CN102002066A - 一种4―乙酰氧基―2―氮杂环丁酮的合成方法 - Google Patents

一种4―乙酰氧基―2―氮杂环丁酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，以N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺为原料，与(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯成环反应得到(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮，在Na3PO4、相转移催化剂存在下，由过氧乙酸氧化制得(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮。最后脱保护基得到最终产物(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮。优点是，缩短了反应周期，提高了反应总收率，并在步骤(2)中引入相转移催化剂，提高反应收率和产品纯度。方法简单，污染小，具有较大的实施价值和经济效益。

Description

一种4―乙酰氧基―2―氮杂环丁酮的合成方法 
技术领域
本发明是关于一种培南类药物中间体4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法。 
背景技术
4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，化学名称(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮。 
英文名：(3R，4R)-4-Acetoxy-3-[(1’R)-(tert-butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-2-azetidinone；业内简称4AA； 
它作为一种重要的医药中间体，是生产培南类抗生素如亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和多利培南等不可缺少的中间体产品。 
现有技术中，4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成路线有多种。 
1983年，Shiozaki M.等(Chemistry Letters，1983，2，169-172)以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料经溴代、酯化、格氏反应、还原、羟基保护、开环和氧化断裂等步骤合成4AA。该合成路线较长，收率较低，原料成本高，操作复杂，而且反应中用到大量硫酸汞等污染严重的试剂，不适合大生产。 
1998年，Lee M.J.等(WO 9807690[P].AI 1998，2，26)报道了一条以L-苏氨酸为原料经取代、缩合、环化等反应得到4AA的合成路线。该路线产品易得，但Pb3O4用量较大，是原料的二倍，对环境污染较大。 
张万斌等(CN 1803807A[P]，2006，1，12)采用氧化法合成4AA，以(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-氮杂环丁酮为原料，RuCl3为催化剂，在过氧乙酸与无水醋酸钠作用下氧化制得4AA。该方法用到昂贵的RuCl3催化剂，成本较高。 
Cozzi F.等(Chirality，1998，10，91-94)报道了一种类似烯醇-亚胺环加成的方法合成4AA。该法经成环、羧酸化、氧化和脱保护四步合成4AA，以较高的收率和较好的立体选择性制备4AA，其合成路线如下： 
Figure BDA0000030266250000011
此工艺以对甲氧基苯基(PMP)作为N的保护基团，最后又采用大量的硝酸铈铵(Cerium Ammonium Nitr，简称CAN)来脱出保护基，成本高、环境污染大。而且Pd(PPh3)4也是一种昂贵的试剂，Pb(OAc)4使环境污染严重，不适于工业化生产。现有技术的工艺路线各有弊端，在4AA合成过程中原料成本高、周期长和环境污染严重等问题。 
发明内容
本发明的目的，是研究改进4AA合成的工艺路线，通过改变起始原料，缩短了反应周期，改善了反应体系；使用环境友好催化剂，避免了环境污染；加入相转移催化剂，提高了产品的收率，得到一条适合工业化生产的4AA合成路线。 
本发明研究的合成路线如下： 
Figure BDA0000030266250000021
本发明是通过如下技术方案实施的： 
研究一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于： 
(1)起始原料是如结构式Ⅰ所示的N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺化合物，和如结构式Ⅱ所示的(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯化合物； 
(2)包括以下三步反应： 
步骤①，在以三乙胺为缚酸剂、三氯甲烷为溶剂、四氯化钛为催化剂的条件下，由如结构式Ⅰ所示的N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺化合物，与如结构式Ⅱ所示的(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯化合物，制备如结构式Ⅲ所示的(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮化合物； 
Figure BDA0000030266250000022
式中，TBDMS为叔丁基二甲基硅基(tert-butyldimethylsilyl，简称TBDMS)，Py为2-吡啶基； 
所述的摩尔比为：化合物Ⅰ∶化合物Ⅱ＝1∶1～1.5； 
步骤②，由上步获得的如结构式Ⅲ所示的(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮化合物，加入季铵盐类相转移催化剂，在催化剂Na3PO4和氧化剂存在的条件下，氧化得到如结构式Ⅳ所示的(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮化合物； 
Figure BDA0000030266250000031
步骤③，由步骤②获得的如结构式Ⅲ所示的化合物(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮，在O3/Na2S2O3存在的条件下，氧化脱去对苯甲氧基制得4AA 
