CN1075063C - 苯并噁嗪酮类化合物的不对称合成 - Google Patents
苯并噁嗪酮类化合物的不对称合成Info
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Abstract
本发明提供了不对称合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮(式Ⅰ)的新方法，所述化合物可用作人免疫缺陷病毒(HⅣ)逆转录酶抑制剂。
Description
发明领域
本发明提供了不对称合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮的新方法，这一化合物可用作人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶抑制剂。
发明背景
逆转录是逆转录病毒复制的共有特征。病毒复制需要病毒编码的逆转录酶通过逆转录病毒RNA基因组产生具有病毒序列的DNA复制物。由于对病毒编码的逆转录酶的抑制会中断病毒复制，因而，临床上逆转录酶是逆转录病毒感染化学治疗的相关靶向物。
许多化合物都能有效地用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)，这是一种能渐进性破坏人免疫系统的逆转录病毒，其结果引发艾滋病。通过抑制HIV逆转录酶而能有效治疗的已知药物不仅包括以核苷为基础的抑制剂(如叠氮胸苷)，而且还包括以非核苷为基础的抑制剂。业已发现，苯并噁嗪酮类化合物是一类有效的以非核苷基的基础的HIV逆转录酶抑制剂。式(Ⅵ-ⅰ)(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮：
不仅是非常有效的逆转录酶抑制剂，而且对HIV逆转录酶抗性亦有效。鉴于(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮作为逆转录酶抑制剂的重要性，人们需要研究一些既经济实用而又有效的合成方法以满足生产需要。
Thompson等在四面体通讯(Tetrahedron Letters),1995,36,937-940内描述了一种不对称合成对映体苯并噁嗪酮的方法。如下所示，它是通过具有高度对映选择性的乙炔化物加成，然后采用缩合剂环化，从而形成苯并噁嗪酮。
其中对-甲氧基苄基苯胺原料通过用对-甲氧基苄基氯与苯胺氮原子进行苄基化而得到。另外，由于在脱苄基步骤中硝酸铈铵氧化作用，因而上述总方法将产生大量含重金属废物的废液。
欧洲专利申请582,455A1中描述了合成苯并噁嗪酮的三步法：这一通用方法是：(1)采用正丁基锂与-氯苯胺的新戊酰胺进行金属取代，继之用酯进行亲核取代，结果形成酮，(2)通过对酮进行格利雅加成，合成叔甲醇，和(3)加入大大过量的缩合剂，使未保护的胺与所述甲醇发生环化，形成苯并噁嗪酮。该方法进一步需要使用具有旋光活性拆分剂如(-)樟脑酸来纯化光学异构体。
Young等在PCT国际专利申请WO9520389A1中记载了用于抑制HIV逆转录酶、预防或治疗HIV所致感染以及用于治疗艾滋病的苯并噁嗪酮类化合物。WO9520389A1中亦公开了与上述EP582,455A1相应的合成方法。另外，Young等也在抗微生物剂与化学治疗(AntimicrobialAgents and Chemotherapy)1995,39,2602-2605中讨论了苯并噁嗪酮(Ⅵ)作为HIV逆转录酶抑制剂在治疗HIV方面的临床效果，体外活性以及它的药物动力学活性，并且还公开了与EP582,455A1相应的简化合成苯并噁嗪酮(Ⅵ)的方法，其中所述叔甲醇是在加缩合剂环化具有该甲醇的未保护胺之前，通过加入环丙基乙炔基-锂试剂合成得到。
Thompson等在PCT国际专利申请WO9622955A1中描述了用于合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮的环丙基乙炔的改进的合成方法。WO9622955A1公开了上述各文献所公开的合成方法的组合方法，但相对于本发明作出重大改进的总合成方法，其效率仍非常低。
上述合成苯并噁嗪酮化合物的方法使用了有毒、难以处理的试剂，比较昂贵的原料，以及低效率的色谱纯化步骤或低收率的(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮总合成路线。因此，最好寻求新的大规模合成苯并噁嗪酮化合物的路线，这些路线不仅能改进上述限制条件，而且还能高收率地提供所需苯并噁嗪酮化合物。
为此，本发明提供了新的苄基化方法，使用酸催化苄醇代替相应的苄基氯类似物，后者相对来讲更昂贵且也不稳定。由于产物无需分离，因而该方法的最佳操作方式是流水式进行。
本发明提供了可在环丙基乙炔化锂的手性加成过程中用作溶液流试剂的这种纯产物形式(1R,2S)-吡咯烷基降麻黄碱的制备。本发明亦提供了环丙基乙炔的制备方法，它是这样纯的，以致于也可以在环丙基乙炔化物阴离子(例如环丙基乙炔化锂)的手性加成过程中用作溶液流试剂。
本发明提供了不对称合成苯并噁嗪酮化合物的改进合成方法。本发明方法避免使用高毒性硝酸铈铵，从而消除了废液中的铈离子。本发明提供了能得到对映体纯产物有效的非色谱纯化方法。另外，本发明还提供了可通过重结晶纯化的稳定固体状中间体。
上述所有文献都没有记载本发明用作HIV逆转录酶抑制剂的苯并噁嗪酮类化合物的合成方法。
发明概述
本发明涉及制备可用作HIV逆转录酶抑制剂的苯并噁嗪酮类化合物的新方法。本发明的新方法提供了采用酸催化苄基醇苄基化伯胺的新方式。本发明方法具有高收率、能够以千克规模进行，并且还能产生稳定的中间体。本发明进一步提供了非色谱分离方法，以改进总产率。
本发明提供了制备式(Ⅵ)化合物的方法：
其中：X为Cl或F，且A为-CF3,-C2F5或-C3F7；所述方法包括一步或多步下列步骤：
(1)(加成作用)在甲磺酸、对-甲苯磺酸或其它适宜的酸催化剂存在下，使式(Ⅰ)化合物：
与式(Ⅶ)或式(Ⅷ)化合物反应：
其中：R1为H或C1-6烷基,R2为H,-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R3为H,-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基,R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H,C1-6烷基，C1-6
烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H,C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；Y为-(CH2)n或O，和n为0,1,2或3；生成式(Ⅱ)化合物：其中P为：
(2)(手性加成作用)(a)使1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱与正己基锂或其它适宜的烷基锂和环丙基乙炔反应，形成1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱与环丙基乙炔化锂的混合物，
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(Ⅱ)化合物反应，生成式(Ⅲ)化合物：
(3)(氧化环化作用)使式(Ⅲ)化合物与对-氯醌或其它适宜的氧化剂反应，生成式(Ⅳ)化合物：
其中P″为：
(4)(脱苄基化作用)在硼氢化钠或其它适宜的捕获剂存在下，使式(Ⅳ)化合物与氢氧化钾、氢氧化钠或其它适宜的裂解剂反应，生成式(Ⅴ)化合物；
(5)(环化作用)使式(Ⅴ)化合物与光气或其它适宜的环化剂反应，生成式(Ⅵ)化合物。
发明详述
在第一个实施方案中，本发明提供了制备式(Ⅵ)化合物的新方法：其中：X为Cl或F，且A为-CF3,-C2F5或-C3F7；所述方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，使式(Ⅰ)化合物：
与式(Ⅶ)或式(Ⅷ)化合物反应：
其中：R1为H,C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2为H,R3为H,-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H,C1-6烷基，C1-6
烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H,C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；Y为-(CH2)n或O，和n为0,1,2或3；生成式(Ⅱ)化合物：其中P(氨基保护基)为：
(2)(a)使式(Ⅸ)化合物：
其中R10和R11独立地为C1-4烷基，或者-NR10R11为吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；与烷基锂和环丙基乙炔反应，形成式(Ⅸ)化合物与环丙基乙炔化锂的混合物，和
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(Ⅱ)化合物反应，生成式(Ⅲ)化合物：
