KR100695861B1 - Ｈｉｖ-프로테아제 억제제 합성에 유용한 중간체 및 그의제조 방법 - Google Patents

Ｈｉｖ-프로테아제 억제제 합성에 유용한 중간체 및 그의제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HIV-프로테아제 억제제의 합성에 유용한 광학 활성 3-아미노-부텐 및 1,2-디히드록시-3-아미노-부탄 중간체 화합물, 및 상기 개시된 중간체 화합물 (화학식 1)의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>

Description

ＨＩＶ-프로테아제 억제제 합성에 유용한 중간체 및 그의 제조 방법{INTERMEDIATES USEFUL IN THE SYNTHESIS OF HIV-PROTEASE INHIBITORS AND METHODS FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 일반적으로 1,2-디히드록시-3-아미노-부탄, 그의 3-아미노-부텐 전구체, 및 이들의 화학적 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 부텐 및 부탄 화합물은 프로테아제 억제제인 넬피나비르 메실레이트 및 그의 유리 염기 합성시 중간체로서 유용하며, 이에 따라 HIV-감염된 개체의 치료에도 유용하다.
HIV에 감염된 개체의 치료는 최근 가장 시급한 생물의학적 문제 중 하나이다. 인간 조직에서 바이러스의 급속한 증식을 예방 또는 억제하는 중요한 방법으로 유망한 새로운 치료법이 개발되었다. HIV 프로테아제 억제제는 바이러스에서 중요 효소 경로를 차단하여 바이러스 증식을 실질적으로 감소시키며, 이에 따라 면역계의 정상 붕괴(steady decay) 및 이로부터 초래되는 인간 건강 상의 해로운 영향이 지연된다. 하기 화학식을 갖는 HIV 프로테아제 억제제인 넬피나비르 메실레이트는 HIV에 감염된 개체를 효과적으로 치료하는 것으로 밝혀졌다. 넬피나비르 메실레이트는 1996년 1월 16일에 출원된 미국 특허 제5,484,926호에 개시되어 있다. 상기 특허는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된 것으로 간주한다.
본 발명 이전에, 통상적인 방법에 의해 제조된 넬피나비르 메실레이트 생성물 및 중간체의 입체화학은 출발 물질의 입체화학에 의해 결정되었다. 따라서, 넬피나비르 메실레이트 또는 그의 유리 염기의 상이한 입체이성질체는 특정 거울상이성질체 형태의 출발 물질을 사용하는 경우에만 제조될 수 있었다. 본 발명은, 1,2-디히드록시-3-아미노-부탄 치환기 합성시 중요 입체중심이 비교적 후반에 성립되는, 넬피나비르의 제조에 유용한 다수의 합성 경로를 제공한다.
시클릭 술페이트를 사용하여 제조한 HIV-프로테아제 억제제는, 예를 들어 미국 특허 제5,705,647호에서 논의하고 있다. 본 발명에서 넬피나비르 메실레이트 중간체의 제조시에 이용되는 비대칭 디히드록시화 반응은 일반적으로 WO 93/07142 및 문헌 [Reetz et al., Asymmetric Dihydroxylation of Chiral γ-Amino α,β-Unsaturated Esters: Turning the Mismatched into the Matched Case via Protective Group Tuning, Tetrahedron Letters Vol. 37, 9293-9296 (1996)]에서 논의하고 있다.
본 발명과 관련된 다른 배경 방법은 미국 특허 제5,587,481호에 기재되어 있다. 넬피나비르 메실레이트의 합성에 중간체로서 유용한 아미드 유도체의 제조 방법은 WO 97/11937 및 WO 97/11938에 기재되어 있다. 상기 참고 문헌은 본원에 참고로 포함된 것으로 간주한다.
