CN1819993A - 用于合成hiv－蛋白酶抑制剂的中间体及其制备方法 - Google Patents

用于合成hiv－蛋白酶抑制剂的中间体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1819993A
CN1819993A CNA2004800196045A CN200480019604A CN1819993A CN 1819993 A CN1819993 A CN 1819993A CN A2004800196045 A CNA2004800196045 A CN A2004800196045A CN 200480019604 A CN200480019604 A CN 200480019604A CN 1819993 A CN1819993 A CN 1819993A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
compounds
group
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800196045A
Other languages
English (en)
Inventor
金·F·阿尔比扎蒂
斯里尼瓦森·巴布
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1819993A publication Critical patent/CN1819993A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明公开了用于合成HIV－蛋白酶抑制剂的光学活性的3－氨基－丁烯和1，2－二羟基－3－氨基－丁烷中间体化合物，以及这些中间体化合物的制备方法(式I)。

Description

用于合成HIV-蛋白酶抑制剂的中间体及其制备方法
发明领域
本发明一般性地涉及1，2-二羟基-3-氨基-丁烷化合物、这些化合物的3-氨基-丁烯前体及其化学制备方法。本发明的丁烯和丁烷化合物可用作蛋白酶抑制剂甲磺酸那非那韦及其游离碱合成的中间体，而甲磺酸那非那韦及其游离碱用于治疗感染HIV的个体。
发明背景
治疗感染HIV的个体是当前最紧迫的生物医学问题之一。已经出现了一种具有前景的新疗法，作为预防或抑制HIV病毒在人类组织中快速增殖的重要方法。HIV蛋白酶抑制剂阻断病毒的关键酶途径，从而充分地减少了病毒载量，这减缓了免疫系统的持续衰退以及对人类健康的有害作用。具有下述结构式的HIV蛋白酶抑制剂甲磺酸那非那韦：
Figure A20048001960400081
已经显示出该化合物是感染HIV的个体有效的治疗剂。甲磺酸那非那韦公开于美国专利5,484,926(1996年1月16日公布)，该专利全文引入到本文作为参考。
在本发明之前，通过起始原料的立体化学确定了由常规方法制得的甲磺酸那非那韦产物和中间体的立体化学。因此，甲磺酸那非那韦或其游离碱的不同立体异构体只能通过使用特定的对映体起始原料来制备。本发明提供了一种制备那非那韦的通用且有效的合成路线，其中在1，2-二羟基-3-氨基-丁烷替代物合成的相对后期构建出关键立构中心。
例如在美国专利5,705,647中讨论了通过使用环状硫酸酯来制备HIV-蛋白酶抑制剂。本发明中用于制备甲磺酸那非那韦中间体的不对称二羟基化一般性地讨论于WO93/07142和Reetz等人的“Asymmetric Dihydroxylationof Chiralγ-Aminoα，β-Unsaturated Esters：Tuming the Mismatched into theMatched Case via Protective Group Tuning，Tetrahedron Letters第37卷，9293-9296(1996)”中。
与本发明有关的其它背景方法记载于美国专利5,587,481中。用作甲磺酸那非那韦合成中间体的酰胺衍生物的制备方法记载于WO97/11937和WO97/11938中。这些参考文献均引入到本文作为参考。
发明概述
本发明涉及一种制备光学活性的3-氨基-丁烯的方法，光学活性的3-氨基-丁烯向光学活性的1，2-二羟基-3-氨基-丁烷的立体选择性转化，和光学活性的3-氨基-丁烯以及由此制得的1，2-二羟基-3-氨基-丁烷。
在一个实施方案中，本发明提供了通过二羟基化相应保护的R-氨基烯烃来立体选择性制备R，S-或R，R氨基-羟基烷醇的方法。具体地说，本发明提供了3(R)-氨基-丁烯、1，2(R)-二羟基-3(R)-氨基-丁烷或1，2(S)-二羟基-3(R)-氨基-丁烷，一种制备3(R)-氨基-丁烯的方法和一种立体选择性二羟基化保护的R-氨基丁烯以形成1，2(R)-二羟基-3(R)-氨基-丁烷或1，2(S)-二羟基-3(R)-氨基-丁烷的方法。
在本发明的一方面，本发明涉及具有下式的化合物：
其中R1是合适的氮保护基团，R2是H或R1与R2一起形成合适的氮保护基团，和R3是硫代烷基或硫代芳基。
在本发明的另一方面，本发明涉及根据式1的化合物，其可以选自下述组：
Figure A20048001960400101
和
在本发明的另一方面，本发明涉及具有下式的化合物：
Figure A20048001960400103
或
Figure A20048001960400104
其中R1是合适的氮保护基团，R2是H或R1与R2一起形成合适的氮保护基团，和R3是硫代烷基或硫代芳基。关于式2的化合物可包括：
和
在另一方面，本发明涉及具有下式的化合物：
其中R3是硫代烷基或硫代芳基。关于式2a的化合物包括：
Figure A20048001960400108
和
在本发明的另一方面，本发明涉及立体选择性制备具有式4或5的化合物的方法：
Figure A20048001960400111
或
其包含通过下述方法将式1化合物转化为式4或5化合物：
在手性助剂DHQD2PHAL存在下，用含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合处理各自的起始化合物，从而分别得到式4或5表示的化合物，其中R1是合适的氮保护基团，R2是H或R1与R2一起形成合适的氮保护基团，和R3是硫代烷基或硫代芳基。优选地，R3是硫代芳基或苯硫基。本方法还包括将式1化合物立体选择性转化为下述化合物之一：
或
Figure A20048001960400115
另一方面，本发明涉及式2化合物转化为式4化合物的方法，和/或式3化合物转化为式5化合物的方法，其是通过在不引起外消旋的情况下除去氮保护基团，从而分别得到式4或5表示的化合物。
另一方面，本发明涉及式6化合物转化为式7、7a或式8化合物的方法：
其中式7中的R4是离去基团，其是通过在合适的溶剂存在下，用甲磺酰氯处理羟基-丁烯6得到化合物7，或在极性非质子溶剂中，在胺碱存在下，用甲磺酰氯处理羟基-丁烯6得到丁烯-甲磺酸酯7a；和
用苯硫氧化物处理丁烯-甲磺酸酯7a，其中在极性非质子溶剂中使用苯硫酚和非亲核碱原位形成苯硫氧化物，从而得到苯硫基-丁烯8
Figure A20048001960400123
在该反应中，优选R4是氯、溴或-OSO2-R’，其中R’是烷基或芳基。
此外，化合物7a可以立体选择性转化为式8化合物，并且式8化合物可以分别转化为式9、10、11或12化合物：
Figure A20048001960400124
或
此外，本发明方法包括通过胺去保护，将式9或10化合物或其混合物转化为式11化合物或12或其混合物。然后式9、10、11或12化合物可以转化为式17的那非那韦游离碱化合物：
Figure A20048001960400131
在本发明的另一方面，本发明涉及通过胺去保护将式9化合物转化为式11化合物，然后通过常规方法取代新的胺保护基，即氨基甲酸酯基，将式11化合物转化为式14化合物的方法：
然后，式14化合物还可以转化为式15化合物：
其是通过用甲基苯基磺酰氯和胺碱溶剂处理式14化合物，再经含水碱处理得到式15化合物。
式15化合物还可以转化为式16化合物：
Figure A20048001960400141
式16化合物还可以转化为式17的那非那韦游离碱。
在本发明的另一方面，本发明涉及通过两步处理将式8化合物转化为式19或20化合物的方法：
其中使用常规方法(即经乙醇胺处理)除去邻苯二甲酰亚胺得到3-氨基-4-苯硫基-1-丁烯，然后在常规条件下(如在碱存在下)经苄氧甲酰氯(Cbz-Cl)处理得到化合物20。
通过在手性助剂存在下，含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合立体选择性二羟基化Cbz-3(R)-氨基-4-苯硫基-1-丁烯20，可以使化合物20转化为式13或14化合物或其混合物：
Figure A20048001960400143
此外，本发明还包括将式13化合物转化为式17、21或21a化合物的方法
其中式21中的R4是离去基团，并且式21a中的R是烷基或芳基。参见本文中的流程B。此外，本发明包括将式21a化合物转化为式22化合物(如下所示)的方法和将式22化合物转化为式17的那非那韦游离碱的方法，根据本文中流程B。
