CN100497347C - 一种工业化生产法罗培南钠的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种采用4-AA为原料制备法罗培南钠的方法。该方法为“一锅法”操作，中间体不需提纯，并直接应用于下一步反应。该方法是在以前报道方法(申请号：200510044284.5、200510044283.0)基础上的改良，利用低级烷氧基草酰氯代替原工艺中的烯丙氧基草酰氯，从而有效避免了双键聚合物的产生，提高了收率，具有成本低、收率高、反应条件易于实现等优点。

Description

一种工业化生产法罗培南钠的方法

技术领域

本发明涉及法罗培南钠{5R-(3R，6R)-6-(1-羟基乙基)-7-氧-3-(四氢-2-呋喃基)-4-硫-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠}的制备方法。

背景技术

法罗培南钠(Faropenem Sodium)是5R-(3R，6R)-6-(1-羟基乙基)-7-氧-3-(四氢-2-呋喃基)-4-硫-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠的通用名称，其结构式为：

法罗培南钠是青霉烯类的β-内酰胺类抗生素，由日本Suntory公司研制开发，2000年首次在日本上市，是该类药物中第一个上市的对β-内酰胺酶稳定、可口服又可注射的广谱抗生素。同其它β-内酰胺类抗生素一样，法罗培南通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，适用于不同感染程度的病人。其疗效和安全性已得到充分的肯定。

专利US4997829、US5830889、JP92041489和EP410727公开的法罗培南钠的主要制备方法是以4-AA[化学名为：(3R，4R，1’R)-4-乙酰氧基-3-(1-叔丁基二甲硅氧乙基)-2-氮杂环丁酮]为原料，分别经6～9步合成了法罗培南钠。上述专利所报道的法罗培南钠的制备方法工艺路线较长，所有中间体均需提纯，造成法罗培南钠收率普遍较低、成本较高。

中国医药工业杂志(2001年，339～341页)报道了以4-AA为原料，经中间体I合成中间体II，继而合成法罗培南钠的方法(见图1所示)。但是，该方法易产生一定量(约10～15％)的副产物III，造成法罗培南钠收率较低、成本较高。副产物III经波谱分析，确认为是II的烯烃聚合物，是一对顺/反(Syn/Anti)异构体混合物，具有法罗培南的基本骨架，其比例约为1：1。

图1.

上述条件使得法罗培南钠生产成本较高，难以实现大规模工业化生产。

发明内容

鉴于目前法罗培南钠合成方法存在的缺陷，本发明提供了一种避免双键烯烃聚合物的方法。该方法是在以前报道方法(申请号：200510044284.5、200510044283.0)基础上的改良，利用低级烷氧基草酰氯代替原工艺中的烯丙氧基草酰氯，从而有效避免了副产物III的产生，提高了原料转化率和产物收率，具有成本低、收率高、反应条件易于实现等优点(见图2所示)。作为此处使用的术语“低级烷氧基”意指含有1～6个碳原子的饱和烷氧基，并且，除了另有规定者外，应是直链的，或环状的。

图2.

本发明包括如下步骤：

a、在碱的存在下，于4-AA溶液中加入(R)-四氢呋喃-2-硫代甲酸发生缩合反应，反应温度为-20℃～60℃，反应时间为0.5～12小时，反应体系经常规萃取、浓缩后备用；

b、在有机碱的存在下，将a步所得浓缩物溶于溶剂中加入低级烷氧基草酰氯发生缩合反应，反应温度为-20℃～60℃，反应时间为1～20小时，反应体系经常规萃取、浓缩后备用；

c、将b步所得浓缩物溶于溶剂中加入三苯基膦或亚磷酸三乙酯发生分子内Wittig反应，反应温度为60℃～180℃，反应时间为2～36小时，反应体系浓缩后备用；

d、将c步所得环合物溶于溶剂中加入脱保护试剂脱除保护基，反应温度为0℃～100℃，反应时间为2～36小时，反应体系经常规萃取、浓缩后备用；

e、将d步所得脱保护产物溶于甲醇/水(98：2，体积比)的混合溶剂中，加入碳酸钠反应，反应温度为0℃～60℃，反应时间为2～36小时，反应体系经常规处理得到粗产物，粗产物经水/丙酮重结晶纯化得到法罗培南钠精品。

其中步骤a、步骤b操作顺序可以互换；步骤c、步骤d操作顺序可以互换。

步骤a所采用的碱为NaOH或KOH或三乙胺或吡啶；本反应采用的溶剂是烷烃类、芳香类、醚类、酯类或水，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、水中的一种或多种；

步骤b所采用的有机碱为三乙胺或吡啶；本反应采用的溶剂是醚类、酯类或卤代烃，具体为四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；

步骤c所采用的溶剂是烷烃类、芳香类、醚类、酯类，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种；

步骤d所采用的溶剂是烷烃类、醚类、酯类或醇类，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或多种；所用的脱保护试剂是稀盐酸或氢氟酸或四丁基氟化铵中的一种。

本发明所提供的方法中，所有中间体不需提纯，并直接应用于下一步反应的制备方法，该方法为“一锅法”操作，成本低、收率高、反应条件易于实现且适合于大规模工业化生产法罗培南钠。

