CN1646522A - 吲哚化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(2)所示的吲哚化合物的制备方法，其特征在于，在将式(1)(式中，R1和R2分别独立地表示氢原子，可以被取代的烷基或苯基，R3表示烷基，卤素原子等，n表示0至4的整数)所示的2－硝基苄基羰基化合物在还原催化剂存在下用氢供给体还原的阶段中，使酰化剂与碱共存。并提供使用由2－氯－4－氟硝基苯制备的4－氟－2－硝基苯基丙酮的上述制备方法以及通过使该吲哚化合物与1－(N，N－二甲基氨磺酰基)－3－氯磺酰基－1，2，4－三唑反应而制备氨磺酰基三唑化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及作为以医药农药等生理活性物质为主的各种精细化学品中间体有用的吲哚化合物的制备方法以及在该制备方法中成为中间体的新的2-硝基苯基丙酮化合物。
背景技术
作为吲哚化合物的制备方法，已知有以下方法。
在DE262327中，有使N-o-甲苯基-乙酰胺在360℃与氧化钡反应得到2-甲基吲哚的例子。同样，也有使用氨基钠(ブルチン·デ·ラ·オブ·ソサイエテ·チミケ·デ·フランス(Bull.Soc.Chim.Fr.)，4，1039(1924)或甲醇钠(オ一ガニックシンセセス(Org.Syn.)，27，94(1942))的例子，但是它们都需要高的反应温度，副产物多，收率也不高。
虽然有将丙酮的苯腙在240℃与氢氧化钠反应得到2-甲基吲哚的例子，但副产物多且收率低(ケミカル·ベリヒテ(Chem.Ber.)，81，266，270(1948)。
使2-硝基-1-(2-硝基苯基)丙烷在10％载于活性炭上的钯催化剂存在下与氢反应，制备2-甲基吲哚，但收率为81％(ヘテロサイクルス(Heterocycles)，55，95(2001))。
虽然在180℃使苯胺与三(2-羟基丙基)胺盐酸盐在二氯化锡，三氯化钌，三苯基膦存在下反应，以64％的收率得到2-甲基吲哚，但收率低(テトラヘドロン(Tetrahedron，3321(2001))。
作为从2-硝基苄基羰基化合物开始的制备方法，例如有将2-硝基苯基丙酮在醋酸，醋酸钠存在下用铁还原，以68％的收率得到2-甲基吲哚的记载(ジヤ一ナル·オブ·オ一ガニツク·ケミストリ一(J.Org.Chem.)，48，2066(1983))或使4-氟-2-硝基苯基丙酮在醋酸水溶液中与锌反应以95％的收率得到6-氟-2-甲基吲哚的记载(特开昭47-38963)等，但反应后处理时，大量的氧化铁或氧化锌作为废物被排出，对于环境影响较大。另外，在后者中有，即使在钯，阮内镍，铂等催化剂存在下催化还原，也可以得到同样产物的记载，但没有记载与其对应的实施例。
如上所述，还没有通过使用承载贵金属的催化等还原催化剂和氢供给体的对环境温和的方法，在一阶段高收率地制备2-取代的吲哚化合物的例子。实际上，如果将4-氟-2-硝基苯基丙酮在载于活性炭上的钯催化剂存在下用氢气还原，由于副产生6-氟-2-甲基吲哚，因此6-氟-2-甲基吲哚的收率为约70％。这是由于，作为反应中间体生成的1-羟基-2-甲基吲哚与2-甲基假吲哚N-氧化物存在互变异构性的关系，该2-甲基假吲哚N-氧化物进一步被还原生成6-氟-2-甲基二氢吲哚。
作为还原中间体的1-羟基-2-烷基吲哚的合成实例，有将2-硝基苯基丙酮用锌和氯化铵还原合成1-羟基-2-甲基吲哚的实例(ブルチン·デ·ラ·オブ·ソサイエテ·チミケ·デ·フランス(Bull.Soc.Chim.Fr.)，1296(1967))，或电化学地从α-(o-羟基氨基苯基)丙烷开始的合成(ブルチン·デ·ラ·オブ·ンサイエテ·チミケ·デ·フランス(Bull.Soc.Chim.Fr.)，121(1974))。另外，已知1-羟基-2-甲基吲哚与2-甲基假吲哚N-氧化物存在互变异构的关系(ジヤ一ナル·オブ·ザ·ケミカルソサイエテイ一(J.Chem.Soc.)，1067(1970)，スペクトロチミカ·アクタ(Spectrochim.Acta)，23，717(1967)。
其次，作为其酰化的实例，有从1-羟基-2-苯基吲哚类用乙酸酐或苯甲酰氯合成1-乙酰氧基-2-苯基吲哚类或1-苯甲酰氧基-2-苯基吲哚类的实例(ジヤ一ナル·オブ·ザ·ケミカルソサイエテイ一(J.Chem.Soc.)，3466(1960))或1-乙酰氧基-2-甲基吲哚(ブルチン·デ·ラ·オブ·ソサイエテ·チミケ·デ·フランス(Bull.Soc.Chim.Fr.)，3040(1973)的合成例。
进而，作为从其酰化体的还原反应的实例，有将1-苯甲酰氧基-2-苯基吲哚或1-乙酰氧基-3-氰基-2-苯基吲哚在乙醇中，用载于活性炭上的钯催化剂还原，得到2-苯基吲哚或3-氰基-2-苯基吲哚的实例((ジヤ一ナル·オブ·ザ·ケミカルソサイエテイ一(J.Chem.Soc.)，3466(1960)。但是，该方法，从起始物质2-硝基苄基羰基化合物得到目的物吲哚化合物需要多个阶段，不是有效率的方法。
另外，过去，苯基丙酮化合物作为精细化学品制造的重要中间体开发了各种化合物或制备方法。2-硝基苯基丙酮化合物由于在分子内具有硝基、羰基2种官能基，因此是各种杂环化合物制造中的重要中间体，已知有例如，2-硝基苯基丙酮(テトラヘドロン·レタ一ズ(TetrahedronLett.)，42，1387(2001))，4-氯-2-硝基苯基丙酮(ケミカル·アンド·フア一マソイテイカル·ブルチン)(Chem.Pharm.Bull.)，17，605(1969)，4-氟-2-硝基苯基丙酮(特开昭47-38947)。
特别是从这些化合物衍生的吲哚化合物，自古以来就以生理活性化合物为中心合成了各种化合物。
国际专利申请公开WO99/21851号小册子中记载了用其所述方法得到的吲哚化合物制备的化合物组作为杀菌剂的有用性。特别是6-氟-2-甲基吲哚，是制备其中一个有用性高的吲哚化合物的中间体，作为相应的重要原料3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮的制备方法，虽然已知上述特开昭47-38947记载的方法是已知的，但由于需要多阶段，因此需要更简便且优异的制备方法。
另外，通过使吲哚化合物与1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应，作为制备国际专利申请公开WO99/21851号小册子中记载的杀菌剂的方法，虽然除国际专利申请公开WO99/21851号小册子外，已知特开2001-187786号公报中记载的方法，但还需要收率更高的制备方法。
本发明要解决的课题，是提供在工业上有用的吲哚化合物的制备方法和其中间体。
发明的公开