(3)使式(Ⅲ)化合物与合适的氧化剂反应，生成式(Ⅳ)化合物：
其中P″为：
(4)在合适的捕获剂存在下，使式(Ⅳ)化合物与合适的裂解剂反应，生成式(Ⅴ)化合物：和
(5)使式(Ⅴ)化合物与合适的环化剂反应，生成式(Ⅵ)化合物。
在优选的实施方案中，式(Ⅵ)化合物其中X为Cl，且A为-CF3的制备方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，使式(Ⅰ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应，其中：R1为H,C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2为H,R3为H,-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a与R16独立地选自H,C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6
烷硫基，和R12为H,C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；生成式(Ⅱ)化合物；
(2)(a)使1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱与正己基锂和环丙基乙炔反应，形成1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱与环丙基乙炔化锂的混合物，和
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(Ⅱ)化合物反应，生成式(Ⅲ)化合物；
(3)使式(Ⅲ)化合物与合适的氧化剂反应，生成式(Ⅳ)化合物；
(4)在合适的捕获剂存在下，使式(Ⅳ)化合物与合适的裂解剂反应，生成式(Ⅴ)化合物；和
(5)使式(Ⅴ)化合物与合适的环化剂反应，生成式(Ⅵ)化合物。
在较优选的实施方案中，制备式(Ⅵ-ⅰ)化合物：
的方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，使其中X为Cl且A为三氟甲基的式(Ⅰ)化合物与对-甲氧基苄醇反应，生成式(Ⅱ-ⅰ)化合物：
(2)(a)使1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱与正己基锂和环丙基乙炔反应，形成1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱与环丙基乙炔化锂的混合物，
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(Ⅱ-ⅰ)化合物反应，生成式(Ⅲ-ⅰ)化合物：
(3)使式(Ⅲ-ⅰ)化合物与合适的氧化剂反应，生成式(Ⅳ-ⅰ)化合物：
(4)在合适的捕获剂存在下，使式(Ⅳ-ⅰ)化合物与合适的裂解剂反应，生成式(Ⅴ-ⅰ)化合物：和
(5)使式(Ⅴ-ⅰ)化合物与合适的环化剂反应，生成式(Ⅵ-ⅰ)化合物。
在更优选的制备式(Ⅵ)化合物的实施方案中：
合适的酸催化剂选自：HCl，甲磺酸，苯磺酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸和对-甲苯磺酸，
合适的氧化剂选自：MnO2,2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，对-四氯苯醌，邻-四氯苯醌和二乙酸亚碘酰苯酯(iodosobenzene diacetate)，
合适的裂解剂选自：C1-4链烷醇的钠盐，C1-4链烷醇的锂盐，C1-4链烷醇的钾盐，NaOH,LiOH,KOH和Ca(OH)2，
合适的捕获剂为NaBH4,NaHSO3，羟基胺，甲苯磺酰肼或H2O2，和
合适的环化剂为光气。
在更进一步优选的制备式(Ⅵ)化合物的实施方案中，步骤(2)(a)和(b)中的化合物独立地制得并以溶液流形式混合。
在第二个实施方案中，本发明提供了制备式(Ⅱ)化合物的方法：
其中：X为Cl或F,A为-CF3,-C2F5或-C3F7,P为：R2为H,-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R3为H,-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H,C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H,C1-6烷基，C1-6烷硫基或C1-6烷氧基；Y为-(CH2)n或O，和n为0,1,2或3；所述方法包括：在合适的酸催化剂存在下，使式(Ⅰ)化合物：
与式(Ⅶ)或式(Ⅷ)化合物反应：
其中R1为H,C1-6烷基或C1-6烷基羰基，生成式(Ⅱ)化合物。
在优选的实施方案中，式(Ⅶ)化合物为：
R1为H或甲基，R2为H或被H或甲氧基取代的苯基，R3为H或被H或甲氧基取代的苯基，R4为H或甲氧基，和R5为H或甲氧基。
在进一步优选的实施方案中，合适的酸催化剂选自：HCl，甲磺酸，苯磺酸，磷酸，硫酸，三氯乙酸，三氟乙酸和对-甲苯磺酸。
在第三个实施方案中，本发明提供了制备式(Ⅳ)化合物的方法：
其中：X为Cl或F，A为-CF3,-C2F5或-C3F7,P″为：
R3为H,-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H,C1-6烷基，C1-6
烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H,C1-6烷基， C1-6烷硫基或C1-6烷氧基；Y为-(CH2)n或O，和n为0,1,2或3；所述方法包括：在非水溶剂中，使式(Ⅲ)化合物：其中：P为
和R2为H，与合适的氧化剂反应生成式(Ⅳ)化合物。
在优选的实施方案中，式(Ⅲ)化合物为：
在更优选的实施方案中，合适的氧化剂选自：MnO2,2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，对-四氯苯醌，邻-四氯苯醌和二乙酸亚碘酰苯酯(iodosobenzene diacetate)。
在第四个实施方案中，本发明提供了制备式(Ⅴ)化合物的方法：
其中：X为Cl或F，和A为-CF3,-C2F5或-C3F7；所述方法包括：在合适的捕获剂存在下，使式(Ⅳ)化合物：
其中P″为：
R3为H,-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H,C1-6烷基，C1-6
烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H,C1-6烷基，C1-6烷硫基或C1-6烷氧基；Y为-(CH2)n或O，和n为0,1,2或3；与合适的裂解剂反应，生成式(Ⅴ)化合物。
在优选的实施方案中，式(Ⅳ)化合物为：
R3为被H或甲氧基取代的苯基，R4为H或甲氧基，和R5为H或甲氧基。
在较优选的实施方案中，合适的裂解剂选自：C1-4链烷醇的钠盐，C1-4链烷醇的锂盐，C1-4链烷醇的钾盐，NaOH,LiOH,KOH和Ca(OH)2，和
合适的捕获剂为NaBH4,NaHSO3，羟基胺，甲苯磺酰肼或H2O2。
在第五个实施方案中，本发明提供了制备式(Ⅵ)化合物的方法：其中：X为Cl或F，和A为-CF3,-C2F5或-C3F7；所述方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，使式(Ⅰ)化合物：
与式(Ⅶ)化合物反应：其中：R1为H,C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2为-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R3为-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a和R6独立地选自H,C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6
烷硫基，和R12为H,C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；生成式(Ⅱ)化合物：
(2)(a)使式(Ⅸ)化合物：
其中R10与R11独立地为C1-4烷基，或-NR10R11为吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；与烷基锂和环丙基乙炔反应，形成式(Ⅸ)化合物与环丙基乙炔化锂的混合物，和
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(Ⅱ)化合物反应，生成式(Ⅲ)化合物：
(3)使式(Ⅲ)化合物与合适的脱保护剂反应，生成式(Ⅴ)化合物：
(4)使式(Ⅴ)化合物与合适的环化剂反应，生成式(Ⅵ)化合物。
在第七个实施方案中，本发明提供了式(Ⅳ-ⅰ)新化合物或其可药用盐：