上述的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于所述的步骤①中，工艺条件为：化合物Ⅱ与三乙胺在三氯甲烷中，-10℃～-20℃，氮气保护下加入四氯化钛；0～5℃下反应5h，反应毕经洗涤、干燥、浓缩获得化合物Ⅲ。 
上述的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于步骤②中加入了季铵盐类相转移催化剂的用量为化合物Ⅲ的1％～10％。 
上述的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于所述的步骤②中，在20～25℃下滴加氧化剂为20％过氧乙酸溶液，并同时分批加入催化剂Na3PO4，保温反应4h。 
上述的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于步骤(2)中使用的季铵盐类相转移催化剂为四甲基氯化铵、四乙基溴化铵或四丁基硫酸氢铵中的一种。 
本发明的步骤①，采用N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺(式Ⅰ)和(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯(式Ⅱ)为原料，经环合得到(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式Ⅲ)。该中间体氮杂环4位上的乙酰基可在Na3PO4的催化下被过氧乙酸直接氧化为乙酰氧基，得到(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式Ⅳ)。 
此方法缩短了反应步骤，避免了现有技术中，贵金属催化剂Pd(PPh3)4及氧化剂Pb(OAc)4的使用，克服了成本高、环境污染严重的缺点。 
本发明的步骤②，是在有机溶剂和水的混合溶剂中进行的两相反应，加入季铵盐类相转移催化剂，改善了两相反应的环境，使得(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮和过氧乙酸及磷酸钠充分接触，促进乙酰基的氧化，同时减少了副反应的发生，提高了反应的转化率和产品的纯度。 
本发明的步骤③，是在臭氧、硫代硫酸钠及硫脲的作用下将(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式Ⅳ)氧化脱氨基保护得到产品(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4AA)。 
具体的反应步骤为： 
①以三氯甲烷为溶剂，加入(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯(式Ⅱ)和三乙胺，降温至-10～-20℃，氮气保护下加入TiCl4，以1∶(1～1.5)的比例(摩尔比)加入N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺(式Ⅰ)，0～5℃下反应5h。反应结束后依次用1NNaOH、饱和NaHCO3溶液和水洗涤，干燥，浓缩，得(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式Ⅲ)。 
②将步骤①得到的中间体(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式Ⅲ)溶于乙酸乙酯，加入相转移催化剂(四甲基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种)，20～25℃下滴加过氧乙酸，同时分批加入Na3PO4，保温反应4h。反应结束后加Na2SO4至淀粉-碘化钾试纸不变色，用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后得(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式Ⅳ)。 
③将(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮(式Ⅳ)溶于甲醇中，降温至-10℃，通入臭氧，反应4h。反应完成后，加入硫脲搅拌20min，再加入硫代硫酸钠，室温下搅拌反应1h。浓缩反应液，冷却至-10℃，搅拌养晶，过滤，在正己烷中重结晶，得到白色晶体(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4AA)。 
本发明的优点： 
第一步在文献(Chirality，1998，10，91-94)工艺的基础上改变原料，采用N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺为起始原料使得成环后氮杂环4位上带有乙酰基，之后第二步直接将乙酰基氧化为乙酰氧基。 
文献工艺中氮杂环4位上带有酯基，需要先转化为羧基再氧化为乙酰氧基，因此本发明将文献工艺的两步反应缩短为一步反应，缩短了反应周期，使反应总收率提高12％。并且第二步氧化反应中使用成本低、污染小的催化剂和氧化剂，克服了4AA合成过程中原料成本高、环境污染严重等问题。 
与此同时引入了相转移催化剂四丁基硫酸氢铵，使第二步产品收率提高4％，从而提高了最终产品的纯度。 
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此： 
实施例1： 
(1)将200mL三氯甲烷，37.4g(0.12mol)(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯，30mL三乙胺加入到500mL四口瓶中，降温至-10～-20℃，氮气保护下滴加19g TiCl4，再加入17.7g(0.1mol)N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺，0～5℃下反应5h。反应结束后，停止氮气保护，依次用50mL 1N NaOH、80mL饱和NaHCO3溶液和100mL水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干后得(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮27.6g，收率73.4％，mp：81-83℃，纯度：98.8％(HPLC检测)。 