本发明者们，为解决上述课题深入研究的结果发现，在将2-硝基苄基羰基化合物在还原催化剂存在下用氢供给体还原的阶段中，通过使酰化剂与碱共存，可以在一阶段高收率地制备吲哚化合物，同时研究了在制备作为吲哚化合物之一的6-氟-2-甲基吲哚中成为重要原料的3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮的各种制备方法，结果发现了作为关键中间体的新的2-硝基苯基丙酮化合物和经过该化合物制备3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮的新的制备方法，而且发现，通过将吲哚化合物制成碱金属盐，然后使其与1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应，可以高收率地制备国际专利申请公开WO99/21851号小册子中记载的化合物，直至完成了本发明。
即，本发明涉及下列[1]至[23]
[1]、通过将式(2)
(式中，R1和R2分别独立地表示氢原子，可以被取代的烷基或苯基，R3表示可以被取代的烷基，苯基，烷氧基，烷氧基羰基或卤素原子，n表示0至4的整数)所表示的吲哚化合物形成碱金属盐，然后，使其与1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应来制备式
(3)所表示的氨磺酰基三唑化合物的方法，
(式中，R1，R2，R3和n表示与上述相同的定义)。
[2]、[1]中记载的制备方法，其中使用通过在将式(1)
(式中，R1和R2分别独立地表示氢原子，可以被取代的烷基或苯基，R3表示可以被取代的烷基，苯基，烷氧基，烷氧基羰基或卤素原子，n表示0至4的整数)所表示的2-硝基苄基羰基化合物在还原催化剂存在下用氢供给体还原的阶段中，使酰化剂与碱共存而制备的上述式(2)所表示的吲哚化合物。
[3]、上述(2)所示的吲哚化合物的制备方法，其特征在于在将上述式(1)所示的2-硝基苄基羰基化合物在还原催化剂存在下用氢供给体还原的阶段中，使酰化剂与碱共存。
[4]、权利要求3所述的吲哚化合物的制备方法，其中上述酰化剂是有机酸酐。
[5]、[3]中所述的吲哚化合物的制备方法，其中上述酰化剂是醋酸酐。
[6]、[3]中所述的吲哚化合物的制备方法，其中上述碱是碱金属盐或碱金属氢氧化物。
[7]、[3]中所述的吲哚化合物的制备方法，其中上述碱是碱金属的有机酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐或氢氧化物。
[8]、[3]中所述的吲哚化合物的制备方法，其中上述还原催化剂是承载贵金属的催化剂。
[9]、[3]中所述的吲哚化合物的制备方法，其中上述还原催化剂是载于活性炭上的钯。
[10]、[3]中所述的吲哚化合物的制备方法，其中上述氢供给体是氢气。
[11]、上述式(3)(其中，R2表示氯原子，溴原子或碘原子)所示的氨磺酰基三唑化合物的制备方法，该方法通过将上述式(2)(其中，R2表示氢原子)所表示的吲哚化合物卤化，然后使其成为碱金属盐后，再与1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应而制备的。
[12]、[11]中所述的制备方法，其中上述吲哚化合物是2-甲基-6-氟吲哚。
[13]、权利要求12所述的制备方法，其中上述卤化是溴化。
[14]、[13]中所述的制备方法，其中上述溴化是通过次溴酸钠进行的。
[15]、[13]中所述的制备方法，其中上述溴化是在氢氧化钠存在下，通过溴进行的。
[16]、[12]中所述的制备方法，使用通过在将3-(4-氟-2-硝基苯基)
丙酮在还原催化剂存在下用氢供给体还原的阶段中，通过使酰化剂和碱共存而制备的2-甲基-6-氟-吲哚。
[17]、2-甲基-6-氟吲哚的制备方法，其特征在于，在将上述3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮在还原催化剂存在下用氢供给体还原的阶段中，使酰化剂和碱共存。
[18]、[16]中所述的制备方法，其特征在于使用通过将式(I)
(式中，R表示甲基，甲氧基或乙氧基)所表示的2-硝基苯基丙酮化合物在酸或碱存在下进行处理而制备的3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮。
[19]、[17]所述的制备方法，其中使用通过将上述式(I)所表示的2-硝基苯基丙酮化合物在酸或碱存在下进行处理而制备的3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮。
[20]、3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮的制备方法，通过将上述式(I)所表示的2-硝基苯基丙酮化合物在酸或碱存在下进行处理。
[21]、[18]，[19]或[20]所述的制备方法，其中使用通过使式(II)
(式中，X表示氟原子，氯原子或溴原子)所表示的硝基苯与式(III)
(式中，R表示甲基，甲氧基或乙氧基)所表示的二羰基化合物反应而制备的上述式(I)所示的2-硝基苯基丙酮化合物。
[22]、上述式(I)所示的2-硝基苯基丙酮化合物的制备方法，该方法通过使上述通式(II)所示的硝基苯与上述式(III)所述的二羰基化合物反应。
[23]、上述式(I)所示的2-硝基苯基丙酮化合物。
如果对由式(1)所示的2-硝基苄基羰基化合物到式(2)所示的吲哚化合物的制备方法进一步详细说明的话，则本发明是式(2)所示的吲哚化合物的制备方法，
其特征在于，在将式(1)
(式中，R1和R2分别独立地表示氢原子，可以被取代的烷基或苯基，R3表示可以被取代的烷基，苯基，烷氧基，烷氧基羰基或卤素原子，n表示0至4的整数)所表示的2-硝基苄基羰基化合物在还原催化剂存在下用氢供给体还原的阶段中，通过使酰化剂和碱共存，使中间体式(3)
所示的1-羟基吲哚和其互变异构体的式(4)
所示的假吲哚N-氧化物酰化，经由式(5)
(式中，R4表示上述酰化剂的酰基基团)所示的1-酰氧基吲哚类。
根据本发明，几乎不产生还原副产物二氢吲哚化合物，可以高收率地制备吲哚化合物。
实施发明的最佳方式
作为适用本发明的化合物，在式(1)所示的2-硝基苄基羰基化合物和式(2)所示的吲哚化合物中，可以列举R1和R2分别独立地表示氢原子，可以被取代的烷基或苯基，R3表示可以被取代的烷基，苯基，烷氧基，烷氧基羰基或卤素原子，n表示0至4的整数的情况，可以列举R1和R2分别独立地表示氢原子或可以被取代的烷基，R3表示卤素原子，n表示0或1的整数的情况，可以列举R1表示甲基，R2表示氢原子，R3表示氟原子，n表示0或1的整数的情况。
作为本发明的起始原料的式(1)所示的2-硝基苄基羰基化合物，可以通过已知方法制备。例如，可以列举2-硝基苯基丙酮(テトラヘドロン·レタ一ズ(Tetrahedron Lett.)，42，1387(2001))，4-氯-2-硝基苯基丙酮(ケミカル·アンド·フア一マソイテイカル·ブルチン)(Chem.Pharm.Bull.)，17，605(1969)，4-氟-2-硝基苯基丙酮(特开昭47-38947)。
