CN103159776B - 一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种天然产物炭球菌素（Concentricolide）及其类似物通用的、简便有效的消旋和不对称全合成方法。以1,3-丙酮二羧酸酯类化合物为原料，先与炔醛经Michael–Aldol反应构建出苯环上含有酚羟基的苯基化合物，然后经酚羟基与卤代羧酸酯的取代反应、苄位的氧化及还原等反应完成苯并呋喃酮内酯的构建。再在碱性条件下通过迪克曼缩合和Krapho反应构建出苯并呋喃环，通过一系列官能团转换分别完成该类化合物的消旋全合成。此外，在该路线中，采用相应的手性试剂催化还原羰基或双键即可构建出相应的手性中心，完成该类化合物的不对称全合成。

Description

一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法。
背景技术
炭球菌素类化合物碳骨架结构特征是含有6-氢-1,7-二氧环戊二烯并[E]茚-8-酮（6H-1,7-dioxa-as-indacen-8-one）的结构单元，在同一苯环上具有相邻的苯并呋喃和苯并呋喃酮内酯官能团：这两类官能团一直都是很多热点药物中的药效基团（S.M.Eric,J.U.Rayomand,B.X.Zhang,et al,J.Am.Chem.Soc.,2004,126(46),15106–15119）。
2005年，中科院昆明植物研究所秦向东等从采自云南丽江地区的炭球菌中首次发现了化合物Concentricolide（X.D.Qing,Z.J.Dong,J.K.Liu,L.M.Yang,R.R.Wang,Y.T.Zheng,Y.Liu,Y.S.Wu,Q.T.Zheng,Concentricolide,an Anti-HIV Agent from the Ascomycete Daldinia concentrica,Helv.Chim.Acta.,2006,89,127-133）；中国专利200310110784.5首次记载了上述技术方案，同时专利权人进一步提出了申请WO2005037841A1，炭球菌素及其衍生物，它们的制备方法，含它们的药物组合物和用途。其中具体公开了如式Ⅰ所示的化合物及其衍生物。
此外，其进一步公开了其制备方法，该方法以云南高等真菌炭球菌子实体或其发酵液为原料，用有机溶剂提取；将提取物用硅胶柱层析分离，再将所得化合物经溴化、硝基化或烷基化反应，得目标化合 物。
2007年，该研究组邵红军等采用由一种菌株获得多种次级代谢产物的方法(One strain many compounds，即OSMAC)又从炭球菌发酵液中分离得到了一系列炭球菌素类新化合物[1]DaldininA，B，C（H.J.Shao,X.D.Qin,Z.J.Dong,et al.Induced Daldinin A,B,C with a New Skeleton from Cultures of the Ascomycete Daldinia concentrica.J.Antibiot.,2008,61(3):115–119.）。在初步对该类化合物的活性研究中发现，Concentricolide具有显著的抗HIV病毒活性(EC500.31μg/ml，治疗指数T.I.=247)。其作用机理不同于目前在艾滋病治疗中所应用的绝大多数药物，可以有效地阻断HIV-1病毒结合和进入细胞，抑制HIV病毒复制，显示了较强的阻断融合活性(EC500.83μg/ml)，并且可以降低免疫系统被损害的速度。作为小分子化合物，其细胞毒性低，具有显著的体外抗HIV-1活性，选择指数S.I.=222，对于研发新型抗HIV病毒或其它病菌的药物具有重要的意义；另外该类化合物同时具有苯并呋喃和苯并呋喃酮内酯这两个常见的药效官能团，且为新骨架类型的化合物，目前尚无的通用的全合成方法报道。
由于全合成是药物研发必经的途径和前提，这类化合物的全合成研究具有重要的合成方法学开创意义和明显的潜在应用价值。2009年申请人曾用Diels-Alder反应完成了Concentricolide的消旋全合成，但产率极低，且无法大量制备（L.-Z.Fang,J.-K.Liu,First synthesis of racemic concentricolide,an anti-HIV-1agent isolated from the fungus daldinia concentrica.Heterocycles,2009,78(8),2107-2113.）。
