CN103880864B - 一种法罗培南钠的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备法罗培南钠的方法，该方法利用氯草酸对硝基苄酯代替传统工艺中的烯丙氧基草酰氯，从而有效避免了聚合物类杂质的生成，提高原料转化率和产物收率；采用酸性条件下催化氢化的方法，同时脱去硅烷基保护基和对硝基苄酯保护基，有效避免难以处理的有机磷类杂质，有利于产品的分离和纯化，提高可操作性，便于工业化生产。

Description

一种法罗培南钠的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及法罗培南钠的一种制备方法。
背景技术
法罗培南钠是由日本Suntory公司开发，并于1997年上市的第一个青霉烯类抗生素，它与已上市的几个碳青霉烯类抗生素相似，具有抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶产生菌、枸橼酸杆菌、肠球菌与厌氧菌等也有良好作用等特点。它是目前为止世界上第一个口服有效的，对β-内酰胺酶稳定的青霉烯类抗生素。其结构式如下：
有关法罗培南钠制备方法的报道很多，主要有如下几种：
1、J. Antibiotics 1988,41,1685中报道的方法，见下列反应式:
用4-AA 与三苯甲硫醇在碱性条件下进行酰基取代反应得到硫代三苯甲基保护的氮杂环丁酮，再将四氢呋喃-2-甲酰氯与内酰胺连接时，采用硝酸银作为缩合剂，但是硝酸银价格昂贵，成本太高，同时生成的氯化银不易过滤，不适合大规模生产。
2、美国专利US4997829报道经典的制备方法：与(R)–四氢呋喃-2-硫代羧酸发生酰基取代反应生成硫酯，再经缩合、氯取代、分子内Witting 环化反应、脱去羟基保护基和羧基保护基得产品，此合成路线收率非常低，同时侧链为硫代化合物，气味极臭，且制备复杂，对人体和环境有-定的危害。氯代合成过程中也需要使用刺激性物质氯化亚砜，这些因素都不利于工业化生产
3、中国专利CN1314691中报道的方法如下所示：
上述方法路线较短，采用一锅法进行生产，较为方便。
但是上述方法在最后的操作中涉及到使用重金属钯的醋酸盐等其他一些盐类化合物和三苯基磷一起作为烯丙基的脱保护试剂，金属钯试剂价格昂贵，同时三苯基磷在最后的步骤中较难除去，增加操作难度，影响产品质量。同时使用烯丙氧基作为保护基容易产生一种双键烯烃聚合物类杂质，影响产品质量，降低收率。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明提供了一种制备法罗培南钠的方法。该方法是在以前报道方法基础上的改进，利用氯草酸对硝基苄酯代替传统工艺中的烯丙氧基草酰氯，从而有效避免了聚合物类杂质的生成，提高原料转化率和产物收率，在脱保护时采用酸性条件下催化氢化，同时脱去硅烷基保护基和对硝基苄酯保护基，有效避免难以处理的有机磷类杂质，有利于产品的分离和纯化，提高可操作性，有利于工业化生产。具体的反应路线如下：
本发明的目的是通过以下步骤实现的：
1、在碱的存在下，向4-AA溶液中加入（R）-四氢呋喃-2-硫代甲酸发生缩合反应，反应体系温度为-20-80 ℃，反应时间为0.5-24h，反应体系经萃取、洗涤、浓缩等步骤，备用；
2、在有机碱的存在下，向步骤1得到的浓缩物加入氯草酸对硝基苄酯的溶液，体系温度保持在-20-80 ℃，反应时间为0.5-24h，反应体系经萃取、洗涤、浓缩等后处理备用；
3、将上述步骤2得到的浓缩物溶于溶剂中加入亚磷酸三乙酯发生分子内的witting反应，反应温度为60-180 ℃，反应时间为2-36h，反应体系浓缩，经重结晶后得到中间体；
4、将上述步骤3得到的中间体溶于酸性有机溶剂体系，进行催化氢化还原,体系反应温度为0-100℃，反应时间为2-36h，体系的压力为1-10atm，反应结束后，过滤除去催化剂，浓缩；
5、将上述浓缩液溶于有机溶剂中，加入含金属钠的无机碱的水溶液，室温搅拌60分钟，有淡黄色固体生成，过滤，为法罗培南钠粗品；
6、将上述固体用纯化水常温溶解，搅拌下慢慢加入丙酮至溶液开始变浑浊，停止加入，继续搅拌让其析晶过夜，抽滤，丙酮洗涤，干燥，得到白色的法罗培南钠精品。
上述步骤1中所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，或者为三乙胺、吡啶等有机碱；该反应的溶剂体系为芳香类、烷烃类的醚类、酯类或者酮类，具体为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲基叔丁酮、甲苯中的一种或多种。
上述步骤2中的有机碱为三乙胺、吡啶、乙二胺或者N，N-二异丙基乙胺，反应所采用的溶剂为醚类、酯类或卤代烃类，具体为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。
上述步骤3所采用的溶剂为烷烃类、芳香类、酯类，具体为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中的一种或多种。重结晶所用到的溶剂为酯类、醚类或者卤代烃类与烷烃类的混合溶剂，具体来说为乙酸乙酯/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷等。
上述步骤4所采用的有机溶剂为醚类、醇类的盐酸或者醋酸体系，具体包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃等的盐酸或醋酸体系。催化氢化所用的催化剂为钯、钯碳或者氢氧化钯碳，优选钯碳。
上述步骤5所采用的有机溶剂为醚类、酯类、醇类、酮类或卤代烃类，碱为2-乙基己酸钠、碳酸氢钠或者碳酸钠。
通过本技术发明，既可有效避免使用烯丙氧基作为保护基带来的聚合物类杂质的生成，也可有效避免使用三苯基磷和钯类等试剂进行烯丙氧基脱保护所带来的难以处理的有机磷类杂质，有利于产品的分离和纯化，提高可操作性，有利于工业化生产。
以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例一
(R) –四氢呋喃-2-硫代羧酸(198g, 1.5 mol) 置3L反应瓶中，加1 mol / L氢氧化钠浴液( I.5 L) 调至pH 9- 10, 0- 5 ℃下,滴加4AA （287g, 1. 0mo l)的丙酮( 1 L)溶液，滴毕，用1 mol / L氢氧化钠调至pH 8左右，室温反应2 h . 加水(500 ml) 稀释，乙酸乙酯(600 ml x3) 萃取，合并有机层， 依次用5 % 碳酸氢钠溶液( 300 ml x 2) 和水(300 m1 x 2) 洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状物(约360 g) ，直接投入下步反应。
实施例二
如上所得浓缩液、三乙胺(l70g，1.7 mol) 和二氯甲烷( 1.5 L) 混合， 0-5 ℃滴加氯草酸对硝基苄酯(414.1 g , 1 .7 mo l) ，滴毕，同温反应2 h ，加水 (1 L) 稀释，用二氯甲烷( 500 ml x 4) 萃取，合并有机层，依次用水(300m1 x 2) 和5 % 碳酸氢钠溶液(300 m1 x 2) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状物(约530g)，直接投入下步反应.。
实施例三
将上述所得油状物、二甲苯(4L)和亚磷酸三乙酯(500ml)混合， 加热回流反应5h，减压蒸去二甲苯及亚磷酸三乙酯， 剩余物用乙酸乙酯-正己烷(1：5，1 L) 重结晶，得淡黄色固体(334.3g，61%，以4AA计)。
实施例四
上述固体(330g. 0.60 mol) 溶于甲醇(2 L) ，加入1.0M盐酸(0.4 L) ，加入钯碳（15.0 g），通入氢气，40℃搅拌，反应时间为16 h，体系的压力为4atm，反应结束后，过滤除去催化剂，浓缩。
实施例五
将上述浓缩后得到的产品溶于四氢呋喃600ml中，加入100.0g的2-乙基己酸钠的四氢呋喃（200ml）和水（200 ml）的混合溶液，室温搅拌2 h，有淡黄色固体生成，过滤，为法罗培南钠粗品147.0g。
实施例六
将上述固体用去离子水（2200ml）常温下溶解，搅拌下慢慢加入丙酮至溶液开始变浑浊，约加入丙酮750ml时，溶液开始变浑浊，停止加入，继续搅拌让其析晶过夜，抽滤，丙酮洗涤，干燥，得到白色的法罗培南钠精品125.0g。