本发明方法可用于制备(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮(此化合物可用作人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶抑制剂)以及在合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮中作为有用中间体化合物。这类HIV逆转录酶抑制剂可用于抑制HIV和治疗HIV感染。该HIV逆转录酶抑制剂可用于抑制来自体内的含有HIV或怀疑接触HIV的标本中的HIV。因此，所述HIV逆转录酶抑制剂可用于抑制含有或怀疑含有或接触HIV的体液标本(例如体液或精液标本)中的HIV。这类HIV逆转录酶抑制剂亦可在例如药物研究程序中用作标准或参比化合物，从而用于测定药剂抑制病毒复制和/或HIV逆转录酶的能力的试验或测定中。因此，这类HIV逆转录酶抑制剂可在这些测定中用作对照或参比化合物，并且还可用作质量控制标准。
本文使用了定义如下的下列术语和缩写词。缩写词：
本文所用的“THF”意指四氢呋喃，
本文所用的“DMSO”意指二甲基亚砜，
本文所用的“DMAC”意指二甲基乙酰胺，
本文所用的“MTBE”意指甲基叔丁基醚，
本文所用的“BuLi”意指丁基锂，
本文所用的“NaH”意指氢化钠，
本文所用的“LDA”意指二异丙基氨化锂，
本文所用的“TsOH”意指对-甲苯磺酸，
本文所用的“ TMEDA”意指N,N,N′,N′-四甲基乙二胺，和
本文所用的“DDQ”意指2,3-二氯-4,5-二氰基苯醌。
本文所要求保护的合成方法的反应在合适的溶剂中进行，这些溶剂的选择对有机合成领域的专业人员而言是非常容易的。所述合适溶剂通常为在反应进行的温度下(即可以是溶剂凝固温度至溶剂沸点温度范围内)对起始物质(反应物)、中间体、或产物实质上无反应性的任何溶剂。对于给定反应，它可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物内进行。对特定反应步骤合适溶剂的选择取决于所进行的具体反应步骤。
合适的卤化溶剂包括氯苯，氟苯或二氯甲烷。
合适的醚类溶剂包括：四氢呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，三甘醇二甲醚或叔丁基甲基醚。
合适的质子性溶剂可包括例如(但不限于)：水，甲醇，乙醇，2-硝基乙醇，2-氟乙醇，2,2,2-三氟乙醇，乙二醇，1-丙醇，2-丙醇，2-甲氧基乙醇，1-丁醇，2-丁醇，异丁醇，叔丁醇，2-乙氧基乙醇，二甘醇，1-、2-、或3-戊醇，新戊醇，叔戊醇，二甘醇一甲醚，二甘醇一乙醚，环己醇，苄醇，苯酚或甘油。
合适的非质子传递溶剂可包括例如(但不限于)：四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAC),1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1 H)-嘧啶酮(DMPU),1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI),N-甲基吡咯烷酮(NMP)，甲酰胺，N-甲基乙酰胺，N-甲基甲酰胺，乙腈，二甲亚砜，丙腈，甲酸乙酯，乙酸甲酯，六氯丙酮，丙酮，甲乙酮，乙酸乙酯，环丁砜，N,N-二甲基丙酰胺，四甲基脲，硝基甲烷，硝基苯，或六甲基磷酰胺。
合适的碱性溶剂包括：2-、3-、或4-甲基吡啶，吡咯，吡咯烷，吗啉，吡啶，或哌啶。
合适的烃类溶剂包括：苯，环己烷，戊烷，己烷，甲苯，环庚烷，甲基环己烷，庚烷，乙基苯，间-、邻-、或对-二甲苯，辛烷，1，2-二氢化茚，壬烷，或萘。
本文所用的术语“胺保护基”(或“N-被保护的”)是指有机合成专业中用于保护氨基的任何已知基团。这些胺保护基包括Greene与Wuts在《Protective Groups in Organic Synthesis》(John Wiley &Sons,New York(1991))一书中所列的，此文献的内容在此并入本文用作参考。胺保护基的实例包括(但不限于)烷基型如苄基，α-甲基苄基，二苯甲基，二甲氧基二苯甲基，三苯甲基，9-芴基，苯基芴基，二氢蒽基，单甲氧基三苯甲基，对-甲氧基苄基，3,4-二甲氧基苄基，2,4-二甲氧基苄基，3,4,5-三甲基苄基。
本文所用的术语“手性诱导剂”是指非活性手性剂，在对映体过量中，当将非手性物加成到前手性中心时，它能选择性诱导手性中心形成。手性诱导剂的实例包括(但不限于)：1R,2S-N-取代的降麻黄碱如1R,2S-N-甲基麻黄碱，1R,2S-N-吡咯烷基降麻黄碱，1R,2S-N-哌啶基降麻黄碱以及1R,2S-N-吗啉基降麻黄碱。
本文所用的术语“酸催化剂”是指能催化烷基型胺保护基的醇衍生物(如苄醇，二苯甲醇或三苯甲醇)加成到游离碱形式非碱性胺[如化合物(Ⅰ)]上的任何酸性物质。酸催化剂的实例包括(但不限于)HCl,HBr，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸，磷酸和多磷酸。
本文所用的术语“氧化剂”是指能氧化“苄基”保护的胺形成相应亚胺，从而通过分子内环化作用由式(Ⅲ)化合物形成式(Ⅳ)化合物的任何物质。氧化剂的实例包括(但不限于)二氧化锰，KMnO4,K2SO5,KHSO5,DDQ，对-氯醌，邻-氯醌以及二乙酸亚碘酰苯酯(iodosobenzene diacetate)。
本文所用的术语“脱保护剂”是指能脱去烷基型胺保护基(如苄基，二苯甲基或三苯甲基)形成游离碱形式胺(如化合物(Ⅳ))的任何酸性物质。脱保护剂的实例包括(但不限于)HCl,HBr，甲磺酸，苯磺酸，三氯乙酸，三氟乙酸，磷酸和对-甲苯磺酸。
本文所用的术语“裂解剂”是指能使式(Ⅳ)半胺缩醛(hemiaminal)中的P″除去或脱苄基而形成式(Ⅴ)化合物的任何物质。这些裂解剂为强碱，其实例包括但不限于金属氢氧化物及金属醇盐：NaOH,KOH,LiOH,Ca(OH)2,NaOCH3,NaOC2H5,NaOC3H8,NaOC4H10,KOCH3,KOC2H5和KOC4H10。
本文所用的术语“捕获剂”是指能将副产物转化为不与所需产物化合物(Ⅴ)反应的任何物质，其中的副产物为式(Ⅳ)半胺缩醛中的P″除去或脱苄基而形成的芳族醛或酮，这取决于P″的结构。正如本领域技术人员所应用的，捕获剂为标准的还原剂，衍生剂或氧化剂；所有这些都用于溶液中的一种物质优于溶液中的第二种物质所进行的选择反应。能够还原芳族醛或酮成醇的捕获剂的实例包括(但不限于)硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钾，亚硫酸氢钠和三甲氧基硼氢化钠；其中优选硼氢化钠。能够将芳族醛或酮衍生成肟或腙的捕获剂的实例包括(但不限于)肼，二甲肼，羟基胺和甲苯磺酰肼。能将芳族醛氧化成芳族羧酸的捕获剂的实例包括(但不限于)过氧化氢，叔丁基过氧化氢，K2SO5，和KHSO5。
本文所用的术语“不化剂”是指能导致式(Ⅴ)氨基甲醇化合物形成苯并噁嗪酮的任何物质。环化剂的实例包括(但不限于)光气，1,1-羰基二咪唑，氯甲酸甲酯和碳酸二甲酯。
本文所用的术语“锂化剂”或“烷基锂”是指能将炔定量转化为炔化锂的有机锂试剂。锂化剂的实例非限制性地包括正己基锂，正辛基锂，正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，异丁基锂，二异丙基氨化锂，苯基锂和三苯基甲基锂。
本文所用的“卤”或“卤素”是指氟、氯和溴。
本文所用的“烷基”包括具有1-12个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。本文所用的“烷氧基”包括通过氧桥连接的具有指定碳原子数的烷基；本文所用的“烷硫基”包括通过硫桥连接的具有指定碳原子数的烷基。
本文所述的化合物可具有不对称中心。因而所有手性、非对映体和外消旋形式都包括在本发明之内。不难理解，本发明某些化合物包含有不对称取代的碳原子，因此，它们可以以旋光或外消旋形式分离得到。旋光形式的制备在本领域中是公知的，如可通过拆分外消旋形式的方式或由具有旋光的原料经合成方式来制备。除非具体指明了特定立体化学或异构体形式，否则本发明化合物包括所有手性、非对映体和外消旋形式以及其结构的所有几何异构形式。
只有当取代基和/或变化基团的组合构成稳定化合物时，这种组合才是允许的。稳定化合物或稳定结构在这里是指牢固到足以经受从反应混合物中分离出具有有效纯度的化合物。
本文所用的术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被选自指定组的基团置换，其条件是不能超过指定原子的正常价态，而且取代后要构成稳定化合物。
预期本发明至少能以数克规模、千克规模、数千克规模、或工业规模实施。本文所述的数克规模优选为这样一种规模，其中至少一种起始物质的用量为10克或更多量，较优选至少50克或更多量，更优选至少100克或更多量。本文所述的数千克规模是指这种规模，其中至少一种其中起始物质的用量大于一千克。本文所述的工业规模是指非实验室规模的生产规模，它能充分提供足以供临床试验或配发于消费者用的产物。