与此同时，2011年台湾学者也报道了该化合物的全合成方法（C-W Chang,R-J Chein，The Absolute Configuration of Anti-HIV-1Agent(-)-Concentricolide:Total Synthesis of(+)-(R)-Concentricolide.J.Org.Chem.,2011,76(10),4154–4157），但其方法合成步骤冗长，合成条件苛刻，原料、中间体较多使用有毒、易爆有机物，因而增加了合 成成本与操作难度，难以应用于大规模合成生产。因此，该类新颖骨架化合物的通用、简便、有效的全合成方法学的建立具有重要的研究价值和应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种天然活性产物炭球菌素及其类似物的通用、简便、有效的全合成方法。其中，该全合成方法包括上述化合物的消旋全合成和手性全合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种式（Ⅰ）所示天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成方法，
其中，R1选自氢、羟基、烷氧基、羰基化合物、亚砜基化合物、磷酰基化合物、卤素、硝基、C1～C18取代或非取代的烷基；取代或非取代的芳基或取代或非取代的苄基;
R2和R3独立地选自氢、羟基、烷氧基、C1～C18取代或非取代的烷基；取代或非取代的芳基或取代或非取代的苄基；
R4和R5独立地选自氢、羟基、烷氧基、羰基化合物、亚砜基化合物）、磷酰基化合物、卤素、硝基；
所述天然活性产物炭球菌素及其类似物化合物为消旋体或R/S构型；
本发明所述全合成方法以1,3-丙二酮羧酸酯类化合物为原料，先与醛炔类化合物、β-二酮类化合物或者3-酮-醛类化合物经Michael–Aldol反应构建出苯环上含酚羟基的苯基化合物，再通过与卤代试剂 的取代反应完成酚羟基保护，酚羟基受保护的中间体经氧化构建出苄位羰基化合物，并采用手性还原试剂或非手性还原试剂对羰基进行还原反应完成苯并呋喃酮内酯的构建以及R1构型的建立；呋喃酮内酯的酚羟基保护侧链再在碱性条件下通过迪克曼缩合合成苯并呋喃烯醇类化合物，经Krapho反应合成3-酮-苯并二氢呋喃中间体，该苯并二氢呋喃类中间体通过还原-脱水合成呋喃环官能团完成炭球菌素的全合成；或通过对苯并呋喃烯醇类化合物或者炭球菌素的呋喃环修饰完成其类似物的全合成。
本发明所述的反应历程路线如下：
其中，所述化合物1中，RA选自C1～C18取代或非取代的烷基；取代或非取代的芳基或取代或非取代的苄基；
当所述化合物2为醛炔类化合物时，路线中自化合物3至最终产 物9，R2特异地为氢，R1、R3-R5的指代范围同权利要求1；
当所述化合物2为β-二酮类化合物或者3-酮-醛类化合物时，R1-R5的指代范围同上。
更具体地，本发明所述全合成方法包括如下步骤：
（1）以1,3-丙二酮羧酸酯类化合物1为原料，碱性条件下与炔醛类化合物2经迈克尔加成-羟醛缩合(Michael–Aldol)反应构建苯基化合物3，所述的化合物2为醛炔类化合物、β-二酮类化合物或者3-酮-醛类化合物；
（2）碱性条件下，苯基化合物3与卤代试剂反应得到化合物4，再经苄位氧化至化合物5；
（3）化合物5经羰基还原反应合成化合物6，完成呋喃酮内酯官能团的构建；
（4）化合物6经迪克曼(Dieckmann)缩合至化合物7，经Krapcho反应得化合物8，再还原-脱水合成呋喃环官能团，完成式（Ⅰ）所示天然活性产物炭球菌素及其类似物的全合成。
作为一种优选实施方式，本发明优选所述步骤1具体为0℃-30℃下，1,3-丙二酮羧酸酯类化合物1在强碱条件下，与化合物2发生Michael-Aldol反应，得到四取代苯酚类化合物3。其中所述的强碱是NaH、KH、Cs2CO3；所用化合物1与强碱的摩尔比为1:1.2-1.5；化合物1与化合物2的摩尔比为1:0.5-1.5；所用有机试剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环。
