CN112552292B - 普芦卡必利杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种普芦卡必利杂质的合成方法，涉及药物有机合成技术领域，本发明以4‑氨基‑5‑氯‑2,3‑二氢‑N‑[1‑(3‑甲氧基丙基)‑4‑哌啶基]‑7‑苯并呋喃甲酰胺作为原料，以原料易得N‑羟基邻苯二甲酰亚胺、二丁基羟基甲苯(BHT)和四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作为催化剂，一锅法制备目标产物，为普芦卡必利产品中这两种杂质的检测和含量控制提供了高纯度的对照品，反应时间短，收率高，纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利杂质的合成方法。
背景技术：
琥珀酸普芦卡必利，化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺丁二酸盐，是比利时Movetis公司开发的新一代选择性、高亲和力5-羟色胺4(5-HT4)受体激动药，2009年10月欧盟批准其用于治疗慢性便秘。
EMEA(https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/resolor-epar-public-assessment-report_en.pdf)公开了琥珀酸普芦卡必利评估报告。报告表明：对三批商业规模批次的样品在不同的存储条件下进行稳定性研究，包括根据ICH稳定性指南完成的24个月，25℃、60％RH条件下的长期稳定性研究6个月，30℃、70％RH和40℃、75％RH的加速稳定性研究。在各种条件下，各种参数未发现明显的变化。另外进行了光降解和同批次的溶液中强降解的研究，对pH、氧化试剂及光产生的影响进行了评价，目的是为了确定琥珀酸普卡必利潜在的降解杂质。结果显示，琥珀酸普芦卡必利对光、金属离子是极为敏感的，对氧化介质是不稳定的。
Selective separation and characterisation of stress degradationproducts and process impurities of prucalopride succinate by LC-QTOF-MS/MS.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.报道了琥珀酸普芦卡必利在强制降解条件下降解情况：
在室温下，在0.1N HCl中以较温和的条件开始酸水解，但是未观察到降解。酸性强度逐渐增加到1N，并在75℃回流24h，但未观察到充分降解。因此，为了获得最佳降解效果，在5N HCl下进行酸水解，在75℃回流27.30h，得到两种主要降解产物，5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-胺和4-氨基-5-氯-N-(1-(3-羟丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺。
氧化降解研究，在室温下用1％H2O2进行24h，这个药物被发现是稳定的。随后，当研究在3％H2O2进行42h，观察到两个降解产物，分别为3-氨基-4-氯-2-甲酰-6-((1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)氨甲酰)甲酸苯酯，4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺基)-3,5-二羟基-1-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-氧化物。
但在最终产品中，通过LC-MS/MS发现了4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺，4-氨基-5-氯-2-羟基-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺，4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺)-1-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-氧化物，4-(4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺)-1-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氢吡啶-1-氧化物。
本发明通过化学合成方法制备4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺和4-氨基-5-氯-2-羟基-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺，以提供这两种杂质作为对照品来控制琥珀酸普芦卡必利的产品质量。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种普芦卡必利杂质的合成方法，以4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺作为原料，在不同氧化条件下，经氧化反应制备杂质4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺和4-氨基-5-氯-2-羟基-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺，可以作为杂质对照品来检测琥珀酸普芦卡必利产品中是否含有这两种杂质及其含量。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
普芦卡必利杂质的合成方法，以4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺作为原料，经路线1的氧化反应制备4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺，经路线2的氧化反应制备4-氨基-5-氯-2-羟基-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
所述路线1的氧化反应条件为：以N-羟基邻苯二甲酰亚胺、Cu2O、Cu(OAc)2·H2O、4-二甲基氨基吡啶中的一种或几种作为催化剂，以乙腈作为溶剂，在80-120℃下反应10-20h。
所述路线1的氧化反应条件为：以N-羟基邻苯二甲酰亚胺、二丁基羟基甲苯(BHT)和四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作为催化剂，以乙腈作为溶剂，在50-80℃下反应。
所述路线1的氧化反应条件为：以二氯二氰基苯醌(DDQ)作为催化剂，以甲苯作为溶剂，在回流温度下反应。
所述路线1的氧化反应条件为：以二氧化锰作为催化剂，以二氯甲烷作为溶剂，在20-50℃下反应。
所述路线1的氧化反应条件为：以2,5-二甲基-2,5-二己烷(DHBP)作为催化剂，以甲苯作为溶剂，在回流温度下反应。
所述路线2的氧化反应条件为：以二氧化钛作为催化剂，以乙腈作为溶剂，在光照条件下反应10-30h。
所述路线2的氧化反应条件为：以氯化铜作为催化剂，以乙腈和水作为溶剂，在50-80℃下反应。
反应机理如下：
本发明的有益效果是：
(1)本发明首次合成了4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺和4-氨基-5-氯-2-羟基-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺这两种普芦卡必利杂质，为普芦卡必利产品中这两种杂质的检测和含量控制提供了高纯度的对照品。
(2)本发明以4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺作为原料，以原料易得N-羟基邻苯二甲酰亚胺、二丁基羟基甲苯(BHT)和四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)作为催化剂，一锅法制备目标产物，反应时间短，收率高，纯度高，适合工业化生产。
