CN101265271A - 培南类药物中间体4aa的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种医药技术领域的培南类药物中间体4AA的合成方法，以化合物(3S，4S)－3－[(1’R)－叔丁基二甲基硅氧乙基]－4－羧基－1－对甲氧基苯基－2－氮杂环丁酮为原料，以锰－卟啉络合化合物为催化剂，经氧化剂脱羧氧化，再由O3氧化脱保护基制得4AA。

Description

培南类药物中间体4AA的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药技术领域的中间体的合成方法，具体涉及一种用于制备培南类药物中间体4AA的合成方法。
背景技术
4AA，即(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，是合成培南类药物的关键中间体。培南类药物是一组新型的β-内酰胺类抗生素，在中国已上市品种有亚胺培南、美罗培南和法罗培南，还有很多正在进行临床试验的品种。因此，研究培南类药物中间体的合成具有重要的意义。4AA结构中有3个手性中心和一个内酰胺环，这是4AA合成的重点和难点。
目前所用的合成路线之一为文献J.Am.Chem.Soc，1987，109(4)：1129-1135中报道的经两步反应合成4AA：
Figure A20081008871100041
该反应从(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式I)经两步氧化合成4AA。采用Pb3O4为氧化剂，以冰醋酸为溶剂，反应温度为65℃，脱羧氧化生成(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II)，收率为84％；再经过硝酸铈铵(CAN)氧化脱保护，得到4AA，收率为83％。研究表明，第一步氧化反应机理如下：
Pb3O4+AcOH→Pb(AcO)4            (1)
R·+PbIVO2CR→ROX+PbIIIO2CR     (2)
PbIHO2CR→PbII+CO2+R·，etc.    (3)
ROX＝烯烃，酯
从以上机理中可以看出该反应是一个脱羧氧化过程，由于Pb(AcO)4在其中兼具催化与氧化双重作用，而氧化后变成低价态的铅化合物，不可以恢复使用，因此该方法中Pb3O4用量大，重金属污染严重；反应中实际起作用的是Pb(OAc)4，而Pb(OAc)4遇水易分解，因此该反应需在无水条件下操作，不易控制；氧化脱保护反应用到CAN做氧化剂，同样存在着用量大和重金属污染等缺点，不利于环境保护。
发明内容
本发明的目的是解决上述的现有方法中存在的问题，提供在温和条件下，收率高并且环境友好的培南类药物中间体4AA的新的合成方法。
4AA的合成方法，采用如下路线：
Figure A20081008871100051
Figure A20081008871100061
在本合成路线中，以(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式I)为原料，在催化剂存在的条件下，用氧化剂I脱羧氧化，得到(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II)；再经过氧化剂II的氧化脱保护得到4AA。
其中所述的(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II)可以是如下制备的：
将(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式I)溶于冰醋酸，加入氧化剂I，搅拌升温至一定温度，分批加入催化剂。然后保温8h，反应完毕后过滤，滤饼依次水洗、醇洗，烘干，回收催化剂套用，滤液减压蒸馏回收溶剂，固体用二氯甲烷溶解，依次用水、饱和NaHCO3和饱和食盐水洗涤，油层干燥后蒸干溶剂，再重结晶得(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II)纯品。
所述的(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式I)可以购买得到或者由L-苏氨酸为原料自行制得。
所述的催化剂为卟啉锰络合化合物。
所述的氧化剂I为KHSO5，O2，Na2S2O8，(NH4)2S2O8，K2S2O8中的一种，优选为KHSO5或O2，更优选为O2。
其中所述的(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4AA)可以是如下制备的：
将(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II)溶于甲醇，加入氧化剂II，反应完成后，依次加入Na2S2O3和硫脲，室温下搅拌30min，浓缩反应液。冷却，析出白色晶体，过滤、干燥，重结晶得到白色晶体4AA。
所述的氧化剂II为O3。
在本发明中，锰化合物只是作为催化剂促进脱羧反应进行，而氧化剂则是KHSO5、O2等。
本发明具有如下优点：(1)反应条件温和，收率较高，适于工业化生产。(2)催化剂用量少，且可循环使用，氧化剂使用过程中不会产生重金属污染。
具体实施方式
实施例1：(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II)的合成
在三口烧瓶中加入250mL冰醋酸和少量醋酐，投入(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式I)10g和KHSO580g，搅拌升温至40℃左右，30min内分批投入卟啉锰催化剂0.5g。然后在45～50℃保温8h，反应完毕后过滤，滤饼依次水洗、醇洗，烘干，回收催化剂套用，滤液减压蒸馏回收溶剂，固体用二氯甲烷溶解，分别用水、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，油层干燥后蒸干溶剂，重结晶后得产品，经检测为(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II)。收率为93％。(mp：72-73℃，[α]D 23：-56.7(c0.66，CHCl3)；文献：mp：70-72℃，[α]D 23：-66.8(c1.2，CHCl3))
实施例2：(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II)的合成
在三口烧瓶中加入250mL冰醋酸和少量醋酐，投入(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式I)10g，搅拌升温至40℃左右，通入O2，1h内分批投入卟啉锰催化剂0.5g。然后在45～50℃保温8h，反应完毕后过滤，滤饼依次水洗、醇洗，烘干，回收催化剂套用，滤液减压蒸馏回收溶剂，固体用二氯甲烷溶解，分别用水、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，油层干燥后蒸干溶剂，重结晶得到产品，经检测为(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II)，收率为86％。(mp：72-73℃，[α]D 23：-56.7(c0.66，CHCl3)；文献：mp：70-72℃，[α]D 23：-66.8(c1.2，CHCl3))
实施例3：(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4AA)的合成
将(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II)13g，溶于250mL甲醇中，降温至0℃，通入O3反应3h，反应完成后，依次加入Na2S2O3和硫脲，室温下搅拌30min。把反应液浓缩至1/3。浓缩液冷却至-10～0℃，析出白色晶体，过滤、干燥，在正己烷中重结晶得到白色晶体，经检测为4AA，收率为90％。(mp：107-108℃，[α]D 23：49.08(c1.0，CHCl3)；文献：mp：106-108℃，[α]D 23：48.75(c1.05，CHCl3))

Claims (4)

1.一种4AA的合成方法，其特征在于，包括以下两步反应：
(1)在氧化剂I和催化剂存在下，由式I所示的(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮制备式II所示的(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮
Figure A20081008871100021
其中所述的氧化剂I选自KHSO5、O2、Na2S2O8、(NH4)2S2O8或K2S2O8，所述的催化剂为卟啉锰络合化合物；
(2)在氧化剂II的存在下，由式II所示的(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮合成4AA
Figure A20081008871100022
其中所述的氧化剂II为O3。
2.根据权利要求1所述的4AA的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中进行如下操作：将(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式I)溶于冰醋酸，加入氧化剂I，分批加入催化剂，反应完成后过滤，滤饼依次水洗、醇洗，烘干，回收催化剂套用，滤液减压蒸馏回收溶剂，固体用二氯甲烷溶解，依次用水、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，再重结晶得(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II)；并且，在步骤(2)中进行如下操作：将(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式II)溶于甲醇，加入氧化剂II，反应完成后，依次加入Na2S2O3和硫脲，室温下搅拌30min，浓缩反应液，冷却，析出白色晶体，过滤、干燥，重结晶得到4AA。
3.根据权利要求1或2所述的4AA的合成方法，其特征在于，所述的氧化剂I为KHSO5或O2。
4.根据权利要求1或2所述的4AA的合成方法，其特征在于，所述的式I化合物由L-苏氨酸为原料制得。
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