所述步骤2具体为：在50-90℃下，碱性条件中四取代苯酚类化合物3使用卤代试剂完成对酚羟基的保护合成化合物4。其中卤代试剂为氯代乙酸甲酯,溴代乙酸甲酯,氯代乙酸乙酯,溴代乙酸乙酯;所述的碱为Na2CO3(碳酸钾)，NaH（氢化钠），KCO3(碳酸钾)。化合物3与卤代试剂与碱的摩尔比为1:1.2-1.5:2.5-3，所用有机试剂为丙酮；化合物4在氧化剂的作用下完成苄位的氧化生成化合物5；所用氧化 剂选自CAN（硝酸铈铵）、CrO3(三氧化铬)、DDQ（二氯二氰基苯醌）、O2（氧气）或MnO2（活性二氧化锰），其中化合物5与氧化剂的摩尔比为1:3-10。
所述步骤3具体为化合物5在还原剂硼氢化钠的作用下生成化合物6，所用的试剂选自甲醇，乙醇等醇类溶剂和四氢呋喃，化合物5与还原剂的摩尔比为1:1.0-2.5。
所述步骤4具体为：（1）化合物6在强碱的作用下，通过迪克曼缩合生成化合物7，所用强碱选自甲醇钠，乙醇钠，氢化钠或叔丁醇钾，所用试剂选自四氢呋喃、甲苯、甲醇或乙醇。化合物7与碱的摩尔比为1:1.5-2.5。
（2）50-90℃下，化合物7在二甲基亚砜与水的混合溶剂中，经氢氧化锂水合物的作用生成化合物8，其中二甲基亚砜与水的比例是1～2:1,化合物8与氢氧化锂水合物的摩尔比为1:3-5。
（3）室温下，化合物8在还原剂作用下反应30min，再在稀酸的条件下反应过夜，经脱水反应生成最终目标产物9。其中所用还原剂选自硼氢化钠，四氢铝锂，所用酸为1-5N HCl溶液或者H2SO4溶液。化合物8与还原剂的摩尔比为1:2-2.5。
本发明所述的全合成方法，作为优选的技术方案，所述的1,3-丙二酮羧酸酯类化合物1可选自1,3-丙酮二羧酸二甲酯，1,3-丙酮二羧酸二乙酯，1,3-丙酮二羧酸二丁酯或1,3-丙酮二羧酸二叔丁酯；所述的化合物2可选自2-炔己醛，2-炔戊醛，2-炔庚醛，2-炔辛醛，2-炔壬醛或2-炔癸醛,2,4-戊二酮，2,4-己二酮，3-溴-2,4-己二酮，3-酮-己醛，2-硝基-3-酮-辛醛。所述的天然活性产物炭球菌素及其类似物为（-）-S-Concentricolide炭球菌素，6-氢-1，7-二氧环戊二烯并[E]茚-8-酮，6-甲基-6-氢-1，7-二氧环戊二烯并[E]茚-8-酮，6-丙基-6-氢-1，7-二氧环戊二烯并[E]茚-8-酮或6-庚基-6-氢-1，7-二氧环戊二烯并[E]茚-8-酮，2-乙酰基-6-乙基-6-氢-1，7-二氧环戊二烯并[E]茚-8-酮，3- 甲氧基-6-丙基-6-氢-1，7-二氧环戊二烯并[E]茚-8-酮，4-溴代-6-乙基-6-氢-1，7-二氧环戊二烯并[E]茚-8-酮。
此外，上述步骤3中，对化合物5进行的羰基还原时，采用手性试剂还原，得到R或S构型手性化合物。
作为本发明的一种最佳实施方式，所述的天然活性产物炭球菌素为如下结构的化合物：
其具体的全合成方法路线为：
采用上述技术方案，本发明所述的全合成方法学具有较好的通适性，以含不同取代基的1,3-丙二酮羧酸酯和炔醛类化合物根据相同或相似路线即可全合成出含6-氢-1，7-二氧环戊二烯并[E]茚-8-酮母体的大量类似物。本发明建立的简捷高效的全合法方法学，为该类化合物后续深入的构效关系和活性研究奠定了坚实基础。
具体实施方式
以下再通过实施例对本发明的上述内容作进一步详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
（1）制备化合物3
氩气保护下，取80mg(2mmol,60%)NaH于50mL干燥的三口瓶中，加入5mL无水THF，再加入278mg(1.60mmol)1，3-丙酮二羧酸二甲酯1，和170mg炔醛2，室温反应4h后，原料消失，停止反应。蒸除THF，用8mL乙酸乙酯溶解残渣，先后用1N盐酸和蒸馏水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩溶剂，柱层析分离得到181mg淡黄色油状物3，收率为54%。
化合物3的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.56-1.67(2H,m),2.58(2H,t,J=8.0Hz),3.94(6H,m),6.76(1H,d,J=8.0Hz),7.79(1H,d,J=8.0Hz),11.12(1H,s). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:14.1,24.1,36.2,52.5,52.6,110.6,120.4,123.2,130.9,148.8,158.8,168.0,170.3. 
