring, using butyl lithium and silicone reagents, the reaction conditions are harsh, and the reagents are expensive. There are currently no reports on the preparation of 4-hydroxymethylfurfural using inexpensive and readily available chemical materials.
  • 5-Hydroxymethylfurfural (5-HMF) is currently mainly prepared from fructose (James A. Dumesic et al, Science., (2005), 308, 1446; US2008033188), but fructose is not a resource abundant in nature. Recently, the use of glucose, the most widely occurring saccharide compound in nature, to prepare 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF) has also been reported (Z.
  • the embodiments of the present invention provide a method for preparing hydroxymethylfurfural, which can be selectively produced at a relatively low cost by using a large amount, inexpensive and easily available, mainly from renewable biomass raw materials.
  • Embodiments of the present invention provide a method for preparing hydroxymethylfurfural, which comprises:
  • the first reaction mixture is passed through a fixed catalytic bed carrying the basic catalyst 1 at a reaction temperature of -40 to 100 ° C at a certain flow rate or a basic catalyst 1 is added to the obtained first reaction mixture. Agitating the reaction at a reaction temperature of -40 to 100 ° C to condense into a carbon sugar;
  • the second reaction mixture is passed through a fixed catalytic bed carrying the acidic catalyst 2 at a reaction temperature of 80 to 280 ° C or a acidic catalyst 2 is added to the second reaction mixture at a reaction rate sufficient to form a methylol group.
  • Heating the second reaction mixture of the acidic catalyst 2 by heating at a temperature of 80 to 280 ° C of furfural to form a third mixture containing hydroxymethylfurfural;
  • the third mixture containing the above-formed hydroxymethylfurfural is purified by liquid-liquid extraction or vacuum distillation or column chromatography to obtain hydroxymethylfurfural.
  • the carbon saccharide is obtained by catalytic condensation of a tri-carbon sugar or a derivative thereof by using a tri-carbon sugar or a derivative thereof as a raw material.
  • the hydroxymethylfurfural is obtained by catalytic dehydration, and the obtained hydroxymethylfurfural is 4-hydroxymethylfurfural (4-HMF) or 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF), or a mixture of the two.
  • the method has the advantages of simple process flow, convenient preparation and separation, and the use of raw material trisaccharide sugar has the characteristics of low cost and large quantity, effectively reducing the manufacturing cost of hydroxymethylfurfural (HMF), and opening up a new synthesis of 4-hydroxymethylfurfural.
  • the route also avoids the problem that the raw materials used in the traditional method for preparing 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF) are derived from human main food sucrose or starch, and the preparation of 5-hydroxymethylfurfural (5- HMF) The raw material consumes food.
  • Figure la is a nuclear magnetic resonance spectrum of 5-hydroxymethylfurfural prepared according to an embodiment of the present invention
  • Figure 1b is a nuclear magnetic carbon spectrum of 5-hydroxymethylfurfural prepared according to an embodiment of the present invention
  • 2b is a nuclear magnetic carbon spectrum of 4-hydroxymethylfurfural prepared according to an embodiment of the present invention.
  • 3a is a liquid chromatographic HPLC chromatogram of HMF prepared by mixing a mixture of 1, 3-dihydroxyacetone (DHA) and glyceraldehyde (GLYD) prepared in different proportions according to an embodiment of the present invention
  • Figure 3b is a data diagram showing the influence of the ratio of the reaction raw materials on the composition ratio of the products in the examples of the present invention.
  • Figure 4 is a graph showing the relationship between the reaction time of the batch method 1 and the HMF yield in the examples of the present invention
  • Figure 5 is a graph showing the relationship between the reaction temperature of the batch method 1 and the HMF yield and the composition ratio of 4-HMF to 5-HMF in the examples of the present invention
  • Figure 6 is a graph showing the relationship between the yield of basic catalyst 1 and HMF and the composition ratio of 4-HMF and 5-HMF in the examples of the present invention
  • Figure 7 is a graph showing the relationship between the yield of the basic catalyst 1 and the acidic catalyst 2 and HMF and the composition ratio of 4-HMF and 5-HMF in the examples of the present invention.
  • the embodiment of the present invention provides a method for preparing hydroxymethylfurfural, which is capable of producing hydroxymethylfurfural at a low cost by using a large amount of inexpensive tricarbon sugar or a derivative thereof as a main raw material. Specifically, the following steps are included:
  • Batch method 1 adding a basic catalyst 1 to the first reaction mixture, and stirring at a certain temperature for a certain period of time to catalytically condense into carbon sugar;
  • the basic catalyst 1 can be removed by filtration from the obtained hexose sugar; or the acidic catalyst 2 can be added to the obtained hexose sugar to neutralize the basic catalyst 1; if necessary, the solvent 1 in the hexose can be removed. ;
  • the first reaction mixture is passed through a fixed catalyst bed carrying a basic catalyst 1 at a certain reaction temperature to a condensed carbon sugar; if necessary, the solvent 1 in the hexose can be removed.
  • step c adding the product hexose sugar of step a to the second to the second reaction mixture in solvent 2;
  • Continuous Process 2 The second reaction mixture prepared in step c is passed at a certain flow rate at a certain flow rate. a fixed catalytic bed of acidic catalyst 2 to form a third reaction mixture containing hydroxymethylfurfural; e. liquid-liquid extraction or vacuum distillation or column chromatography of the third reaction mixture containing hydroxymethylfurfural formed in the above step d Separation and purification gave hydroxymethylfurfural.
  • the method of the present invention obtains hydroxymethylfurfural (HMF) by catalytically dehydrating a hexose carbon sugar by catalytically condensing a tricarbon sugar or a derivative thereof.
  • the method comprises the following steps: catalytically condensing a triketose or a derivative thereof to obtain a branched hexose carbohydrate, and catalytically dehydrating a branched hexose carbohydrate to obtain 4-hydroxymethylfurfural (4-HMF);
  • the sugar or its derivative is catalytically condensed to obtain a linear hexose carbon sugar, and the linear hexose carbon sugar is subjected to catalytic dehydration to obtain 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF).
  • the three-carbon ketose raw material used can be chemically oxidized by glycerol
  • Glycerol is a major by-product of biodiesel and can be obtained in large quantities at low cost.
  • formaldehyde is also a large-scale cheap chemical raw material, which can be obtained from a large amount of syngas. Therefore, the method greatly reduces the preparation cost of 5-hydroxymethylfurfural, and does not affect other food resources, and avoids the contradiction between the raw materials for manufacturing 5-hydroxymethylfurfural and the shortage of food in the conventional method.
  • a new synthetic route for 4-hydroxymethylfurfural has been opened up. Further, it is possible to selectively produce 4-hydroxymethylfurfural or 5-hydroxymethylfurfural by selecting a different raw material.
  • the present invention relates to a process for preparing hydroxymethylfurfural, by which 4-hydroxymethylfurfural or 5-hydroxymethylfurfural can be selectively produced by selecting different raw materials, and the method specifically comprises the following steps:
  • a first reaction mixture is obtained by mixing a trisaccharide or a derivative thereof as a raw material with a solvent 1 capable of completely or partially dissolving a trisaccharide; wherein the solvent 1 is water, dimethyl sulfoxide, and dimethyl Carboxamide, dimethylacetamide, Any one or a combination of any of dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, sulfolane, trimethyl phosphate, ethyl acetate, ionic liquid
  • the solvent which is mutually soluble is selected and used in combination; the amount of the solvent 1 is 0.5 to 100 times the amount of the three carbon sugar raw materials (the multiple relationship) Is the ratio of the volume of solvent 1 to the mass of the three carbon sugar material);
  • step a Using the first reaction mixture obtained in step a to condense hexose sugar, a batch method and a continuous method may be employed:
  • Batch method 1 The basic catalyst 1 is added to the first reaction mixture obtained in the step a, and the reaction is stirred at a temperature of -40 to 100 ° C to be condensed into a hexose carbon sugar; wherein the basic catalyst is used.
  • 1 is any one or any group of a Bronsted base, a Lewis base, a metal complex, an amino acid, a solid base, and an ion exchange resin.
  • the basic catalyst 1 is preferably a solid base or an anion exchange resin, such as a hydroxide form of a 201 x 7 strong basic anion exchange resin and a hydroxide form of a D201 strongly basic anion exchange resin. In practice, the catalyst 1 is preferably used.
  • Anion exchange resin the amount of the catalyst 1 is 0.01 to 10 times the amount of the three carbon sugar raw materials (the ratio of the mass of the basic catalyst 1 to the mass of the three carbon sugar raw materials);
  • a second reaction mixture is obtained; wherein the solvent 2 which is miscible with the condensation product hexose sugar is dimethyl sulfoxide, dimethylformamide a composition of any one or any of dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetramethylurea, sulfolane, trimethyl phosphate, methyl propyl ketone, ionic liquid, when When two or more solvents are combined and used as the solvent 2, a solvent which is mutually soluble is selected for use in combination; the solvent 2 is most preferably a dimethyl sulfoxide, an ionic liquid or a combination thereof, and a solvent 2
  • the dosage is 0.5 to 100 times of the amount of the raw material of the three carbon sugars (the mass ratio of the solvent 2 volume to the raw material of the carbon sugar);
  • the acidic catalyst 2 added in this step is a Brnsted acid, a Lewis acid, a metal complex, a solid acid, Any one or any one of KTLPAA101003 heteropoly acid and ion exchange resin, and the catalyst may specifically include: HC1, H 2 S0 4 , H 3 P0 4 , levulinic acid, p-toluenesulfonic acid, ammonium sulfate, pyridine hydrochloride Gun, BF 3 , oxalic acid, solid acid, heteropoly acid, ion exchange resin, complex of La, Al, Zn, Ti, Zr, Cr and Mn salts, etc., but are not limited thereto.