关于上述各式，优选R1是烷基羰基、烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或芳基烷基，和R2是H。更优选地，R1是芳基烷氧基羰基或芳基烷基，和R2是H。甚至更优选地，R1是苄氧羰基或苄基和R2是H。此外，R1和R2与它们相连的氮原子一起可形成邻苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基部分。
定义
本文所用的术语“包含”和“包括”在本文中以开放的、无限制的意义使用。
术语“烷基”是指链上具有1-12个碳原子的直链或支链烷基基团。示例性的烷基基团包括甲基(Me，还可以由“/”结构表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。
术语“杂烷基”是指链上具有2-12个原子的直链或支链烷基基团，这些原子中的一个或多个是选自S、O和N的杂原子。示例性的杂烷基基团包括烷基醚、仲和叔烷基胺、烷基硫醚等。
术语“烯基”是指链上具有2-12个碳原子的直链或支链烯基基团。说明性的烯基基团包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基等。
术语“炔基”是指链上具有2-12个碳原子的直链或支链炔基基团。说明性的炔基基团包括丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、2-甲基丁-2-炔基、己-2-炔基等。
术语“卤代烷基”是指链上具有2-12个碳原子的直链或支链烯基基团并且其中一个或多个氢被卤素取代。说明性的卤代烷基包括三氟甲基、2-溴丙基、3-氯己基、1-碘-异丁基等。
术语“芳基”(Ar)是指单环、或稠合或螺合的多环芳香碳环(具有环原子均为碳原子的环结构)，每个环具有3-12个环原子。芳基的说明性实例包括下述部分：
Figure A20048001960400162
等。
术语“杂芳基”(heteroAr)是指单环、或稠合或螺合的多环芳香杂环(环结构具有选自碳原子以及氮、氧和硫杂原子的环原子)，每个环具有3-12个环原子。芳基的说明性实例包括下述部分：
等。
术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环或稠合的或螺合的多环碳环，每个环具有3-12个环原子。环烷基的说明性实例包括下述部分：
等。
“杂环烷基”是指单环、或稠合的或螺合的多环环结构，该环结构是饱和或部分饱和的并且每个环具有3-12个选自C原子和N、O和S杂原子的环原子。杂环烷基的说明性实例包括下述部分：
Figure A20048001960400173
Figure A20048001960400174
等。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤”表示氯、氟、溴或碘。
术语“取代的”是指具有一个或多个取代基的特定基团或部分。术语“未取代的”是指不具有取代基的特定基团。术语“任选取代的”是指未取代或被一个或多个取代基取代的特定基团。
“烷硫基”是指基团-SRa，其中Ra是如上所定义的烷基。
“芳硫基”是指基团-SRc，其中Rc是如上所定义的芳基。
“酰基”是指-C(O)-R基团，其中R是烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。“酰氧基”是指-OC(O)-R基团，其中R是烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。“硫代酰基”是指-C(S)-R基团，其中R是烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。“磺酰基”是指-SO2-二价基团。“亚磺酰基”是指-SO-二价基团。“磺基”是指-SO2H基团。
“羟基”是指-OH基团。“胺”或“氨基”是指-NH2基团。“烷基氨基”是指-NHRa基团，其中Ra是烷基。“二烷基氨基”是指-NRaRb基团，其中Ra和Rb是各自独立地是烷基，并包括杂环烷基，其中Ra和Rb一起形成包括所述胺氮原子的杂环。“亚烃二氧基”是指-ORaO-二价基团，该基团键合到相邻的原子上(例如苯环或萘环上的相邻原子)，其中Ra是低级烷基。“烷氧基羰基”是指-C(O)O-Ra基团，其中Ra是烷基。“烷基磺酰基”是指-SO2Ra基团，其中Ra是烷基。
“烷基氨基羰基”是指-C(O)NHRa基团，其中Ra是烷基。“二烷基氨基羰基”是指-C(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb是各自独立地是烷基。
“巯基”是指-SH基团。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
“酮基”或“氧代”是指基团＝O。“硫酮基”是指基团＝S。
“氨基甲酰基”是指-C(O)NH2。
“环烷基烷基”是指烷基-环烷基基团，其中烷基和环烷基如上所定义，并表现为基团-CH2-环己烷或-CH2-环己烯中的键连排列形式。“芳基烷基”是指烷基芳基基团，其中烷基和芳基如上所定义，并表现为苄基中的键连排列形式。“氨基羰基烷基”是指基团烷基C(O)NH2并表现为基团-CH2CH2C(O)NH2中的键连排列形式。“烷基氨基羰基烷基”指基团烷基C(O)NHRa，其中Ra是烷基，并且表现为基团-CH2CH2C(O)NHCH3中的键连排列形式。“烷基羰基氨基烷基”指基团烷基NHC(O)-烷基，并且表现为基团-CH2NHC(O)CH3中的键连排列形式。“二烷基氨基羰基烷基”指基团烷基C(O)NHRaRb，其中Ra和Rb是各自独立地是烷基。“芳氧基”是指-ORc基团，其中Rc是芳基。“杂芳氧基”是指-ORd基团，其中Rd是杂芳基。“杂芳硫基”是指-SRd基团，其中Rd是杂芳基。
“合适的氮保护基团”是指对本发明所使用的反应条件稳定并且能够在不引起制备的二羟基化合物的3-氨基或2-羟基中心外消旋化的条件下被除去的基团。
本文所用的术语“离去基团”是指在取代反应中通过键断裂从分子中离去的任何基团。离去基团的例子包括，但不限于卤化物、芳基磺酸酯、烷基磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
如上所定义的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基和含有这些基团的取代基可以任选被至少一个取代基取代。术语“任选取代”是清楚地表示未取代或被一个或多个取代基取代的特定基团。各种基团可以如所述地未取代或取代(即，它们是任选取代的)。术语“取代基”或“合适的取代基”是指本领域普通技术人员例如通过常规试验可以识别或选择的任何合适的取代基。
本发明化合物可具有不对称碳原子。本发明化合物的碳-碳键可以在本文中使用实线(一)、实楔形线 或虚楔形线
Figure A20048001960400192
表示。使用描述与不对称碳连接的实线表示包括了该碳原子上的所有可能的立体异构体。使用描述与不对称碳连接的实楔形线或者虚楔形线表示只包括显示的立体异构体。本发明化合物可能含有一个以上的不对称碳原子。在这些化合物中，使用描述与不对称碳连接的实线表示包括了所述碳原子所有可能的立体异构体。本发明化合物中使用实线表示与一个或多个不对称碳的连接和使用实楔形线或虚楔形线表示与同一化合物的其它不对称碳原子连接是用于表示存在非对映体的混合物。
通过下面说明本发明和其优选实施方案的描述，将明显地显示出本发明的其它特征和优点。
发明详述和优选实施方案
根据下述一般流程(流程A)，本发明方法包含用含锇氧化剂处理氨基-丁烯，从而得到相应的二羟基氨基-丁烷，
其中：
R1是合适的氮保护基团，和
R2是H或
R1与R2一起形成合适的氮保护基团；和
R3是硫代烷基或硫代芳基。
当用于制备那非那韦时，R3优选地为芳硫基或能转化为芳硫基的基团。更优选地，R3是苯硫基(-S-Ph)，其作为存在于那非那韦游离碱化合物中的苯硫基。
在本文所述的涉及在氮上的亚胺基保护，如邻苯二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺或N-二甲酰基保护的方法中，在二羟基化步骤中获得了高度的立体选择性。如果除去邻苯二甲酰亚胺保护基并由其它保护基如氨基甲酸酯、烷基或酰胺取代，则得不到高度的立体选择性。因此，优选在二羟基化之前，氮上具有亚胺型保护。
本发明还提供了用于本文所述方法中的具有上述式1、2、3、4和5的化合物。
中间体化合物
本发明的中间体化合物包括互变异构或立体异构形式的式1化合物，使用本领域已知的技术可以容易的得到该化合物。例如，通过立体特异性合成，如使用手性合成子或手性试剂来制备光学活性的(R)和(S)异构体，或者外消旋混合物可以使用常规技术拆分。
应该理解的是，虽然化合物可以表现出互变异构现象，但是在本说明书中绘出的结构式仅明显地表示出一种可能的互变异构形式。因此，应理解的是，结构式旨在表示画出化合物的任何互变异构形式，并不仅限于由结构式画出的具体化合物形式。
还应理解的是，式1化合物可以“E”或“Z”构型异构体、或E和Z异构体的混合物的形式存在。因此，应理解的是，结构式旨在表示画出化合物的任何构型形式，并不仅限于由结构式画出的具体化合物形式。