还原2-硝基苄基羰基化合物的阶段中使用的试剂和反应条件如下，但不限于此。
作为酰化剂，具有反应活性的酰基的有机酸酐化合物是有效的，优选为醋酸酐，三氟醋酸酐，丙酸酐，丁酸酐，己酸酐，巴豆酸酐，马来酸酐，苯甲酸酐，琥珀酸酐或由醋酸酐和甲酸酐合成的混合酸酐等，也可以使用它们的混合物。其中从经济方面出发，特别优选醋酸酐。
作为酰化剂的使用量，相对于1摩尔2-硝基苄基羰基化合物，优选为0.01～10摩尔，更优选1～5摩尔。
作为碱，可以列举胺或吡啶等有机碱，或碱金属或碱土金属等的金属有机酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，亚硫酸盐，氢氧化物，氧化物等无机碱，但优选可以列举碱金属的有机酸盐，或在反应液中与有机酸酐或由它们生成的有机酸反应生成碱金属有机酸盐的碱金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物等碱。其中特别优选甲酸钠，甲酸钾，醋酸钠，醋酸钾，丙酸钠，丙酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾等。也可以将这些碱混合使用。
作为碱的使用量，相对于1摩尔2-硝基苄基羰基化合物，优选为0.01～5摩尔，更优选为0.1～2摩尔。
作为还原剂，优选为通常在氢化中使用的镍催化剂，钯催化剂，铂催化剂，铑催化剂，钌催化剂等金属催化剂，均一体系和非均一体系均可使用。其中，特别优选承载贵金属催化剂，进而从经济方面出发，更优选载于活性炭上的钯。
还原催化剂的使用量，优选为0.01％～50％，更优选1％～10％。
作为氢供给体，除氢气外，还可以列举在反应体系中可以成为氢供给体的甲酸钠，甲酸钾，甲酸铵，亚磷酸钠，亚磷酸钾，二亚磷酸钾，二亚磷酸钠等，但从经济方面出发，其中特别优选氢气。
作为氢供给体的使用量，相对于1摩尔2-硝基苄基羰基化合物为2～5摩尔，优选为3～4摩尔。
作为溶剂，只要是反应惰性的就没有特别限制，可以列举例如苯，甲苯，二甲苯等芳香族类，乙醚，二丁基醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等醚类，甲酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，丙酸乙酯等酯类，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮，环己酮等酮类，己烷，庚烷，辛烷，壬烷等烃类，甲酸，乙酸，丙酸等有机酸类，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等极性溶剂和水等，也可以使用这些的混合溶剂。
作为溶剂的使用量，相对于2-硝基苄基羰基化合物优选为1～2倍量，更优选为3～10倍量。
反应，可以使2-硝基苄基羰基化合物，酰化剂，碱，还原催化剂和溶剂的混合物与氢供给体反应而进行。
作为反应温度，可以在从室温或其以下的低温到数百度的范围内进行，优选在从室温至反应溶剂的沸点或其以下的温度下进行。
作为反应全压力，可以在从常压到100kg/cm2等的高压下进行，但优选在常压～10kg/cm2的范围内，另外作为氢分压优选为0.01～10kg/cm2的范围，在任一种情况下，越是高压反应越迅速。
反应时间受搅拌速度影响，在通常的搅拌条件下在常压4～50小时，在加压条件下数小时就可结束反应。
作为反应后反应液的处理方法，通过过滤除去还原催化剂后，将反应液用水洗涤，可以得到吲哚化合物溶液，但根据需要，可以通过用氢氧化钠等碱性水溶液或，硫酸、盐酸等酸性水溶液洗涤反应液而除去反应中使用的试剂或副产物等。
回收的还原催化剂，没有中毒就可以多次反复使用。
本发明中提供的新的2-硝基苯基丙酮化合物由式(I)表示，
(式中，R表示甲基，甲氧基，乙氧基)。
另外，上述新的2-硝基苯基丙酮混合物中，存在酮-烯醇互变异构体，用通常的1H-NMR等可观察到两者混合的形式，在本申请中也包括烯醇体，统一用式(I)的结构表示。
另外，上述2-硝基苯基丙酮化合物可以通过使使(II)
(式中，X表示氟原子，氯原子或溴原子。)所示的硝基苯与式(III)
(式中，R表示甲基，甲氧基或乙氧基。)所示的二羰基混合物反应的新方法而制备。
另外，式(III)的结构也包括烯醇体并统一用式(III)表示。
反应通常在碱存在下进行。
作为反应中使用的碱，可以使用各种碱，可以列举例如，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢化锂，氢化钠，氢化钾，甲醇钠，乙醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钾等各种碱，但从反应的操作性，经济性等出发，优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等。
这些碱可以单独或组合使用。
相对于1摩尔式(III)的二羰基化合物，碱的使用量通常为0.3～10摩尔，特别优选0.5～5摩尔。
另外，为了使反应顺利进行也可以在反应体系中加入添加剂。作为添加剂，可以列举，四甲基氯化铵，四甲基溴化铵，四甲基碘化铵，四乙基氯化铵，四乙基溴化铵，四乙基碘化铵，四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化铵，十六烷基三甲基氯化铵，十六烷基三甲基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，苄基三乙基溴化铵等四级铵盐类，三苯基甲基碘化鏻，三苯基甲基溴化鏻，三苯基甲基氯化鏻，三苯基烯丙基碘化鏻，三苯基烯丙基溴化鏻，三苯基烯丙基氯化鏻，四苯基碘化鏻，四苯基溴化鏻，四苯基氯化鏻等鏻盐类等。
这些添加剂通常相对于1摩尔式(III)的二羰基化合物为0.0001～1摩尔，特别优选为0.001～0.5摩尔的使用量。