  • the catalyst 2 is preferably a solid acid or a cation exchange resin such as a hydrogen form of a 001 x 7 strongly acidic anion exchange resin, etc.; the acid catalyst 2 is most preferably a cation exchange resin; and the acid catalyst 2 is used in an amount of the hexane carbon. 0.01 to 10 times the amount of sugar (mass ratio of acidic catalyst 2 mass to hexose carbon sugar);
  • the second reaction mixture obtained in the step c is passed through a reaction rate of 80 to 280 ° C at a certain flow rate (flow rate is a liquid hourly space velocity O. ll O. Oh - 1 ) through a fixed catalyst loaded with an acidic catalyst 2 Forming a third mixture comprising hydroxymethylfurfural;
  • the acidic catalyst 2 and the amount of the acid catalyst 2 added in this step are the same as those of the acidic catalyst 2 added in the above continuous method 2, and are not repeated here.
  • the acidic catalyst 2 in the batch method 2 is also preferably a cation exchange resin;
  • the method may further comprise the step of removing the catalyst 1 (anion exchange resin) added in the reaction of the step b before the step c, and the specific removal may be carried out in any known manner, for example: filtration, centrifugation Or decanting or the like; and the method may further comprise the step of removing the solvent 1 in the above step a from the condensation product hexose sugar before the step c, and specifically may be removed by any known means, for example: concentration under reduced pressure Or freeze-dried, etc.
  • the third mixture containing hydroxymethylfurfural formed in the above step d is subjected to liquid-liquid extraction or vacuum distillation or column chromatography to obtain hydroxymethylfurfural.
  • the step e of the above method specifically includes - in the above preparation method, the obtained hydroxymethylfurfural refers to a single compound or a mixture thereof which conforms to the following structural features (I), (II):
  • the tricarbon sugar or a derivative thereof used in the above production method means a single compound or a mixture thereof which conforms to the following structural features (111), (IV):
  • each of R 2 , R 3 , and R 4 independently represents H, —PO(OH) 2 , a mercaptocarbonyloxy group of 1 to 6 carbon atoms or a fluorenyl group having 1-6 carbon atoms; or! ⁇ And! ⁇ And! ⁇ And! ⁇ Commonly represented by the ketal group; or! ⁇ and R 2 or R 3 and one of them represents a ketal group of ab, and each of the other groups independently represents H, -PO(OH) 2 , a mercaptocarbonyloxy group of 1 to 6 carbon atoms. Or a fluorenyl group having 1 to 6 carbon atoms; further description of the pair, R 2 , R 3 and R 4 is as shown in the following structural feature (V),
  • each of R 5 , R 7 and R 8 independently represents H or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • each of R 9 and R 1 independently represents H.
  • a fluorenyl group having 1 to 6 carbon atoms and (IV) wherein the chiral configuration of C1 includes D-form, L-form, and DL-form
  • (V) where C2, C3, and C4 Chiral configurations include D-type, L-form, and DL-form.
  • the obtained product is mainly a compound which conforms to structural characteristics ( ⁇ ) ;
  • a single or mixed tri-carbon sugar or a derivative thereof may be mixed with a solvent 1 which can completely dissolve or partially dissolve the three-carbon sugar, and preferably a solvent which can completely dissolve the three-carbon sugar is used.
  • Solvent 1 preferably uses a single solvent, most preferably water.
  • solvent composition it is also possible to use a solvent composition as long as the combined two or more solvents are mutually miscible, and the resulting solvent composition dissolves the three carbon sugars without affecting the condensation reaction and is a stable solvent under the reaction conditions.
  • the hexose carbon sugar obtained by the condensation production of the three carbon sugars comprises a linear hexose carbon sugar and/or a branched hexose ketose: wherein the linear hexose carbon sugar comprises: glucose, Galactose, mannose, allose, altrose, guarose, talose, idose, fructose, sorbose, tagatose, psicose, and any of these saccharides An ester derivative, and an ether derivative of any of the saccharides, and an optical isomer of any of the saccharides and a derivative of the saccharide (ester derivative) Any one or any combination of optical isomers of the ether derivative; the branched hexose carbon sugar comprises: Dendroketose > an ester derivative of dendroketose, an ether derivative of dendroketose, an optical isomer of dendroketose
  • the preferred reaction temperature range varies depending on the solvent 1 used and the basic catalyst 1, and the reaction temperature is generally 40 to 100 Torr.
  • an anion exchange resin preferably has a temperature in the range of 0 to 60'C.
  • the batch method 1 reaction time varies depending on the reaction conditions and the desired yield, but usually it is from 10 minutes to 48 hours, and the actual preferred reaction time is from 30 minutes to 24 hours, and the reaction can be carried out by stirring.
  • the continuous method 1 hour space velocity (LHSV) varies with the reaction conditions and the desired yield, but usually 0.5 to 5 hours. Actually, the LHSV is 1.0 hour.
  • the reaction temperature can be changed to finally obtain the compound 4-light methylfurfural which conforms to the structural feature (I) and conforms to The structural feature ( ⁇ ) of the compound 5-hydroxymethylfurfural ratio. It is further described that lowering the reaction temperature can increase the proportion of the compound 4-hydroxymethyl decanoic acid in the product obtained in accordance with the structural feature (I), and increasing the reaction temperature can improve the compound conforming to the structural feature (II) in the obtained product.
  • the ratio of 5-hydroxymethylfurfural is if a single compound trisaccharide or a derivative thereof conforming to the above structural characteristics ( ⁇ ) is used as a raw material, the reaction temperature can be changed to finally obtain the compound 4-light methylfurfural which conforms to the structural feature (I) and conforms to The structural feature ( ⁇ ) of the compound 5-hydroxymethylfurfural ratio.
  • the compound according to the structural feature (I), 4-hydroxymethylfurfural, and the compound conforming to the structural feature ( ⁇ ) can be adjusted in the product step b by changing the reaction temperature from -40 to 100 ° C.
  • step b if the reaction temperature is -40 to 25 ° C, the compound 4-hydroxymethylfurfural conforming to the above structural feature (I) is obtained and conforms to the above structural features ( ⁇ )
  • the compound 4-hydroxymethylfurfural which conforms to the structural feature (I) in the finally obtained product and the structural characteristic (II) can be changed.
  • the reaction will be faster at higher temperatures, but higher selectivity is observed at lower temperatures.
  • the reaction accelerates but the selectivity deteriorates due to side reactions and product decomposition. Therefore, in order to obtain a high yield of hexose sugar as much as possible, the reaction conditions should be optimized, that is, a temperature range in which the reaction is sufficiently fast while obtaining a satisfactory yield should be taken.
  • Step b of the above preparation method If the insoluble basic catalyst 1 is used in the batch method 1, the basic catalyst 1 can be removed from the reaction mixture before proceeding to the next step c, that is, the basic catalyst 1 is derived from the condensation product hexane carbon.
  • the sugar can be removed, and the specific removal can be carried out by any known means such as filtration, centrifugation or decantation.
  • the alkaline catalyst 1 may be washed with an additional amount of the original solvent, or the alkaline catalyst 1 may be washed with a 50% acetic acid solution, and then the washing liquid is combined with the filtrate to reduce the loss of the produced carbon sugar filtrate to least.
  • the method further includes the step of removing the solvent 1 from the condensation product hexose sugar obtained in the step b before the step c, and the case includes the case where the solvent 1 needs to be removed (for example: at the first Step reaction (step a)
  • the selected solvent 1 eg water
  • solvent 1 can be removed before step c
  • the solvent 1 e.g., dimethyl sulfoxide
  • step a and the preferred solvent for solvent 2 in the second step reaction are not required to be removed.
  • the solvent 1 contained in the mixed solution of hexose sugar can be removed in any known manner, for example, concentration under reduced pressure or freeze-drying without further separation and purification.
  • the solid acid or the strongly acidic ion exchange resin may be added to neutralize the excess basic catalyst 1 before the next step c, and the subsequent reaction may be carried out.
  • the preferred temperature range varies depending on the solvent 2 used and the acidic catalyst 2, and the reaction temperature is usually 80 to 280 ° C, preferably 100 to 180 ° C, and the reaction time of the batch method 2 Generally, it is 1 hour to 48 hours, preferably 3 to 8 hours, and the reaction can also be carried out by stirring; the continuous method 1 hour space velocity (LHSV) varies depending on the reaction conditions and the desired yield, but usually is 1 to 6 Hour - 1 , the actual preferred LHSV is 2.0 hours
  • the solvent 2 used for obtaining the second reaction mixture in the step c is ionic liquid
  • the formed third mixture containing hydroxymethylfurfural is subjected to liquid-liquid extraction or vacuum distillation.
  • the extracting agent used is an organic solvent which is not miscible with the ionic liquid system, and the organic solvent is any one or a combination of any one of ethyl acetate, diethyl ether, dichloromethane, and chloroform. ;
  • the formed third mixture containing hydroxymethylfurfural is subjected to distillation under reduced pressure or column chromatography to obtain hydroxymethylfurfural.
  • the triketone or a derivative thereof conforming to the above structural feature (III) is used as a raw material, and the three-carbon ketose or a derivative thereof is subjected to catalytic condensation to obtain a branched hexose carbon sugar, and the branched chain is obtained.
  • 4-carbomethylfurfural (4-HMF) is obtained by catalytic dehydration of hexose; if a tricarbon aldose or a derivative thereof conforming to the above structural feature (IV) is used as a raw material, a tricarbon aldose or a derivative thereof is passed Catalytic condensation to obtain linear hexose carbose, and catalytic dehydration of linear hexose to obtain 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF); if 3-keto ketose or its derivative according to the above structural feature (III) A mixture of tricarbon aldose or a derivative thereof conforming to the above structural feature (IV) is used as a raw material, and a mixture of a triketose or a derivative thereof and a mixture of a tricarbon aldose or a derivative thereof is obtained by catalytic condensation to obtain a hexose sugar. A mixture of 4-hydroxymethylfurfural and 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF) is obtained by catalytic dehydration of
  • This embodiment provides a method for preparing hydroxymethylfurfural, specifically a method for preparing 5-hydroxymethylfurfural (5-HMF) from D-glycerol (D-GLYD) as a raw material, and the method is as follows:
  • This embodiment provides a method for preparing hydroxymethylfurfural, specifically a method for preparing 4-hydroxymethylfurfural (4-HMF) from 1,3-dihydroxyacetone (DHA).