（2）制备化合物4
取300mg(1.20mmol)化合物3和6mL丙酮置于50mL单口瓶中，另称取184mg(1.50mmol)ClCH2COOMe和414mg(3mmol)K2CO3 加入瓶中，回流反应过夜，溶液变至深红色，TLC检测原料反应完毕，减压蒸除丙酮，残渣用乙酸乙酯溶解，水洗两次后有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得325mg无色油状物4，产率为80%。
化合物4的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.58-1.67(2H,m),2.58(2H,t,J=7.6Hz),3.68(3H,s),3.88(3H,s),3.92(3H,s),4.66(2H,s),7.08(1H,d,J=8.0Hz),7.86(1H,d,J=8.0Hz). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:14.0,24.0,35.7,51.9,52.4,52.6,72.6,122.1,125.7,130.8,132.8,146.7,155.5,165.4,167.9,168.7. 
（3）制备化合物5
向100mL单口瓶中加入472mg(1.40mmol)化合物4和20mL二氯甲烷，另取1.8g硝酸铈铵加入反应瓶中回流反应72h，反应结束后，反应液经硅胶层过滤，再先后用二氯甲烷及乙醚各30mL洗涤滤渣，合并浓缩溶剂，柱层析分离得199mg白色化合物5，产率42%。
化合物5的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.20(3H,t,J=7.2Hz),2.95(2H,q,J=7.2Hz),3.69(3H,s),3.92(3H,s),3.93(3H,s),4.71(2H,s),7.66(1H,d,J=8.0Hz),7.98(1H,d,J=8.0Hz). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.0,33.2,52.0,52.9,53.1,72.9,124.4,128.8,130.5,133.0,140.0,155.7,164.8,167.4,168.4,200.0. 
（4）制备化合物6
室温氩气保护下，取5mL无水THF和20μL(0.02mmol)的1M(S)-Me-CBS-噁唑硼烷-甲苯溶液于100mL三口瓶中搅拌10min后，置于0℃冰水浴中冷却搅拌30min，再取210μL(0.21mmol)1M BH3-THF溶液加入反应瓶中，搅拌30min。取70mg(0.20mmol)化合物5溶于3mL无水THF中，0℃下将化合物6-THF溶液于3h内滴加入反应瓶中，滴加完毕继续反应15min。缓慢加入2mL甲醇淬灭反应，30℃下真空蒸除溶剂，加入4mL1N HCl溶液，乙酸乙酯(3×5mL)萃取三次，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤蒸除溶剂得55mg淡黄色腊状固体10，收率95%。
化合物6的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.99(3H,t,J=7.2Hz),1.14(3H,t,J=7.2Hz),1.77-1.87(1H,m),2.08-2.16(1H,m),3.69(3H,s),3.93(3H,s),4.24(2H,q,J=7.6Hz),5.42(1H,dd,J=4.0,6.8Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),8.06(1H,d,J=8.0Hz). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.9,13.4,27.7,52.2,62.3,71.7,81.6,117.3,118.8,126.8,137.7,155.8,156.7,165.9,167.5,169.3. 
（5）制备化合物7
取23mg NaOMe和65mg(0.20mmol)化合物6溶于4mL甲醇82℃下回流反应3h,TLC原料消失，反应液变至棕红色。蒸出有机溶剂，残渣加入8mL CHCl3溶解，加入10mL饱和NH4Cl溶液，用CHCl3萃取三次，有机层用浓盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩溶剂，硅胶柱层析分离得41mg白色固体化合物7，收率为80%。
化合物7的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.01(3H,t,J=7.2Hz),1.84-1.91(1H,m),2.18-2.24(1H,m),4.02(3H,s),5.59(1H,dd,J=4.0,6.8Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz),8.05(1H,d,J=8.0Hz),8.25(1H,br). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:9.0,27.9,29.9,52.4,83.1,112.2,116.8,121.8,127.4,127.8,148.7,150.6,153.0,162.9,167.1. 