<발명의 개요>
본 발명은 광학 활성 3-아미노-부텐을 제조하는 방법, 광학 활성 3-아미노-부텐을 광학 활성 1,2-디히드록시-3-아미노-부탄으로 입체선택적으로 전환시키는 방법, 및 이러한 방법에 의해 제조된 광학 활성 3-아미노-부텐 및 1,2-디히드록시-3-아미노-부탄에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R,S 또는 R,R 아미노-히드록시 알칸올을 상응하는 보호된 R-아미노 알켄의 디히드록시화에 의해 입체선택적으로 제조하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 3(R)-아미노-부텐, 1,2(R)-디히드록시-3(R)-아미노-부탄 또는 1,2(S)-디히드록시-3(R)-아미노-부탄, 3(R)-아미노-부텐의 제조 방법, 및 보호된 R-아미노 부텐을 입체선택적으로 디히드록시화시켜 1,2(R)-디히드록시-3(R)-아미노-부탄 또는 1,2(S)-디히드록시-3(R)-아미노-부탄을 형성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 적합한 질소 보호기이고, R2는 H이거나, 또는 R1은 R2와 함께 적합한 질소 보호기를 형성하며, R3은 티오알킬 또는 티오아릴이다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택될 수 있는 화학식 1에 따른 화합물에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 2를 갖는 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 적합한 질소 보호기이고, R2는 H이거나, 또는 R1은 R2와 함께 적합한 질소 보호기를 형성하며, R3은 티오알킬 또는 티오아릴이다. 화학식 2와 관련된 화합물로는 하기 화학식의 화합물이 있을 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 2a의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R3은 티오알킬 또는 티오아릴이다. 화학식 2a와 관련된 화합물로는 이 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은 각 출발 화합물을 키랄 보조 시약으로서의 DHQD2PHAL의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물로 처리하여 각각 화학식 4 또는 5로 표시되는 화합물을 생성함으로써 화학식 1의 화합물을 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 4 또는 5를 갖는 화합물의 입체선택적 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
상기 식에서, R1은 적합한 질소 보호기이고, R2는 H이거나, 또는 R1은 R2와 함께 적합한 질소 보호기를 형성하며, R3은 티오알킬 또는 티오아릴이다. 바람직하게는, R3은 티오아릴기 또는 티오페닐기이다. 본 발명의 방법은 화학식 1의 화합물을 하기 화합물 중 하나로 입체선택적으로 전환시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
<화학식 2>
<화학식 3>
추가의 측면에서, 본 발명은, 라세미화를 유도하지 않고 질소 보호기를 제거하여 각각 화학식 4 또는 5로 표시되는 화합물을 생성함으로써, 화학식 2의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시키는 방법 및(또는) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 화학식 6의 히드록시-부텐을 적합한 용매의 존재하에 메탄 술포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 7의 화합물을 생성하거나 또는 아민 염기의 존재하에 극성 비양성자성 용매 중에서 메탄 술포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 7a의 부텐-메실레이트를 생성하고;
화학식 7a의 부텐-메실레이트를 극성 비양성자성 용매 중에서 티오페놀 및 비-친핵성 염기를 사용하여 동일계 내에서 형성된 티오페녹시드로 처리하여 화학식 8의 티오페닐-부텐을 생성함으로써, 본 발명은 화학식 6의 화합물을 화학식 7, 7a 또는 화학식 8의 화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, 화학식 7의 R4는 이탈기이다. 상기 반응에서, 바람직하게는 R4는 클로로, 브로모 또는 -OSO2-R1 (식 중, R1은 알킬 또는 아릴임)이다.
또한, 화합물(7a)는 화학식 8의 화합물로 입체선택적으로 전환되고, 화학식 8의 화합물은 각각 화학식 9, 10, 11 또는 12의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 아민을 탈보호시킴으로써 화학식 9 또는 10의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 화학식 11 또는 12의 화합물, 또는 이들의 혼합물로 전환시키는 것을 포함한다. 이어서, 화학식 9, 10, 11 또는 12의 화합물은 화학식 17의 넬피나비르 유리 염기 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은 아민을 탈보호시킴으로써 화학식 9의 화합물을 화학식 11의 화합물로 전환시키고, 이어서 통상적인 절차를 통해 새로운 아민 보호기, 즉 카르바메이트기를 치환시킴으로써 화학식 11의 화합물을 화학식 14의 화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
이어서, 화학식 14의 화합물을 메틸페닐 술포닐 클로라이드 및 아민 염기 용매로 처리한 후에 수성 염기로 처리하여 화학식 15의 화합물을 생성함으로써, 화학식 14의 화합물을 화학식 15의 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다.