为了使包括在反应中使用的各种试剂的分散·混合的反应顺利进行，反应优选用溶剂稀释后进行。作为反应中使用的溶剂，只要在该反应中是惰性的溶剂就没有特别限制，可以列举例如，乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲氧基甲烷，二乙氧基甲烷，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，乙二醇二丁基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，二甘醇二丁基醚，三甘醇二甲醚，1，4-二噁烷等醚类，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，异丁醇，2-甲基-2-丙醇，甲基溶纤剂，乙基溶纤剂，异丙基溶纤剂，二甘醇单甲醚，二甘醇单乙醚，二甘醇单丁基醚，环己醇，苄基醇等醇类，戊烷，己烷，环己烷，甲基环己烷，庚烷，辛烷，癸烷等脂肪族烃类，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，邻-二氯苯，间-二氯苯，对-二氯苯，硝基苯，四氢萘等芳香族烃类，乙腈，丙腈等腈类，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯，丙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等酰胺类，1，3-二甲基咪唑烷酮，N，N，N’，N’-四甲基尿素等尿素类，二甲基亚砜，环丁砜等含硫类极性溶剂，吡啶，2-甲基吡啶，3-甲基吡啶，4-甲基吡啶，5-乙基-2-甲基吡啶等吡啶类或水。它们可以单独或组合使用。
本反应，可以在宽的温度范围内进行。作为考虑经济的制备的情况而优选的温度范围，通常优选在0～150℃，特别优选在10～100℃的范围内进行。
反应时间，根据所用的试剂量，浓度，反应温度等而不同，但优选设定条件为通常使其在1～200小时，优选在1～70小时的范围内结束反应。
反应结束后，根据需要蒸馏除去溶剂，然后在粗反应物中加入水和与水不混溶的溶剂萃取后，通过对有机层进行蒸馏，重结晶，柱层析等常规处理可以纯化、分离目的式(I)的2-硝基苯基丙酮化合物。
另外，通过将上述反应得到的式(I)的2-硝基苯基丙酮化合物在酸或碱的存在下进行处理，可以容易地衍生得到作为吲哚制备等的重要中间体的3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮。
作为可以在反应中使用的碱，可以使用各种碱，可以列举例如，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾等各种碱，从反应的操作性，经济性等出发，优选氢氧化钠，氢氧化钾。
另外，作为可以在本反应中使用的酸，可以列举硫酸，硝酸，盐酸等无机酸类，甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸等脂肪族羧酸类，甲磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸等有机磺酸类等，但从实用性，经济性等出发，优选可以单独使用硫酸，盐酸，或以其为基础组合使用其他酸类。
相对于1摩尔式(I)的2-硝基苯基丙酮，上述碱或酸通常为0.01～50摩尔，特别优选0.1～20摩尔的使用量。
从操作性出发，反应优选用溶剂稀释后进行。作为反应中使用的溶剂，只要在反应中为惰性的溶剂就没有特别限制，例如，乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲氧基甲烷，二乙氧基乙烷，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，乙二醇二丁基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，二甘醇二丁基醚，三甘醇二甲醚，1，4-二噁烷等醚类，甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，异丁醇，2-甲基-2-丙醇，甲基溶纤剂，乙基溶纤剂，异丙基溶纤剂，二甘醇单甲醚，二甘醇单乙醚，二甘醇单丁基醚，环己醇，苄基醇等醇类，丙酮，甲乙酮，二乙基酮，二乙基酮，2-戊酮，甲基异丁基酮，环己酮等酮类，戊烷，己烷，环己烷，甲基环己烷，庚烷，辛烷，癸烷等脂肪族烃类，氯仿，二氯乙烷，四氯乙烷等卤代烃类，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，邻-二氯苯，间-二氯苯，对-二氯苯，硝基苯，四氢萘等芳香族烃类，甲酸，乙酸，丙酸等有机酸类或水。它们可以单独或组合使用。
本反应，可以在很宽的温度范围内进行。但是，作为考虑了包括反应试剂的使用量且经济的制备的情况的适宜温度范围，通常在20～200℃，特别优选在50～150℃的范围内进行。
反应时间，根据所用的试剂量，浓度，反应温度等而不同，但优选设定条件为通常使其在1～50小时，优选在1～30小时的范围内结束反应。
反应结束后，根据需要蒸馏除去溶剂，然后通过蒸馏直接得到目的物，或者在粗反应物中加入水和与水不混溶的溶剂充分洗涤后，通过对有机层进行蒸馏，柱层析等常规处理，可以纯化·分离得到目的物3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮。
本申请的上述2个工序的反应可以连续操作，这样具有提高生产率等的优势明显。
例如，在第1工序的反应结束后，使用与水任意溶解的溶剂的情况下，蒸馏除去溶剂，用与水不混溶的溶剂置换，使用与水不混溶的溶剂的情况下以其原始的状态，添加水从有机溶剂中萃取出新的中间体2-硝基苯基丙酮化合物。这样在需要进一步纯化的情况下，从含有2-硝基苯基丙酮化合物的有机溶剂，用需要量、浓度的碱水溶液将该化合物转溶到水溶液中，然后将其酸化，加入新的有机溶剂再将该化合物转溶在有机溶剂中。然后，在含有2-硝基苯丙酮化合物的溶液中直接，或浓缩后加入酸或碱进行反应，可以高收率地得到目的物3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮。根据本方法，2工序的反应无需使用重结晶或柱层析等方法，可以通过在实质地溶液状态下连续操作而进行。
将式(2)所示的吲哚化合物制成碱金属盐，然后，使其与1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑化合物反应，可以制备得到式(3)所示的化合物。
式(3)所示的化合物是国际专利申请公开WO99/21851号说明书中记载的杀菌剂。
作为将式(2)所示的吲哚化合物变为碱金属盐时的方法，可以列举例如，在溶剂中，与碱金属化合物一起搅拌的方法。
作为该阶段的溶剂，可以列举例如，乙醚，丙醚，二甘醇二甲醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，四氢呋喃，四氢吡喃，1，4-二噁烷等环状或非环状醚类溶剂。
作为碱金属化合物，可以列举氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐等，甲醇钠，叔丁醇钾等醇盐类，氢化钠等。
在该阶段中，为了使反应体系中的平衡偏向吲哚的碱金属盐，优选边将反应中产生的由碱金属化合物衍生的水，酸，醇等排出到系统外，边进行反应，从这样的观点出发，或者从经济的观点出发，作为碱金属化合物优选为醇盐，特别优选例如甲醇钠。