  • the method is as follows:
  • the mixture formed by mixing DL-GLYD and DHA in different proportions (see Table 1 below) is used in place of DL-GLYD in the above second embodiment.
  • the preparation process is basically the same as that in the above-mentioned second embodiment.
  • the specific parameters of the operation are shown in Table 1. See HPLC in Figure 3a for the HPLC spectrum and Figure 3b for the HMF yield and product composition ratio.
  • This embodiment provides a method for preparing hydroxymethylfurfural by using 1,3-dihydroxyacetone (DHA) as a raw material, from which the influence of the reaction time of step b on the yield of HMF can be obtained, and the method is as follows:
  • This example provides a method for preparing hydroxymethylfurfural, from which it can be seen that the effect of changing the reaction temperature of step b on the yield of HMF and the composition ratio of 4-HMF to 5-HMF in the product are as follows:
  • catalysts 1 used in Examples 21 to 33 are: D201, D202, 201*7, IRA-400, IRA-402, IRA-900, IRA-410, LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH) 2 , Sr(OH) 2 , Ba(OH) 2 ) is substituted for the Amberiite® IRA-410 strong basic ion exchange resin in the above third embodiment, and the preparation process is basically the same as that of the above third embodiment, HMF See Table 3 and Figure 6 for the relationship between the yield of 4-HMF and 5-HMF in the yield and product composition.
  • the present invention provides a method for preparing hydroxymethylfurfural, which is specifically prepared by using a mixture of 1,3-dihydroxyacetone (DHA) and acetone glyceraldehyde as a raw material to prepare hydroxymethylfurfural (HMF), as follows:
  • the preparation method of the present invention is described by using only glycerol glyceraldehyde as a raw material of a three-carbon sugar, and those skilled in the art can predict the three-carbon sugar derivative according to the requirements in the description and the ideas provided.
  • the hydroxymethylfurfural can be prepared by the method of the present invention to prepare hydroxymethylfurfural. Therefore, examples in which hydroxymethylfurfural is prepared by using other three-carbon sugar derivatives as starting materials are not repeatedly enumerated.
  • a 10% aqueous solution of DHA was passed through the fixed catalytic bed through a liquid phase pump at a flow rate.
  • the obtained reaction liquid was concentrated to dryness under reduced pressure; a certain amount of concentrate (0.4 g) was added to DMSO (2 ml), Amberlysf 15 strong acid ion exchange resin (H type, 0.2 g); and the mixture was stirred at 110 Torr for 5 hours. After that, HPLC analysis was performed. See Table 5 for the relationship between HMF yield and product composition ratio and the continuous method 1 time space-time velocity of step b:
  • the inner tube is filled with IRA-900 strong alkaline resin, and the jacket is cooled by -2 ° C.
  • the liquid is circulated and cooled. Will be 10 ° /.
  • the DHA aqueous solution was passed through the fixed catalyst bed through a liquid phase pump at a certain flow rate (1.0 hour '4.
  • a stainless steel tube As a fixed catalytic bed, the stainless steel tube is filled with Amberlyst-15 strong acid resin, and the above-mentioned branched ketose is dissolved in DMSO (10% branched sugar DMSO solution) and passed through the fixed catalysis at a certain flow rate of 110 ⁇ . Bed. HPLC analysis.
  • the present embodiment provides a method for preparing hydroxymethylfurfural, which is specifically prepared by using 1,3-dihydroxyacetone (DHA) as a raw material through step b continuous method 1 and step d continuous method 2 to prepare column chromatography to separate 4-light.
  • the 10% aqueous solution of DHA was passed through a liquid phase pump at a certain flow rate (1.0 hour - through the fixed catalytic bed.
  • the stainless steel tube is filled with Amberlyst-15 strong acid resin, and the above-mentioned branched ketose is dissolved in DMSO (10% branched sugar DMSO solution) at a certain flow rate (2.0 hours - 1 ) Pass through the fixed catalytic bed at 110 °C.
  • the mixture was distilled under reduced pressure at 50 ° C, and then a saturated aqueous solution of NaHCC was added, and the mixture was continuously extracted with CH 2 C 2 2 .
  • the present embodiment provides a method for preparing hydroxymethylfurfural, which is specifically prepared by using 1,3-dihydroxyacetone (DHA) as a raw material through step b continuous method 1 and step d continuous method 2 to prepare 4-hydroxyl under vacuum distillation.
  • a 10% aqueous solution of DHA was passed through the fixed catalytic bed through a liquid phase pump at a flow rate (1.0 hour - 1 ).