附图说明：
图1为4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺(杂质1)的氢谱图；
图2为4-氨基-5-氯-2-羟基-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(杂质2)的氢谱图；
图3为4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺(杂质1)的质谱图；
图4为4-氨基-5-氯-2-羟基-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(杂质2)的质谱图。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
实施例1
向反应瓶中加入4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(74.7mg，0.20mmol)、Cu2O(1.4mg，0.01mmol)、4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)、乙腈(2.0ml)搅拌溶解。将反应混合物用O2鼓泡30min并快速密封。然后将反应液在120℃下搅拌12h。将反应混合物减压浓缩至干。残留物通过柱层析纯化，得到4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺(38.8mg，收率53％)。
LC-MS(m/z)：364.1[M-H]-；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.92(d,J＝0.4Hz＝CH),7.58(2H,CONH and ArH),7.25(d,J＝0.4Hz,＝CH),6.42(1H,s,-NH2),3.78(1H,m,-CH),3.21(5H,m,-OCH2 and OCH3),2.77(2H,m,-CH2 in Piperidine),2.30(2H,m,-CH2),2.01(2H,m,-CH2 in Piperidine),1.83(2H,m,-CH2in Piperidine),1.65(2H,m,-CH2 inPiperidine),1.54(2H,m,-CH2).
实施例2
在空气下，向反应瓶中加入4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(74.7mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)、乙腈(3.0mL)搅拌溶解。将反应瓶密封并将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩至干，残留物通过柱层析纯化，得到4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺(40.2mg，收率55％)。
实施例3
在空气下，向反应瓶中加入4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(74.7mg，0.20mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(6.6mg，0.04mmol)和Cu(OAc)2·H2O(2.0mg，0.01mmol)，将反应瓶密封并将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩至干，残留物通过柱层析纯化，得到4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺(49.8mg，收率68％)。
实施例4
在空气下，向反应瓶中加入4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(74.7mg，0.20mmol)、二氯二氰基苯醌(DDQ)(22.7mg，0.10mmol)、甲苯(5.0mL)回流反应12h。将反应混合物减压浓缩至干，残留物通过柱层析纯化，得到4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺(30.7mg，收率42％)。
实施例5
在空气下，向反应瓶中加入4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(74.7mg，0.20mmol)、2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)己烷(48.3mg，0.10mmol)、甲苯(5.0mL)回流反应12h。将反应混合物减压浓缩至干，残留物通过柱层析纯化，得到4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺(37.3mg，收率51％)。
实施例6
在空气下，向反应瓶中加入4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺(36.6mg，0.10mmol)、二氧化钛(7.9mg，0.10mmol)、乙腈(3.0mL)，在光照条件下反应20h。将反应混合物减压浓缩至干，残留物通过柱层析纯化，得到4-氨基-5-氯-2-羟基-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(18.4mg，收率48％)。
LC-MS(m/z)：384.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.56(s,Ar-H),7.26(1H,d,J＝0.8Hz,CONH),5.93(1H,s,-NH2),5.48(1H,m,-OH),5.33(1H,m,-CH),4.46(1H,m,-CH),4.44(1H,m,-CH),3.75(1H,m,-CH),3.33(5H,m,-OCH2 and OCH3),2.71(2H,m,-CH2 inPiperidine),2.30(2H,m,-CH2),2.03(2H,m,-CH2 in Piperidine),1.80(2H,m,-CH2 inPiperidine),1.63(2H,m,-CH2 in Piperidine),1.45(2H,m,-CH2).
实施例7
在空气下，向反应瓶中加入4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺(36.6mg，0.10mmol)、CuCl2.2H2O(17.0mg，0.10mmol)、乙腈(3.0mL)、水(1.0mL)，在光照条件下反应18h。将反应混合物减压浓缩至干，残留物通过柱层析纯化，得到4-氨基-5-氯-2-羟基-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺(17.3mg，收率45％)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (1)
1.普芦卡必利杂质的合成方法，其特征在于：以4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺作为原料，经路线1的氧化反应制备4-氨基-5-氯-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)苯并呋喃-7-甲酰胺，经路线2的氧化反应制备4-氨基-5-氯-2-羟基-N-(1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
所述路线1的氧化反应条件为：以2,5-二甲基-2,5-双(过氧化叔丁基)己烷作为催化剂，以甲苯作为溶剂，在回流温度下反应；
所述路线2的氧化反应条件为：以二氧化钛作为催化剂，以乙腈作为溶剂，在光照条件下反应10-30h；
所述路线2的氧化反应条件为：以氯化铜作为催化剂，以乙腈和水作为溶剂，在光照条件下50-80℃下反应。
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