所使用的碱金属化合物的量，相对于1摩尔吲哚化合物为0.5～20摩尔，特别优选为1～2摩尔。
反应温度根据所使用的吲哚化合物或反应原料等的种类变化，但通常在0～100℃的范围内选择，优选为20～50℃。
作为反应条件，例如优选在减压下回流。
作为反应时间，根据所用的基质而不同，但通常为5分钟～24小时，优选为1小时至3小时。但是，如果直到盐在反应体系内充分生成为止而进行反应的话，有时其后的缩合反应不能顺利进行。
另外，反应中可以使用相转移催化剂。作为该阶段的相转移催化剂，可以列举四丁基氯化铵等4级铵盐等或18-冠6等。
作为使所得碱金属盐与1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应阶段的溶剂，可以列举例如乙醚，丙醚，二甘醇二甲醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，四氢呋喃，四氢吡喃，1，4-二噁烷等环状或非环状醚类溶剂。
反应优选在碱金属盐在体系内生成后，将该反应液滴加到含有1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑化合物的体系内的同时使其反应。
作为反应温度，优选为0～100℃，特别优选0～20℃。
另外，式(2)中，对于R2为卤代基的化合物，可以通过将R2为氢原子的吲哚化合物卤化后，与上述同样地使其与1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应而制备。
作为卤化阶段的溶剂，可以列举二氯甲烷，氯仿和1，2-二氯乙烷等的卤代烃类，乙醚，异丙醚，二噁烷和四氢呋喃等醚类，丙酮，甲乙酮和甲基异丁酮等酮类，乙腈和丙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，可以使用不受卤化剂影响的溶剂，但也可以使用受卤化剂影响的苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类溶剂，例如，从工业操作的观点出发，甲苯是优选的溶剂。
作为卤化剂，可以列举氯，溴，碘，N-氯琥珀酰亚胺，N-溴琥珀酰亚胺，N-碘琥珀酰亚胺，次溴酸钠等。
卤化优选在使碱金属化合物共存并在碱性条件下进行。作为该阶段的碱金属化合物，优选例如氢氧化钠。
所使用的卤化剂的量，例如，相对于1摩尔吲哚化合物，优选为1摩尔或其左右。
氢氧化钠的量，例如，相对于1摩尔吲哚化合物，优选为1.1摩尔或其左右。
使用次溴酸钠作为卤化剂的情况下，优选使氢氧化钠和溴在反应体系内共存，事先在反应体系内产生次溴酸钠后再进行反应。
反应温度根据所使用的吲哚化合物和反应原料等的种类而不同，但通常在0～100℃的范围内选择，优选为0～10℃。
反应时间，根据所使用的基质而不同，通常为5分钟至24小时，优选为1小时至3小时。
所得的卤化物，可将溶液直接，或根据需要用亚硫酸氢钠水溶液等洗涤后，供于下一步的碱金属盐的生成反应。
下面，列举实施例更详细地说明本发明，但本发明并不限于此。
实施例1
在用氮置换的反应烧瓶中，加入5.00g(0.0254摩尔)4-氟-2-硝基苯基丙酮，35g甲苯，2.10g(0.0254摩尔)乙酸钠，10.4g(0.101摩尔)乙酸酐和0.25g 5％载于活性炭的钯[NEケムキヤツト社制(50％含水品)]，用氢置换后，在50℃常压下供给氢气并反应6小时。通过液相色谱分析确认4-氟-2-硝基苯基丙酮消失后，用氮置换，用硅藻土过滤催化剂。将反应液依次用35g水，10g水，14g 5％的氢氧化钠水溶液，10g水和10g水洗涤，分液后，得到6-氟-2-甲基吲哚的甲苯溶液。经液相色谱定量分析后，确认生成了3.60g(收率95.0％)6-氟-2-甲基吲哚。
实施例2
在用氮置换的反应烧瓶中，加入500g(2.54摩尔)4-氟-2-硝基苯基丙酮，3500g甲苯，208g(2.54摩尔)乙酸钠，1036g(10.1摩尔)乙酸酐和25g5％载于活性炭的钯[NEケムキヤツト社制(50％含水品)]，用氢置换后，在50℃常压下供给氢气并反应30小时。通过液相色谱分析确认4-氟-2-硝基苯基丙酮消失后，用氮置换，滴加2000g水，2705g 30％的氢氧化钠水溶液，搅拌1小时后，用硅藻土过滤催化剂，然后，分离水层。依次用1000g水，1000g 0.5％的硫酸水溶液，1000g水，和1000g水洗涤，进行分液后，得到6-氟-2-甲基吲哚的甲苯溶液。经液相色谱定量分析后，确认生成了353g(收率93.4％)的6-氟-2-甲基吲哚。
实施例3
在用氮置换的反应烧瓶中，加入0.50g(0.00254摩尔)4-氟-2-硝基苯基丙酮，3.5g甲苯，0.21g(0.00254摩尔)乙酸钠，1.32g(0.0102摩尔)丙酸酐和0.025g 5％载于活性炭的钯[NEケムキヤット社制(50％含水品)]，用氢置换后，在50℃常压下供给氢气并反应5小时。通过液相色谱分析确认4-氟-2-硝基苯基丙酮消失后，用氮置换，用硅藻土过滤催化剂。将反应液用液相色谱定量分析后，确认生成了0.36g(收率95％)6-氟-2-甲基吲哚。
实施例4
在用氮置换的反应烧瓶中，加入0.50g(0.00254摩尔)4-氟-2-硝基苯基丙酮，3.5g甲苯，0.21g(0.00254摩尔)乙酸钠，1.61g(0.0102摩尔)丁酸酐和0.025g 5％载于活性炭的钯[NEケムキヤット社制(50％含水品)]，用氢置换后，在50℃常压下供给氢气并反应5小时。通过液相色谱分析确认4-氟-2-硝基苯基丙酮消失后，用氮置换，用硅藻土过滤催化剂。将反应液用液相色谱定量分析后，确认生成了0.37g(收率97％)6-氟-2-甲基吲哚。
实施例5
在用氮置换的反应烧瓶中，加入0.50g(0.00254摩尔)4-氟-2-硝基苯基丙酮，3.5g甲苯，0.18g(0.00127摩尔)碳酸钾，1.29g(0.0127摩尔)乙酸酐和0.025g 5％载于活性炭的钯[NEケムキヤット社制(50％含水品)]，用氢置换后，在50℃常压下供给氢气并反应7.5小时。通过液相色谱分析确认4-氟-2-硝基苯基丙酮消失后，用氮置换，用硅藻土过滤催化剂。将反应液用液相色谱定量分析后，确认生成了0.36g(收率95％)6-氟-2-甲基吲哚。
实施例6
在用氮置换的反应烧瓶中，加入0.50g(0.00254摩尔)4-氟-2-硝基苯基丙酮，3.5g甲苯，0.21g(0.00254摩尔)碳酸氢钠，1.29g(0.0127摩尔)乙酸酐和0.025g 5％载于活性炭的钯[NEケムキヤツト社制(50％含水品)]，用氢置换后，在50℃常压下供给氢气并反应7.5小时。通过液相色谱分析确认4-氟-2-硝基苯基丙酮消失后，用氮置换，用硅藻土过滤催化剂。将反应液用液相色谱定量分析后，确认生成了0.37g(收率97％)6-氟-2-甲基吲哚。
实施例7