（6）制备化合物8
取55mg(0.20mmol)化合物7，1.3mL DMSO和2.9mL H2O加入50mL单口瓶中，搅拌成混悬液，再取38mg(0.90mmol)LiOH.H2O加入混悬液中，80℃下搅拌反应3h，滴加10%HCl溶液淬灭反应，溶液转呈淡黄色，CHCl3萃取三次，浓盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，真空蒸除溶剂，得34mg淡黄色固体化合物8，收率78%。
化合物8的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.03(3H,t,J=7.2Hz),1.82-1.93(1H,m),2.16-2.23(1H,m),4.85(2H,s),5.54(1H,dd,J=4.0,7.2Hz),7.15(1H,d,J=8.0Hz),7.98(1H,d,J=8.0Hz). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.9,27.7,76.4,83.0,112.9,115.6,123.0,130.8,160.6,166.9,170.8,197.1. 
（7）制备(S)-Concentricolide A 
50mL单口瓶中加入109mg(0.50mmol)12和5mLMeOH,室温下溶解后，0℃下冷却搅拌30min，加入9.5mg(0.25mmol)NaBH4，反应20min后，再加入0.25mmolNaBH4。反应30min，TLC原料消失后，加入2mL3NHCl溶液，反应瓶置于70℃下回流反应5h，停止反应，蒸除溶剂，加入5mL H2O，氯仿萃取三次，合并有机层，浓盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，柱层析分离得无色针状晶体炭球菌素(Concentricolide)69mg，产率65%。
Concentricolide的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δppm:0.99(3H,t,J=7.2Hz),1.79-1.90(1H,m),2.14-2.20(1H,m),5.56(1H,dd,J=4.0,7.2Hz),6.89(1H,d,J=2.2Hz),7.26(1H,d,J=2.2Hz),7.79(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.9,28.0,82.9,106.6,111.1,116.2,128.0,128.9,146.8,147.9,149.8,168.2. 
实施例2
与实施例1相比，本实施例1的区别仅在于步骤4-7不同，本实施例在对化合物5进行的羰基还原时，采用硼氢化钠还原，合成外消旋化合物，具体见步骤8-11。
（8）制备化合物10
向50mL单口瓶中加入化合物542mg溶解于1mL EtOH中，加入6mg(1.57mmol)NaBH4，室温下搅拌12h，TLC检测至原料反应完全，加入2mL稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩溶剂，柱层析分离得28mg化合物6，产率65%。
（9）制备化合物11
使用同原步骤5的操作。
（10）制备化合物12
使用同原步骤6的操作。
（11）制备(±)‐Concentricolide A
使用同原步骤7的操作。
除上述给出的具体实施方式外，本领域技术人员可以预见，采用本发明要求保护的合成路线，以权利要求所限定的原料物及反应条件均能够用于实现本发明，由于篇幅所限，此处不一一进行列举，仅以概述的形式给出以下化合物的合成方法。
实施例3-4
与实施例1相比，本实施例的区别仅在于步骤6-7不同，本实施例 采用其他试剂完成对化合物5或化合物6的呋喃环进行修饰改造,从而合成具有6-氢-1,7-二氧环戊二烯并[E]茚-8-酮母核的炭球菌素类似物13和14。
实施例3
（12）制备炭球菌素类似物13
氮气保护下，25mL单口瓶中，加入85.0mg化合物7，注入3mL干燥的THF，置于冰盐中冷却搅拌30min，加入500μL CH3MgBr，溶液渐成淡黄色，0℃下搅拌反应2h，加入4mL1N HCl淬灭反应，淡黄色褪去至无色。CHCl3萃取三次(3×8ml)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩溶剂，硅胶层析分离(CHCl3:MeOH85:1),得产物45mg13(70%)。
化合物13的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J=7.2Hz),1.53(6H,s,),1.79-1.90(1H,m),2.14-2.20(1H,m),5.56(1H,dd,J=4.0,7.2Hz),5.89(1H,s,),7.79(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz),9.81(1H,s,). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.0,28.3,30.3,63.1,82.1,102.2,114.2,122.4,125.7,129.0,136.1,160.2,161.8,170.2. 