通过非限制性实例，本发明方法可进一步参照反应流程1加以说明。反应流程1详述了不对称合成式(Ⅰ)至(Ⅵ)化合物的总合成方法，其中X为Cl，且A为三氟甲基。
不难理解，在制备式(Ⅰ)化合物中通过适当选择对-氯苯胺或对-氟苯胺与CF3CO2Et,CH3CF2CO2Et或CF3CF2CF2CO2Et的组合，有机合成领域中的专业人员可以按照本文所述或例举的方法制备式(Ⅰ)至(Ⅵ)化合物的同系物，其中X为Cl或F，而A为三氟甲基，五氟乙基或七氟丙基。反应流程1
本发明的目的是提供可用作HIV逆转录酶抑制剂的苯并噁嗪酮不对称合成的改进方法。
步骤1：加成：式(Ⅱ)化合物的制备
这一步骤如下进行：在合适的酸催化剂存在下，使转化成游离碱形式的式(Ⅰ)化合物在适当溶剂中于合适的温度下与苄基醇、苄基醚、二苯甲基醇或二苯甲基醚反应，形成式(Ⅱ)化合物。具体概述如下：在大约室温下，用碱中和在水/有机溶剂中的化合物(Ⅰ)至pH7，再与约1摩尔相当量的苄基醇、苄基醚、二苯甲基醇或二苯甲基醚反应，再与约0.1-约5.0摩尔％合适的酸催化剂反应，并加热至足以形成化合物(Ⅱ)的温度。采用标准后处理方法，可以从反应中分离出化合物(Ⅱ)，系稳定固体。标准后处理方法的实例示于实施例3。化合物(Ⅱ)可任选地进一步用于合成式(Ⅲ)化合物。
P为分别衍生自式(Ⅶ)或(Ⅷ)化合物的苄基或二苯甲基类基团，且优选对-甲氧基苄基，3,4-二甲氧基苄基，2,4-二甲氧基苄基或4,4′-二甲氧基二苯甲基。更优选P为对-甲氧基苄基。
步骤(1)用的酸催化剂优选包括HCl，甲磺酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸和对-甲苯磺酸。更优选的酸催化剂为甲磺酸和对-甲苯磺酸。
对于步骤(1)用的溶剂及其混合物优选甲苯，二噁烷，乙酸乙酯，环己烷，二甲氧基乙烷，甲基环己烷，2-丙醇和乙酸。更优选的溶剂为甲苯。
步骤(1)中的温度范围优选大约室温～大约120℃。当P为对-甲氧基苄基时，更优选的温度范围为大约60℃～大约90℃。
不难理解，根据温度、酸催化剂和P基团本领域技术人员能够确定步骤1的优选反应时间。一般地，反应时间为0.5-12小时。
步骤2：手性诱导：式(Ⅲ)化合物的制备
该手性诱导步骤包括：在足以形成式(Ⅲ)化合物的温度下，在式(Ⅸ)手性诱导剂存在下，在适当溶剂中优选用至少大约两倍相当量的环丙基乙炔化锂使式(Ⅱ)化合物的非手性酮羰基进行烷基化适当长时间，其中所述环丙基乙炔化锂是在加成环丙基乙炔基取代基到化合物(Ⅱ)上的现场通过环丙基乙炔与适当的烷基锂反应而产生。在低于-0℃的温度下使大约两倍相当量环丙基乙炔在适当溶剂中与大约4倍相当量合适的烷基锂反应大约1-3小时，可以现场产生大约2倍相当量环丙基乙炔化锂。具体概述如下：以溶液流形式独立地加入大约两倍相当量式(Ⅸ)手性诱导剂、大约四倍相当量合适的烷基化锂以及大约两倍相当量环丙基乙炔，并经时直至充分形成环丙基乙炔化锂，此时加入大约1倍相当量溶于适当溶剂中的式(Ⅱ)化合物，并在低于-30℃的温度下维持1-3小时，结果形成化合物(Ⅲ)。化合物(Ⅲ)可借助标准后处理方法以稳定固体形式从反应中分离出。标准后处理方法的实例示于实施例4中。
这一步骤优选(但非必需)用的试剂以溶液流形式加入；而且在它们相互反应之前分别制成单一溶液形式。易处理成固体形式的试剂可以其本身形式加入到反应混合物内，例如式(Ⅱ)化合物或手，性诱导剂。
用于步骤(2)的手性诱导剂优选1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱。
用于步骤(2)的烷基锂试剂优选包括正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，异丁基锂，正己基锂和辛基锂。更优选的烷基锂试剂为正己基锂。
用于步骤(2)的溶剂及其混合物优选四氢呋喃，己烷，环己烷，甲基环己烷和甲苯。
步骤(2)的优选反应时间，就形成环丙基乙炔化锂的反应而言为大约2小时，而对于化合物(Ⅱ)与1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱/环丙基乙炔化锂的加成反应来讲则需大约1-2小时。
步骤(2)的优选温度范围，就形成环丙基乙炔化锂的反应而言为大约-50℃至大约-0℃，而对于化合物(Ⅱ)与1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱/环丙基乙炔化锂的加成反应来讲则为大约-60℃至大约-40℃。
步骤3：氧化环化作用：式(Ⅳ)化合物的制备
这一步骤包括使式(Ⅲ)甲醇化合物在合适的溶剂中与优选至少大约1个相当量合适的氧化剂于充分的温度下反应适当长时间，结果生成式(Ⅳ)化合物。具体概述如下：使适当非水溶剂中的化合物(Ⅲ)与大约1摩尔相当量合适的氧化剂反应，并加热至能充分形成化合物(Ⅳ)的温度下反应约1-约6小时。化合物(Ⅳ)可按下所述以稳定固体形式从反应中分离出来：用适当非水溶剂终止反应，继之采用标准后处理方法处理。标准后处理方法的实例示于实施例5。另外，如实施例6b所示，化合物(Ⅳ)也可不经分离而直接进一步用于步骤4制备化合物(Ⅴ)。
步骤(3)用的氧化剂优选包括对-四氯苯醌和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌。
用于步骤(3)的溶剂及其混合物优选甲苯，庚烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二氯甲烷和环己烷。对于使用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌的反应，乙醇和甲醇比较合适。
步骤(3)的反应时间取决于溶剂与温度。当溶剂为庚烷/乙酸乙酯时，加入氧化剂之后步骤(3)的优选反应时间为大约4-6小时。
氧化剂与化合物(Ⅲ)加成反应的优选温度范围取决于所用溶剂。当溶剂为庚烷/乙酸乙酯时，步骤(3)的优选温度范围最初为大约室温，随后可以至回流温度。
步骤4：脱苄基作用：式(Ⅴ)化合物的制备
这一步骤包括使适当溶剂中的式(Ⅳ)化合物在能充分形成式(Ⅴ)化合物的温度下与合适的强碱反应。由于半缩胺醛脱苄基的产物为芳族醛或酮(取决于P″的结构)，因而所产生的醛或酮必须通过与适当的捕获剂捕获或转化为不与化合物(Ⅴ)反应的物质。
捕获芳族醛或酮副产物的适宜方法包括下述三种不同方法。第一种方法：在半缩胺醛(Ⅳ)与强碱反应形成式(Ⅴ)化合物和芳族醛或酮副产物之后，可以用合适的还原剂将上述副产物还原成相应的醇；从而在中和反应混合物和过滤之后分离出胺(Ⅴ)。第二种方法：利用对副产物比对游离胺(Ⅴ)具有更高亲和性的试剂捕获副产物，例如，使副产物与羟基胺反应形成相应的肟，或者(更优选)使副产物与甲苯磺酰肼反应形成相应的甲苯磺酰腙，其中胺(Ⅴ)可如下分离：通过小心调节溶液的pH值，使所需胺(Ⅴ)产物结晶或沉淀。第三种方法：当副产物为芳族醛时，可以用能将该醛氧化为相应酸但又不与(Ⅴ)中的胺或乙炔部分反应的试剂捕获；这种捕获剂包括碱性条件下的过氧化氢。
具体概述如下：在适当高的温度下，使水/有机溶剂中的化合物(Ⅳ)与合适的强碱(优选氢氧化钠或氢氧化钾)反应适当长时间以促使式(Ⅴ)化合物形成，接着在足以定量形成化合物(Ⅴ)的温度下加入合适的捕获剂(优选硼氢化钠)，将副产物醛或酮转化为相应的醇。化合物(Ⅴ)可按下所述以稳定固体形式从反应中分离出：分解捕获剂，继之调节溶液的pH值并利用标准后处理方法处理。标准后处理方法的实例示于实施例6。化合物(Ⅴ)可任选地进一步用于合成式(Ⅵ)化合物。
步骤(4)中的强碱优选包括钠、钾、锂或钙的氢氧化物，以及金属醇盐。最优选的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的捕获剂为这些，它们能将芳族醛/酮副产物还原成醇，而且不仅不与化合物(Ⅴ)的胺部分反应，也不与化合物(Ⅴ)中的乙炔部分反应。还原剂种类的捕获剂中，优选的捕获剂为硼氢化钠。
步骤(4)用的溶剂优选为与水混合的醇类。最优选的溶剂为甲醇和水。
步骤(4)的反应时间优选大约1-3小时。
对于步骤(4)中碱与化合物(Ⅳ)的加成反应，优选的温度范围为大约0-100℃；更优选的温度范围为大约30-60℃，随后加入捕获剂。
步骤5：环化作用：式(Ⅵ)化合物的制备
这一步骤包括在足以形成式(Ⅵ)化合物的温度下，在合适的溶剂中通过与环化剂反应使式(Ⅴ)手性化合物环化。具体概述如下：将大约1个相当量式(Ⅴ)化合物与大约2个相当量环化剂反应，并在大约20-25℃搅拌至反应定量完成。化合物(Ⅵ)可借助标准后处理方法以稳定固体形式从反应中分离出。标准后处理方法的实例示于实施例7。
步骤(5)中的环化剂优选光气。
步骤(5)中的溶剂优选庚烷，甲苯和四氢呋喃。最优选的溶剂为庚烷/四氢呋喃的混合物。
步骤(5)中加入环化剂时的温度范围优选小于0℃大约0℃。
正如有机合成领域的技术人员所公知的那样，通过适当选择试剂，本发明所要求保护的方法也可以以简单方式进行，以得到式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物。
本发明方法可参照反应流程2进一步举例说明，其中在式(Ⅶ)化合物的实例中，R2=H。
反应流程2