  • the above-mentioned branched ketose was dissolved in DMSO (10% branched sugar DMSO solution) and passed through the fixed catalyst bed at a flow rate (2.0 hr - 1 ) at 110 °C.
  • the mixture was distilled under reduced pressure at 50 ° C, and then a saturated aqueous NaHCO 3 solution was added thereto, and the mixture was continuously extracted with CH 2 C 2 2 , and the extract was concentrated and then subjected to distillation under reduced pressure to obtain an isolated yield of 60%.
  • the tricarbon aldose as a raw material is subjected to catalytic condensation (aldol condensation) to obtain a linear hexose carbon sugar, and the linear hexose carbon sugar is catalytically dehydrated by a pathway similar to fructose to obtain 5- Hydroxymethylfurfural (HMF); or a three-carbon ketose as a raw material to obtain a branched hexose sugar by catalytic condensation (aldol condensation), and a branched hexose carbon sugar is catalytically dehydrated by a pathway similar to fructose to obtain 4-hydroxyl Methylfurfural (HMF).
  • catalytic condensation aldol condensation
  • HMF 4-hydroxyl Methylfurfural
  • the method has the advantages of simple process flow, convenient preparation and separation, and effective reduction of the production cost of 5-hydroxymethylfurfural (HMF) due to the large amount of tri-carbon sugar and low cost, and avoids the traditional preparation of 5-hydroxymethylfurfural (HMF).
  • the raw materials used in the method are all derived from human main food sucrose or starch, which reduces the consumption of raw materials for the preparation of 5-light methylfurfural (HMF), reduces the impact on the increasingly serious food crisis, and
  • the choice of the reaction temperature of step b and the choice of catalyst 1 can selectively control the composition ratio of 4-light methylfurfural and 5-hydroxymethylfurfural, and open up a new type of 4-hydroxymethylfurfural. resolve resolution.

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Description

羟甲基糠醛的制备方法
本申请要求于 2009年 7月 9日提交中国专利局、 申请号为 200910150079. 5、 发明 名称为 "羟甲基糠醛的制备方法"的中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合 在本申请中。
技术领域
本发明涉及化工原料的制备方法， 尤其涉及一种羟甲基糠醛 （HMF) 的制备方法。 发明背景
羟甲基糠醛 （HMF) 包括 4-羟甲基糠醛 （4-HMF) 与 5-羟甲基糠醛 （5-HMF) ， 4-羟 甲基糠醛（4- HMF) 与 5-羟甲基糠醛（5-HMF)均是多用途中间产物， 其中， 4-轻甲基糠 醛 （4- HMF) 是一种关键医药中间体。 斑蝥素类药物是一类重要的抗癌药物， 具有抑制 磷酸蛋白酶的药理功能。 由 4-羟甲基糠醛衍生物制备的斑蝥素类药物将对 PP2B具有高选 择性的抑制活性 （JP2000309590A) 。 同时 4-羟甲基糠醛衍生物还可用于制备前列腺素 类受体 6 拮抗剂， £^拮抗剂可广泛用于治疗疼痛和其他大量疾病（W02004067524A1 ) 。 4-羟甲基糠醛还可以用于制备抗精神分裂症的药物 （Tim Sparey等， Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett, (2008) , 18, 3386-3391 ) 。 4-羟甲基糠醛同样有用来合 成许多有用化合物和新型高分子材料尤其是液晶材料 （Michael J. S. Dewar, Robert M. Riddle, J. Am. Chem. Soc, (1975) , 97, 6658-6662) ， 包括医药、 树脂类塑料、 柴 油燃料添加物等的潜力。 而利用 5-羟甲基糠醛 （5-HMF) 通过加氢、 氧化脱氢、 酯化、 卤化、 聚合、 水解以及其它化学反应， 可以合成许多有用化合物和新型高分子材料， 包 括医药、 树脂类塑料、 柴油燃料添加物等。 从 5-羟甲基糠醛 （5- HMF) 出发可以合成一 系列具有很大市场和高附加值的产品， 被认为是目前最具有开发潜力的生物质平台分 子。
目前， 4-羟甲基糠醛 （4-HMF) 只能通过呋喃环的改造来制备， 使用丁基锂和有机 硅试剂， 反应条件苛刻， 试剂价格昂贵。 目前还没有任何使用廉价易得的化工原料制备 4-羟甲基糠醛的报道。 而 5-羟甲基糠醛 （5-HMF) 目前主要由果糖制备而成 （James A. Dumesic等， Science.， (2005) , 308, 1446 ; US2008033188), 但果糖并不是自然界大 量存在的资源。最近，也有用葡萄糖这一自然界最广泛存在的糖水化合物为原料制备 5 - 羟甲基糠醛 (5-HMF) 的报道 (Z. Conrad Zhang等， Science. , (2007) , 316， 1597)， 但该方法必须需使用昂贵的离子液体作为反应溶剂， 同时必须使用金属铬的氯化物作为 催化剂。 上述制取 5-羟甲基糠醛 （5-HMF) 的方法中使用的原料均来源于人类主要粮食 蔗糖或者淀粉， 而面临粮食危机日益严重的情况下， 采用粮食制取生物燃料来解决石油 危机是不妥的。
因此， 有必要寻找一种大量易得、 廉价的可再生非粮食生物质资源来制取 4-羟甲 基糠醛 （4-HMF) 与 5-羟甲基糠醛 （5-HMF：)。
发明内容
本发明实施方式提供一种羟甲基糠醛的制备方法， 利用大量、 廉价易得， 主要来源 于可再生的生物质原料， 以较低成本可选择性的制备得到羟甲基糠醛。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明实施方式提供一种羟甲基糠醛的制备方法， 该方法包括：
a.将三碳糖或其衍生物与溶剂 1混溶后得到第一反应混合物；
b. 将所述第一反应混合物在 -40〜100°C的反应温度下以一定流速通过载有碱性催 化剂 1的固定催化床或在得到的所述第一反应混合物中加入碱性催化剂 1，在 -40〜100°C 的反应温度下搅拌反应， 缩合成己碳糖；
c.将所述缩合产物己碳糖与溶剂 2混溶后得到第二反应混合物；
d.将所述第二反应混合物在 80〜280°C的反应温度下以一定流速通过载有酸性催化 剂 2的固定催化床或在第二反应混合物中加入酸性催化剂 2， 在足以形成羟甲基糠醛的 80〜280°C温度下加热己加入酸性催化剂 2的所述第二反应混合物，形成含羟甲基糠醛的 第三混合物；
e. 将上述形成的含羟甲基糠醛的第三混合物经液液萃取或减压蒸馏或柱层析分离 纯化， 得到羟甲基糠醛。
由上述本发明实施方式提供的技术方案可以看出，本发明实施方式通过以三碳糖或 其衍生物为原料， 将三碳糖或其衍生物通过催化缩合得到己碳糖， 将己碳糖通过催化脱 水得到羟甲基糠醛， 制得的羟甲基糠醛为 4-羟甲基糠醛 (4-HMF ) 或 5-羟甲基糠醛 (5-HMF), 或两者的混合物。 该方法工艺流程简单、 制备分离方便， 使用的原料三碳糖 具有价廉及量大的特点， 有效降低了羟甲基糠醛（HMF) 的制造成本， 开辟了 4-羟甲基 糠醛的新型合成途径， 也避免了传统制取 5-羟甲基糠醛 （5-HMF) 的方法中使用的原料 均来源于人类主要粮食蔗糖或者淀粉的问题， 减小了制备 5-羟甲基糠醛 （5-HMF) 的原 料消耗粮食的问题。
附图简要说明
图 la为本发明实施例制备的 5-羟甲基糠醛核磁氢谱图； 图 lb为本发明实施例制备的 5-羟甲基糠醛核磁碳谱图；
图 2a为本发明实施例制备的 4-羟甲基糠醛核磁氢谱图；
图 2b为本发明实施例制备的 4-羟甲基糠醛核磁碳谱图；
图 3a为本发明实施例制备的不同比例 1， 3-二羟基丙酮 （DHA) 和甘油醛 （GLYD) 混 合物制备 HMF的液相色谱法 HPLC谱图；
图 3b为本发明实施例中反应原料配比对产物组成比例影响的数据图；
图 4为本发明实施例中间歇法 1反应时间与 HMF收率的关系图；
图 5为本发明实施例中间歇法 1反应温度与 HMF收率以及与 4-HMF与 5-HMF组成比例的 关系图；
图 6为本发明实施例中碱性催化剂 1与 HMF收率以及与 4-HMF和 5-HMF组成比例的关系 图；
图 7为本发明实施例中碱性催化剂 1和酸性催化剂 2与 HMF收率以及与 4-HMF和 5-HMF组成比例的关系图。
实施本发明的方式
本发明实施方式提供一种羟甲基糠醛的制备方法， 通过采用量大、 价廉的三碳糖 或其衍生物为主要原料， 达到以较低的成本制造羟甲基糠醛的目的， 该方法具体包括下 述步骤：
a.将三碳糖或其衍生物作为原料溶于溶剂 1中得到第一反应混合物；