在用氮置换的反应烧瓶中，加入0.50g(0.00254摩尔)4-氟-2-硝基苯基丙酮，3.5g甲苯，0.13g(0.00127摩尔)碳酸钠，1.29g(0.0127摩尔)乙酸酐和0.025g 5％载于活性炭的钯[NEケムキヤット社制(50％含水品)]，用氢置换后，在50℃常压下供给氢气并反应8小时。通过液相色谱分析确认4-氟-2-硝基苯基丙酮消失后，用氮置换，用硅藻土过滤催化剂。将反应液用液相色谱定量分析后，确认生成了0.35g(收率92％)6-氟-2-甲基吲哚。
实施例8
在用氮置换的反应烧瓶中，加入0.50g(0.00254摩尔)4-氟-2-硝基苯基丙酮，3.5g甲苯，0.10g(0.00254摩尔)碳酸钠，1.29g(0.0127摩尔)乙酸酐和0.025g 5％载于活性炭的钯[NEケムキヤット社制(50％含水品)]，用氢置换后，在50℃常压下供给氢气并反应9小时。通过液相色谱分析确认4-氟-2-硝基苯基丙酮消失后，用氮置换，用硅藻土过滤催化剂。将反应液用液相色谱定量分析后，确认生成了0.36g(收率95％)6-氟-2-甲基吲哚。
比较例
在用氮置换的反应烧瓶中，加入0.30g(0.00152摩尔)4-氟-2-硝基苯基丙酮，2.1g乙醇和0.030g 5％载于活性炭的钯[NEケムキヤット社制(50％含水品)]，在20℃常压下供给氢气并反应90小时。通过液相色谱分析确认4-氟-2-硝基苯基丙酮消失后，用氮置换，用硅藻土过滤催化剂。将反应液用液相色谱定量分析后，确认生成了0.16g(收率72％)6-氟-2-甲基吲哚。
实施例9
3-(4-氟-2-硝基苯基)-4-羟基-3-戊烯-2-酮的制备
在5.00g 2，5-二氟硝基苯，50mL二甲基亚砜的混合溶液中，加入3.45g乙酰丙酮，然后加入9.09g碳酸钾。室温下，搅拌43小时后，在反应混合物中加入150mL甲苯并搅拌，并将其加入150mL水中。分离提取甲苯层，然后在水相中加入100mL甲苯并将萃取操作进行2次。合并所得的甲苯相，用150mL水洗涤3次后，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤操作后，通过蒸馏除去溶剂并将所得粗产物用15mL己烷和2mL乙醚的混合溶剂洗涤，真空干燥后得到4.81g(收率64％)3-(4-氟-2-硝基苯基)-4-羟基-3-戊烯-2-酮。
1H-NMR(CDCl3)：1.86ppm(s，6H，CH3)，7.3～7.8ppm(m，3H，ArH)，16.55ppm(s，1H，OH)
熔点：98-100℃
实施例10
3-(4-氟-2-硝基苯基)-4-羟基-3-戊烯-2-酮的制备
将7.65g碳酸钾粉末，4.00g 2，5-二氟硝基苯和20mLN，N-二甲基甲酰胺的混合悬浮液加热到40℃后，加入2.90g乙酰丙酮。将反应溶液加热到80℃，在氮气氛下搅拌一夜。冷却后，在反应混合物中加入20mL甲苯并搅拌，将其加入50mL冷水(10℃)中。分离提取甲苯相，然后在水相中加入30mL甲苯并将该萃取操作进行3次。合并所得的甲苯相，用50mL水洗涤3次后，通过硅胶(10.0g)(用40mL甲苯洗涤)。蒸馏除去溶剂并将所得粗产物用30mL己烷和2mL乙醚的混合溶剂洗涤，过滤(过滤物用己烷洗涤)后，通过真空干燥，得到4.07g(收率68％)3-(4-氟-2-硝基苯基)-4-羟基-3-戊烯-2-酮。
实施例11
2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-羟基-2-丁烯酸甲酯[2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯]的制备
将19.0g碳酸钾粉末，10.0g 2，5-二氟硝基苯和50mLN，N-二甲基甲酰胺的混合悬浮液加热到50℃后，加入8.39g乙酰乙酸甲酯。然后，在氮气氛下，在49-51℃搅拌19小时后冷却至22℃。在反应混合物中加入150mL甲苯并搅拌，将其加入300mL 10℃的冷水中。分离提取甲苯相，然后在水相中加入150mL甲苯并将该萃取操作进行2次。合并所得的甲苯相，用150mL的水洗涤3次后，加入150mL 5％氢氧化钠水溶液对水相进行萃取操作(2次)。在所得水相中加入35mL 35％盐酸使pH为3，用150mL甲苯进行2次萃取操作。将所得甲苯溶液用200mL水洗涤3次后，通过液相分离滤纸过滤，用20mL甲苯洗涤滤纸，蒸馏除去溶剂，通过干燥，得到12.1g(收率76％)2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-羟基-2-丁烯酸甲酯[2-(4-氟-2硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯](CDCl3中酮体∶烯醇体＝1∶9)。
1H-NMR(CDCl3)：1.83ppm(s，3H，烯醇体C＝C(OH)CH3)，2.38ppm(s，酮体COCH3)，3.64ppm(s，3H，烯醇体CO2CH3)，3.79ppm(s，3H，酮体CO2CH3)，5.35ppm(s，1H，酮体CH3COCHCO2CH3)，7.2-8.0ppm(m，3H，ArH)，12.95ppm(s，1H，烯醇体OH)，
熔点：72-75℃
实施例12
2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-羟基-2-丁烯酸乙酯[2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯]的制备
室温下在5.00g 2，5-二氟硝基苯和30mL N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入4.49g乙酰乙酸乙酯，然后加入9.09g碳酸钾。室温下，搅拌67小时后，在反应混合物中加入100mL甲苯并搅拌，将其加入200mL冰水中。分离提取甲苯相，然后在水相中加入100mL甲苯并将该萃取操作进行2次。合并所得的甲苯相，加入100mL 1N的氢氧化钾水溶液对水相进行2次萃取操作。在所得水相中加入25mL 35％盐酸使pH为2，用150mL甲苯进行2次萃取操作。将所得甲苯相用150mL水洗涤3次后，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤操作后，通过减压下蒸馏除去溶剂，得到7.10g(收率84％)2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-羟基-2-丁烯酸乙酯[2-(4-氟-2硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯](CDCl3中酮体∶烯醇体＝1∶9)。