作为非限制性实例，本发明方法可进一步参照反应流程3加以说明，其中在式(Ⅶ)化合物的实例中，R2和R3都不为H。这一反应流程进一步详述了利用对酸极不稳定的氨基保护基制备式(Ⅵ)化合物的全合成方法实施方案。除在手性诱导步骤中获得对映体过量的高产率外，而且还可以在非常温和的室温条件下，无需层析而通过一步法非常迅速地实现化合物(Ⅴ)的后续分离。
反应流程3
步骤6：加成作用：制备式(Ⅱ)化合物，其中化合物(Ⅶ)或(Ⅷ)中的R2和R3都不为氢。
这一步骤如下进行：在合适的酸催化剂存在下，使转化为游离碱形式的式(Ⅰ)化合物在适当溶剂中于合适的温度下与化合物(Ⅶ)或(Ⅷ)(其中R2和R3都不为H)反应，生成式(Ⅱ)化合物。具体概述如下：在大约室温下，用碱中和溶于水/有机溶剂中的化合物(Ⅰ)至大约pH 7，然后与大约1摩尔相当量的化合物(Ⅶ)或(Ⅷ)(其中R2和R3都不为H)反应，其中化合物(Ⅶ)或(Ⅷ)优选三苯甲醇，再与大约0.1-大约5.0摩尔％合适的酸催化剂反应，加热至足以形成化合物(Ⅱ)的温度。化合物(Ⅱ)可借助标准后处理方法以稳定固体形式从反应中分离出。标准后处理方法的实例示于实施例11内。化合物(Ⅱ)可任选地进一步用于合成式(Ⅲ)化合物。
其中R2和R3都不为H的化合物(Ⅶ)或(Ⅷ)优选三苯甲醇或甲氧基取代的三苯甲醇。
步骤(6)应用的酸催化剂优选包括HCl，甲磺酸，硫酸，三氟乙酸和对-甲苯磺酸。更优选的酸催化剂为甲磺酸和对-甲苯磺酸。
步骤(6)应用的溶剂及其混合物优选甲苯，二噁烷，环己烷，乙腈，乙酸乙酯，二甲氧基乙烷，2-丙醇和乙酸。
步骤(1)优选的温度范围为大约室温-120℃。当化合物(Ⅷ)为三苯甲醇时，更优选的温度范围为大约60-90℃。
不难理解，本领域技术人员根据温度、酸催化剂和P基团能够确定步骤(6)的优选反应时间。一般地，反应时间为0.5-12小时。
步骤7：反应流程3中的手性诱导步骤类似于反应流程1中的手性诱导步骤；实施例12中给出了合成式(Ⅲ)化合物的实例，其中P为三苯甲基。
步骤8：脱三苯甲基作用：式(Ⅴ)化合物的制备
这一步骤包括在足以形成式(Ⅴ)化合物的适当温度下使式(Ⅲ)化合物(其中氨基保护基对酸极不稳定，如三苯甲基)在合适的溶剂中与大约0.1-大约2.0个相当量的合适酸反应。脱三苯甲基的副产物为芳族醇，该产物随后不需如上述反应流程1的步骤(4)那样进行捕获。通过调节溶液的pH和采用标准后处理方法处理，化合物(Ⅴ)能够以稳定固体形式从反应中分离出。标准后处理方法的实例示于实施例1 3内。化合物(Ⅴ)可任选地进一步用于合成式(Ⅵ)化合物。
就步骤(8)而言，可接受的氨基保护基有三苯甲基，对-甲氧基三苯甲基，4,4′-二甲氧基三苯甲基以及非三苯甲基类基团，如2，4-二甲氧基苄基和4,4′-二甲氧基二苯甲基。优选的氨基保护基为三苯甲基。
步骤(8)应用的强酸优选包括HCl,HBr，甲磺酸，三氟乙酸和对-甲苯磺酸。更优选的酸为HCl或三氟乙酸。
步骤(8)的优选溶剂为低级烷基醇，但无需是无水的，如甲醇，乙醇和丙醇。最优选的溶剂为甲醇。
在步骤(8)中，酸加入到化合物(Ⅲ)中优选的温度范围为大约0-50℃，更优选的温度范围为大约0-30℃。
用于形成式(Ⅲ)化合物的反应物环丙基乙炔(Ⅹ)的制备见反应流程4所示。
反应流程4
按照反应流程4所示环丙基乙炔(Ⅹ)的制备可进一步用实施例15加以说明。环丙基乙炔的这一制备方法提供了大约100％氯戊炔转化率和高于约90％的环丙基乙炔产率，从而使得产物(Ⅹ)能够以溶液流形式用于式(Ⅲ)化合物的制备。
意欲以下列实施例详细说明本发明。这些实施例用于举例说明本发明，但不得认作是对本发明范围的限制。
实施例1
制备N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺
将4-氯苯胺(52.7kg,413mol)溶于叔丁基甲基醚(180kg)、30％氢氧化钠水溶液(61.6kg,463mol)和水(24.2kg)的混合液中，然后冷至15℃。在1小时内向生成的浆状物中加入三甲基乙酰氯(52.2kg,448mol)，同时保持温度低于40℃。在30℃搅拌30分钟之后，将该浆状物冷至-10℃并保持2小时。过滤收集产物，用水(90)二甲醇(10)的溶液(175kg)洗涤，然后真空干燥，得到85kg(收率97％)标题化合物，为结晶状固体，mp.152-153℃。
1H NMR(300M-z,CDCl3)δ7.48(d,J=9Hz,2H)7.28(d,J=9Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)d176.7,136.6,129.1,1128.9,121.4,39.6,27.6.
制备N-(4-氟苯基)-2,2-甲基丙酰胺
熟悉有机合成领域的专业人员明白,为了合成本化合物可以容易地用4-氟苯胺代替上面的4-氯苯胺。
实施例2
制备4-氯-2-三氟乙酰苯胺盐酸盐水合物
将N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺(36.7kg,173mol)加到TMEDA(20.2kg,174mol)的无水叔丁基甲基醚(271.5kg)溶液中，并冷至-20℃。向该冷却的浆状物中加入2.7N正丁基锂的己烷溶液(101.9kg,393mol)，同时保持温度低于5℃。于0～5℃冷却2小时后，将该溶液冷至-15℃以下，然后快速地与三氟乙酸乙酯(34.5kg,243mol)反应。10分钟后将得到的溶液倾入3N HCl(196L,589mol)中，并保持温度低于25℃。在除去水相之后，将有机溶液浓缩，蒸出约200L溶剂。加入乙酸(352kg)，同时于100mm Hg下蒸出325kg溶剂。在该溶液冷至30℃之后加入12NHCl(43.4kg,434mol)，将混合物加热至65～70℃并保持4小时。得列的浆状物冷至5℃，过滤收集产物，用乙酸乙酯(50.5kg)洗涤，并真空干燥，得到42.1kg(87％)标题化合物，为白色结晶状固体，mp.159～162℃(分解)；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)d7.65-7.5(complex,2H),7.1(d,J=8Hz,1H),7.0(brs,3H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-δ9.5.
熟悉有机合成的专业人员明白,为了合成另外的同系物，可以容易地用CF3CF2CO2Et或CF3CF2CF2CO2Et代替上面的三氟乙酸乙酯。
实施例3-a
4-氯-2-三氯乙酰基苯胺的制备。搅拌4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物(17.1g,62mmol)的甲苯(100ml)与水(50ml)的混合液。加饱和NaHCO3溶液中和混合物至pH7。然后真空浓缩有机相，并将残留物用庚烷重结晶，得到12.5g(91％)标题化合物，为黄色针状物：mp98-99℃.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(t,J=2Hz,1H),7.32(dd,J=2,9Hz,1H),6.7(d,J=9Hz,1H),6.44(brs,2H)；13CNMR(75MHzCDCl3)δ180.0,151.6,136.9,130.1,120.9,119.0,116.8,111.4；19FNMR(282MHz,CDCl3)δ-70.3.
实施例3
制备N-((4′-甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺。化合物(Ⅱ-ⅰ)：
向4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物(40.0kg,144mol)在甲苯(140kg)与水(50L)中的浆状液加入30％NaOH(18kg)至pH7.0。移去水相后，加入4-甲氧基苄基醇(20kg,144mol)和TsOH(1.0kg,5.3mol)。加热回流溶液，并蒸出水/甲苯共沸物(30L)。冷却溶液至室温，用饱和盐水(80kg)洗涤。真空浓缩有机溶液至35-40L体积，然后加THF(52kg)稀释。根据HPLC计算得到标题化合物在甲苯/THF中的重量百分比为43％。基于HPLC重量％分析的产量为47.7kg(96％)。通过真空除去溶剂、以庚烷重结晶得到分析样品：
mp82-84℃；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),7.74(d,J=2Hz,1H),7.35(dd,J=2,9Hz),7.24(d,J=8Hz,2H),6.91(d,J=8Hz,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),4.43(d,J=6Hz,2H),3.79(s,3H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ180.5,159.2,151.9,137.4,130.8,128.9,128.4,119.9,117.0,114.5,114.4,111.3,55.3,46.6.