实施例4
（13）制备炭球菌素类似物14
氩气保护下，25mL单口瓶中，112.0mg化合物8溶于3mL甲醇中，加入催化量（0.1equi.）的对甲苯磺酸和48mg原酸甲酯CH(OMe)3,60℃下搅拌反应2h，缓慢加入2mL1NHCl淬灭反应，。CHCl3萃取三次(3×10ml)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩溶剂，硅胶层析分离(CHCl3:MeOH95:1),得产物75mg14(65%)。
化合物14的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.97(3H,t,J=7.2Hz),1.79-1.90(1H,m),2.14-2.20(1H,m),3.73(3H,s),5.54(1H,dd,J=4.0,7.2Hz),5.89(1H,s,),7.06(1H,s),7.79(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.1,28.7,57.2,82.4,113.5,122.7,123.9,124.7,125.6,136.1,144.5,164.6,170.2. 
实施例5-6：
与实施例3相比，本实施例的区别仅在于使用Concentricolide（即化合物9）作为反应底物,对其呋喃环进行修饰改造,从而合成具炭球菌素类似物15和16。
实施例5
（14）制备炭球菌素类似物15
氮气保护下，171mg化合物9溶于5mL无水THF中，冷却至20℃，小心滴加注入0.9mmol(0.25M,0.375mL)的丁基锂-己烷溶液，5min滴加完毕。室温下搅拌1h，再冷却至-5℃，缓慢注入0.08mL无水丙酮，室温下反应2h,加入饱和氯化铵溶液10mL淬灭反应，甲基 叔丁基醚（3×8ml）萃取，无水Na2SO4，石油醚：乙酸乙酯（1:1）硅胶柱，得208mg化合物15（92%）。
化合物15的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.53(1H,s,),1.79-1.90(1H,m),2.14-2.20(1H,m),5.56(1H,dd,J=4.0,7.2Hz),6.79(1H,s,),7.79(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz),9.81(1H,s,). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:
8.2,28.3,30.3,63.3,82.5,102.3,114.2,122.4,125.7,
129.0,136.3,160.7,161.8,170.4.
实施例6
（15）制备炭球菌素类似物16
将200mg化合物9溶于5mL无水DMF中，加入7-8滴无水乙醇和1.25mmol叔丁醇钾，缓慢加入1.5mmol4-碘代甲苯，升温至80℃反应5h，TLC检测反应完毕，冷却至室温，加入10ml H2O,氯仿（3×8ml）萃取，无水Na2SO4，石油醚：乙酸乙酯（5:1）硅胶柱，得152mg化合物16（53%）。
化合物16的1H-NMR和13C-NMR数据：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.98(3H,t,J=7.2Hz),2.34(3H,s),1.79-1.90(1H,m),2.14-2.20(1H,m),5.57(1H,dd,J=4.0,7.2Hz),6.79(1H,s,),7.14(2H,d,J=7.8Hz),7.35(2H,d,J=7.8Hz),7.79(1H,d,J=8.0Hz,7.90(1H,d,J=8.0Hz). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.8,21.4,28.2,82.3,102.7,113.6, 121.1,122.8,125.1,125.7,127.3,129.5,131.7,135.9,157.3,164.3,170.4. 
实施例7-15
以1,3-丙酮二羧酸二乙酯，1,3-丙酮二羧酸二丁酯，1,3-丙酮二羧酸二叔丁酯等分别取代化合物1；以2-炔戊醛，2-炔庚醛，2,4-二酮-1；氯-庚烷，2-甲氧基-3酮-庚醛，2,4-庚二酮，3-酮-庚醛分别取代化合物2-炔己醛，1-甲基氯-4碘代苯代替4-碘代甲苯分别按实施例1或实施例3,4所述的全合成路线可以分别得到如下结构的天然活性产物炭球菌素类似物：
与实施例1和5相比，区别点仅在于使用化合物17代替化合物1,化合物18代替化合物2,本实施例的合成路线如下（各反应步骤条件同实施例1与5）：
（16）制备炭球菌素类似物25和26
其中，化合物26的1H-NMR和13C-NMR数据:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.54(6H,s),1.68(3H,t,J=7.2Hz),5.42(1H,m),5.52(1H,s),6.55(1H,s),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:30.1,37.5,62.9,79.7,102.1,113.9,123.0,125.7,128.9,138.0,159.1,162.3,170.4. 