화학식 15의 화합물은 화학식 16의 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다.
화학식 16의 화합물은 화학식 17의 넬피나비르 유리 염기로 추가로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 통상적인 절차 (즉, 에탄올아민으로 처리함)를 이용하여 프탈이미드를 제거함으로써 3-아미노-4-티오페닐-1-부텐을 생성한 후에, 통상적인 조건하에 (예를 들어, 염기의 존재하에) 카르보벤질옥시 클로라이드(Cbz-Cl)로 처리하여 화학식 20의 화합물을 수득하는 2-단계 방법에 의해 화학식 8의 화합물을 화학식 19 또는 20의 화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
화합물(20)은, 키랄 보조 시약의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물을 사용하여 Cbz-3(R)-아미노-4-티오페닐-1-부텐(20)을 입체선택적으로 디히드록시화시킴으로써, 화학식 13 또는 화학식 14의 화합물, 또는 이들의 혼합물로 전환시킬 수 있다.
<화학식 14>
또한, 본 발명은 화학식 13의 화합물을 화학식 17, 21 또는 21a의 화합물로 전환시키는 방법을 포함한다.
상기 식에서,
화학식 21의 R4는 이탈기이고, 화학식 21a의 R"'은 알킬 또는 아릴이다. 본원의 반응식 B를 참고한다. 또한, 본 발명은 본원의 반응식 B에 따라, 화학식 21a의 화합물을 화학식 22의 화합물로 전환시키는 방법 (하기에 나타냄) 및 화학식 22의 화합물을 화학식 17의 넬피나비르 유리 염기로 전환시키는 방법을 포함한다.
상기 기재된 각 화학식과 관련하여, 바람직하게는 R1은 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아릴알킬이고, R2는 H이다. 보다 바람직하게는, R1은 아릴알콕시카르보닐 또는 아릴알킬이고, R2는 H이다. 보다 더 바람직하게는, R1은 벤질옥시카르보닐 또는 벤질이고, R2는 H이다. 또한, R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 프탈이미도 또는 숙신이미도 잔기를 형성할 수 있다.
정의
본원에 사용된 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함한(including)"은 이들의 개방된 비-제한적 의미로 사용된다.
용어 "알킬"은 쇄 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 예로는 메틸(Me, "/"에 의해 구조적으로 표시할 수도 있음), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 있다.
용어 "헤테로알킬"은 쇄 내에 2 내지 12개의 원자 (이들 중 하나 이상이 S, O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자임)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 헤테로알킬의 예로는 알킬 에테르, 2급 및 3급 알킬 아민, 알킬 술피드 등이있다.
용어 "알케닐"은 쇄 내에 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타낸다. 알케닐기의 예로는 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 헥스-2-에닐 등이 있다.
용어 "알키닐"은 쇄 내에 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 나타낸다. 알키닐기의 예로는 프로프-2-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 2-메틸부트-2-이닐, 헥스-2-이닐 등이 있다.
용어 "할로알킬"은 쇄 내에 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타낸다. 할로알킬기의 예로는 트리플루오로메틸, 2-브로모프로필, 3-클로로헥실, 1-요오도-이소부틸 등이 있다.
용어 "아릴"(Ar)은 고리 당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 또는 융합 또는 스피로 폴리시클릭 방향족 탄소고리(고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조)를 나타낸다. 아릴기의 예로는 잔기 등이 있다.
용어 "헤테로아릴"(헤테로Ar)은 고리 당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 또는 융합 또는 스피로 폴리시클릭 방향족 헤테로고리(탄소 원자 뿐만 아니라 질소, 산소 및 황 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)를 나타낸다. 아릴기의 예로는 잔기 등이 있다.
용어 "시클로알킬"은 고리 당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 포화되거나 또는 부분적으로 포화된, 모노시클릭, 또는 융합 또는 스피로 폴리시클릭 탄소고리를 나타낸다. 시클로알킬기의 예로는 잔기 등이 있다.
"헤테로시클로알킬"은 포화되거나 또는 부분적으로 포화된, 고리 당 C 원자, 및 N, O 및 S 헤테로원자로부터 선택된 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 또는 융합된 또는 스피로 폴리시클릭 고리 구조를 나타낸다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 잔기 등이 있다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환기를 보유함을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다.