(2)在500mL三口瓶中加入150mL乙酸乙酯，将27.6g(0.073mol)(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于乙酸乙酯 中，加入相转移催化剂四甲基氯化铵1.4g。控制温度在20～25℃下滴加33mL 20％过氧乙酸，同时分五次加入11g Na3PO4，加入完毕后保温反应4h。反应结束后加200mL乙酸乙酯稀释，加5％Na2SO4溶液至淀粉-碘化钾试纸不变色，用200mL饱和NaHCO3溶液和100mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干后得(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮24.5g，收率85.2％，mp：71-73℃，纯度：98.9％(HPLC检测)。 
Figure BDA0000030266250000051
(3)在1000mL三口瓶中加入500mL甲醇，将24.5g(0.062mol)(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于甲醇中，降温至-10℃，通入臭氧反应4h。加入硫脲30g，搅拌20min，再加入硫代硫酸钠9.3g，室温下搅拌反应1h。浓缩反应液，冷却至-10℃，搅拌养晶，过滤，在正己烷中重结晶，得到白色晶体(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4AA)14.3g，收率79.7％，mp：106-108℃，纯度99.1％(HPLC检测)。 
Figure BDA0000030266250000052
实施例2： 
(1)将200mL三氯甲烷，46.7g(0.15mol)(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯，30mL三乙胺加入到500mL四口瓶中，降温至-10～-20℃，氮气保护下滴加19g TiCl4，加入17.7g(0.1mol)N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺，0～5℃下反应5h。反应结束后停止氮气保护，依次用50mL 1N NaOH、80mL饱和NaHCO3溶液和100mL水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干后得(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮28.9g，收率76.8％(以化合物Ⅰ计，收率计算式同实施例1)，mp：81-83℃，纯度：98.6％(HPLC检测)。 
(2)在500mL三口瓶中加入150mL乙酸乙酯，将28.9g(0.077mol)(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于乙酸乙酯中，加入相转移催化剂四乙基溴化铵1.4g，控制温度在20～25℃下滴加33mL 20％过氧乙酸，同时分五次加入11g Na3PO4，加入完毕后保温反应4h。反应结束后加200mL乙酸乙酯稀释，加5％Na2SO4溶液至淀粉-碘化钾试纸不变色。用200mL饱和NaHCO3溶液和100mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干后得(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮25.3g，收率84.0％(以化合物Ⅲ计，收率计算式同实施例1)，mp：71-73℃，纯度：98.8％(HPLC检测)。 
(3)在1000mL三口瓶中加入500mL甲醇，将25.3g(0.064mol)(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于甲醇中，降温至-10℃，通入臭氧反应4h。加入硫脲30g，搅拌20min，再加入硫代硫酸钠9.3g，室温下搅拌反应1h。浓缩反应液，冷却至-10℃，搅拌养晶，过滤，在正己烷中重结晶，得到白色晶体(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4AA)14.4g，收率77.8％(以化合物Ⅳ计，收率计算式同实施例1)，mp：106-108℃，纯度98.8％(HPLC检测) 
实施例3： 
(1)将200mL三氯甲烷，40.5g(0.13mol)(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯，30mL三乙胺加入到500mL四口瓶中，降温至-10～-20℃，氮气保护下滴加19g TiCl4，加入17.7g(0.1mol)N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺，0～5℃下反应5h。反应结束后停止氮气保护，依次用50mL 1N NaOH、80mL饱和NaHCO3溶液和100mL水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干后得(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮28.4g，收率75.5％(以化合物Ⅰ计，收率计算式同实施例1)，mp：81-83℃，纯度：98.5％(HPLC检测)。 
(2)在500mL三口瓶中加入150mL乙酸乙酯，将28.4g(0.075mol)(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于乙酸乙酯中，加入相转移催化剂四丁基硫酸氢铵1.4g，控制温度在20～25℃下滴加33mL20％过氧乙酸，同时分五次加入11g Na3PO4，加入完毕后保温反应4h。反应结束后加200mL乙酸乙酯稀释，加5％Na2SO4溶液至淀粉-碘化钾试纸不变色。用200mL饱和NaHCO3溶液和100mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干后得(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮25.6g，收率86.5％(以化合物Ⅲ计，收率计算式同实施例1)，mp：71-73℃，纯度：98.7％(HPLC检测)。 
(3)在1000mL三口瓶中加入500mL甲醇，将25.6g(0.065mol)(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于甲醇中，降温至-10℃，通入臭氧反应4h。加入硫脲30g，搅拌20min，再加入硫代硫酸钠9.3g，室温下搅拌反应1h。浓缩反应液，冷却至-10℃，搅拌养晶，过滤，在正己烷中重结晶，得到白色晶体(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4AA)14.6g，收率77.9％(以化合物Ⅳ计，收率计算式同实施例1)，mp：106-108℃，纯度98.9％(HPLC检测) 