该合成路线的总收率为15.1%。
实施例18-19
与实施例1和3相比，区别点仅在于使用化合物27代替化合物1,化合物28代替化合物2,本实施例的合成路线如下（各反应步骤条件同实施例1和3）：
实施例18
（17）制备炭球菌素类似物35
化合物35的1H-NMR和13C-NMR数据:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.96(3H,t,J=7.2Hz),1.33-1.37(2H,m),2.04(2H,m),3.73(3H,s),5.21(dd,J=4.0,6.8Hz),7.05(1H,s),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:8.7,28.0,57.0,82.6,106.6,113.1,122.8,123.5,124.9,125.6,144.9,164.8,168.2. 
该合成路线的总收率为14.7%。
实施例19
（18）制备炭球菌素类似物36
化合物36的1H-NMR和13C-NMR数据:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.02(3H,t,J=7.2Hz),1.33-1.37(2H,m),2.04(2H,m),1.54(6H,s),5.42(1H,m),5.52(1H,s),6.55(1H,s),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:14.5,16.7,30.1,37.5,62.9,79.7,102.1, 113.9,123.0,125.7,128.9,138.0,159.1,162.3,170.4.
该合成路线的总收率为14.9%。
实施例20-22
与实施例2和3,5相比，区别点仅在于使用化合物37代替化合物1,化合物38代替化合物2,本实施例的合成路线如下（各反应步骤条件同实施例2和3,5）：
实施例20
实施例21
（20）制备炭球菌素类似物46
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.02(3H,t,J=7.2Hz),1.24-1.26(4H,m),1.33-1.35(2H,m),2.00-2.03(2H,m),1.54(6H,),5.42(1H,m),5.52(1H,s),6.55(1H,s),7.65(1H,s). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:14.5,22.5,22.9,29.7,31.7,34.9,69.3, 76.5,102.2,115.8,117.6,128.1,128.4,141.0,160.0,163.8,170.2.
该合成路线的总收率为14.7%。
实施例22
（21）制备炭球菌素类似物47
制备过程同实施例6（步骤15），用2-碘代甲苯代替4-碘代甲苯。 
化合物47的1H-NMR和13C-NMR数据:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.00(3H,t,J=7.2Hz),1.25-1.2(4H,m)1.31-1.33(2H,m),2.02-2.04(2H,m),7.11-7.23(4H,m),2.49(3H,s),6.52(1H,s),7.67(1H,s). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:14.7,19.1,22.5,22.9,31.8,34.8,76.7,103.0,115.8,117.5,123.2,126.1,127.6,128.1,128.5,129.6,135.0,136.9,141.0156.8,164.8,170.2. 
该合成路线的总收率15.1%。
实施例23-24
与实施例1和3相比，区别点仅在于使用化合物37代替化合物1,化合物48代替化合物2,本实施例的合成路线如下：
实施例23
（22）制备炭球菌素类似物56
化合物56的1H-NMR和13C-NMR数据:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.37(3H,s),3.73(3H,s),5.43(2H,s),7.07(1H,s),7.18(1H,s). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:23.1,56.8,80.1,109.7,117.8,123.1,124.9,135.7,137.9,144.7,164.2,170.4. 
该合成路线的总收率为15.7%。
实施例24
（23）制备炭球菌素类似物57
取115mg化合物56溶于5mL DCM中，加入1mmol Br2和1mmol AcOK，42℃下回流反应4h,冷却至室温，加入5mL饱和NaHSO3,DCM反复萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩溶剂，硅胶层析分离(CHCl3:MeOH50:1),得产物130mg14(84%)。
化合物57的1H-NMR和13C-NMR数据:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.67(3H,d,J=7.8Hz),2.37(3H,s),3.73(3H,s),5.43(1H,m),7.18(1H,s). 
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δppm:21.0,23.1,56.5,80.1,103.2,109.5,120.1,122.8,135.7,137.9,152.3,167.2,170.4. 