一些本发明化合物可以单个立体异构体(即基本上不含其它立体异构体)、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物的形式存在。所有的上述立体异构体、外消旋体及其混合物是包括在本发明范围内的。在一个优选实施方案中，光学活性的本发明化合物(即如本文所述的富对映体的或富非对映体的)以光学纯形式被使用。
此外，合适时，式1包括该化合物的溶剂化或非溶剂化形式。因此，每个结构式包括具有所示结构的化合物，其包括水合和非水合形式。
示例的取代的芳基含有一个或多个取代基，优选1至3个取代基，所述的取代基独立地选自卤、羟基、巯基、硫醚、硝基(NO2)、氨基、芳氧基、卤素、羟基、烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、或式-(CH2)a-R7基团，其中a是1、2、3或4；和R7是羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、芳基、饱和或部分饱和的杂环、酰基、吗啉代(C1-C4)烷氧基羰基和吡啶基(C1-C4)烷氧基羰基。
示例的取代的烷基含有一个或多个选自下述的取代基：芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、硝基、氨基、氰基、卤、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳基羰基、芳基羰氧基、芳氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰氧基、杂芳氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰氧基、杂环烷氧基羰基、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂芳基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、二烷基氨基羰基、巯基、烷硫基、芳硫基和杂芳硫基。示例的取代的烷基包括低级烷基巯基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、硝基烷基、氨基烷基、芳氧基烷基、酰基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基和芳基(C1-C4)烷基，例如氯甲基、2-溴乙基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘-叔丁基、三氟甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基异丙基、4-羟基丁基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基丙基、仲丁硫基甲基、吡咯基甲基、喹啉基甲基、1-吲哚基乙基、2-呋喃基乙基、3-噻吩-2-基丙基、1-咪唑基异丙基、4-噻唑基丁基、苯基甲基、2-苯基乙基、3-萘基-丙基、1-萘基异丙基、4-苯基丁基等。
如果发明化合物是碱，那么通过本领域已知的任何合适方法可以制得所需的盐，包括用无机酸处理游离碱，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者用有机酸处理游离碱，所述有机酸例如为乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、富马酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖醛酸(pyranosidyl acid)例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸例如芳族酸苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如对甲苯磺酸或乙烷磺酸等。
如果发明化合物是酸，那么通过本领域已知的任何合适方法可以制得所需的盐，包括用无机或有机碱处理游离酸，例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)；碱金属或碱土金属氢氧化物等。合适盐的示例包括来自氨基酸如甘氨酸和精氨酸；氨水；伯、仲和叔胺；和环胺如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐；以及来自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明的所有化合物含有至少一个手性中心，并且可以单个立体异构体和/或对映体和/或非对映体的混合物的形式存在。所有的上述立体异构体、非对映体及其混合物包括在本发明范围内。当没有具体说明本文给出的化学结构中存在的手性碳的立体化学时，该化学结构包括含有每个手性碳任何立体异构体的化合物。
当用于描述特定的化合物时，所用术语“光学活性的”是指该化合物是富对映体的或富非对映体的。富对映体化合物含有大于50％的单个立体异构体，并优选含有大于75％的单个立体异构体。富非对映体化合物含有大于50％的非对映体中每个手性碳中心的单个立体异构体，优选含有大于75％的非对映体中每个手性碳中心的单个立体异构体。但是，优选所述化合物以光学纯形式存在。
当用于描述特定的化合物时，所用术语“光学纯”是指该化合物基本上是对映体或非对映体纯的。基本上对映体纯的化合物含有至少90％的单个异构体，并优选含有至少95％的单个异构体。基本上非对映体纯的化合物含有至少90％的非对映体中每个手性碳中心的单个异构体，优选含有至少95％的非对映体中每个手性碳的单个异构体。更优选地，本发明的光学纯化合物含有至少97.5％的单个异构体并最优选含有至少99％的单个异构体。本文中确定为单个立体异构体的化合物旨在描述以含有至少90％的单个异构体的形式存在的化合物。
可以使用化学计量或催化量的含锇氧化剂进行本发明方法中的二羟基化反应。如果使用催化量的氧化剂，则二羟基化反应可以在化学计量的第二种氧化剂存在下进行，该氧化剂用作锇再氧化剂。如果使用化学计量的氧化剂，则以与反应混合物中的丁烯的等摩尔量使用该氧化剂。如果使用催化量的氧化剂，则以反应混合物中的丁烯摩尔量的约1％-约15％的量使用该氧化剂。
优选地，使用催化量的混合了铁氰化钾的含锇氧化剂进行二羟基化反应。特别有用的锇氧化剂组合是K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2，其可以在手性助剂DHQD2PHAL存在下使用。
优选地，在氧化剂处理之前氨基-丁烯的氨基部分由保护基团保护。在上述式1中，R1和/或R2代表合适的氮保护基团。因此，例如参照本文中的流程A，化合物2和3是化合物1的二羟基化形式。合适的氮保护基团R1和/或R2是那些被除去而形成化合物4和/或5时不引起外消旋的基团。氮保护基团可以在所述方法的反应顺序的合适时机除去，从而提供所需的中间体或目标化合物。合适的氮保护基团和氨基部分保护和脱保护方法对于本领域普通技术人员是已知的；例如记载于T.Greene和P.Wuts所著的Protecting Groups in Chemical Synthesis(第三版)，John Wiley&Sons，NY(1999)，该文献全文引入到本文作为参考。在某些情况下，可以特别地选择氮保护基团，以使其在本发明方法所使用的反应条件下是反应性的。在这些情况下，所述反应条件使选择的保护基团转化为用作本发明中间体化合物的取代基或目标化合物中所需的氨基取代基。
一般地，氮保护基团选自下述部分，其中R1是烷基羰基、烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或芳基烷基且R2是H。示例的合适的氮保护基团包括那些其中R1是苄氧基羰基、苄基羰基、叔丁基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基、苄基或取代的苄基(例如，4-甲氧基苄基)且R2是H的基团。特别优选的实施方案中，R1选自芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)或芳基烷基(例如，苄基)且R2是H。在其它优选的实施方案中，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基 或琥珀酰亚氨基 部分。