b.利用第一反应混合物通过间歇法或连续法制得己碳糖：
间歇法 1 : 向第一反应混合物中加入碱性催化剂 1， 在一定温度下搅拌一定时间后 催化缩合成己碳糖；
可以从制得的己碳糖中将碱性催化剂 1过滤除去；或者向制得的己碳糖中加入酸性 催化剂 2中和碱性催化剂 1 ; 若需要也可以将己碳糖中的溶剂 1除去；
连续法 将第一反应混合物在一定反应温度下以一定流速通过载有碱性催化剂 1 的固定催化床， 缩合成己碳糖； 若需要也可以将己碳糖中的溶剂 1除去。
c.将步骤 a的产物己碳糖加入溶剂 2中第到第二反应混合物；
d.利用第二反应混合物通过间歇法或连续法制得含羟甲基糠醛第三反应混合物； 间歇法 2: 向步骤 c制得的第二反应混合物中加入酸性催化剂 2， 在一定温度下搅 拌一定时间后， 形成含羟甲基糠醛的第三反应混合物；
连续法 2: 将步骤 c制得的第二反应混合物在一定反应温度下以一定流速通过载有 酸性催化剂 2的固定催化床， 形成含羟甲基糠醛的第三反应混合物； e. 将上述步骤 d形成的含羟甲基糠醛的第三反应混合物经液液萃取或减压蒸馏或 柱层析分离纯化， 得到羟甲基糠醛。
本发明实施例的方法通过将三碳糖或其衍生物经催化缩合得到己碳糖，对己碳糖通 过催化脱水得到羟甲基糠醛 （HMF)。 该方法具体通过将三碳酮糖或其衍生物经催化缩 合得到支链己碳糖， 对支链己碳糖通过催化脱水得到 4-羟甲基糠醛 （4-HMF); 通过将 三碳醛糖或其衍生物经催化缩合得到直链己碳糖， 对直链己碳糖通过催化脱水得到 5- 羟甲基糠醛 （5-HMF )。 其中， 所用的三碳酮糖原料可以由甘油通过化学氧化法
(US2007129553 )、 生物发酵法 (CN 1821418 ) 或者甲醛缩合法 (Matsumoto.T 等， J.Am.Chem.Soc.,(1984),106,4829; US5166450)得到； 所用的三碳醛糖原料可以由甘油通 过化学氧化法 （Edgar J. Witzemann., J. Am. Chem. Soc, (1914), 36, 2223 )、 生物发酵法
(US4353987) 得到： 反应式如下：
CO + H2 CH3OH I
Figure imgf000006_0001
甘油是生物柴油主要副产物，可以大量廉价获得；同时甲醛也是大宗廉价化工原料, 可以大量由合成气获得。 因此， 该方法极大的降低了 5-羟甲基糠醛的制备成本， 并且， 不会影响其它粮食类资源，避免了传统方法中制造 5-羟甲基糠醛的原料与粮食短缺相矛 盾的问题， 同时开辟了 4-羟甲基糠醛的新型合成途径。进而可以实现通过选择原料的不 同来选择性的制得 4-羟甲基糠醛或 5-羟甲基糠醛。
为便于理解， 下面结合具体实施例对本发明实施过程作进一步说明。
实施例一
本发明实施例涉及一种制备羟甲基糠醛的方法，利用该方法通过选择不同的原料可 以选择性的制备 4-羟甲基糠醛或 5-羟甲基糠醛， 该方法具体包括如下步骤：
a.将三碳糖或其衍生物作为原料与可全部或部分溶解三碳糖的溶剂 1混溶后得到第 一反应混合物； 其中， 所述的溶剂 1为水、 二甲亚砜、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 二氯甲垸、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 N-甲基吡咯垸酮、 乙腈、 环丁砜、 磷酸三甲酯、 乙酸乙酯、 离子液体中的任一种或任意几种的组合， 当将两种或两种以上的溶剂组合后 作为溶剂 1时， 要选择相互之间可以互溶的溶剂进行组合使用； 溶剂 1的用量为三碳糖 原料用量的 0.5〜100倍 （该倍数关系为溶剂 1的体积与三碳糖原料的质量之比）；
b.利用步骤 a得到的第一反应混合物缩合己碳糖， 可采用间歇法和连续法：
(1)间歇法 1 : 在步骤 a得到的第一反应混合物中加入碱性催化剂 1， 在 -40〜100°C 的温度下搅拌反应后， 缩合成己碳糖； 其中， 所用的碱性催化剂 1为布朗斯特碱、 路易 斯碱、 金属络合物、 氨基酸、 固体碱以及离子交换树脂中的任一种或任一组。 这些催化 剂具体包括氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 氢氧化钡、 脯氨酸、 高脯氨酸、 赖氨酸、 溴代咪唑鎗、 溴代噻唑鎗、 溴代苯并噻唑鎗、 固体碱、 离子交换树脂、 Al、 Zn、 Ti、 B、 Si和 Mn盐的配合物等， 并且不限于所述的这些碱性催化剂。 碱性催化剂 1优选采用固 体碱或阴离子交换树脂， 如： 201 x7强碱性阴离子交换树脂的氢氧根形式和 D201强碱 性阴离子交换树脂的氢氧根形式等， 实际中， 催化剂 1优选使用阴离子交换树脂， 催化 剂 1的用量为所述三碳糖原料用量的 0.01〜10倍 (碱性催化剂 1的质量与三碳糖原料的 质量之比）；
(2)连续法 1 : 将步骤 a得到第一反应混合物在 -40〜100°C的反应温度下以一定流速 (流速为液时空速 0.1〜10.01^ ) 通过载有碱性催化剂 1的固定催化床 （连续法 1 )， 缩 合成己碳糖； 其中， 所用的碱性催化剂 1及用量与上述间歇法 1中所用的碱性催化剂 1 相同， 在此不再重复， 实际中， 连续法 1催化剂 1也优选使用阴离子交换树脂；
c.将步骤 b中得到的缩合产物己碳糖与溶剂 2混溶后，得到第二反应混合物；其中， 与缩合产物己碳糖混溶的溶剂 2为二甲亚砜、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡 咯垸酮、 四甲基脲、 环丁砜、 磷酸三甲酯、 甲基丙基酮、 离子液体中的任一种或任意几 种的组合物， 当将两种或两种以上的溶剂组合后作为溶剂 2时， 要选择相互之间可以互 溶的溶剂进行组合使用； 溶剂 2最优选采用的是二甲亚砜、 离子液或它们的组合， 溶剂 2的用量为三碳糖原料用量的 0.5〜100倍 （溶剂 2体积与己碳糖原料质量比）；
d.制备含羟甲基糠醛的第三混合物， 可采用间歇法与连续法-
(1)间歇法 2: 在步骤 c得到的第二反应混合物中加入酸性催化剂 2， 在足以形成羟 甲基糠醛的 80〜280°C温度下加热已加入酸性催化剂 2的所述第二反应混合物， 形成含 羟甲基糠醛的第三混合物；
在该步骤中加入的酸性催化剂 2为布朗斯特酸、 路易斯酸、 金属络合物、 固体酸、 KTLPAA101003 杂多酸以及离子交换树脂中的任一组或任一种，这些催化剂具体可以包括： HC1、H2S04、 H3P04、 乙酰丙酸、 对甲苯磺酸、 硫酸铵、 盐酸吡啶鎗、 BF3、 草酸、 固体酸、 杂多酸、 离子交换树脂、 La、 Al、 Zn、 Ti、 Zr、 Cr和 Mn盐的配合物等， 但并不限于此。 实际中， 催化剂 2优选采用的是固体酸或阳离子交换树脂， 如： 001 x7强酸性阴离子交换树脂的 氢形式等； 酸性催化剂 2最优选使用阳离子交换树脂； 酸性催化剂 2的用量为所述己碳 糖用量的 0.01〜10倍 （酸性催化剂 2质量与己碳糖的质量比）；
连续法 2: 将步骤 c得到的第二反应混合物在 80〜280°C的反应温度下以一定流速 (流速为液时空速 O. l l O.Oh—1 ) 通过载有酸性催化剂 2的固定催化床， 形成含羟甲基 糠醛的第三混合物；
在该步骤中加入的酸性催化剂 2及用量与上述连续法 2中加入的酸性催化剂 2的相 同， 在此不再重复， 实际中， 间歇法 2中酸性催化剂 2也优选使用阳离子交换树脂； 在上述方法基础上， 该方法还可以包括在步骤 c之前， 除去步骤 b反应中加入的催 化剂 1 (阴离子交换树脂） 的步骤， 具体除去的方式可以采用任何已知的方式进行， 例 如： 过滤、 离心分离或滗析等； 并且该方法也可以进一步包括将上述步骤 a中的溶剂 1 在步骤 c之前从缩合产物己碳糖中除去的步骤， 具体可以采用任何已知的方式去除， 例 如： 减压浓缩或冷冻干燥等。
e. 将上述步骤 d形成的含羟甲基糠醛的第三混合物经液液萃取或减压蒸馏或柱层 析分离纯化， 得到羟甲基糠醛。
上述方法的步骤 e具体包括- 上述制备方法中， 制得的羟甲基糠醛是指符合以下结构特征 （I) 、 (II) 的单一化 合物或它们的混合物：
Figure imgf000008_0001
5-HMF
上述制备方法中使用的三碳糖或其衍生物是指符合以下结构特征（111)、 (IV)的单 一化合物或它们的混合物：
Figure imgf000009_0001
在上述 （ΠΙ) 式和 （IV) 式中， 、 R2、 R3、 R4中的各项均独立代表 H、 -PO(OH)2、 1-6个碳 原子的垸基羰氧基或具有 1-6个碳原子的垸基； 或！^和！^以及！^和！^共同代表^的縮酮基； 或 ！^和 R2或者 R3和 中的一组代表 a-b的縮酮基， 另一组中的各项均独立代表 H、 -PO(OH)2、 1-6 个碳原子的垸基羰氧基或具有 1-6个碳原子的垸基； 对 、 R2、 R3和 R4的进一步说明如下述结构特 征 （V)所示，
Figure imgf000009_0002
在上述 （V) 式中， R5、 、 R7和 R8中各项均独立代表 H或具有 1-6个碳原子的烷基， R9、 R1()中 各项均独立代表 H或具有 1-6个碳原子的垸基， 并且 （IV) 式中， C1的手性构型包括 D-型、 L-型以及 DL-型， （V) 式中， C2、 C3和 C4的手性构型包括 D-型、 L-型以及 DL-型。
上述制备方法中：
(1)若以符合上述结构特征 （III) 的单一化合物三碳糖或其衍生物为原料， 按上述羟甲基糠醛的 制备方法， 则制得的产物中主要为符合结构特征 （I) 的化合物， 及包含少量符合结构特征 （Π) 的 化合物的副产物；
(2)若以符合结构特征 （IV) 的单一化合物三碳糖或其衍生物为原料， 按上述羟甲基糠醛的制备 方法， 则制得的产物中主要为符合结构特征 （Π) 的化合物；
(3)若以符合结构特征 （III) 的单一化合物三碳糖或其衍生物和符合结构特征 （IV) 的单一化合 物三碳糖或其衍生物的混合物为原料， 按上述羟甲基糠醛的制备方法， 则制得产物中包含符合结构 特征 （I) 4-羟甲基糠醛和符合结构特征 （Π) 5-羟甲基糠醛的混合物。
在上述制备方法的步骤 a中，可以将单一的或者混合的三碳糖或其衍生物与可全部溶解或部分溶 解三碳糖的溶剂 1相混合， 优选采用可完全溶解三碳糖的溶剂作为溶剂 1。实际中溶剂 1优选使用单一 的溶剂， 最优选采用的是水。 但也可以使用溶剂组合物， 只要使组合的两种或多种溶剂实现互溶， 且形成的溶剂组合物可溶解三碳糖， 并不影响缩合反应并且在反应条件下是稳定的溶剂即可。
在上述制备方法的步骤 b中， 由三碳糖生产缩合得到的己碳糖包括直链己碳糖和 /或支链己碳酮 糖： 其中， 所述的直链己碳糖包括： 葡萄糖、 半乳糖、 甘露糖、 阿洛糖、 阿卓糖、 古罗糖、 塔罗糖、 艾杜糖、 果糖、 山梨糖、 塔格糖、 阿洛酮糖， 及所述这些糖类中任一种的酯类衍生物、 及所述这些 糖类中任一种的醚类衍生物、 及所述这些糖类中任一种的光学异构体及所述这些糖类的衍生物 （酯 类衍生物、 醚类衍生物） 的光学异构体中的任一种或任意几种的组合物； 所述的支链己碳糖包括： dendroketose > dendroketose的酯类衍生物、 dendroketose的醚类衍生物、 dendroketose光学异构体、 dendroketose酯类衍生物的光学异构体、 dendroketose醚类衍生物的光学异构体中的任一种或任意几 种。