实施例4
制备(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-氨基]α-(三氯甲基)苯甲醇。化合物(Ⅲ-ⅰ)：
向(1R,2S)-吡咯烷基降麻黄碱的甲苯溶液内(80kg，含有60.7mol(1R,2S)-吡咯烷基降麻黄碱)加入三苯基甲烷(100g)。真空浓缩溶液至大约原始体积的一半。加入无水THF(35kg)，将此溶液用冷却套装置(-50℃)冷冻。当温度达到-20℃时，加入正己基锂(33wt％庚烷溶液，33.4kg,119.5mol)，维持温度低于0℃。向所形成的红色溶液内加入环丙基乙炔溶液(30wt％THF/庚烷/甲苯溶液；含约4kg,65mol环丙基乙炔)，并维持内部温度低于-20℃。将所得溶液在-45至-50℃经时1小时。向此冷溶液内加入N-((4′-甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺溶液(43wt％THF/甲苯溶液；含约10kg,28.8molN-((4′-甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺)，加料期间维持反应温度低于-40℃。混合物在-43+/-3℃下经时1小时后，将反应物倾入预冷到0℃的140kg1NHCl内终止反应。分离有机层，并依次用1NHCl(25kg)与水(40kg)各洗涤两次，然后真空浓缩至大约29L体积。加入甲苯(47kg)，再次浓缩溶液至28-30L体积。加入庚烷(23kg)，将混合物在-5℃下冷却4小时。过滤产物，用庚烷洗涤两次(每次10kg)，真空干燥后得到10kg(85％)标题化合物，为灰白色固体。
mp163-165℃；[a]25D+8.15°(c1.006,MeOH)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(brs,1H),7.23(d,J=8Hz,2H),7.13(dd,J=3,9Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),6.59(d,J=8Hz,1H),4.95(bs,1H),4.23(s,2H),3.79(s,3H),2.39(m,1H),1.34(m,1H),0.84(m,2H),0.76(m,2H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ158.9,145.5,130.6,130.3,130.2,128.6,125.9,122.0,121.6,119.5,114.8.114.1,94.0,75.2,74.7,70.6,55.3,48.0,8.6,8.5,-0.6；19FNMR(282MHz,CDCl3)δ-80.19.
实施例5
制备(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2-(4′-甲氧基苯基)-3,1-苯并噁嗪.化合物(Ⅳ-ⅰ)：
向庚烷(295.5kg)与乙酸乙酯(32.5kg)的溶液内加入对-氯醌(57kg,232mol)和(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇(89kg,217mol)。在适当搅拌下，回流此混合物5.5小时，然后用乙酸乙酯(64.1kg)稀释，并冷却到30℃。滤除四氯氢醌，用庚烷(104.7kg)与乙酸乙酯(31kg)的混合液洗涤。滤液通过蒸出260L溶剂部分浓缩，然后加庚烷(177kg)稀释，并冷却到-10℃至-15℃。过滤所得浆状物，产物用庚烷(41kg)洗涤，并在滤器上干燥至小于20wt％庚烷(干燥损失)。(Ⅳ)的产量按HPLC计算为71kg(80％)。用1N NaOH研磨样品，继之以己烷/乙酸乙酯重结晶可以得到分析样品。
mp130-131.7C；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J=9Hz,2H),7.28-7.21(m,3H),7.0(d,J=9Hz,2H),6.85(d,J=9Hz,1H),5.52(s,1H),3.78(s,3H),1.52-1.47(m,1H),0.90-0.84(m,2H),0.72-0.68(m,1H)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ160.3,143.8,129.6,129.3,128.9,125.8,123.1,121.7,118.1,117.8,113.8,93.6,80.9,74.1,70.3,55.2,8.5,8.4,-1.07；19FNMR(282MHz,CDCl3)δ-157.5.
实施例6
制备化合物(Ⅴ-ⅰ):(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇.
向甲醇(301kg)、30％NaOH(121kg)与水(61L)的混合液中加入(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2-(4′-甲氧基苯基)-3,1-苯并噁嗪粗品(71kg，按干重计)。加热混合物至60℃，得到一清亮溶液，随后冷却至30℃。在20分钟内向上述甲醇溶液内加入硼氢化钠(3.2 kg,84.2mol)在0.2NNaOH(29L)中的溶液，并维持温度低于35℃。30分钟后，用丙酮(5.8kg)分解过量的硼氢化物，并加水(175L)稀释溶液，然后用乙酸中和至pH8-9。冷却所得浆状物至0℃，过滤，水洗产物，尔后于40℃下真空干燥。将所得粗产物先于25℃下，继之在低于-10℃冷却下在甲苯(133kg)与庚烷(106kg)的混合液内再浆化。过滤产物，用庚烷(41kg)洗涤，然后在40℃真空干燥，得到44.5kg(88％)灰白色/浅黄色晶状固体。分析样品用叔丁基甲基醚/庚烷重结晶。mp141-143℃；[a]25D-28.3°(c0.106,MeOH)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J=2Hz,1H),7.13(dd,J=9,2Hz,1H),6.61(d,J=9Hz,1H),4.61(brs,1H),4.40(brs,1H),1.44-135(m,1H),0.94-0.78(m,2H):13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ146.7,129.4,129.0,124.3,118.4,118.07,118.05,92.3,72.6,71.0,8.2,8.1,-1.1；19FNMR(282MHzCDCl3)δ-80.5.
实施例6b
在前述合成步骤中，不分离化合物(Ⅳ-ⅰ)由化合物(Ⅲ-ⅰ)直接制备化合物(Ⅴ-ⅰ)：
(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇.
10℃下，向DDQ(9.42g,41.5mmol)的叔丁基甲基醚(33ml)浆状液内加入(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇(16.38g,40mmol)溶液。5分钟后，于30℃下过滤所得浆状物，并将所得固体用5ml叔丁基甲基醚洗涤。然后用5％碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，接着蒸除70ml溶剂进行部分浓缩。加入甲醇(25ml)，尔后再蒸除25ml溶剂。加入甲醇(25ml)和6NNaOH(4ml)，随后再蒸除20ml溶剂。加入4NNaOH(26ml)，将混合物迅速加热至58℃，然后再冷却到30℃。加入硼氢化钠(0.60g,15.9mmol)在0.5NNaOH(6mL)中的溶液。15分钟后，依次加入水(45ml)和丙酮(1ml)。0.5小时后再加入乙酸(12ml,210mmol)调节至pH7.5。冷却所得浆状物至大约0℃，过滤并水洗所得产物，尔后于40℃真空干燥。室温下，用甲基环己烷再浆化所得粗产物，冷却至大约0℃，接着过滤。随后将这一物质进一步通过叔丁基甲基醚/己烷重结晶纯化，从而得9.95g(86％)白色固体。其物理性质与两步(对-氯苯醌/NaBH4)法(上述实施例6)所制产物相同。
实施例7
制备(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮。化合物(Ⅵ-ⅰ)。
在低于-10℃下，将(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇(15.7kg,54.3mol)溶于庚烷(32kg)与THF(52kg)的混合液内。在大约1小时内，将光气(～8.0kg,80mol)直接进料到上述溶液的液面下，进料期间维持温度低于0℃。然后温热所得浆状物至20-25℃，并保温1小时。加入甲醇(6.5kg,203mol)，并搅拌此溶液30分钟。加入庚烷(97kg)，减压馏出～140L溶剂。加入庚烷(97kg)和THF(22kg)，然后将此溶液依次用5％碳酸氢钠水溶液(15L)和水(15L)洗涤。温热所得溶液至50℃，并滤入到一干净反应器内，接着用40kg庚烷冲洗。减压浓缩溶液，用庚烷(22kg)稀释，然后在低于-10℃的温度下冷却。过滤所得产物，以庚烷(37kg)洗涤，尔后于90-100℃下真空干燥，得到16.0kg(95％)灰白色至浅粉色固体。HPLC:99.8面积％。mp139-141℃；[a]25D-94.1°(c0.300,MeOH)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.54(dd,J=2.5,7Hz,1H),7.43(d,J=2.5Hz,1H),6.99(d,J=7Hz,1H),1.58(m,1H),0.92(m,2H),0.77(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ146.23,134.71,132.04,126.93,126.57,122.24,116.83,114.08,95.63,77.62,65.85,8.48,8.44,-1.32；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-81.1.
实施例8
制备N-((3′,4′-二甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺
在2-丙醇(40mL)内加入4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(4.96g,40mmol)和3,4-二甲氧基苄醇(7.39g,44mmol)。然后再加入TsOH(76mg,0.4mmol)，加热混合物至60℃，并维持3.5小时。真空浓缩溶液至原始体积的一半，加水(10ml)稀释，然后在室温下搅拌。过滤所得浆状物，将产物于30℃下真空干燥，得到10.16g(68％)标题化合物，为黄色粉末。用乙腈重结晶，得到分析样品。mp82-84℃；1HNMR(CDCl3)δ9.05(brs,1H),7.75(brt,J=2Hz,1H),7.35(dd,J=2,8Hz,1H),6.8(d,J=8Hz,3H),6.75(d,J=8Hz,1H),4.43(d,J=5Hz,2H),3.88(s,3H),3.87(s,3H)；13CNMR(CDCl3)δ179.9,151.9,149.4,148.7,137.4,130.8,130.8,130.7,129.4,119.4,114.5,111.5,111.4,110.3,56.1,56.0,47.0；19FNMR(CDCl3)δ-69.61.