"알킬티오"는 -SRa 라디칼 (식 중, Ra는 상기 정의된 알킬기임)을 의미한다.
"아릴티오"는 -SRc 라디칼 (식 중, Rc는 상기 정의된 아릴기임)을 의미한다.
"아실"은 -C(O)-R 라디칼 (식 중, R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기임)을 의미한다. "아실옥시"는 -OC(O)-R 라디칼 (식 중, R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기임)을 의미한다. "티오아실"은 -C(S)-R 라디칼 (식 중, R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기임)을 의미한다. "술포닐"은 -SO2- 비라디칼(biradical)을 의미한다. "술페닐"은 -SO- 비라디칼을 의미한다. "술포"는 -SO2H 라디칼을 의미한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다. "아민" 또는 "아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다. "알킬아미노"는 -NHRa 라디칼 (식 중, Ra는 알킬기임)을 의미한다. "디알킬아미노"는 -NRaRb 라디칼 (식 중, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 알킬기임)를 의미하며, 헤테로시클로알킬기 (식 중, Ra 및 Rb는 함께 아민 질소를 포함한 헤테로시클릭 고리를 형성함)를 포함한다. "알킬렌디옥시"는 인접한 원자 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸 고리 상의 인접 원자)에 결합된 2가의 -ORaO- 라디칼 (식 중, Ra는 저급 알킬기임)을 의미한다. "알콕시카르보닐"은 -C(O)ORa 라디칼 (식 중, Ra는 알킬기임)을 의미한다. "알킬술포닐"은 -SO2Ra 라디칼 (식 중, Ra는 알킬기임)를 의미한다.
"알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NHRa 라디칼 (식 중, Ra는 알킬기임)를 의미한다. "디알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NRaRb 라디칼 (식 중, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 알킬기임)를 의미한다.
"머캅토"는 -SH 라디칼을 의미한다.
"카르복실"은 -C(O)OH 라디칼을 의미한다.
"케토" 또는 "옥소"는 =O 라디칼을 의미한다. "티오케토"는 =S 라디칼을 의미한다.
"카르바모일"은 -C(O)NH2 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬알킬"은 알킬-시클로알킬 라디칼 (여기서, 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하며, -CH2-시클로헥산 또는 -CH2-시클로헥센기에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "아릴알킬"은 알킬아릴 라디칼 (여기서, 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하며, 벤질기에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "아미노카르보닐알킬"은 알킬C(O)NH2 라디칼을 의미하며, -CH2CH2C(O)NH2 기에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "알킬아미노카르보닐알킬"은 알킬 C(O)NHRa 라디칼 (여기서, Ra는 알킬기임)를 의미하며, -CH2CH2C(O)NHCH3에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "알킬카르보닐아미노알킬"은 알킬NHC(O)-알킬 라디칼을 의미하며, -CH2NHC(O)CH3 기에 존재하는 결합 배열로 나타낸다. "디알킬아미노카르보닐알킬"은 알킬C(O)NRaRb 라디칼 (식 중, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 알킬기임)을 의미한다. "아릴옥시"는 -ORc 라디칼 (식 중, Rc는 아릴기임)을 의미한다. "헤테로아릴옥시"는 -ORd 라디칼 (식 중, Rd는 헤테로아릴기임)을 의미한다. "헤테로아릴티오"는 -SRd 라디칼 (식 중, Rd는 헤테로아릴기임)을 의미한다.