1H-NMR(CDCl3)：1.13ppm(t，J＝7.2Hz，3H，烯醇体CO2CH2CH3)，0.9-1.5ppm(酮体CO2CH2CH3)，1.87ppm(s，3H，烯醇体COCH3)，2.42ppm(s，酮体COCH3)，3.8-4.6ppm(m，2H，CO2CH2CH3)，5.33ppm(s，1H，酮体CH3COCHCO2Et)，7.2-8.1ppm(m，3H，ArH)，13.05ppm(s，1H，烯醇体OH)，
熔点：48-49℃
实施例13
1-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮的制备(由3-(4-氟-2-硝基苯基)-4-羟基-3-戊烯-2-酮开始制备)
室温下在1.03g 3-(4-氟-2-硝基苯基)-4-羟基-3-戊烯-2-酮中加入10g乙酸，然后加入8.0g 50％硫酸水溶液。将混合物边搅拌边缓缓加热，最终在回流温度下反应3小时。将反应混合物冷却至室温后，蒸馏除去部分水和乙酸，投入20mL甲苯，然后投入40mL水。分离甲苯相后，将水相用30mL甲苯萃取2次。合并所得甲苯相，用30mL水洗涤3次，20mL饱和食盐水洗涤1次后，用无水硫酸钠干燥。过滤操作后，通过蒸馏除去溶剂，得到0.76g(收率89％)1-(4-氟-2硝基苯基)丙酮。
1H-NMR(CDCl3)：2.32ppm(s，3H，CH2C(O)CH3)，4.11ppm(s，CH2C(O)CH3)，7.2-7.9ppm(m，3H，ArH)
熔点：49-50℃
实施例14
1-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮的制备(由2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-羟基-2-丁烯酸甲酯[2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯]开始制备)
室温下在18.1g 2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-羟基-3-丁烯酸甲酯[2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯]中加入110g乙酸，然后加入26.0g 50％硫酸水溶液。将混合物边搅拌边缓缓加热，最终在回流温度下使其反应4.7小时。从反应混合物中蒸馏除去部分水和乙酸，加入100mL甲苯后缓缓投入100mL水。分离甲苯相后，在水相中加入100mL甲苯，再分离甲苯相。将所得甲苯相在100mL水中洗涤4次，用硅藻土过滤。减压蒸馏除去溶剂，加入100mL正己烷成为浆液后，过滤，并将所得结晶减压干燥得到12.8g(收率92％)1-(4-氟-2硝基苯基)丙酮。
实施例15
1-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮的制备(由2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-羟基-2-丁烯酸乙酯[2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯]开始制备)
室温下在4.00g 2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-羟基-2-丁烯酸乙酯[2-(4-氟-2-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯]中加入24g乙酸，然后加入6.0g 50％硫酸水溶液。将混合物边搅拌边缓缓加热，最终在回流温度下反应4.6小时。从反应混合物中蒸馏除去部分水和乙酸，加入40mL甲苯后缓缓投入40mL水。分离甲苯相后，水相用40mL甲苯萃取2次。将所得甲苯相用40mL水洗涤3次，用40mL饱和食盐水洗涤1次后，通过硅胶。减压蒸馏除去溶剂，由此得到2.40g(收率82％)1-(4-氟-2硝基苯基)丙酮。
实施例16
1-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮的制备[连续的方法]
将10.0g 2，5-二氟硝基苯，19.0g碳酸钾粉末和52mL N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液加热至53℃后，继续加入8.4g乙酰乙酸甲酯，在氮气氛下，在48-53℃搅拌15小时。冷却后，在反应混合物中加入150mL甲苯并搅拌，将其加入300mL冷水(6℃)中。分离甲苯相，然后将水相用150mL甲苯萃取2次。合并所得甲苯相，用150mL的水洗涤3次后，通过液相分离滤纸过滤(用20mL甲苯洗涤滤纸)，蒸馏除去溶剂后，加入40mL甲苯，得到56g实施例11所示的2-硝基苯基丙酮化合物的甲苯溶液。
将该溶液连续地供给下面的脱碳酸工序。加入20mL乙酸，20mL 50％硫酸水溶液，缓缓地升温并加热回流45小时后，冷却至24℃。进一步分别加入20mL乙酸和50％硫酸水溶液并在回流温度下反应25小时。冷却后(22℃)，加入150mL甲苯，200mL水，搅拌。分离甲苯相后，水相用150mL甲苯萃取2次。合并所得甲苯相，加入200mL 5％氢氧化钠水溶液，搅拌后，进行硅藻土过滤。分离甲苯相，用水洗涤后，通过液相分离滤纸过滤，蒸馏除去溶剂。将析出的固体用33mL甲苯溶解后，投入己烷(300mL)，搅拌一夜后，将生成的固体过滤。将滤液浓缩后，用1mL甲苯，30mL己烷进行纯化，与前面的固体合并，进行真空干燥后，得到9.8g(收率79％(从2，5-二氟硝基苯开始2阶段连续的收率))1-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮。
实施例17
3-溴-6-氟-2-甲基吲哚的制备
在氮气氛下向0.58g(3.9mmol)6-氟-2-甲基吲哚中加入8.7g甲苯和0.17g(4.25mmol)氢氧化钠，冷却至5℃。用1小时向该溶液中滴加0.6g(3.9mmol)溴，进一步搅拌1小时。通过HPLC确认生成目的物后，将溶液用8.7g 0.2mol/L的亚硫酸氢钠水溶液洗涤1次，8.7g纯净水洗涤1次，然后导入下一工序。定量收率96.6％。
1HNMR(CDCl3)
2.4(s，3H)，6.90-7.00(m，2H)，7.45-7.51(m，1H)，7.85-8.05(br，s，1H)
实施例18
1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-(3-溴-6-氟-2-甲基吲哚-1-基)磺酰基-1，2，4-三唑的制备