如上所示，本发明方法中的二羟基化反应优选立体选择性地发生，其中可能的非对映体产物之一优先于其它产物形成。因此，本发明方法所得的二羟基丁烷产物是R和S异构体的混合物，其中两种异构体以不等的浓度存在。本文所使用的氨基-丁烯基本上是对映体纯的(含有至少95％的单个对映体)。因此，以非对映体混合物的形式获得所得的氨基-丁烷二醇产物，其中非对映体过量与产物的对映体纯度相一致。优选地，非对映体比例应反映产物的对映体完全性。任选地，使用常规方法可以将非对映体分离，从而得到非对映体纯的产物。可用于分离由本发明方法制得的非对映体的示例方法包括色谱法和结晶/重结晶方法。其它有用的方法记载于“Enantiomers，Racemates，and Resolutions，”J.Jacques等人，1981，JohnWiley and Sons，New York，NY，该文献公开的内容引入到本文作为参考。通过在手性助剂存在下进行反应，获得了二羟基化反应的立体选择性。本文所用的术语“手性助剂”是指对二羟基化反应条件稳定且能影响二羟基化反应的立体化学结果的光学活性化合物。有利地，可以使用奎宁或奎尼丁生物碱作为手性助剂进行二羟基化反应，从而立体选择地形成1，2(R)-二羟基-3(R)氨基-丁烷或1，2(S)-二羟基-3(R)氨基-丁烷。可用于本发明二羟基化反应的手性助剂的例子包括二氢奎尼丁1，4-二氮杂萘二基二醚(dihydroquinidine 1，4-phthalazinediyl diether，(DHQD)2PHAL)、氢醌2，5-二苯基-4，6-嘧啶二基二醚((DHQ)2PYR)、氢醌蒽醌-1，4-二基二醚((DHQ)2AQN)和WO93/07142中公开的光学活性剂，该专利公开的内容引入到本文作为参考。特别有用的手性助剂包括：(DHQD)2PHAL、(DHQ)2PYR和(DHQ)2AQN。通常使用占反应混合物中丁烯摩尔量的约1％-约6％的手性助剂进行二羟基化反应。
一般地，二羟基化反应可以在极性溶剂或极性溶剂和有机溶剂的混合物或有机溶剂和水的混合物中进行。优选地，该反应在极性质子溶剂中进行。有用的溶剂包括叔丁醇、丙酮、叔丁醇/水和丙酮/水。二羟基化反应可以在任何合适的温度下进行。一般地，该反应可以在0℃至室温下进行。
在本发明的一个实施方案中，使用DHQD2PHAL作为手性助剂，将保护的(R)-氨基-丁烯立体选择地转化为氨基-羟基丁醇。该方法的有用起始原料是商业购得的3(R)-氨基-4-羟基-1-丁烯的邻苯二甲酰亚胺(来自NSCTechnologies，Mt.Prospect，Illinois)。该原料含有4-羟基基团，其是那非那韦制备的有用前体，其中4-羟基部分可转化为可用于制备那非那韦的苯硫基取代基。该转化方法可以通过下述步骤完成：首先将羟基转换为离去基团，然后用苯硫基替代该离去基团。对该类取代方法已经进行了充分地研究并且使用任何各种转换方法可完成该方法。离去基团是指在取代反应中通过键断裂从分子中离去的任何基团，包括但不限于卤化物、芳基磺酸酯、烷基磺酸酯和三氟甲磺酸酯。例如，羟基可转化为卤部分、甲磺酸酯(-OSO2CH3)、三氟甲磺酸酯(-OSO2CF3)、甲苯磺酸酯(-OSO2-(对甲苯基))或其它可以被亲核试剂替代的常见离去基团。所述亲核试剂可以呈任何形式，例如，含有亲核部分的试剂，特别是苯硫氧化物部分(例如，PH-S-K+)、或有机金属试剂。
本发明方法的实施方案由如下所示的3(R)-邻二甲酰亚氨基-4-羟基-1-丁烯6转化为3(R)-邻二甲酰亚氨基-4-苯硫基-丁烯8示例说明：
Figure A20048001960400251
在该方法中，首先在常规条件下(例如，在胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲基-叔丁基醚或四氢呋喃中)，通过甲磺酰氯处理将羟基-丁烯6转化为丁烯-甲磺酸酯7a。本领域普通技术人员将认识到本发明方法中的化学转换可以使用与中间体底物和所进行的转换相容的任何可药用溶剂来实施。然后，在极性非质子溶剂中，经苯硫氧化物(使用苯硫酚和非亲核碱，如二异丙基乙胺、碳酸钾等原位形成)处理所得的甲磺酸酯，形成苯硫基-丁烯化合物8。在手性助剂DHQD2PHAL存在下，可以使用含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合进行立体选择性二羟基化化合物8，从而得到比例为13∶1的1，2(R)-二羟基-3(R)邻二甲酰亚氨基-4-(苯基硫)-丁烷9和1，2(S)-二羟基-3(R)-邻二甲酰亚氨基-4-(苯基硫)-丁烷10。
Figure A20048001960400261
可以使用不引起丁烷化合物的3-氨基或2-羟基中心外消旋化的任何常规方法将邻二甲酰亚胺氨基保护基团除去。除去保护基团的一般方法描述于Greene和Wuts，supra中。例如，经甲胺处理，将邻二甲酰亚胺9转化为二羟基-氨基-丁烷11。
随后可将该化合物衍生化并转化为用于那非那韦或甲磺酸那非那韦制备的其它中间体化合物。
本领域普通技术人员将认识到通过本发明的二羟基化方法立体选择地形成的立体异构体可以通过使用不同的手性助剂进行转变。本领域普通技术人员还将认识到在不同的手性助剂存在下，立体选择性二羟基化含有不同氮保护基团和/或不同丁烯取代基的3(R)-氨基-丁烯可以产生不同比例的1，2(R)-二羟基-3(R)-氨基-丁烷和1，2(S)-二羟基-3(R)-氨基-丁烷。就是说，二羟基化反应的立体选择性可以根据反应所用的具体底物和具体手性助剂(例如，使用不同的奎宁或奎尼丁生物碱手性助剂)而改变。但是，根据本文的教导和常规实验(例如，制备具有不同氮保护基团的化合物或具有不同取代基的化合物和使用不同的手性助剂进行二羟基化反应)，本领域普通技术人员将能够选择出立体选择地提供所需的具体氨基-丁烯的立体异构体的手性助剂。
例如，可以使用不是DHQD2PHAL的手性助剂和任选地使用具有不是如上所示的邻二甲酰亚胺的氮保护基团的氨基-丁烯来进行3(R)-氨基-丁烯的二羟基化，立体选择地提供1，2(S)-二羟基-3(R)-氨基-4-(苯基硫)-丁烷。如果需要，在二羟基化之前可以交换氮保护基团，通过将如上所述制备的邻二甲酰亚胺保护的3(R)-氨基-4-苯硫基-1-丁烯8转化为Cbz保护的3(R)-氨基-4-苯硫基-1-丁烯。具体地，Cbz保护的3(R)-氨基-4-苯硫基-1-丁烯20可以通过两步处理由上述邻二甲酰亚胺保护的3(R)-氨基-4-苯硫基-1-丁烯8制备，其中使用常规方法(即，经乙醇胺处理)除去邻二甲酰亚胺得到3-氨基-4-苯硫基-1-丁烯，然后在常规条件下(例如，在碱存在下)用苄氧甲酰氯(Cbz-Cl)处理。在作为手性助剂的奎宁环存在下，可以使用含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合进行Cbz-3(R)-氨基-4-苯硫基-1-丁烯20的立体选择性二羟基化，以4∶1的比例得到1，2(S)-二羟基-3(R)-Cbz-4-(苯基硫)-丁烷13和1，2(R)-二羟基-3(R)-Cbz-4-(苯基硫)-丁烷14。
Figure A20048001960400271
优选地，主要的二羟基丁烷13的2-羟基部分具有与那非那韦的羟基部分相同的绝对构型。因此，该物质还可用于制备那非那韦或甲磺酸那非那韦。
通过加入烷基胺可以加速本文所述的氨基-丁烯的二羟基化速率。例如，已经发现使用DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)可加速二羟基化速率。而且，已经发现复杂的烷基胺，例如DABCO可用作本发明方法的手性助剂。例如，在DABCO作为手性助剂存在下，使用K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2进行Cbz-氨基-丁烯20的二羟基化，以约2∶1的比例提供了1，2(S)-二羟基-3(R)-Cbz-4-(苯基硫)-丁烷13和1，2(R)-二羟基-3(R)-Cbz-4-(苯基硫)-丁烷14，产率为30％。一般地，通过使用占反应混合物中丁烯摩尔量的约10％-约100％的DABCO可实现二羟基化反应的加速。当用作手性助剂时，DABCO的用量可以与上述其它手性助剂的用量相同。
因此，式1化合物通过下述方法立体选择地转化为式2化合物：
在手性助剂DHQD2PHAL存在下，用含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合处理式1化合物，得到由式2表示的化合物。
式1化合物还可以通过下述方法立体选择地转化为式3化合物：
Figure A20048001960400282
在手性助剂DHQD2PHAL存在下，用含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合处理式1化合物，得到由式3表示的化合物。
式2还可以转化为式4化合物，同时式3可以转化为式5化合物，通过在不引起外消旋的情况下除去氮保护基团，从而分别得到由式4或5表示的化合物。
式6化合物：
Figure A20048001960400291
转化为式8化合物是通过在极性非质子溶剂中，在胺碱存在下，用甲磺酰氯处理式6化合物得到丁烯-甲磺酸酯7a；和
用苯硫氧化物处理丁烯-甲磺酸酯7a，其中在极性非质子溶剂中使用苯硫酚和非亲核碱原位形成苯硫氧化物，从而得到苯硫基-丁烯8
特别是，将式6化合物转化为式7a化合物：
其中，R’是烷基或芳基，优选甲基、三氟甲基或对甲苯基，并且式7a化合物转化为式8化合物是通过在手性助剂DHQD2PHAL存在下，用含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合处理式6或7a化合物，分别得到由式7a或8表示的化合物。
反过来，式8化合物通过下述方法立体选择地转化为式9化合物或式10化合物或其混合物：
Figure A20048001960400311
在手性助剂DHQD2PHAL存在下，用含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合处理式8化合物，得到由式9或10表示的化合物。
另外，式9化合物转化为式11化合物：
和/或式10化合物转化为式12化合物：
Figure A20048001960400313