上述制备方法的步骤 b中，优选的反应温度范围随使用的溶剂 1和碱性催化剂 1的不同而改变, 一般反应温度为 ·40〜100Ό， 实际中， 如果优选使用水作为反应的溶剂 1、 阴离子交换树脂作为碱性 催化剂 1， 则优选温度范围为 0〜60'C。 间歇法 1反应时间随反应条件和所需收率而改变， 但是通常 在 10分钟〜 48小时， 实际中的优选反应时间为 30分钟〜 24小时， 可以采用搅拌的方式进行反应。 连续法 1液时空速（LHSV) 随反应条件和所需收率而改变， 但是通常在 0.5〜5小时 实际中的优 选 LHSV为 1.0小时
上述制备方法中， 若以符合上述结构特征 （ΠΙ) 的单一化合物三碳糖或其衍生物为原料， 改变 反应温度可以改变最终得到符合结构特征 （I) 的化合物 4-轻甲基糠醛和符合结构特征 （Π) 的化合 物 5-羟甲基糠醛的比例。 进一步描述是降低反应温度可以提高制得产物中的符合结构特征（I) 的化 合物 4-羟甲基糠酸的比例， 升高反应温度可以提高制得产物中的符合结构特征 （II) 的化合物 5-羟 甲基糠醛的比例。 如在所述方法步骤 b中通过改变反应温度从 -40〜100'C , 可调整制得产物中的符 合结构特征 （I) 的化合物 4-羟甲基糠醛与符合结构特征 （Π) 的化合物 5-羟甲基糠醛的比例为： 4- 羟甲基糠醛： 5-羟甲基糠醛 =99: 1〜2： 1。 具体为： （1)在步骤 b中， 若使反应温度为 -40〜25°C , 则制得产物中的符合上述结构特征 （I) 的化合物 4-羟甲基糠醛与符合上述结构特征 （Π) 的化合物 5-羟甲基糠醛的比例为： 4-羟甲基糠醛： 5-轻甲基糠醛 =99: 1〜9： 1； (2)在步骤 b中， 若使反应温 度为 25〜100°C， 则制得产物中的符合上述结构特征 （I) 的化合物 4-羟甲基糠醛与符合上述结构特 征 （II) 的化合物 5-羟甲基糠醛的比例为： 4-羟甲基糠醛： 5-羟甲基糠醛 =9: 1〜2： 1。
此外， 上述制备方法中， 若改变步骤 b中的碱性催化剂 1的种类， 也可以改变最终得到产物中 的符合结构特征 （I) 的化合物 4-羟甲基糠醛和符合结构特征 （II) 的化合物 5-羟甲基糠醛的比例， 该比例可以是： 4-羟甲基糠醛： 5-羟甲基糠醛 =99: 1〜1： 1。
在大多数情况下， 在较高的温度下反应将更快， 但是在较低的温度下观察到较高的选择性。 在 较低的温度下反应获得更好的产率， 但是太慢以至于不适合该方法的实际使用。 在较高的温度下， 反应加速， 但由于副反应和产物分解而选择性变差。 因此， 为了尽可能获得高收率的己碳糖， 应该 使反应条件最佳化， 即应该采取反应足够快而同时获得令人满意产率的温度范围。
上述制备方法的步骤 b间歇法 1中若使用不溶性的碱性催化剂 1 , 那么在进行下一步骤 c之前 可以将该碱性催化剂 1从反应混合物中除去， 即将碱性催化剂 1从縮合产物己碳糖中除去， 具体除 去的方式可以釆用任何已知的方式进行， 例如： 过滤、 离心分离或滗析等。 在除去之后， 可用额外 量的原始溶剂洗涤碱性催化剂 1， 也可再用 50%醋酸溶液洗漆碱性催化剂 1 ,然后将洗液与滤液合并 以便使产生的己碳糖滤液的损失降低至最少。
在上述方法中， 还可以包括： 在步骤 c之前从步骤 b得到的所述缩合产物己碳糖中除去所述溶 剂 1的步骤， 这种情况包括溶剂 1需要除去的情况（如： 在第一步反应（步骤 a)选定的溶剂 1 (如： 水）不是第二步反应（步骤 c) 中溶剂 2的优选溶剂， 则可在步骤 c之前去除溶剂 1 ; 若在第一步反 应（步骤 a)选定的溶剂 1 (如二甲亚砜）同时又是第二步反应中溶剂 2的优选溶剂，则不需要去除。） 对包含在己碳糖的混合溶液中的溶剂 1可采用任何已知的方式去除， 例如： 减压浓縮或冷冻干燥， 而无需进一步分离纯化。
步骤 b中的间歇法 1中若使用可溶性碱性催化剂 1， 那么在进行下一步骤 c之前可加入固体酸 或者强酸性离子交换树脂中和过量的碱性催化剂 1， 再进行后续反应。
上述制备方法的步骤 d中， 优选的温度范围随使用的溶剂 2及酸性催化剂 2的不同而改变， - 般反应温度为 80〜280°C， 优选为 100〜180°C， 间歇法 2反应时间一般为 1小时〜 48小时， 优选为 3至 8小时， 也可以采用搅拌的方式进行反应； 连续法 1液时空速（LHSV)随反应条件和所需收率 而改变， 但是通常在 1〜6小时―1， 实际中的优选 LHSV为 2.0 小时人
上述制备方法的步骤 e中， 若步骤 c中混溶后得到第二反应混合物所用的溶剂 2为离子液体时， 则将形成的含羟甲基糠醛的第三混合物经液液萃取或减压蒸馏得到羟甲基糠醛， 所用的萃取剂为不 与离子液体系互溶的有机溶剂， 该有机溶剂为乙酸乙酯、 乙醚、 二氯甲垸和三氯甲烷中任一种或任 意几种的组合物；
当步骤 c中混溶后得到第二反应混合物所用的溶剂 2为非离子液体时 ,则将形成的含羟甲基糠醛 的第三混合物经减压蒸馏或柱层析得到羟甲基糠醛。
本发明实施例的制备方法， 以符合上述结构特征 （III) 的三碳酮糖或其衍生物为原料， 将三碳 酮糖或其衍生物通过催化缩合得到支链己碳糖， 将支链己碳糖通过催化脱水得到 4-羟甲基糠醛 (4-HMF); 如果以符合上述结构特征（IV)的三碳醛糖或其衍生物为原料， 将三碳醛糖或其衍生物 通过催化缩合得到直链己碳糖， 将直链己碳糖通过催化脱水得到 5-羟甲基糠醛（5-HMF); 如果以符 合上述结构特征 （III) 的三碳酮糖或其衍生物以及符合上述结构特征 （IV) 的三碳醛糖或其衍生物 的混合物为原料， 将三碳酮糖或其衍生物以及三碳醛糖或其衍生物的混合物通过催化缩合得到己碳 糖， 将己碳糖通过催化脱水得到 4-羟甲基糠醛和 5-羟甲基糠醛 （5-HMF) 的混合物。 该方法通过原 料的改变， 可以选择性地制备得到 4-羟甲基糠醛和 5-羟甲基糠醛。
为更清楚对后续实施例进行说明， 下面给出各实施例中用到的各原料的符号縮写表示， 在各实 施例中， 用到符号縮写的地方均指相应的符号縮写对应的内容， 具体如下：
DMSO 二甲亚砜
4-HMF 4-羟甲基糠醛
5-HMF 5-羟甲基糠醛
GLYD 甘油醛
DHA 1，3-二羟基丙酮
001 <7resin 001x7强酸性离子交换树脂 （H型）
201x7resin 201x7强碱性离子交换树脂 （OH型）
D201 resin D201大孔径强碱性离子交换树脂 （OH型）
D202resin D202大孔径强碱性离子交换树脂 （OH型）
IRA-400 Amberlite® IRA-400强碱性离子交换树脂 （OH型） IRA-402 Amberlite® IRA-402强碱性离子交换树脂 （OH型）
IRA-410 Amberlite® IRA-410强碱性离子交换树脂 （OH型）
IRA-900 Amberlite® IRA-900大孔径强碱性离子交换树脂 （OH型）
IR-120 Amberlite® IR-120强酸性离子交换树脂 （H型）
IRA-200 Amberlite® IRA-200大孔径强酸性离子交换树脂 (H型）
Amberlyst- 15 Amberlyst® 15大孔径强酸性离子交换树脂 （H型）
HPLC 液相色谱法 （用于检测反应液中羟甲基糠醛 （HMF) 的含量， 以及 4-HMF 和 5-HMF的比例）
实施例二
本实施例提供一种羟甲基糠醛的制备方法， 具体是由 D-甘油醛 （D-GLYD) 为原料制备 5-羟甲 基糠醛 （5-HMF) 的方法， 该方法具体如下：
将纯度为 90%的 DL-GLYD (0.3682克）溶于去离子水中（4毫升），在该溶液中加入 Amberlite® IRA-410强碱性离子交换树脂（OH , 0.4克）； 在 5.0°C搅拌反应 12小时， 过滤。 用少许水和 50% 的乙酸溶液洗漆树脂，洗漆液合并至滤液中，将滤液减压浓縮至干；浓缩物中加入 DMSO (2毫升）， Amberlyst® 15强酸性离子交换树脂 （H型， 0.2克）； 混合物在 110'C搅拌反应 5小时后， HPLC分 析表明 5-HMF的摩尔收率为 71.38% (以 D-GLYD计）。制得的 5-羟甲基糠醛（5-HMF)的核磁氢谱 和碳谱见图 la (溶剂： CDC13, 400MHz )和图 lb (溶剂： CDC13， 100MHz)。
实施例三
本实施例提供一种羟甲基糠醛的制备方法， 具体是由 1,3-二羟基丙酮 （DHA) 为原料制备 4-羟 甲基糠醛 （4-HMF) 的方法， 该方法具体如下：
将纯度为 95%的 DHA(0.4016克）溶于去离子水中（4毫升），在该溶液中加入 Amberlite® IRA-410 强碱性离子交换树脂 （OH型， 0.4克）； 在 0.0 °C搅拌反应 24小时， 过滤。 用少许水和 50%的乙酸 溶液洗涤树脂， 洗涤液合并至滤液中， 将滤液减压浓缩至干； 浓缩物中加入 DMSO (2 毫升）， Amberlyst® 15强酸性离子交换树脂（H型， 0.2克）； 混合物在 110°C搅拌反应 5小时后， HPLC分析 表明 4-HMF 的摩尔收率为 80.95% (以 DHA计）， 5-HMF 的摩尔收率为 4.15% (以 DHA计）， 4-HMF： 5-HMF=95.12%： 4.88°/。。 制得的 4-羟甲基糠醛（4-HMF) 的核磁氢谱和碳谱见说明书附图 2a (溶剂: CDC13， 400MHz) 和附图 2b (溶剂： CDC13, 400MHz)。
实施例四〜八
这几个实施例提供由 DL-甘油醛（DL-GLYD)和 1,3-二羟基丙酮（DHA)不同比例的混合物为 原料制备 4-羟甲基糠醛 （4-HMF) 和 5-羟甲基糠醛 （5-HMF：)， 具体如下：
将 DL-GLYD和 DHA按不同比例混合后形成的混合物（比例见下述表 1 )替代上述实施例二中 的 DL-GLYD, 制备过程与上述实施例二基本相同， 操作的具体参数见表 1， HPLC谱图参见图 3a, HMF收率以及产物组成比例图参见图 3b。
表 1 用 DL-甘油醛 （DL-GLYD)和 1，3-二羟基丙酮 （DHA) 不同比例混合物制备 HMF 实 DHA DL-GLYD IRA402 水 反 反 DMSO Amberlyst- 15 反 反 HMF 4-HMF: 施 (95%) (90%) Resin 1 应 应 /毫升 resin 应 应 收率 5-HMF 例 /克 /克 /克 毫 温 时 /克 温 时 /%
升 度 间 度 间
rc 1 rc 1
小 小
时 时
四 0.4123 一 0.4 4 5 12 2 0.2 110 5 82.12 95： 5 五 0.3093 0.0921 0.4 4 5 12 2 0.2 110 5 77.33 53： 47 六 0.2062 0.1841 0.4 4 5 12 2 0.2 110 5 73.96 17： 83 七 0.1031 0.2762 0.4 4 5 12 2 0.2 110 5 72.37 4： 96 八 ― 0.3682 0.4 4 5 12 2 0.2 110 5 71.38 0： 100 实施例九