实施例9
制备(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇
在大气压下浓缩17.2 wt％(1R,2S)-吡咯烷基降麻黄碱溶液(254g,213mmol)，馏出160mL溶剂。加入三苯基甲烷(0.2g,0.8mmol)，并冷却溶液至室温。加入THF(130mL)，将溶液再冷却至-20℃。然后维持温度低于0℃加入正己基锂(2.0M己烷溶液，203mL,0.406mol)。加入108mL后混合物颜色变为红色。接着加入16重量％环丙基乙炔溶液(103g,0.25mol)直至溶液脱色。将溶液在-5至0℃下搅拌20分钟，然后冷却到-45℃，加入预溶于50mL THF中的化合物N-((3′,4′-二甲氧基)苄基-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(29.7g,81.8mmol)。在45℃反应1小时后，将混合物倾入到2NHCl(400mL)中骤冷。有机层用2NHCl(100ml)洗涤两次，然后真空浓缩。加入甲苯(150mL)，浓缩混合物至80mL体积。加入庚烷(100mL)，并通过加入43mL甲苯调节庚烷：甲苯溶剂比(通过GC分析测定)为60∶40。结晶后，过滤所得产物，并由甲苯：庚烷(3∶1)重结晶，得到23.1g(64％)标题化合物，系浅黄色固体。mp128-129.5℃；[a]25D+11.00°(c0.300,MeOH)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(m,1H),7.13(dd,J=9,3Hz,1H),6.84(m,3H),6.58(d,J=9Hz,1H),4.24(m,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),1.34(m,1H),0.90-0.74(m,4H；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ148.8,147.8,146.3,131.4,129.8,129.4,124.3,119.1,118.9,118.2,113.4,111.8,110.9,92.7,73.8,70.9,55.5,55.3,46.5,8.2,8.1,-1.1；19FNMR(282MHzCDCl3)δ-80.0.
实施例10
制备(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2-(3′,4′-二甲氧基苯基)-3,1-苯并噁嗪。
40℃下，向(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇(2.68g,6.1mmol)的甲醇(10mL)溶液内加入DDQ(1.40g,6.1mmol)。将所得浆状物在冰浴中冷却30分钟，然后过滤，用5mL冷甲醇洗涤所得产物，真空干燥后得到2.36g(88％)标题化合物。mp172-175℃；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.18(dd,J=2,9Hz,1H)7.13(d,J=7 Hz,1H),7.10(s,1H),6.87(d,J=7Hz,1H),6.70(d,J=9Hz,1H),5.62(d,J=4Hz,1H),4.33(d,J=4 Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),1.33(m,1H),0.90-0.72(complex,4H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ150.1,149.3,141.5,129.9,129.7,127.3,125.4,125.0,121.2,120.8,119.7,119.0,111.0,109.7,93.5,81.4,70.3,56.0,8.7,-0.4；19FNMR(282MHz,CDCl3)δ-79.2.
实施例11
制备N-三苯基甲基-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺。方法A。
将4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(22.4g,100mmol)、三苯基甲基氯(30.0g,107mmol)、三乙胺(11.6g,115mmol)和DMAP(0.5g,4mmol)溶于DMF(50mL)，并在60℃保持14小时。冷却所得浆状物至室温，加20mL水稀释，过滤后得到35.9g(77％)标题化合物。由乙腈重结晶得到分析样品。mp165-167℃；1HNMR(CDCl3)δ10.4(brs,1H),7.71(brt,J=2Hz,1H),7.3(brs,15H),6.9(dd,J=2,8Hz,1H),6.27(d,J=8Hz,1H)13CNMR(75MHz,CDCl3)δ180.5,151.2,144.1,135.7,130.7,130.6,129.2,128.9,128.7,128.6,128.5,128.2,128.0,127.7,127.5,122.9,120.3,119.3,119.1,115.2,112.3,111.3,71.9；19FNMR(282MHz,CDCL3)δ-69.5.
制备N-三苯基甲基-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺，方法B。
将4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物(84.4g,304mmol)、环己烷(350mL)、MTBE95mL)、与水(100mL)一起在室温下搅拌。然后用30ml10NNaOH中和所得浆状液。向有机相中加入三苯基甲醇(91.0g,350mmol)和TsOH(0.36g,1.9mmol)。将混合物加热至回流，并馏出300mL溶剂。加入乙腈(350mL)和二异丙基乙胺(0.5mL)，继续蒸馏，再馏出220mL溶剂。将溶液在冰浴中冷却，然后过滤产物，得到126.5g(89％)产物其光谱和物理性质与方法A所制样品相同。
实施例12
制备5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-三苯基甲基]-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇
维持温度低于0℃，向环丙基乙炔(3.15g,48mmol)与(1R,2S)-吡咯烷基降麻黄碱(10.9g,53mmol)在THF(50mL)的溶液中加入2N正己基锂(46mL,92mmol)。向此阴离子溶液内加入溶在THF(20mL)中的N-三苯基甲基-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(9.32g,20mmol)，并于-45至-50℃下保持1小时，然后加1N柠檬酸(92mL)终止反应。分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩成一油状物。经庚烷/甲苯结晶后得到6.34g(60％)标题化合物。mp180-182℃；[a]25D+7.77°(c1.004,CH3CN)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(d,J=2Hz,1H),7.4-7.1(complex,16H),6.67(dd,J=2,7Hz1H),6.05(d,J=7Hz,1H),3.17(brs,1H),1.07(m,1H),0.72(m,2H),0.62(m,2H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ143.7,129.1,129.0,128.8,128.1,126.9,126.0,122.2,120.7,118.7,118.3,94.7,74.0,71.6,70.2,8.4,8.3,-0.8；19FNMR(282MHz,CDCl3 )δ-79.9.
实施例13
制备(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇。一步脱苄基作用
将5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-(三苯基甲基)-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇(5.32g,10mmol)溶于甲醇(25mL)，并在室温下与12NHCl(0.5mL)反应。15分钟后，加入2NNaOH(2mL)和水(20mL)，依次用环己烷(22mL)和己烷(20mL)提取所形成的甲醇水溶液，然后真空部分浓缩，并用乙酸中和至pH7。过滤产物并水洗，干燥后得到2.65g(92％)产物：mp140-143℃。光谱性质与实施例6所制产物相同。
实施例14
(1R,2S)-吡咯烷基降麻黄碱的合成
向正丁醇(227kg)、水(144kg)与碳酸钾(144kg,1043mol)的混合物中加入(1R,2S)-降麻黄碱(68.8kg,454mol)。加热混合物至90℃，在2小时内加入1,4-二溴丁烷(113.4kg,525mol)。回流反应5h，然后冷却至40℃。加入181kg水，并于30℃下进行相分离。向有机相中加入12NHCl(54.3kg,543mol)。加热溶液至回流，于200-300mm下蒸除150L溶剂。在70℃下加入甲苯(39.5kg)，并将所得浆状物冷却至0-5℃进行结晶。收集产物，用甲苯洗涤两次(每次39kg)，尔后在氮气排空下干燥，得到83.6kg标题化合物，系其盐酸盐。将此盐酸盐加入到甲苯(392kg)和水(42kg)中，用30％NaOH(大约55kg,414mol)处理至pH大于12。移去下面水层后，通过蒸除140L溶剂部分浓缩有机溶液，得到20wt％标题化合物的甲苯溶液。计算产量为50kg(75％)。通过真空浓缩标题化合物的甲苯溶液并用庚烷重结晶，可以得到分析样品：mp46-48℃。
实施例15环丙基乙炔(Ⅹ)的制备
将5-氯-1-戊炔(23.0kg,224mol)与无水THF(150kg)的混合物冷却至-20℃。向混合物内加入正己基锂的己烷溶液(2.3eq.；158kg,30wt.％)，其加入速率应使温度不超过5℃(大约需2小时)。在正己基锂加入过程的另一半时间内，温度必须保持高于-5℃以防止有机锂聚集和危险的放热诱导反应。将反应在-5至0℃下经历2小时，至GC分析表明至少发生99％转化为止。然后加入甲苯(35-40kg)，真空浓缩反应至体积减少到原始体积的～1/3。在浓缩过程中加热混合物(至～40℃)以保持良好的蒸馏速率。然后冷却混合物至15至-20℃，加入氯化铵(11-12kg)在50-60 L水中的溶液，其加入速率应使温度不超过10℃。分离水层(大约70kg)之后，将反应混合物通过含有15kg3A分子筛的塔进行循环，直至水含量为～300ppm或更低(根据Karl Fisher分析法测定)。然后通过填充有钢丝棉的柱常压蒸馏干燥的有机溶液，收集环丙基乙炔，为处于THF/甲苯/己烷中的溶液。计算产量为14.0kg。
尽管本发明已经通过具体实施例进行了描述，但这些实施例的详细内容不得认为是限制性的。在不违背本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种等同替换、改进和修饰，并且应当理解，这些等同的实施方案为本发明的一部分。本发明还可采用其它不偏离其精神或基本属性的具体形式体现，因此，应当参照附后的权利要求作为对本发明范围的进一步阐述。