通过下述方法：在不引起外消旋化的情况下，用使氮保护基团脱保护的试剂处理各自的起始化合物，分别得到由式11或12表示的化合物。
此外，式9化合物转化为式14化合物：
和/或式11化合物转化为式14化合物是通过下述方法：用将打开氮保护基团双环的试剂处理各自的起始原料，例如化合物9向14的转化，或者用在单个步骤中加入氮保护基团的试剂处理各自的起始原料，例如化合物11转化为14。与式9转化为14类似的方式，通过氮脱保护随后形成苯并氨基甲酸苄酯，将式10化合物转化为式13化合物。通过使用上述氨基甲酸酯形成步骤来处理各自的起始化合物，将式12化合物转化为式13化合物。
本发明还包括将式14化合物转化为式15化合物的方法：
通过用甲基苯基磺酰氯和胺碱溶剂处理式14化合物，再经含水碱处理得到式15化合物。进一步通过下述方法将式15化合物转化为式16化合物：
在异丙醇中加热包含(2S，3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-苯基硫-1-氧化丁烯15和(3S，4aS，SaS)-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺的溶液；加入2N氢氧化钾水溶液；加入甲苯并用水和1N盐酸洗涤；萃取并合并水层；和干燥萃取产物得到(3S，4aS，8aS)-2-((2R，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基硫丁基)-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺16。
然后，根据WO 97/11937和WO 97/11938中所述的方法，将式16化合物转化为分别具有式17和18的那非那韦和/或甲磺酸那非那韦，该专利引入到本文作为参考。
Figure A20048001960400332
另外，通过下述方法将式8化合物转化为式20化合物：
Figure A20048001960400341
首先将式8化合物转化为式19化合物：
然后通过加入如上所述不同的保护基团将式19化合物转化为式20化合物。式8化合物是对加入不同保护基团的优选底物，因为其在随后的二羟基化步骤中提供了高立体选择性。
式20化合物通过下述方法立体选择地转化为式13化合物或式14化合物或其混合物：
Figure A20048001960400343
在手性助剂DHQD2PHAL存在下，用含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合处理各自的起始化合物，分别得到由式13或14表示的化合物。
按照类似的方式，将式13化合物转化为式21化合物：
其中R4是如上所定义的离去基团。特别是，通过在二氯甲烷中，式13化合物与对甲苯磺酰氯(甲苯磺酰氯)和碱如三乙胺反应形成式21a化合物。优选地，R4是氯、溴、-OSO2-R’，其中R’是烷基或芳基，优选甲基、三氟甲基或对甲苯基。
将式20化合物转化为式21a化合物：
其中R是烷基或芳基，并优选甲基、三氟甲基或对甲苯基，并将式21a化合物转化为式22化合物：
Figure A20048001960400361
是通过在手性助剂DHQD2PHAL存在下，用含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合处理各自的起始化合物，分别得到由式21a或22表示的化合物。该反应可以根据下述流程(流程B)进行。
流程B
通过用PHIQ(3S，4aR，8aR，3-N-叔丁基甲酰胺基-十氢异喹啉)处理式21a化合物形成式22化合物。在常规条件下(条件是所选条件不会引起立体中心的外消旋化)，从式22化合物除去苄氧羰基氮保护基团，得到式16化合物，如上所述该化合物可以转化为那非那韦和甲磺酸那非那韦。
实施例
下述实施例中化合物的结构由下述一种或多种方法确定：质子核磁共振光谱法、红外光谱法、元素微量分析和熔点。使用Varian UNITY plus 300或General Electric QE-300光谱仪在300兆赫(MHz)的场强度下测定质子核磁共振(1H NMR)光谱。从四甲基硅烷内标处起低场，以百万分之几(ppm，δ)记录化学位移。另外，1H NMR谱参照如下残留的质子溶剂信号：CHCl3＝7.26ppm；DMSO＝2.49ppm，C6HD5＝7.15ppm。峰的多重性如下所示：s，单峰；d，双重峰；dd，双双重峰；t，三重峰；q，四重峰；br，宽共振峰；m，多重峰。偶合常数以赫兹表示。使用Perkin-Elmer 1600系列FTIR光谱仪测定红外吸收(IR)。由Atlantic Microlab Inc.，Norcross，GA进行元素微量分析。熔点在Mel-Temp仪器上测定，并且熔点未校正。除非另有指示，所有的反应均在轻微正压的氩气下，在隔膜密封的烧瓶中进行。除了下述例外之外，使用的所用商业试剂均来自其各自的供应商。四氢呋喃(THF)在使用之前，经钠-二苯甲酮羰自由基蒸馏。二氯甲烷(CH2Cl2)在使用之前，经氢化钙蒸馏。
本文所用的简称包括：Et2O(乙醚)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、MTBE(叔丁基甲基醚)、CH3OH(甲醇)、EtOH(乙醇)、EtOAc(乙酸乙酯)、DME(乙二醇二甲醚)、Ac(乙酰基)、Me(甲基)、Ph(苯基)、Tr(三苯甲基)、Ts(甲苯磺酸酯)、Cbz(苄氧基羰基)、Boc(叔丁氧羰基)、TFA(三氟乙酸)、DIEA(N，N-二异丙基乙胺)、TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)、AcOH(乙酸)、Ac2O(乙酸酐)、NMM(4-甲基吗啉)、DCC(二环己基-碳二亚胺)、DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、DBN(1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、DMAC(N，N-二甲基乙酰胺)、PNB(p-硝基苯甲酰基)和PHIQ(3S，4aR，8aR，3-N-叔丁基甲酰胺基-十氢异喹啉)。
本发明各种化合物的具体实例按照下述实施例所述制备。在任何情况下，这些实施例和其中所含的化合物不意味着限制本发明的范围。
实施例1：3-邻苯二甲酰亚氨基4-苯硫基丁烯8的制备
Figure A20048001960400381
将甲磺酰氯(1.2mol，1.2当量，137.5g，93ml)的150ml乙酸乙酯溶液加入冰冷却(0℃)的邻苯二甲酰亚氨基-醇6(217.2g，1.0mol，来自NSCTechnologies，Mt.Prospect，IL)和三乙胺(1.3mol，1.3当量，131g和181ml)的800ml乙酸乙酯溶液中，其加入速率足以维持所得反应化合物温度低于20℃。加完后，将该混合物升温至室温并搅拌3小时。HPLC分析显示无起始物质。加入水(500ml)并搅拌所得混合物15分钟，之后除去水相。用500ml水重复两次该萃取步骤，随后用500ml盐水萃取。真空下于36℃-45℃(罐温为50℃-70℃)经2小时蒸馏除去大量的乙酸乙酯。加入DMF(1L)并在真空下于75℃继续蒸馏乙酸乙酯1小时。所得混合物冷却到室温后，加入苯硫酚(2.0mol，2.0当量，221g，206ml)和二异丙基乙胺(2.0mol，2.0当量，258.5g，350ml)，并将所得混合物加热到65℃(内部温度)。HPLC分析显示22小时之后残留＜1％的起始甲磺酸酯(1H NMR分析显示1-3％的甲磺酸酯)，甲磺酸酯7a的1H NMR：(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.75(m，2H)，6.12(ddd，J＝7，10，18Hz，1H)，5.40(重叠的m，2H)，5.10(m，1H)，4.88(dd，J＝10，10Hz)，4.50(dd，J＝5，10Hz)，2.98(s，3H)。将反应化合物冷却到室温并静置26小时。
将该混合物倒入2LMTBE中并逐次用1L成份的1N HCl(2x)、饱和NaHCO3水溶液(1x)和盐水(1x)洗涤。用Na2SO4干燥所得有机相并过滤。在大气压下蒸馏滤液以除去MTBE直到罐温达到95℃。停止蒸馏并将混合物冷却至室温。用己烷(1L)稀释所得溶液，然后搅拌。将晶种加入搅拌的混合物中。10分钟之后，形成淡橙色沉淀。再搅拌2小时之后，使固体沉淀，并轻轻倒出己烷。用新的己烷(500ml)稀释所得浆液并搅拌30分钟。过滤该混合物并用1L己烷洗涤淡橙色固体，真空干燥得到231.9g(75％)的8，呈易滤过的淡橙色固体。得到如上定义的对映体纯形式的式8化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(m，2H)，7.69(m，2H)，7.33(d，J＝7Hz，2H)，7.17(t，J＝7，7Hz，2H)，7.09(m，1H)，6.20(ddd，J＝7，10，17Hz，1H)，5.25(d，J＝17Hz，1H)，5.22(d，J＝10Hz，1H)，4.90(m，1H)，3.77(dd，J＝10，14Hz，1H)，3.28(dd，J＝5，14Hz，1H).