实施例4： 
(1)将200mL三氯甲烷，43.6g(0.14mol)(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯，30mL三乙胺加入到500mL四口瓶中，降温至-10～-20℃，氮气保护下滴加19g TiCl4，加入17.7g(0.1mol)N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺，0～5℃下反应5h。反应结束后停止氮气保护，依次用50mL 1N NaOH、80mL饱和NaHCO3溶液和100mL水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干后得(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮28.5g，收率75.8％(以化合物Ⅰ计，收率计算式同实施例1)，mp：81-83℃，纯度：98.5％(HPLC检测)。 
(2)在500mL三口瓶中加入150mL乙酸乙酯，将28.5g(0.076mol)(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于乙酸乙酯中，加入相转移催化剂四丁基硫酸氢铵1.4g，控制温度在20～25℃下滴加33mL20％过氧乙酸，同时分五次加入11g Na3PO4，加入完毕后保温反应4h。反应结束后加200mL乙酸乙酯稀释，加5％Na2SO4溶液至淀粉-碘化钾试纸不变色。用200mL饱和NaHCO3溶液和100mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干后得(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮25.5g，收率85.9％(以化合物Ⅲ计，收率计算式同实施例1)，mp：71-73℃，纯度：98.8％(HPLC检测)。 
(3)在1000mL三口瓶中加入500mL甲醇，将25.5g(0.065mol)(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮溶于甲醇中， 降温至-10℃，通入臭氧反应4h。加入硫脲30g，搅拌20min，再加入硫代硫酸钠9.3g，室温下搅拌反应1h。浓缩反应液，冷却至-10℃，搅拌养晶，过滤，在正己烷中重结晶，得到白色晶体(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4AA)14.2g，收率76.1％(以化合物Ⅳ计，收率计算式同实施例1)，mp：106-108℃，纯度99.0％(HPLC检测)。 
实施例5： 
第(2)步加入相转移催化剂四甲基氯化铵2.76g；其余同实施例1。 
实施例6： 
第(2)步加入相转移催化剂四乙基溴化铵2.89g；其余同实施例2。 
实施例7： 
第(2)步加入相转移催化剂四丁基硫酸氢铵2.84g；其余同实施例3。 
实施例8： 
第(2)步加入相转移催化剂四丁基硫酸氢铵2.85g，其余同实施例4。 
实施例9： 
第(2)步加入相转移催化剂四甲基氯化铵0.28g；其余同实施例1。 
实施例10： 
第(2)步加入相转移催化剂四乙基溴化铵0.29g；其余同实施例2。 
实施例11： 
第(2)步加入相转移催化剂四丁基硫酸氢铵0.28g；其余同实施例3。 
实施例12： 
第(2)步加入相转移催化剂四丁基硫酸氢铵0.29g；其余同实施例4。 

Claims (5)

1.一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于：
(1)起始原料是如结构式Ⅰ所示的N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺化合物，和如结构式Ⅱ所示的(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯化合物；
(2)包括以下三步反应：
步骤①，在以三乙胺为缚酸剂、三氯甲烷为溶剂、四氯化钛为催化剂的条件下，由如结构式Ⅰ所示的N-p-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基亚胺化合物，与如结构式Ⅱ所示的(R)3-叔丁基二甲基硅氧基-硫代丁酸-S-2-吡啶酯化合物，制备如结构式Ⅲ所示的(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮化合物；
式中，TBDMS为叔丁基二甲基硅基，Py为2-吡啶基；
所述的摩尔比为：化合物Ⅰ∶化合物Ⅱ＝1∶1～1.5；
步骤②，由上步获得的如结构式Ⅲ所示的(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮化合物，加入季铵盐类相转移催化剂，在催化剂Na3PO4和氧化剂存在的条件下，氧化得到如结构式Ⅳ所示的(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮化合物；
Figure FDA0000030266240000012
步骤③，由步骤②获得的如结构式Ⅲ所示的化合物(3R，4R)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮，在O3/Na2S2O3存在的条件下，氧化脱去对苯甲氧基制得4AA
Figure FDA0000030266240000013
2.根据权利要求1所述的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于所述的步骤①中，工艺条件为：化合物Ⅱ与三乙胺在三氯甲烷中，-10℃～-20℃，氮气保护下加入四氯化钛；0～5℃下反应5h，反应毕经洗涤、干燥、浓缩获得化合物Ⅲ。
3.根据权利要求1所述的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于步骤②中加入了季铵盐类相转移催化剂的用量为化合物Ⅲ的1％～10％。
4.根据权利要求1所述的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于所述的步骤②中，在20～25℃下滴加的氧化剂为20％过氧乙酸溶液，并同时分批加入催化剂Na3PO4，保温反应4h。
5.根据权利要求1所述的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成方法，其特征在于步骤(2)中使用的季铵盐类相转移催化剂为四甲基氯化铵、四乙基溴化铵或四丁基硫酸氢铵中的一种。
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