"적합한 질소-보호기"는 본 발명에 이용되는 반응 조건에 안정하며, 본원에서 제조된 디히드록시화된 화합물의 3-아미노 또는 2-히드록실 중심에서 라세미화를 유도하지 않는 조건하에 제거될 수 있는 기이다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 치환 반응에서 결합의 절단에 의해 분자로부터 분리되는 임의의 기를 나타낸다. 이탈기의 예로는 할라이드, 아릴 술포네이트, 알킬술포네이트 및 트리플레이트가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
상기 정의된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴기, 및 상기 기를 함유하는 치환기는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"는 특히 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환됨을 나타낸다. 다양한 기가 비치환되거나 또는 지시된 바와 같이 치환될 수 있다 (즉, 이들은 임의로 치환됨). 용어 "치환기" 또는 "적합한 치환기"는 당업자가 통상적인 시험을 통해 인식하거나 선택할 수 있는 임의의 적합한 치환기를 의미한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 본원에서 직선 (), 쐐기 모양 연결선 (), 또는 쐐기 모양 점선 ()을 사용하여 도시할 수 있다. 직선을 사용하여 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시한 것은 탄소 원자에서 가능한 입체이성질체를 모두 포함하는 것을 의미한다. 쐐기 모양의 연결선 또는 점선을 사용하여 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시한 것은 표시된 입체이성질체만을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이러한 화합물에서, 직선을 사용하여 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시한 것은 가능한 입체이성질체를 모두 포함하는 것을 의미한다. 직선을 사용하여 본 발명의 화합물의 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하고, 쐐기 모양의 연결선 또는 점선을 사용하여 동일한 화합물의 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시한 것은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재한다는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 본 발명 및 그의 바람직한 실시양태를 설명한 하기 기재 내용으로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 방법은 하기 일반적인 반응식 (반응식 A)에 따라 아미노-부텐을 오스뮴-함유 산화제로 처리하여 상응하는 디히드록시아미노-부탄을 생성하는 것을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 적합한 질소 보호기이고,
R2는 H이거나, 또는
R1은 R2와 함께 적합한 질소 보호기를 형성하며;
R3은 티오알킬 또는 티오아릴이다.
넬피나비르의 제조에 사용되는 경우, R3은 바람직하게는 티오아릴기이거나 또는 티오아릴기로 전환시킬 수 있는 잔기이다. 보다 바람직하게는, 티오페닐기가 넬피나비르 유리 염기 화합물에 존재할 때 R3은 티오페닐기(-S-Ph)이다.
이미도일 보호, 예를 들어 질소 상에서의 프탈이미드, 숙신이미드 또는 N-디포르밀 보호를 포함한 본원에 기재된 방법에서, 고도의 입체선택성은 디히드록시화 단계에서 얻어진다. 프탈이미드 보호기가 제거되어 다른 보호기, 예를 들어 카르바메이트, 알킬 또는 아미드로 치환되는 경우, 고도의 입체선택성은 달성되지 않는다. 따라서, 디히드록시화 반응 전에 질소 상에서 이미드-타입 보호 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 상기 기재된 화학식 1, 2, 3, 4 및 5를 갖는, 본원에 기재된 방법에 유용한 화합물을 제공한다.
중간체 화합물
본 발명에 있어서의 중간체 화합물은 화학식 1 화합물의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태를 포함하며, 이들은 당업계에 공지된 기술을 이용하여 용이하게 수득할 수 있다. 예를 들어, 광학 활성 (R) 및 (S) 이성질체는, 예를 들어 키랄 합성단위체(synthon) 및 키랄 시약, 또는 통상적인 기술을 이용하여 분할될 수 있는 라세미체 혼합물을 사용하여 입체특이적인 합성법을 통해 제조할 수 있다.
화합물은 호변이성질 현상을 나타낼 수 있지만, 본 명세서에 도시된 화학식은 특히 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 도시한 것으로 이해된다. 따라서, 화학식은 도시된 화합물의 임의의 호변이성질체 형태를 나타내며, 구조식에 의해 도시한 특정 화합물 형태로 한정되지는 않는다.
또한, 화학식 1의 화합물은 "E" 또는 "Z" 배위 이성질체, 또는 E 및 Z 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다고 이해된다. 따라서, 화학식은 도시된 화합물의 임의의 배위 형태를 나타내며, 화학식에 의해 도시된 특정 화합물 형태로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물 중 일부는 단일 입체이성질체 (즉, 실질적으로 다른 입체이성질체가 존재하지 않음), 라세메이트, 및(또는) 거울상이성질체 및(또는) 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 상기 모든 단일 입체이성질체, 라세메이트 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 한 바람직한 실시양태에서, 광학 활성 (즉, 본원에 기재된 바와 같이, 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한) 본 발명의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 사용된다.