实施例2：1，2(R)-二羟基-3(R)邻二甲酰亚氨基-4-(苯基硫)-丁烷(9)和1，2(S)-二羟基-3(R)-邻二甲酰亚氨基-4-(苯基硫)-丁烷(10)的制备
Figure A20048001960400391
向2L Erlenmeyer烧瓶中加入铁氰化钾(197.5g，0.60mol，3.0当量)、锇酸钾(0.368g，0.001mol，0.005当量)、碳酸氢钠(50.4g，0.60mol，3.0当量)、碳酸钾(82.9g，0.60mol，3.0当量)、甲磺酰胺(22.8g，0.24mol，1.2当量)和DHQD2PHAL(1.55g，0.002mol，0.01当量)。将该混合物溶于900ml叔丁醇/水(1∶1v/v)中并冷却到0℃-5℃。一次性加入固体的化合物8(61.84g，0.20mol，1.0当量)。剧烈搅拌该混合物18小时并用30g亚硫酸氢钠终止。加入水(600ml)并用乙酸乙酯(600ml×2和300ml×2)萃取该混合物。逐次用1N NaOH(1L×1)、1N HCl(500ml×1)和盐水(1L×1)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，硫酸钠干燥并真空浓缩，得到61.7g二醇9和10的混合物，为金黄色油，静置缓慢固化。产率为大约90％。1H NMR分析显示该产物是13∶1二醇异构体9和10的混合物，不用进一步纯化即可使用。化合物9的1H NMR：(300MHz，CDCl3)：δ7.4-7.1(重叠的m，10H)，5.30(br s，1H)，5.09(br s，2H)，4.00(m，1H)，3.85(m，1H)，3.52(重叠的m，2H)，3.15(重叠的m，2H)，2.30(br，2H).
实施例3：1，2(S)-二羟基-3(R)-Cbz-4-(苯基硫)-丁烷(13)和1，2(R)-二羟基-3(R)-Cbz-4-(苯基硫)-丁烷(14)的制备
Figure A20048001960400401
将实施例中所得的二醇9和10混合物(6.62g，19.3mmol)悬浮于25ml的40％甲胺水溶液中并在60℃加热5小时。将该反应物冷却到室温并向溶液中通入氩气，显著地减少体积。将该混合物在真空气压(约18mmHg)置于1小时以除去任何残留的甲胺，得到澄清的棕色水溶液。向该溶液中依次加入水(5ml)、碳酸氢钠(2.48g，60mmol)和乙酸乙酯(30ml)。所得混合物冷却到5℃(冰浴)之后，滴加氯甲酸苄基酯(3.75g，3.2ml，22mmol)并搅拌所得混合物1小时。分离乙酸乙酯层并依次用40ml成份的1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸干，余下6.89g化合物13和14的混合物(1∶13的混合物)，为浅棕色油(103％)，静置缓慢固化。
实施例4：3-苄氧羰基氨基-4-苯硫基丁烯19的制备
将化合物8(50g，0.16M)悬浮于250ml的40％甲胺水溶液中，然后在60℃(油浴)加热5小时。将所得溶液冷却到室温。用旋转蒸发器真空除去残留的甲胺。所得水溶液经乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并乙酸乙酯层并用100ml饱和NaCl洗涤，硫酸钠干燥，过滤并经旋转蒸发器真空浓缩，得到29.11g黄色油状的氨基-丁烯(稍大于理论产率)。HPLC显示纯度为92％。1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.27(t，J＝7，8Hz，2H)，7.17(t，J＝7，7Hz，1H)，5.83(ddd，J＝6，10，17Hz，1H)，5.18(d，J＝17Hz，1H)，5.09(d，J＝11Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.11(dd，J＝5，14Hz，1H)，2.82(dd，J＝8，13Hz，1H)，1.69(br s，2H).
不用纯化即使用该物质。
在室温下向搅拌的混合物中滴加氯甲酸苄基酯(21.4ml，25.5g，0.15mol，1.05当量)，所述混合物含有氨基-丁烯(25.5g，0.142mol，1当量)的120ml乙酸乙酯溶液和碳酸氢钠(25.05g，0.298mol，2当量)的120ml水溶液。10分钟之后，HPLC显示没有起始物质。搅拌2小时之后，分层并用50ml的0.5M柠檬酸、50ml饱和碳酸氢钠和50ml饱和氯化钠洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并经旋转蒸发器真空浓缩，得到31.84g的19，茶色固体(72％产率)。经热己烷重结晶该固体(经滤纸热滤之后，除去棕色不溶油)，得到白色针状结晶(24.78g，56％产率，两批)。HPLC显示纯度为99％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.2(重叠的m，10H)，5.84(ddd，J＝7，11，17Hz，1H)，5.21(重叠的m，2H)，5.10(br s，2H)，5.04(br s，1H)，4.45(m，1H)，3.15(m，2H).
实施例5：3-苄氧羰基氨基-4-苯硫基丁烷二醇13和14的制备
Figure A20048001960400411
将化合物19(1g，0.003mol，1.0当量)以固体一次性加入三颈圆底烧瓶中，该烧瓶中含有铁氰化钾(2.96g，0.009mol，3当量)、锇酸钾(0.005g，0.000015mol，0.005当量)、碳酸氢钠(0.76g，0.009mol，3当量)、碳酸钾(1.24g，0.009mol，3当量)、甲磺酰胺(0.28g，0.003mol，1当量)和(DHQ)2PYR(0.026g，0.00003mol，0.01当量)的0℃-5℃的15ml叔丁醇/水(1∶1v/v)溶液。在0℃-5℃搅拌所得混合物12小时，然后在室温下搅拌18小时。随后过滤固体产物，用叔丁醇/水(1∶1v/v)洗涤并干燥，得到0.9g白色固体(86％产率)。HPLC显示二醇13和14的比例为4∶1。该产物混合物经乙酸乙酯/己烷(3∶1v/v)重结晶，得到0.18g的13，为白色晶状固体。HPLC显示13纯度为97％。1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ7.4-7.2(重叠的m，10H)，5.2(d，1H)，5.1(s，1H)，3.9(br m，1H)，3.7(m，2H)，3.5(m，1H)，3.3(m，2H)，3.1(m，1H)2.6(d，1H).