Claims (18)
1．不对称合成式(Ⅵ)化合物的方法：
其中：X为Cl或F，且A为-CF3,-C2F5或-C3F7；所述方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，使式(Ⅰ)化合物：与式(Ⅶ)或式(Ⅷ)化合物反应：
其中：R1为H,C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2为H,R3为H,-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H,C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H,C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；Y为-(CH2)n或O，以及n为0,1,2或3；生成式(Ⅱ)化合物：
其中胺保护基P为：(2)(a)使式(Ⅸ)化合物：
其中R10与R11独立地为C1-4烷基，或者-NR10R11为吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；与烷基锂和环丙基乙炔反应，形成式(Ⅸ)化合物与环丙基乙炔化锂的混合物，和
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(Ⅱ)化合物反应，生成式(Ⅲ)化合物：
(3)使式(Ⅲ)化合物与合适的氧化剂反应，生成式(Ⅳ)化合物：
其中P″为：
(4)在合适的捕获剂存在下，使式(Ⅳ)化合物与合适的裂解剂反应，生成式(Ⅴ)化合物：和
(5)使式(Ⅴ)化合物与合适的环化剂反应，形成式(Ⅵ)化合物。
2．根据权利要求1所述制备式(Ⅵ-ⅰ)化合物的方法，该方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，使式(Ⅰ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应，其中：R1为H,C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2为H,R3为H,-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a与R6独立地选自H,C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，以及R12为H,C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；生成式(Ⅱ)化合物；
(2)(a)使1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱与正己基锂和环丙基乙炔反应，形成1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱与环丙基乙炔化锂的混合物，和
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(Ⅱ)化合物反应，形成式(Ⅲ)化合物；
(3)使式(Ⅲ)化合物与合适的氧化剂反应，形成式(Ⅳ)化合物；
(4)在合适的捕获剂存在下，使式(Ⅳ)化合物与合适的裂解剂反应，形成式(Ⅳ)化合物；和
(5)使式(Ⅴ)化合物与合适的环化剂反应，形成式(Ⅵ-ⅰ)化合物。
3．根据权利要求2所述制备式(Ⅵ-ⅰ)化合物的方法：
该方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，使其中X为Cl且A为三氟甲基的式(Ⅰ)化合物与对-甲氧基苄醇反应，形成式(Ⅱ-ⅰ)化合物：
(2)(a)使1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱与正己基锂和环丙基乙炔反应，形成1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱与环丙基乙炔化锂的混合物，
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(Ⅱ-ⅰ)化合物反应，生成式(Ⅲ-ⅰ)化合物：
(3)使式(Ⅲ-ⅰ)化合物与合适的氧化剂反应，生成式(Ⅳ-ⅰ)化合物：
(4)在合适的捕获剂存在下，使式(Ⅳ-ⅰ)化合物与合适的裂解剂反应，生成式(Ⅴ-ⅰ)化合物：
和
(5)使式(Ⅴ-ⅰ)化合物与合适的环化剂反应，生成式(Ⅵ-ⅰ)化合物。
4．根据权利要求1所述制备式(Ⅵ)化合物的方法，其中：
合适的酸催化剂选自：HCl，甲磺酸，苯磺酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸和对-甲苯磺酸，
合适的氧化剂选自：MnO2,2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，对-四氯苯醌，邻-四氯苯醌和二乙酸亚碘酰苯酯，
合适的裂解剂选自：C1-4链烷醇的钠盐，C1-4链烷醇的锂盐，C1-4链烷醇的钾盐，NaOH,LiOH,KOH和Ca(OH)2，
合适的捕获剂为NaBH4,NaHSO3，羟基胺，甲苯磺酰肼或H2O2，以及
合适的环化剂为光气。
5．根据权利要求2所述制备式(Ⅵ-ⅰ)化合物的方法，其中：
合适的酸催化剂选自：HCl，甲磺酸，苯磺酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸和对-甲苯磺酸，
合适的氧化剂选自：MnO2,2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，对-四氯苯醌，邻-四氯苯醌和二乙酸亚碘酰苯酯，
合适的裂解剂选自：C1-4链烷醇的钠盐，C1-4链烷醇的锂盐，C1-4链烷醇的钾盐，NaOH,LiOH,KOH和Ca(OH)2，
合适的捕获剂为NaBH4,NaHSO3，羟基胺，甲苯磺酰肼或H2O2，以及
合适的环化剂为光气。
6．根据权利要求3所述制备式(Ⅵ-ⅰ)化合物的方法，其中：
合适的酸催化剂选自：HCl，甲磺酸，苯磺酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸和对-甲苯磺酸，
合适的氧化剂选自：MnO2,2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，对-四氯苯醌，邻-四氯苯醌和二乙酸亚碘酰苯酯，
合适的裂解剂选自：C1-4链烷醇的钠盐，C1-4链烷醇的锂盐，C1-4链烷醇的钾盐，NaOH,LiOH,KOH和Ca(OH)2，
合适的捕获剂为NaBH4,NaHSO3，羟基胺，甲苯磺酰肼或H2O2，以及
合适的环化剂为光气。
7．根据权利要求1所述制备式(Ⅵ)化合物的方法，其中步骤(2)(a)与(b)中的化合物以溶液流形式独立制得并混合。
8．根据权利要求2所述制备式(Ⅵ-ⅰ)化合物的方法，其中步骤(2)(a)与(b)中的化合物以溶液流形式独立制得并混合。
9．根据权利要求3所述制备式(Ⅵ-ⅰ)化合物的方法，其中步骤(2)(a)与(b)中的化合物以溶液流形式独立制得并混合。
10．根据权利要求1所述制备不对称合成式(Ⅵ)化合物的方法：
其中：X为Cl或F，和A为-CF3,-C2F5或-C3F7；所述方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，使式(Ⅰ)化合物：与式(Ⅶ)化合物反应：
其中：R1为H,C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2为-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R3为-CH3,-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a和R6独立地选自H,C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1- 6烷硫基，和R12为H,C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；生成式(Ⅱ)化合物：
(2)(a)使式(Ⅸ)化合物：其中R10与R11独立地为C1-4烷基，或者-NR10R11为吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；与烷基锂和环丙基乙炔反应，形成式(Ⅸ)化合物与环丙基乙炔化锂的混合物，和
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(Ⅱ)化合物反应，生成式(Ⅲ)化合物：
(3)使式(Ⅲ)化合物与合适的脱保护剂反应，生成式(Ⅴ)化合物：
和
(4)使式(Ⅴ)化合物与合适的环化剂反应，生成式(Ⅵ)化合物。
11．根据权利要求10所述方法用于制备定义如下的式(Ⅵ)化合物：其中：X为Cl,A为-CF3,R1为H,C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2为被0-3个R12取代的苯基，R3为被0-3个R12取代的苯基，R4,R5,R4a,R5a和R6独立地选自H和C1-6烷氧基，和R12为H或C1-6烷氧基。
12．根据权利要求11制备式(Ⅵ-ⅰ)化合物的方法：
该方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，使其中X为Cl且A为三氟甲基的式(Ⅰ)化合物与三苯基甲醇反应，形成式(Ⅱ-ⅱ)化合物：
(2)(a)使1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱与正己基锂和环丙基乙炔反应，形成1R,2S-吡咯烷基降麻黄碱与环丙基乙炔化锂的混合物，
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(Ⅱ-ⅱ)化合物反应，生成式(Ⅲ-ⅱ)化合物：
(3)使式(Ⅲ-ⅱ)化合物与合适的脱保护剂反应，生成式(Ⅴ-ⅰ)化合物：和
(5)使式(Ⅴ-ⅰ)化合物与合适的环化剂反应，生成式(Ⅵ-ⅰ)化合物。
13．根据权利要求10所述制备式(Ⅵ)化合物的方法，其中：
合适的酸催化剂选自：HCl，甲磺酸，硫酸，三氟乙酸和对-甲苯磺酸，
合适的脱保护剂选自：HCl,HBr，甲磺酸，三氟乙酸和对-甲苯磺酸，以及
合适的环化剂为光气。
14．根据权利要求11的制备式(Ⅵ-ⅰ)化合物的方法，其中：
合适的酸催化剂选自：HCl，甲磺酸，硫酸，三氟乙酸和对-甲苯磺酸，
合适的脱保护剂选自：HCl,HBr，甲磺酸，三氟乙酸和对-甲苯磺酸，以及
合适的环化剂为光气。
15．根据权利要求12所述制备式(Ⅵ-ⅰ)化合物的方法，其中：
合适的酸催化剂选自：HCl，甲磺酸，硫酸，三氟乙酸和对-甲苯磺酸，
合适的脱保护剂选自：HCl,HBr，甲磺酸，三氟乙酸和对-甲苯磺酸，以及
合适的环化剂为光气。
16．根据权利要求10所述制备式(Ⅵ)化合物的方法，其中步骤(2)(a)与(b)中的化合物以溶液流形式独立制得并混合。
17．根据权利要求11所述制备式(Ⅵ-ⅰ)化合物的方法，其中步骤(2)(a)与(b)中的化合物以溶液流形式独立制得并混合。
18．根据权利要求12所述制备式(Ⅵ-ⅰ)化合物的方法，其中步骤(2)(a)与(b)中的化合物以溶液流形式独立制得并混合。
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