Claims (1)

1.一种制备法罗培南钠的方法，具体的反应路线如下：
具体通过如下步骤进行：
步骤一、(R) –四氢呋喃-2-硫代羧酸198g置于反应瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液1.5L，调pH至9-10, 0-5℃下,滴加287g的4-AA的丙酮溶液1.5L，滴毕，用1mol/L氢氧化钠调至pH8左右，室温反应2h，加水500mL稀释，乙酸乙酯600mL萃取3次，合并有机层，依次用5%碳酸氢钠溶液300mL洗涤两次，再用水300mL洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得淡黄色油状360g，直接投入下步反应；
步骤二、如上所得浓缩产品淡黄色油状360g、三乙胺l70g和二氯甲烷1.5L混合，0-5℃滴加氯草酸对硝基苄酯414.1g，滴毕，同温反应2h，加水稀释，用二氯甲烷500mL萃取4次，合并有机层，依次用水300mL洗涤2次，5%碳酸氢钠溶液300mL洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状物，直接投入下步反应；
步骤三、将上所得油状物、二甲苯4L和亚磷酸三乙酯500mL混合，加热回流反应5h，减压蒸去二甲苯及亚磷酸三乙酯，剩余物用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂1L重结晶，其中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1:5，得淡黄色固体334.3g；
步骤四、上述固体溶于甲醇2L，加入1.0mol/L盐酸0.4L，加入钯碳15.0g，通入氢气，40℃搅拌，反应时间16h，体系的压力为4atm，反应结束后，过滤除去催化剂，浓缩；
步骤五、将上述浓缩后得到产品溶于四氢呋喃600mL中，加入100.0g的2-乙基己酸钠的200mL四氢呋喃和200mL水的混合溶液，室温搅拌2h，有淡黄色固体生成，过滤，得到法罗培南钠粗品147.0g；
步骤六、将上述固体用去离子水2200mL常温下溶解，搅拌下慢慢加入丙酮至溶液开始变浑浊，加入丙酮750mL时，溶液开始变浑浊，停止加入，继续搅拌让其析晶过夜，抽滤，丙酮洗涤，干燥，得到白色的法罗培南钠精品125.0g。
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青霉烯类抗生素Men-10700的合成;陈晓芳等;《中国新药杂志》;20071231;第16卷(第5期);第385-386页，参见图1，实验部分7-8的合成部分，第386页左栏第2段 *

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