实施例6：3-苄氧基羰基氨基-4-苯基硫-1-氧化丁烯15的制备
Figure A20048001960400421
在3-10℃下将p-硝基苯甲酰氯(20.8g，0.112mol)加入0℃～5℃的(2R，3R)-3-苄氧羰基氨基-4-苯硫基-1，2-丁烷二醇14(39.0g)和三乙胺(39.1ml，0.280mol)的四氢呋喃(300ml)溶液中。在冰冷却的情况下，搅拌所得混合物1小时。在2-12℃滴加甲磺酰氯(10.4ml，0.135mol)并且在冰冷却的情况下搅拌该混合物1小时。滤去任何不溶的物质并用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液并真空浓缩。将所得残留物溶于乙酸乙酯(300ml)中并依次用水(50ml)、0.5M柠檬酸水溶液(50ml)、碳酸氢钠的饱和水溶液(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。所得残留物经甲苯(400ml)/二异丙基醚(300ml)重结晶，得到(2R，3R)-3-苄氧羰基氨基-4-苯硫基-2-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苄氧基)丁烷(38.6g，由(2R，3R)-3-苄氧羰基氨基-4-苯硫基-1，2-丁烷二醇14计算的产率为51％)，为无色结晶。1H NMR(CDCl3300MHz)δ8.5-8.0(m，4H)，7.5-7.2(m，10H)，5.44(ddd，J＝6.9，5.1，2.3Hz，1H)，5.11(s，2H)，5.09(brd d，1H)，4.57(dd，J＝12.0，6.9Hz，1H)，4.50(dd，J＝12.0，5.1Hz，1H)，4.21(m，1H)，3.25(dd，J＝14.0，6.2Hz，1H)，3.05(s，3H)，3.05(dd，J＝14.0，8.2Hz，1H)IR(KBr)：3347，1725，1699，1531，1514，1349，1283，1172，1109，1028，925cm-1，[α]D 25：-14.0°(cl.01，CHCl3)；元素分析(C26H26N2O9S2)：计算值：C，54.35；H，4.56；N，4.88；测定值：C，54.49；H，4.19；N，4.75.
将2N氢氧化钾水溶液(28.7ml，57.4mmol)加入至搅拌的(2R，3R)-3-苄氧羰基氨基-4-苯硫基-2-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)丁烷(15.0g，26.1mol)的1，4-二氧六环(120ml)的室温溶液中。在室温下搅拌所得混合物1小时。加入甲苯(200ml)并且所得混合物依次用水(200ml)、碳酸氢钠的饱和水溶液(200ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到(2S，3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-苯基硫-1-氧化丁烯15，8.43g(98％产率)，为无色油状。不用进一步纯化即使用该物质。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.5-7.1(m，10H)，5.2-5.0(m，3H)，3.70(m，1H)，3.22(d，J＝5.6Hz，2H)，2.99(m，1H)，2.9-2.6(m，2H)IR(KBr)：3302，1694，1538，1323，1256，1100，1028，1006，882cm-1[α]D 26：-26.2δ(c1.01，CHCl3)；元素分析(C18H19NO3S)：计算值：C，65.63；H，5.81；N，4.25，测定值：C，65.36；H，5.85；N，4.33.
实施例7：(3S，4aS，8aS)-2-((2R，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基硫丁基)-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺16的制备
Figure A20048001960400431
将(2S，3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-苯基硫-1-氧化丁烯15(8.43g)和(3S，4aS，8aS)-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺(4.98g，20.9mmol)的异丙醇(70ml)溶液在70-75℃加热5小时。加入2N氢氧化钾水溶液(52.3ml，104.5mmol)并在70-75℃持续加热15小时。冷却到室温后，加入甲苯(120ml)并用水(120ml)和1N盐酸(80ml×1，40ml×1)洗涤该混合物。将含水萃取物合并并用甲苯洗涤(100ml×3)，用5N氢氧化钾水溶液调节含水萃取物pH至pH12，然后用甲苯(120ml)萃取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到(3S，4aS，8aS)-2-((2R，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基硫丁基)-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺16，9.39g(产率85％)，为无色油状。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.5-7.1(m，5H)，6.05(brd s，1H)，3.68(m，1H)，3.37(dd，J＝13.0，2.8Hz，1H)，3.02-2.88(m，2H)，2.83(dd，J＝13.0，9.8Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，2.60(dd，J＝8.0.3.7Hz，IH)，2.30(dd，J＝13.2，6.6Hz，1H)，2.27(dd，J＝11.8，3.3Hz，1H)，1.32(s.9HI)，2.0-1.0(m，12H)
实施例8：(3S，4aS，8aS)-2-[(2R，3R)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基苯甲酰基氨基)-4-苯基硫丁基]-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺17的制备
在冰冷却的情况下，将3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯(4.37g，20.6mmol)的乙酸乙酯(40ml)溶液滴加到(3S，4aS，8aS)-2-((2R，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基硫丁基)-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺16(9.1g，21mmol)和碳酸氢钠(4.55g，54.2mmol)在水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)的混合物中的搅拌悬浮液中。在冰冷却的情况下，再搅拌该混合物1小时。加入水(20ml)，并分离有机层，用碳酸氢钠的饱和水溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到(3S，4aS，8aS)-2-[(2R，3R)-3-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰基氨基)-2-羟基-4-苯基硫丁基]-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺(12.7g，产率96％)，无色且无定形。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.5-7.1(m，8H)，7.1-7.0(m，1H)，5.51(brd s，1H)，4.48(m，1H)，4.07(m，1H)，3.81(dd，J＝13.7，9.2Hz，1H)，3.41(dd，J＝13.7，4.7Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.7，2.OHz，1H)，2.56(dd，J＝12.9，9.1Hz，1H)，2.44(m，1H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.3-2.1(m，2H)，1.99(m，1H)，1.9-1.1(m，11H)，1.07(s，9H)
将氨水(28％，24ml)加入至(3S，4aS，8aS)-2-[(2R，3R)-3-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰基氨基)-2-羟基-4-苯基硫丁基]-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺(12.7g)的甲醇(96ml)溶液中。所得混合物在室温下搅拌1.5小时。过滤收集所得沉淀并用甲醇(75ml)/水(25ml)的混合溶液洗涤。在50℃下真空干燥残留物，得到(3S，4aS，8aS)-2-[(2R，3R)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基苯甲酰基氨基)-4-苯基硫丁基]-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺17，8.00g，为无色结晶(自(2R，3R)-苄氧基羰基氨基-4-苯基硫-2-甲磺酰氧基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)丁烷的产率为54％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.49(m，2H)，7.27(m.2H)，7.17(m，1H)，7.01(m，1H)，6.90(m，1H)，6.79(m，1H)，4.43(M，1H)，4.06(m，1H)，3.54(dd，J＝10.1，3.5Hz，1H)，3.37(m，1H)，3.04(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.24(s，3H)，2.17(m，2H)，2.01(M，1H)，1.9-1.1(m，11H)，1.17(s，9H).