本实施例提供以 1,3-二羟基丙酮 （DHA ) 为原料制备羟甲基糠醛的方法， 从中可得出步骤 b的 反应时间对 HMF收率的影响， 该方法具体如下：
将纯度 95%的 DHA溶于去离子水中，在该溶液中加入 Amberlite® IRA-410强碱性离子交换树脂
(OH型， 0.4克）； 在 20.0Ό搅拌反应一定时间， 过滤； 用少许水和 50%的乙酸溶液洗涤树脂， 洗 涤液合并至滤液中， 将滤液减压浓缩至干； 浓縮物中加入 DMSO (2毫升）， Amberlyst® 15强酸性离 子交换树脂 （H型， 0.2克）； 混合物在 110'C搅拌反应 5小时后， HPLC分析。 HMF收率以及产物 组成比例与步骤 b的反应时间关系参见图 4。
实施例十〜二十
这儿个实施例提供制备羟甲基糠醛的方法，从中可以看出改变步骤 b的反应温度对 HMF收率的 影响以及对产物中 4-HMF与 5-HMF组成比例的影响， 具体如下：
将纯度 95%的 DHA溶于去离子水中 （4毫升）， 在该溶液中加入 Amberlite® IRA-410强碱性离 子交换树脂 （OH型， 0.4克）； 在不同温度 （实施例十〜二十的反应温度依次为 0°C、 5°C、 10°C , 20°C、 30'C、 40°C、 5(TC、 60°C、 70。C、 80°C、 90°C；、）下搅拌反应 12小时， 过滤； 用少许水和 50% 的乙酸溶液洗涤树脂，洗涤液合并至滤液中，将滤液减压浓缩至干； 浓缩物中加入 DMSO (2毫升）， Amberlyst® 15强酸性离子交换树脂（H型， 0.2克）； 混合物在 11 (TC搅拌反应 5小时后， 进行 HPLC 分析。 HMF收率以及产物组成比例与步骤 b的反应温度关系参见表 2和图 5。
表 2 HMF收率以及产物组成比例与步骤 b的反应温度关系表
Figure imgf000013_0001
十八 70.0 35.9% 12.0% 75.0:25.0 47.9% 十九 80.0 31.7% 10.6% 75.0:25.0 42.3%
二十 90.0 16.3% 8.3% 66.2:33.8 24.7% 实施例二十一〜三十三
这几个实施例提供由不同催化剂 1催化反应制备羟甲基糠醛 （HMF) 的方法， 从中可以看出 改变催化剂对制得产物中 4-HMF与 5-HMF组成比例的影响， 具体如下：
用不同的催化剂 1 (实施例二十一〜三十三所用的催化剂 1 依次为： D201、 D202、 201*7、 IRA-400、 IRA-402, IRA-900、 IRA-410、 LiOH、 NaOH、 KOH、 Ca(OH)2、 Sr(OH)2、 Ba(OH)2)替 代上述实施例三中的 Amberiite® IRA-410强碱性离子交换树脂，制备过程与上述实施例三基本相同， HMF收率以及产物组成中 4-HMF与 5-HMF组成比例与催化剂 1的关系参见表 3和图 6。
表 3 HMF收率以及产物组成比例与步骤 b的催化剂 1关系表
Figure imgf000014_0001
实施例三十四〜四十五
这几个实施例提供由不同催化剂 1和不同催化剂 2催化反应制备羟甲基糠醛（HMF)的方法, 从中可以看出制得产物中 4-HMF与 5-HMF组成比例的影响， 具体如下：
用不同的碱性催化剂 1(实施例三十四〜四十五采用的碱性催化剂 1分别为： IRA-400、IRA-402、 IRA-900 IRA-410) 替代上述实施例三中的 Amberlite® IRA-410强碱性离子交换树脂， 用不同的酸 性催化剂 2 (实施例三十四〜三十七所用的酸性催化剂 2为： IR-120; 实施例三十八〜四十一所用的 酸性催化剂 2为： IR-200; 实施例四十二〜四十五所用的酸性催化剂 2为： Amberlyst®15 ) 替代上 述实施例三中的 Amberlyst® 15强酸性离子交换树脂， 制备过程与上述实施例三基本相同， HMF收 率以及产物组成比例与催化剂 1、 2的关系参见图 7。
实施例四十六
本实施提供一种羟甲基糠醛的制备方法， 具体是由 1,3-二羟基丙酮 （DHA) 和丙酮缩甘油醛的 混合物为原料制备羟甲基糠醛 （HMF) , 具体如下：
将纯度为 98%丙酮缩甘油醛 （0.2950克）和 1,3-二羟基丙酮 （0.2000克）溶于二甲亚砜（DMSO) 中 （2.0毫升） ， 在该溶液中加入 D201大孔径强碱性离子交换树脂 （OH , 0.4克） ， 于 26°C温度下 搅拌反应 1小时， 过滤去除 D201大孔径强碱性离子交换树脂 （OH型） ， 滤液中加入 001x7强酸性离 子交换树脂 （H型， 0.2克） ， 于 11CTC温度下搅拌反应 5小时后， HPLC分析表明羟甲基糠醛 （HMF) 的摩尔收率为 23% (以丙酮縮甘油醛计） 。
本发明实施例中仅以丙酮缩甘油醛作为三碳糖衍生物作为原料对本发明制备方法进行说明， 本 领域技术人员， 根据说明书中的记载和提供的思路， 可以预计符合要求的三碳糖衍生物均可以在本 发明实施例的方法中实施， 来制备羟甲基糠醛， 因此， 不再重复列举采用其它三碳糖衍生物为原料 制备羟甲基糠醛的实施例。
实施例四十七〜六十一
这几个实施例提供由不同催化剂 2催化反应制备羟甲基糠醛 （HMF) 的方法， 从中可以看出 制得产物中 4-HMF与 5-HMF组成比例的影响及羟甲基糠醛总分离收率的影响， 具体如下：
将纯度 95%的 DHA (0.4克）溶于去离子水中， 在该溶液中加入 Amberlite® IRA-410强碱性离子交 换树脂 （OH型， 0.4克） ； 在 0°C搅拌反应 24小时， 过滤； 用少许水和 50%的乙酸溶液洗涤树脂， 洗 涤液合并至滤液中， 将滤液减压浓缩至干； 浓縮物中加入溴化 1-乙基 -3-甲基咪唑 （[EMIM]Br) (4 克） ， 镧系盐酸盐（5mol%) ； 混合物在 100°C搅拌反应 3小时后， HPLC分析产物组成比例。 混合物 用乙酸乙酯萃取分离， HMF分离收率以及产物组成比例与步骤 d的催化剂 2关系参见表 4:
表 4 HMF分离收率以及产物组成比例与步骤 d的催化剂 2关系表
Figure imgf000015_0001
实施例六十二〜六十六
这几个实施例提供步骤 b中连续法 1在不同液时空速（LHSV)下制备羟甲基糠醛（HMF) 的 方法， 从中可以看出制得产物中 4-HMF与 5-HMF组成比例的影响及羟甲基糠醛总收率的影响， 具 体如下：
一有夹套的玻璃管（内管： l=382mm, id=10mm, V=30ml)作为固定催化床，将内管中装满 IRA-900 强碱性树脂， 外套采用 -2 'C的冷却液进行循环冷却。 将 10%DHA水溶液通过液相泵以一定流速通过 该固定催化床。 将得到的反应液减压浓缩至干； 取一定量浓縮物 （0.4克） 加入 DMSO (2毫升） ， Amberlysf 15强酸性离子交换树脂 （H型， 0.2克） ； 混合物在 110Ό搅拌反应 5小时后， 进行 HPLC分 析。 HMF收率以及产物组成比例与步骤 b的连续法 1液时空速关系参见表 5:
表 5 HMF收率以及产物组成比例与步骤 b的连续法 1液时空速关系表
Figure imgf000016_0001
实施例六十七〜七十二
这几个实施例提供步骤 d中连续法 2在不同液时空速（LHSV)下制备羟甲基糠醛（HMF)的 方法， 从中可以看出制得产物中 4-HMF与 5-HMF组成比例的影响及羟甲基糠醛总收率的影响， 具 体如下：
一有夹套的玻璃管（内管： l=382mm, id=10mm， V=30ml)作为固定催化床，将内管中装满 IRA-900 强碱性树脂，外套采用 -2° C的冷却液进行循环冷却。将 10°/。DHA水溶液通过液相泵以一定流速（1.0 小时' 4通过该固定催化床。将得到的反应液减压浓縮至干得到支链酮糖； 一根不锈钢管（l=191mm， id=10mm, V=15ml) 作为固定催化床， 将不锈钢管中装满 Amberlyst-15强酸性树脂， 将上述支链酮 糖溶于 DMSO ( 10%支链糖 DMSO溶液）通过以一定流速 110Ό下通过该固定催化床。 HPLC分析。
HMF收率以及产物组成比例与步骤 d的连续法 2液时空速关系参见表 6:
表 6 HMF收率以及产物组成比例与步骤 d的连续法 2液时空速关系表
Figure imgf000016_0002
实施例七十三
本实施例提供一种羟甲基糠醛的制备方法， 具体是由 1，3-二羟基丙酮 （DHA) 为原料经步骤 b 连续法 1和步骤 d连续法 2制备再柱层析分离 4-轻甲基糠醛 （4-HMF) 的方法， 该方法具体如下： 一有夹套的玻璃管（内管： l=382mm, id=10mm, V=30ml)作为固定催化床，将内管中装满 IRA-900 强碱性树脂，外套采用 -2° C的冷却液进行循环冷却。将 10%DHA水溶液通过液相泵以一定流速（1.0 小时— 通过该固定催化床。将得到的反应液减压浓縮至干得到支链酮糖；一根不锈钢管（l=191mm, id=10mm, V=15ml) 作为固定催化床， 将不锈钢管中装满 Amberlyst-15强酸性树脂， 将上述支链酮 糖溶于 DMSO ( 10%支链糖 DMSO溶液） 通过以一定流速 （2.0小时―1 ) 110°C下通过该固定催化床。 混合物在 50° C的条件下将大部分溶剂 DMSO减压蒸馏除去， 而后加饱和 NaHCC 水溶液， 用 CH2C12连续萃取， 萃取液浓縮后进行柱层析， 以石油醚 /乙酸乙酯 =1/1进行洗脱， 可以得到 80%的分 离收率， HPLC分析产物组成比例 （4-HMF： 5-HMF^99.5： 0.5) 。
实施例七十四
本实施例提供一种羟甲基糠醛的制备方法， 具体是由 1,3-二羟基丙酮（DHA) 为原料经步骤 b连 续法 1和步骤 d连续法 2制备再减压蒸馏分离 4-羟甲基糠醛 （4-HMF) 的方法， 该方法具体如下： 一有夹套的玻璃管（内管： l=382mm, id=10mm, V=30ml)作为固定催化床，将内管中装满 IRA-900 强碱性树脂，外套采用 -2° C的冷却液进行循环冷却。将 10%DHA水溶液通过液相泵以一定流速（1.0 小时―1 )通过该固定催化床。将得到的反应液减压浓縮至干得到支链酮糖；一根不锈钢管（l=191mm， id=10mm, V=15ml) 作为固定催化床， 将不锈钢管中装满 Amberlyst-15强酸性树脂， 将上述支链酮 糖溶于 DMSO ( 10%支链糖 DMSO溶液） 通过以一定流速 （2.0小时―1 ) 110'C下通过该固定催化床。 混合物在 50° C的条件下将大部分溶剂 DMSO减压蒸馏除去， 而后加饱和 NaHC03水溶液， 用 CH2C12连续萃取， 萃取液浓缩后进行减压蒸馏， 可以得到 60%的分离收率， HPLC分析产物组成比例 (4-HMF： 5-HMF=95： 5) 。