本发明采用4-AA为原料，首先与(R)-四氢呋喃-2-硫代甲酸发生缩合反应，所得缩合物不经纯化直接与低级烷氧基草酰氯发生缩合反应，所得缩合物不经纯化直接溶于适当的溶剂，在三苯基膦或亚磷酸三乙酯存在下发生分子内Wittig反应得到环合物，所得缩合物不经纯化直接溶于适当的溶剂，经脱保护基后与碳酸钠反应得到法罗培南钠。

上述操作中，4-AA先与低级烷氧基草酰氯发生缩合反应，所得缩合物不经纯化再与(R)-四氢呋喃-2-硫代甲酸发生缩合反应，所得的缩合物继而经下列操作所得的法罗培南钠在收率、纯度、成本等方面与上述操作所得的法罗培南钠没有明显差别。

上述操作中，4-AA与低级烷氧基草酰氯及(R)-四氢呋喃-2-硫代甲酸缩合反应产物，也可以先经脱除保护基、再发生分子内Wittig反应，所得的环化产物与碳酸钠反应得到法罗培南钠在收率、纯度、成本等方面与上述操作所得的法罗培南钠没有明显差别。

本发明所采用的制备工艺，反应中间体不经纯化直接用于法罗培南钠的合成，简化了操作，可控性强，减少了三废污染，是一种操作简便，成本低，收率高，反应条件易于实现，适合于大规模工业生产。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。

实施例1：

将240g(R)-四氢呋喃-2-硫代甲酸、490g 4-AA加入到2000ml三口瓶中，向其中加入1200ml乙酸乙酯，溶解后慢慢滴加约400ml 4N NaOH，调节PH至12～13，搅拌反应至反应完成。用1500ml乙酸乙酯提取，收集有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋干得缩合物(无色粘稠液体440g)，直接用于下一步。

实施例2(低级烷氧基草酰氯指丙氧基草酰氯)：

将实施例1中所得缩合物溶于2000ml二氯甲烷，置于一3000ml三口瓶中，并加入453.0ml吡啶，冰水浴降温至0℃，在5～15℃下滴加355g丙氧基草酰氯和350ml二氯甲烷的混合液。滴加完毕，继续在该条件下反应约30分钟，板层监测反应完全，加入1500ml的去离子水，有机相用1500ml去离子水，1500ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用1500ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得缩合物(无色固体583g)，备用。

实施例3：

将实施例2中所得固体196g溶于5000ml二甲苯中，并加入20g三乙胺，加入到10000ml三口瓶中，机械搅拌，电加热套加热回流，并滴加515ml亚磷酸三乙酯，约120分钟滴加完毕。保温回流反应16小时，减压浓缩得环合物(黄色固体170g)，备用。

实施例4：

将实施例3中所得170g固体，用1000ml四氢呋喃溶解后，加入60ml 15％氢氟酸，升温至65℃反应18小时，TLC监测反应完全后，加入1000ml水，用1000ml乙酸乙酯提取，并用1000ml去离子水，1000ml饱和盐水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得脱保护产物(淡黄色固体93g)，备用。

实施例5：法罗培南钠的制备

将实施例4中所得93g固体溶于甲醇(392ml)、水(8ml)混合溶剂中，加入碳酸钠(90g)，室温下下搅拌反应至反应完全，用乙酸乙酯(500ml×2)提取，有机相依次用水(200ml)、饱和食盐水(200ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到固体88g，为法罗培南钠粗品。

在3000ml三口反应瓶中，将上述88g固体用去离子水常温下溶解，约用1500ml去离子水，搅拌下慢慢加入丙酮，约加入至500ml丙酮时，溶液开始变混浊，停止加入，继续搅拌让其慢慢析晶过夜，抽滤，用丙酮洗涤，60℃干燥1小时，得到白色晶体76g(纯度：99.2％，HPLC)，为法罗培南钠精品，熔点：160～162℃。

由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种中间体不需提纯，“一锅法”合成法罗培南钠的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

a、在碱的存在下，于(3R，4R，1’R)-4-乙酰氧基-3-(1-叔丁基二甲硅氧乙基)-2-氮杂环丁酮溶液中加入(R)-四氢呋喃-2-硫代甲酸发生缩合反应，反应温度为-20℃～60℃，反应时间为0.5～24小时；

b、在有机碱的存在下，将a步所得浓缩物溶于溶剂中，加入1～6个碳原子的饱和烷氧基草酰氯发生缩合反应，反应温度为-20℃～60℃，反应时间为1～24小时；

c、将b步所得浓缩物溶于溶剂中加入三苯基膦或亚磷酸三乙酯发生分子内Wittig反应，反应温度为60℃～180℃，反应时间为2～36小时；

d、将c步所得环合物溶于溶剂中加入脱保护试剂脱除保护基，反应温度为0℃～100℃，反应时间为2～36小时；

e、将d步所得脱保护产物溶于甲醇/水的混合溶剂中，加入碳酸钠反应，反应温度为0℃～60℃，反应时间为2～36小时，反应粗产物经水/丙酮重结晶纯化得到法罗培南钠精品；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a所采用的碱为NaOH或KOH或三乙胺或吡啶。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中反应所采用的溶剂是正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、水中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b所采用的有机碱为三乙胺或吡啶。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b所采用的溶剂是四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c所采用的溶剂是正己烷、正戊烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d所采用的溶剂是正己烷、正戊烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d所用的脱保护试剂是稀盐酸或氢氟酸或四丁基氟化铵中的一种。