또한, 화학식 1은 사용가능한 경우 용매화물 뿐만 아니라 화합물의 용매화되지 않은 형태도 포함한다. 따라서, 각각의 화학식은 수화된 형태 뿐만 아니라 수화되지 않은 형태를 비롯하여 지정된 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
예시적인 치환된 아릴은 할로, 히드록시, 머캅토, 티오에테르, 니트로(NO2), 아미노, 아릴옥실, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 할로(C1-C4)알킬, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 카르복실, C1-C4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-C4)알킬카르바모일, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 또는 화학식 -(CH2)a-R7 (여기서, a는 1, 2, 3 또는 4이고, R7은 히드록시, C1-C4알콕시, 카르복실, C1-C4알콕시카르보닐, 아미노, 카르바모일, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 아릴, 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로사이클, 아실, 모르폴리노(C1-C4)알콕시 카르보닐 및 피리딜(C1-C4)알콕시카르보닐임)의 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴을 함유한다.
예시적인 치환된 알킬은 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐옥시, 헤테로시클로알킬옥시카르보닐, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오 및 헤테로아릴티오로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬을 함유한다. 치환된 알킬기의 예로는 저급 알킬머캅토알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 니트로알킬, 아미노알킬, 아릴옥실알킬, 아실, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, C1-C4알킬티오(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, 헤테로시클로알킬(C1-C4)알킬 및 아릴(C1-C4)알킬기, 예컨대 클로로메틸, 2-브로모에틸, 1-클로로이소프로필, 3-플루오로프로필, 2,3-디브로모부틸, 3-클로로이소부틸, 요오도-t-부틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시이소프로필, 4-히드록시부틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오프로필, sec-부틸티오메틸, 피롤릴메틸, 퀴놀리닐메틸, 1-인돌릴에틸, 2-푸릴에틸, 3-티엔-2-일프로필, 1-이미다졸릴이소프로필, 4-티아졸릴부틸, 페닐메틸, 2-페닐에틸, 3-나프틸-프로필, 1-나프틸이소프로필, 4-페닐부틸 등이 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 염은, 유리 염기를 무기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 또는 유기산 {예컨대, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산 (예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파-히드록시산 (예컨대, 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산 (예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족산 (예컨대, 벤조산 또는 신남산), 술폰산 (예컨대, p-톨루엔 술폰산 또는 에탄 술폰산) 등}으로 처리하는 방법을 비롯하여, 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 염은 유리산을 무기 또는 유기 염기 (예컨대, 아민(1급, 2급 또는 3급); 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등)로 처리하는 방법을 비롯하여, 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 염의 예로는 아미노산 (예컨대, 글리신 및 아르기닌); 암모니아; 1급, 2급 및 3급 아민; 및 시클린 아민 (예컨대, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진)으로부터 유래된 유기 염 뿐만 아니라, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염이 있다.
본 발명의 모든 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며, 단일 입체이성질체, 및(또는) 거울상이성질체 및(또는) 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 상기 모든 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 본원에서 설명한 화학 구조에 존재하는 키랄 탄소의 입체화학이 특정되지 않은 경우, 화학 구조는 각 키랄 탄소의 입체이성질체 모두를 함유하는 화합물을 포함한다.
특정 화합물을 기재하는 데 사용되는 경우, 용어 "광학 활성"은 본원에서 화합물이 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부하다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물은 단일 입체이성질체를 50％ 초과하여 함유하며, 바람직하게는 단일 입체이성질체를 75％ 초과하여 함유한다. 부분입체이성질체적으로 풍부한 화합물은 부분입체이성질체에 존재하는 각 키랄 탄소 중심의 단일 입체이성질체를 50％ 초과하여 함유하고, 바람직하게는 부분입체이성질체에 존재하는 각 키랄 탄소 중심의 단일 입체이성질체를 75％ 초과하여 함유한다. 그러나, 바람직하게는 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재한다.