综上所述， 本发明实施例中将作为原料的三碳醛糖通过催化縮合（羟醛縮合）得到直链己碳糖, 将直链己碳糖通过与果糖类似的途径催化脱水得到 5-羟甲基糠醛 （HMF) ； 或者将作为原料的三碳 酮糖通过催化缩合 （羟醛缩合） 得到支链己碳糖， 将支链己碳糖通过与果糖类似的途径催化脱水得 到 4-羟甲基糠醛 （HMF) 。 该方法工艺流程简单、 制备分离方便， 并且由于三碳糖量大、 价廉， 有 效降低了 5-羟甲基糠醛 （HMF) 的制造成本， 避免了传统制取 5-羟甲基糠醛 （HMF) 的方法中使用 的原料均来源于人类主要粮食蔗糖或者淀粉， 减小了制备 5-轻甲基糠醛 （HMF) 的原料消耗粮食， 减小了对日益严重粮食危机的影响， 同时通过对原料的选择、对步骤 b反应温度的选择以及对催化剂 1的选择， 可以选择性地控制 4-轻甲基糠醛和 5-羟甲基糠醛的组成比例， 此外开辟了 4-羟甲基糠醛的 新型合成方法。
以上所述， 仅为本发明较佳的具体实施方式， 但本发明的保护范围并不局限于此， 也不因各实 施例之间的前后次序对本发明造成任何限制， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术 范围内， 可轻易想到的变化或替换， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 因此， 本发明的保护范围 应该以权利要求的保护范围为准。

Claims

权利要求
1、 一种羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 该方法包括：
a.将三碳糖或其衍生物与溶剂 1混溶后得到第一反应混合物；
b. 将所述第一反应混合物在 -40〜100Ό的反应温度下以一定流速通过载有碱性催化剂 1的固定 催化床或在得到的所述第一反应混合物中加入碱性催化剂 1， 在 -40〜100°C的反应温度下搅拌反应， 縮合成己碳糖；
c.将所述缩合产物己碳糖与溶剂 2混溶后得到第二反应混合物；
d.将所述第二反应混合物在 80〜280°C的反应温度下以一定流速通过载有酸性催化剂 2的固定催 化床或在第二反应混合物中加入酸性催化剂 2， 在足以形成羟甲基糠醛的 80〜280'C温度下加热已加 入酸性催化剂 2的所述第二反应混合物， 形成含羟甲基糠醛的第三混合物；
e. 将上述形成的含羟甲基糠醛的第三混合物经液液萃取或减压蒸馏或柱层析分离纯化， 得到羟 甲基糠醛。
2、 根据权利要求 1所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述方法中形成的羟甲基糠醛 是指符合以下结构特征 （I) 、 (Π) 的单一化合物或它们的混合物：
Figure imgf000018_0001
^ 5-HMF
3、根据权利要求 1或 2所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述方法中使用的三碳糖 或其衍生物是指符合以下结构特征 （ΙΠ)、 (IV) 的单一化合物或它们的混合物：
Figure imgf000018_0002
0
,0 R4 ( IV )
3'
(III) 式和 （IV) 式中， 、 R2、 R3、 R4中的各项均独立代表 H、 -PO(OH)2、 1-6个碳原子的 垸基羰氧基或具有 1-6个碳原子的垸基； 或 ^和 R2以及 R3和 共同代表 a-b的缩酮基； 或 和 R2或者 R3和 R4中的一组代表 a-b的縮酮基， 另一组中的各项均独立代表 H、 -PO(OH)2、 1-6个碳原 子的垸基羰氧基或具有 1-6个碳原子的垸基；对 、 R2、 和 的进一步说明如下述结构特征（V) 所示，
Figure imgf000019_0001
a b
( V) 式中， R5、 Re, R7和 R8中各项均独立代表 H或具有 1-6个碳原子的垸基， R9、 R1()中各 项均独立代表 H或具有 1 -6个碳原子的烷基， 并且 （IV) 式中， C1的手性构型包括 D-型、 L-型以 及 DL-型， （V) 式中， C2、 C3和 C4的手性构型包括 D-型、 L-型以及 DL-型。
4、 根据权利要求 3所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于： 所述方法中，
若以符合结构特征 （ΙΠ ) 的三碳糖或其衍生物化合物为原料， 则制得产物中包含符合上述结构 特征 （I ) 的化合物 4-轻甲基糠醛；
若以符合结构特征 （IV ) 的三碳糖或其衍生物化合物为原料， 则制得产物中包含符合上述结构 特征 （II ) 的化合物 5-羟甲基糠醛；
若以符合结构特征 （III ) 和符合结构特征 （IV) 三碳糖或其衍生物化合物的混合物为原料， 则 制得产物中包含符合上述结构特征 （I ) 和符合结构特征 （Π ) 的 4-羟甲基糠醛与 5-羟甲基糠醛混合 物。
5、根据权利要求 4所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于： 所述方法中若以符合结构特征 ( III ) 的三碳糖或其衍生物化合物为原料， 在所述步骤 b中通过改变反应温度从 -40〜100°C， 调整 制得产物中的符合结构特征 （I) 的化合物 4-羟甲基糠醛与符合结构特征 （II ) 的化合物 5-羟甲基糠 醛的比例为： 4-羟甲基糠醛： 5-羟甲基糠醛 =99: 1〜2： 1。
6、 根据权利要求 5所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于： 所述方法进一步包括：
(1)在所述步骤 b中， 若使反应温度为 -40〜25'C， 则制得产物中的符合上述结构特征（I)的化合 物 4-Ρδ甲基糠醛与符合上述结构特征（II)的化合物 5-羟甲基糠醛的比例为： 4-羟甲基糠醛： 5-羟甲 基糠醛 =99: 1〜9： 1；
(2)在所述步骤 b中， 若使反应温度为 25〜100'C， 则制得产物中的符合上述结构特征 （I) 的化 合物 4-羟甲基糠醛与符合上述结构特征 （II) 的化合物 5-羟甲基糠醛的比例为： 4-羟甲基糠醛： 5- 羟甲基糠醛 =9: 1〜2： 1。
7、根据权利要求 4所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述方法中若以符合结构特征 (III) 的三碳糖或其衍生物化合物为原料， 在所述步骤 b中通过改变碱性催化剂 1的种类， 调整制 得产物中的符合结构特征 （I ) 的化合物 4-羟甲基糠醛和符合结构特征 （Π) 的化合物 5-羟甲基糠醛 的比例为： 4-羟甲基糠醛： 5-羟甲基糠醛 =99: 1〜1： 1。
8、根据权利要求 1所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述方法步骤 b中縮合得到的 己碳糖包括： 直链己碳糖和 /或支链己碳糖；
所述直链己碳糖包括： 葡萄糖、 半乳糖、 甘露糖、 阿洛糖、 阿卓糖、 古罗糖、 塔罗糖、 艾杜糖、 果糖、 山梨糖、 塔格糖、 阿洛酮糖及所述糖类的酯类衍生物、 醚类衍生物、 及所述糖类及所述糖类 衍生物的光学异构体中的任一种及任意几种； 所述支链己碳糖包括： dendroketose及其酯类衍生物、醚类衍生物， 及它们的光学异构体中的任 一种或任意几种。
9、根据权利要求 1所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述方法步骤 a中的溶剂 1为水、 二甲亚砜、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 二氯甲垸、 四氢呋喃、 1，4-二氧六环、 N-甲基吡咯烷酮、 乙腈、 环丁砜、 磷酸三甲酯、 乙酸乙酯、 离子液体中的任一种或任意几种。
10、 根据权利要求 1所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述方法步骤 c中的溶剂 2 为二甲亚砜、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯垸酮、 四甲基脲、 环丁砜、 磷酸三甲酯、 甲基丙基酮、 离子液体中的任一种或任意几种。
11、 根据权利要求 1所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述方法步骤 b中的碱性催 化剂 1为布朗斯特碱、 路易斯碱、 金属络合物、 氨基酸、 固体碱以及离子交换树脂中的任一种。
12、 根据权利要求 1所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述方法步骤 c中的酸性催 化剂 2为布朗斯特酸、 路易斯酸、 金属络合物、 固体酸、 杂多酸以及离子交换树脂中的任一种。
13、 根据权利要求 1或 2所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述方法还包括： 在步 骤 c之前从步骤 b得到的所述縮合产物己碳糖中除去所述催化剂 1及所述溶剂 1。
14、 根据权利要求 1或 2所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 b中优选的反 应温度为 0〜60°C。
15、 根据权利要求 1或 2所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 d中优选形成羟 甲基糠醛的加热温度为 100〜 180°C。
16、 根据权利要求 1所述的羟甲基糠酸的制备方法， 其特征在于， 所述方法步骤 b中的将所述 第一反应混合物在 -40〜100°C的反应温度下以一定流速通过载有碱性催化剂 1的固定催化床包括： 将所述第一反应混合物在 -40〜100°C的反应温度下以液时空速 0.1〜10.0h— 1的流速通过载有碱 性催化剂 1的固定催化床。
17、 根据权利要求 1所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述方法步骤 d中的将所述 第二反应混合物在 80〜280°C的反应温度下以一定流速通过载有酸性催化剂 2的固定催化床包括： 将所述第二反应混合物在 80〜280°C的反应温度下以液时空速 0.1〜 10.01T1的流速通过载有酸 性催化剂 2的固定催化床。
18、 根据权利要求 1所述的羟甲基糠醛的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 e包括： 当步骤 c中混溶后得到第二反应混合物所用的溶剂 2为离子液体时，则将形成的含羟甲基糠醛的 第三混合物经液液萃取或减压蒸馏得到羟甲基糠醛， 所用的萃取剂为不与离子液体系互溶的有机溶 剂， 所述有机溶剂为乙酸乙酯、 乙醚、 二氯甲垸和三氯甲垸中任一种或任意几种；
当步骤 c中混溶后得到第二反应混合物所用的溶剂 2为非离子液体时， 则将形成的含羟甲基糠 醛的第三混合物经减压蒸馏或柱层析得到羟甲基糠醛。
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