上述提供的实施例和制备方法进一步说明并示例了本发明的混合物和这些化合物的制备方法。应理解的是在任何情况下，本发明的范围不局限于实施例和制备方法的范围。

Claims (15)

1.具有下式的化合物：
Figure A2004800196040002C1
其中R1是合适的氮保护基团，并且R2是H，或R1与R2一起形成合适的氮保护基团，和R3是烷硫基或芳硫基。
2.根据权利要求1的化合物，选自：
Figure A2004800196040002C2
3.根据权利要求1的化合物，选自：
Figure A2004800196040002C3
和
Figure A2004800196040002C4
4.具有下式的化合物：
或
Figure A2004800196040002C6
其中R1是合适的氮保护基团，并且R2是H，或R1与R2一起形成合适的氮保护基团，并且R3是烷硫基或芳硫基。
5.具有下式的根据权利要求4的化合物：
Figure A2004800196040003C1
或
Figure A2004800196040003C2
6.具有下式的根据权利要求4的化合物：
或
Figure A2004800196040003C4
7.具有下式的化合物：
或
Figure A2004800196040003C6
其中R3是烷硫基或芳硫基。
8.具有下式的根据权利要求7的化合物：
Figure A2004800196040003C7
或
Figure A2004800196040003C8
9.一种立体选择性制备由式4或5表示的化合物的方法，
或
所述方法包括在手性助剂DHQD2PHAL存在下，用含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合物处理式1化合物：
从而得到由式4或5表示的化合物，其中
R1是合适的氮保护基团，和
R2是H或
R1与R2一起形成合适的氮保护基团，和
R3是烷硫基或芳硫基。
10.一种制备由式8表示的化合物的方法，包括下述步骤：
Figure A2004800196040004C2
a)在极性非质子溶剂中，在胺碱存在下，用甲磺酰氯处理羟基-丁烯6，得到丁烯-甲磺酸酯7a；和
b)用苯硫氧化物处理丁烯-甲磺酸酯7a，其中在极性非质子溶剂中使用苯硫酚和非亲核碱原位形成苯硫氧化物，从而得到苯硫基-丁烯8
Figure A2004800196040005C1
11.一种立体选择性转化式8化合物成式9或10化合物的方法：
Figure A2004800196040005C2
所述的方法包括在手性助剂DHQD2PHAL存在下，用含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合物处理所述式8化合物，得到由式9或10表示的化合物。
12.一种立体选择性转化式8化合物成式11或12化合物的方法：
所述的方法包括下述步骤：
a)在手性助剂DHQD2PHAL存在下，用含有K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6、K2CO3、NaHCO3和CH3SO2NH2的含锇氧化剂组合物处理苯硫基-丁烯8，得到1，2(S)-二羟基-3(R)邻苯二甲酰亚胺基-4-(苯硫基)-丁烷9；和
Figure A2004800196040006C2
b)处理1，2(S)-二羟基-3(R)邻苯二甲酰亚胺基-4-(苯硫基)-丁烷9以除去邻苯二甲酰亚胺氨基保护基，其中所述处理不会引起丁烷化合物的3-氨基或2-羟基中心外消旋化，从而得到由式11或12表示的二羟基-氨基丁烷化合物。
13.一种制备由式16表示的化合物的方法，包括下述步骤：
a)加热含有(2S，3R)-3-苄氧基羰基氨基-4-苯硫基-1-氧化丁烯15和(3S，4aS，8aS)-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺的异丙醇溶液；
Figure A2004800196040007C1
b)加入2N氢氧化钾水溶液；
c)加入甲苯并用水和1N盐酸洗涤；
d)萃取并合并含水层；和
e)干燥萃取产物，得到(3S，4aS，8aS)-2-((2R，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯硫基丁基)-十氢异喹啉-3-羧酸叔丁基酰胺16。
14.根据权利要求1、2、4或5任一项的化合物，其中R1是烷基羰基、烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、苄氧基羰基、苄基或芳基烷基和R2是H。
15.根据权利要求1、2、4或5任一项的化合物，其中R1和R2与它们相连的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基或二甲酰基基团。
CNA2004800196045A 2003-05-08 2004-04-28 用于合成hiv－蛋白酶抑制剂的中间体及其制备方法 Pending CN1819993A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46923503P 2003-05-08 2003-05-08
US60/469,235 2003-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1819993A true CN1819993A (zh) 2006-08-16

Family

ID=33435224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800196045A Pending CN1819993A (zh) 2003-05-08 2004-04-28 用于合成hiv－蛋白酶抑制剂的中间体及其制备方法

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7173059B2 (zh)
EP (1) EP1633704A2 (zh)
JP (1) JP2006525307A (zh)
KR (1) KR100695861B1 (zh)
CN (1) CN1819993A (zh)
AR (1) AR044258A1 (zh)
AU (1) AU2004236038A1 (zh)
BR (1) BRPI0410125A (zh)
CA (1) CA2524927A1 (zh)
CL (1) CL2004000960A1 (zh)
CO (1) CO5700812A2 (zh)
MX (1) MXPA05012036A (zh)
NO (1) NO20055836L (zh)
NZ (1) NZ543236A (zh)
RU (1) RU2321580C2 (zh)
SG (4) SG145574A1 (zh)
TW (1) TW200505413A (zh)
WO (1) WO2004099129A2 (zh)
ZA (1) ZA200508711B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1633704A2 (en) * 2003-05-08 2006-03-15 Pfizer Inc. Intermediates useful in the synthesis of hiv-protease inhibitors and methods for preparing the same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260461A (en) * 1988-01-11 1993-11-09 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for ADH: cinchona alkaloids and moderately sized organic substituents linked through a planar aromatic spacer group
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
EP0983999B8 (en) 1995-09-26 2005-06-08 Japan Tobacco Inc. Process for producing amide derivatives and intermediates
EP0984000B1 (en) * 1995-09-26 2008-12-03 Japan Tabacco Inc. Process for producing amide derivatives and intermediate compounds
US5587481A (en) 1996-02-20 1996-12-24 The Monsanto Company Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
CN100439331C (zh) * 2002-07-19 2008-12-03 中国科学院上海有机化学研究所 抗爱滋病药物那非那维的中间体、合成方法以及用途
EP1633704A2 (en) * 2003-05-08 2006-03-15 Pfizer Inc. Intermediates useful in the synthesis of hiv-protease inhibitors and methods for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO20055836L (no) 2006-02-06
SG145573A1 (en) 2008-09-29
CO5700812A2 (es) 2006-11-30
AU2004236038A1 (en) 2004-11-18
NO20055836D0 (no) 2005-12-08
US20050250949A1 (en) 2005-11-10
ZA200508711B (en) 2006-12-27
CL2004000960A1 (es) 2005-03-18
TW200505413A (en) 2005-02-16
SG145571A1 (en) 2008-09-29
US7173059B2 (en) 2007-02-06
CA2524927A1 (en) 2004-11-18
SG145574A1 (en) 2008-09-29
JP2006525307A (ja) 2006-11-09
MXPA05012036A (es) 2006-02-03
SG145572A1 (en) 2008-09-29
RU2005135043A (ru) 2006-06-10
AR044258A1 (es) 2005-09-07
BRPI0410125A (pt) 2006-05-09
EP1633704A2 (en) 2006-03-15
WO2004099129A3 (en) 2005-01-13
NZ543236A (en) 2008-06-30
KR20060009001A (ko) 2006-01-27
RU2321580C2 (ru) 2008-04-10
KR100695861B1 (ko) 2007-03-19
WO2004099129A2 (en) 2004-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1165815A (zh) 酚化合物及其制备方法
CN1759093A (zh) 用于制备1,2－二氨基化合物的不使用叠氮化物的方法
CN1075063C (zh) 苯并噁嗪酮类化合物的不对称合成
CN1234679C (zh) 3,3－二芳基丙基胺衍生物的简化合成法
CN101076515A (zh) 制备3－吡咯烷－2－基－丙酸衍生物的新方法
CN1327976A (zh) 经由新中间体不对称合成苯并噁嗪酮类化合物
CN1043042C (zh) 7－[2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－(Z)－羟亚胺基－乙酰胺基]－3－(甲氧甲基)－3－头孢烯－4－羧酸－α－(2,2－二甲基丙酰氧)乙酯拆分的方法
CN1771248A (zh) 制备 1 － n －苯基 － 2 － n －苯基吡咯烷 － 1 , 2 －二甲酰胺衍生物以及作为中间体的 1 －苯基氨基甲酰基吡咯烷－ 2 －羧酸衍生物的方法
CN1249038C (zh) 芳基醚的制备方法
CN1623977A (zh) 制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂中间体的方法
CN1164577C (zh) 2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法
CN1168713C (zh) 制备鼻病毒蛋白酶抑制剂的合成路线以及关键的中间体
CN1942473A (zh) 生产五环紫杉烷的方法
CN1383427A (zh) 制备n6－取代的脱氮杂一腺苷衍生物的方法
CN1819993A (zh) 用于合成hiv－蛋白酶抑制剂的中间体及其制备方法
CN1130905A (zh) Hiv蛋白酶抑制剂的制备方法
CN1252402A (zh) Hiv蛋白酶抑制剂的制备方法
CN1138850A (zh) 制备对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的新型高对映体选择性方法
CN1216039A (zh) 制备紫杉酚的方法
CN1190966A (zh) 人体免疫缺陷病毒(hiv)蛋白酶抑制剂的制备工艺
CN1064043C (zh) 1,5苯并硫代氮杂䓬衍生物的制备方法
CN1162408C (zh) 从四氢呋喃化合物制备噁唑啉化合物的方法
CN1684945A (zh) 制备中间体的方法
CN1479714A (zh) 旋光性胺衍生物及其合成方法
CN1729196A (zh) 旋光亚砜的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1090022

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1090022

Country of ref document: HK