특정 화합물을 기재하는 데 사용되는 경우, 용어 "광학적으로 순수한"은 본원에서 화합물이 실질적으로 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수함을 나타내기 위해 사용된다. 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 단일 이성질체를 90％ 이상 함유하고, 바람직하게는 단일 이성질체를 95％ 이상 함유한다. 실질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물은 부분입체이성질체에 존재하는 각 키랄 탄소 중심의 단일 이성질체를 90％ 이상 함유하고, 바람직하게는 각 키랄 탄소의 단일 이성질체를 95％ 이상 함유한다. 보다 바람직하게는, 본 발명에서 광학적으로 순수한 화합물은 단일 이성질체를 97.5％ 이상, 가장 바람직하게는 단일 이성질체를 99％ 이상 함유한다. 본원에서 단일 입체이성질체로 확인된 화합물은 단일 이성질체를 90％ 이상 함유하는 형태로 존재하는 화합물을 나타낸다.
본 발명의 방법에서 디히드록시화 반응은 화학량론적 양 또는 촉매량의 오스뮴-함유 산화제를 사용하여 수행할 수 있다. 촉매량의 산화제가 사용되는 경우, 디히드록시화 반응은 오스뮴 재-산화제로 사용되는 화학량론적 양의 제2 산화제의 존재하에 수행할 수 있다. 화학량론적 양의 산화제가 사용되는 경우, 산화 시약은 반응 혼합물에 존재하는 부텐의 몰 농도와 동등한 양으로 사용된다. 촉매량의 산화제가 사용되는 경우, 산화 시약은 반응 혼합물에 존재하는 부텐의 몰 농도의 약 1％ 내지 약 15％의 양으로 사용된다.
바람직하게는, 디히드록시화 반응은 칼륨 페리시아니드와 함께 촉매량의 오스뮴-함유 산화제를 사용하여 수행한다. 특히 유용한 오스뮴 산화제 조합물은 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 조합물이며, 이는 키랄 보조 시약으로서 DHQD2PHAL의 존재하에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 아미노-부텐의 아미노-잔기는 보호기로 보호시킨 후에 산화제로 처리한다. 상기 화학식 1에서, R1 및(또는) R2는 적합한 질소 보호기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 본원의 반응식 A에서 언급된 경우, 화합물(2) 및 (3)은 화합물(1)의 디히드록시화된 형태이다. 적합한 질소 보호기 R1 및(또는) R2는 제거되어 화합물 (4) 및(또는) (5)를 형성할 때 라세미화를 유도하지 않는 것이다. 질소-보호기는 방법의 반응 순서 중 적합한 시점에서 제거되어 원하는 중간체 또는 목적하는 화합물을 생성할 수 있다. 적합한 질소-보호기, 및 아미노 잔기의 보호 및 탈보호 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 그의 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd Ed.), John Wiley ＆ Sons, NY (1999)] (그의 전문이 본원에 참고로 포함된 것으로 간주함)에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 질소-보호기는 특이적으로 선택되어 본 발명의 방법에 이용되는 반응 조건하에서 반응하게 될 수 있다. 이러한 상황에서, 반응 조건은 선택된 보호기를 본 발명의 중간체 화합물로서 유용하거나, 또는 목적하는 화합물에 바람직한 아미노-치환기인 치환기로 전환시킨다.
일반적으로, 질소 보호기는 R1이 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아릴알킬이고, R2가 H인 잔기로부터 선택될 수 있다. 적합한 질소 보호기의 예로는 R1이 벤질옥시카르보닐, 벤질카르보닐, t-부틸카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 알릴, 벤질 또는 치환된 벤질기 (예를 들어, 4-메톡시벤질)이고, R2가 H인 잔기가 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, R1은 아릴알콕시카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐) 또는 아릴알킬 (예를 들어, 벤질)로부터 선택되고, R2는 H이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 프탈이미도() 또는 숙신이미도 () 잔기를 형성한다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법에서 디히드록시화 반응은 가능한 부분입체이성질체 생성물 중 하나가 다른 것보다 우선적으로 형성되도록 입체선택적으로 진행되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 방법에서 수득한 디히드록시부탄 생성물은 R 및 S 이성질체 둘 모두의 혼합물이며, 여기서 상기 두 가지 이성질체는 상이한 농도로 존재한다. 