该合成路线的总收率为14.9%。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种式(Ⅰ)所示化合物的全合成方法，
其中，R1选自氢、羟基、卤素、硝基、C1～C18烷基、苄基；
R2和R3独立地选自氢、羟基、C1～C18的烷基、苄基；
R4和R5独立地选自氢；
所述式(Ⅰ)所示化合物为R/S构型；
所述的全合成方法反应历程路线如下：
其中，RA选自C1～C18取代或非取代的烷基；取代或非取代的芳基或取代或非取代的苄基；
包括如下步骤：
(1)0℃-30℃下，1,3-丙二酮羧酸酯类化合物1在强碱条件下，与化合物2发生Michael-Aldol反应，得到四取代苯酚类化合物3；其中所述的强碱是NaH、KH或Cs2CO3；所用化合物1与强碱的摩尔比为1:1.2-1.5；化合物1与化合物2的摩尔比为1:0.5-1.5；用作本步骤反应溶剂的有机试剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或1,4-二氧六环；
(2)在50-90℃碱性条件下，四取代苯酚类化合物3使用卤代试剂完成对酚羟基的保护合成化合物4；其中卤代试剂为氯代乙酸甲酯或溴代乙酸甲酯、氯代乙酸乙酯、溴代乙酸乙酯；所述的碱为Na2CO3、NaH或K2CO3；化合物3与卤代试剂与碱的摩尔比为1:1.2-1.5:2.5-3，用作本步骤反应溶剂的有机试剂为丙酮；
化合物4在氧化剂的作用下完成苄位的氧化生成化合物5；所用氧化剂选自硝酸铈铵、三氧化铬、二氯二氰基苯醌或活性二氧化锰，其中化合物4与氧化剂的摩尔比为1:3-10；
(3)在-40℃-50℃下，化合物5在手性还原试剂作用下，生成不对称内酯化合物6；其中所述手性还原试剂为Ipc2BH、Corey-Bakshi-Shibata还原试剂、Ipc2BCl、BINAL-H、BINAP-Ru、
RuCl(p-cymene)[(R,R)-Ts-DPEN]或者
RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]；用作本步骤反应溶剂的试剂为四氢呋喃、乙醚或甲苯，化合物5与手性还原试剂的摩尔比为1:1.0-1.8；
(4)化合物6在强碱的作用下，通过迪克曼缩合生成化合物7，所用强碱选自甲醇钠，乙醇钠，氢化钠或叔丁醇钾，用作本步骤的反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲醇或乙醇；化合物6与强碱的摩尔比为1:1.5-2.5；
50-90℃下，化合物7在二甲基亚砜与水的混合溶剂中，经氢氧化锂水合物的作用生成化合物8，其中二甲基亚砜与水的比例是1～2:1,化合物7与氢氧化锂水合物的摩尔比为1:3-5；
室温下，化合物8在还原剂作用下反应30min，再在稀酸的条件下反应过夜，经脱水反应生成最终目标产物9；其中所用还原剂选自硼氢化钠或四氢铝锂，所用酸为1-5mol/L HCl溶液或者H2SO4溶液；化合物8与还原剂的摩尔比为1:2-2.5。
2.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述的1,3-丙二酮羧酸酯类化合物1可选自1,3-丙酮二羧酸二甲酯，1,3-丙酮二羧酸二乙酯，1,3-丙酮二羧酸二丁酯或1,3-丙酮二羧酸二叔丁酯；所述化合物2可选自2-炔己醛，2-炔戊醛，2-炔庚醛，2-炔辛醛，2-炔壬醛或2-炔癸醛。
3.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，对化合物5进行的羰基还原时，采用非手性试剂还原，即可得到消旋化合物，进而完成所述式(Ⅰ)所示化合物的消旋全合成。
4.根据权利要求3所述的全合成方法，其特征在于，在消旋全合成过程中，化合物5在还原剂硼氢化钠的作用下生产化合物6，所用的试剂选自醇类溶剂或四氢呋喃，化合物5与还原剂的摩尔比为1:1.5-2.5。
5.根据权利要求4所述的全合成方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
6.根据权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述的天然活性产物炭球菌素的全合成方法路线为：
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