在氮气氛下，向实施例17所得的3-溴-6-氟-2-甲基吲哚的甲苯溶液中加入0.17g(4.25mmol)氢氧化钠，0.11g(0.39mmol)四丁基氯化铵和5.8g二甘醇二甲醚，在30℃，30mmHg的减压回流下搅拌2小时，合成了3-溴-6-氟-2-甲基吲哚的钠盐。用15分钟将该溶液滴加到另外在5℃的氮气氛下配制的1.04g(3.9mmol)1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑的5.8g二甘醇二甲醚溶液中再搅拌1小时，通过HPLC确认生成了目的物1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-(3-溴-6-氟-2-甲基吲哚-1-基)磺酰基-1，2，4-三唑。定量收率94.0％。
实施例19
3-溴-6-氟-2-甲基吲哚的制备
氮气氛下，在1g(6.7mmol)6-氟-2-甲基吲哚中加入7g甲苯和0.3g(7.5mmol)氢氧化钠，冷却至5℃。用1小时向该溶液中滴加1.1g(6.7mmol)溴，再搅拌1小时。通过HPLC确认生成了目的物后，将溶液用8g 0.2mol/L亚硫酸钠水溶液洗涤1次，用8g纯净水洗涤1次，导入下一工序。定量收率95.5％。
实施例20
1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-(3-溴-6-氟-2-甲基吲哚-1-基)磺酰基-1，2，4-三唑的制备
在氮气氛下，将实施例19得到的3-溴-6-氟-2-甲基吲哚的甲苯溶液冷却到5℃，滴加到0.8g(7.2mmol)叔丁醇钾的11.8g二甘醇二甲醚溶液，用30分钟合成3-溴-6-氟-2-甲基吲哚的钾盐。用15分钟将该溶液滴加到另外在5℃氮气氛下配制的1.8g(6.7mmol)1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑的10.7g二甘醇二甲醚溶液，再搅拌30分钟后，通过HPLC确认生成了目的物1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-(3-溴-6-氟-2-甲基吲哚-1-基)磺酰基-1，2，4-三唑。定量收率95.2％。
工业上的可利用性
如果根据本发明，可以容易地以新的2-硝基苯基丙酮类中间体得到现有技术难以制备的在吲哚制备等中有用的中间体1-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮，可以从2-硝基苄基羰基化合物以极高的收率制备吲哚化合物，进而可以从吲哚化合物，以高收率得到作为杀菌剂有用的氨磺酰基三唑化合物。
Claims (23)
1、通过使式(2)
(式中，R1和R2分别独立地表示氢原子，可以被取代的烷基或苯基，R3表示可以被取代的烷基，苯基，烷氧基，烷氧基羰基或卤素原子，n表示0至4的整数。)所表示的吲哚化合物制成碱金属盐，然后，使其与1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应，制备式(3)所示的氨磺酰基三唑化合物的方法，
(式中，R1，R2，R3和n表示与前述相同的定义)。
2、如权利要求1所述的制备方法，其中使用通过在将式(1)
(式中，R1和R2分别独立地表示氢原子，可以被取代的烷基或苯基，R3表示可以被取代的烷基，苯基，烷氧基，烷氧基羰基或卤素原子，n表示0至4的整数)所表示的2-硝基苄基羰基化合物在还原催化剂存在下用氢供给体还原的阶段中，使酰化剂与碱共存而制备的上述式(2)所表示的吲哚化合物。
3、上述式(2)所示的吲哚化合物制备方法，其特征在于在将上述式(1)所示的2-硝基苄基羰基化合物在还原催化剂存在下用氢供给体还原的阶段中，使酰化剂与碱共存。
4、如权利要求3所述的吲哚化合物制备方法，其中上述酰化剂是有机酸酐。
5、如权利要求3所述的吲哚化合物的制备方法，其中酰化剂是乙酸酐。
6、如权利要求3所述的吲哚化合物的制备方法，其中上述碱是碱金属盐或碱金属氢氧化物。
7、如权利要求3所述的吲哚化合物的制备方法，其中上述碱是碱金属的有机酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐或氢氧化物。
8、如权利要求3所述的吲哚化合物的制备方法，其中上述还原催化剂是担载贵金属催化剂。
9、如权利要求3所述的吲哚化合物的制备方法，其中上述还原剂是载于活性炭的钯。
10、如权利要求3所述的吲哚化合物的制备方法，其中上述氢供给体是氢气。
11、上述式(3)(其中R2表示氯原子，溴原子或碘原子)所示的氨磺酰基三唑化合物的制备方法，该方法是通过将上述式(2)(其中R2表示氢原子)所表示的吲哚化合物卤化，并使其成为碱金属盐后，再与1-(N，N-二甲基氨磺酰基)-3-氯磺酰基-1，2，4-三唑反应。
12、如权利要求11所述的制备方法，其中上述吲哚化合物是2-甲基-6-氟吲哚。
13、如权利要求12所述的制备方法，其中上述卤化是溴化。
14、如权利要求13所述的制备方法，其中上述溴化是通过次溴酸钠进行的。
15、如权利要求13所述的制备方法，其中上述溴化是通过在氢氧化钠存在下，用溴进行的。
16、如权利要求12所述的制备方法，其中使用在将3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮在还原催化剂存在下用氢供给体还原的阶段中，使酰化剂和碱共存而制备的2-甲基-6-氟吲哚。
17、2-甲基-6-氟吲哚的制备方法，其特征在于，在将上述3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮在还原催化剂存在下用氢供给体还原的阶段中，使酰化剂和碱共存。
18、如权利要求16所述的制备方法，其中使用通过将式(I)
(式中，R表示甲基，甲氧基或乙氧基)所表示的2-硝基苯基丙酮化合物在酸或碱存在下处理而制备的3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮。
19、如权利要求17所述的制备方法，其中使用通过将上述式(I)所表示的2-硝基苯基丙酮化合物在酸或碱存在下处理而制备的3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮。
20、3-(4-氟-2-硝基苯基)丙酮的制备方法，通过将上述式(I)所表示的2-硝基苯基丙酮化合物在酸或碱存在下进行处理。
21、如权利要求18，19或20所述的制备方法，其中使用通过使式(II)
(式中，X表示氟原子，氯原子或溴原子)所表示的硝基苯与式(III)
(式中，R表示甲基，甲氧基或乙氧基)所表示的二羰基化合物反应而制备的上述式(I)所示的2-硝基苯基丙酮化合物。
22、上述式(I)所示2-硝基苯基丙酮化合物的制备方法，该方法通过使上述式(II)所示的硝基苯与上述式(III)所述的二羰基化合物反应。
23、上述式(I)所表示的2-硝基苯基丙酮化合物。
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