본원에 사용된 아미노-부텐은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하다 (단일 거울상이성질체를 95％ 이상 함유함). 따라서, 생성된 아미노-부탄 디올 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻어지며, 여기서 부분입체이성질체 광학 순도는 생성물의 거울상이성질체 순도와 일치한다. 바람직하게는, 부분입체이성질체 비는 생성물의 거울상이성질체적 보전성을 반영해야 한다. 임의로, 부분입체이성질체를 통상적인 절차를 이용하여 분리시켜 부분입체이성질체적으로 순수한 생성물을 수득할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 부분입체이성질체의 분리에 유용할 수 있는 방법의 예로는 크로마토그래피 및 결정화/재결정화가 있다. 다른 유용한 방법은 문헌 ["Enantiomers, Racemates, and Resolutions, "J. Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY] (그 개시문이 본원에 참고로 포함된 것으로 간주함)에서 찾아볼 수 있다. 디히드록시화 반응의 입체선택성은 키랄 보조 시약의 존재하에 반응을 수행함으로써 달성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "키랄 보조 시약"은 본원에 이용되는 디히드록시화 반응 조건에 안정하고, 디히드록시화 반응의 입체화학적 결과에 영향을 끼칠 수 있는 광학 활성 화합물을 나타낸다. 유리하게는, 디히드록시화 반응을 키랄 보조 시약으로 퀴닌 또는 퀴니딘 알칼로이드를 사용하여 수행함으로써 1,2(R)-디히드록시-3(R)아미노-부탄 또는 1,2(S)-디히드록시-3(R)아미노-부탄을 입체선택적으로 형성할 수 있다. 본 발명의 디히드록시화 반응에 유용할 수 있는 키랄 보조 시약의 예로는 디히드로퀴니딘 1,4-프탈라진디일 디에테르 ((DHQD)2PHAL), 히드로퀴논 2,5-디페닐-4,6-피리미딘디일 디에테르, (DHQ)2PYR, 히드로퀴논 안트라퀴논-1,4-디일 디에티르 (DHQ)2AQN 및 WO 93/07142 (그 개시문이 본원에 참고로 포함된 것으로 간주함)에 개시된 광학 활성 시약이 있다. 특히 유용한 키랄 보조 시약으로는 (DHQD)2PHAL, (DHQ)2PYR 및 (DHQ)2AQN이 있다. 일반적으로, 디히드록시화 반응은 키랄 보조 시약을 반응 혼합물에 존재하는 부텐 몰 농도의 약 1％ 내지 약 6％인 양으로 사용하여 수행한다.
일반적으로, 디히드록시화 반응은 극성 용매, 또는 극성 용매와 유기 용매의 혼합물 또는 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 극성 양성자성 용매 중에서 수행할 수 있다. 유용한 용매로는 t-부탄올, 아세톤, t-부탄올/물 및 아세톤/물이 있다. 다히드록시화 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 약 0 ℃ 내지 약 실온의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 보호된 (R)-아미노-부텐은 키랄 보조 시약으로서의 DHQD2PHAL을 사용하여 아미노-히드록시 부탄올로 입체선택적으로 전환시킨다. 이 방법에 유용한 출발 물질은 (미국 일리노이주 마운틴 프로스펙트 소재의 NSC 테크놀로지스사(NSC Technologies)로부터) 시판되는 3(R)-아미노-4-히드록시-1-부텐의 프탈이미드이다. 이 물질은 넬피나비르의 제조에 유용한 전구체인 4-히드록실기를 함유하며, 여기서 4-히드록실 잔기는 넬피나비르의 제조에 유용할 티오페닐 치환기로 전환시킬 수 있다. 상기 전환 방법은 우선 히드록실기를 이탈기로 변형시킨 후에 이탈기를 티오페닐기로 교체함으로써 수행할 수 있다. 이러한 유형의 치환 방법은 충분히 연구되어 있으며, 임의의 다양한 변형법을 이용하여 수행할 수 있다. 이탈기는 치환 반응에서 결합의 절단에 의해 분자로부터 분리되는 임의의 기를 나타내며, 그 예로 할라이드, 아릴 술포네이트, 알킬 술포네이트 및 트리플레이트 등이 있다. 예를 들어, 히드록실기는 할로 잔기, 메실레이트(-OSO2CH3), 트리플레이트(-OSO2CF3), 토실레이트(-OSO2-(p-톨릴)) 또는 친핵성 시약에 의해 대체될 수 있는 공통적으로 인지되는 다른 이탈기로 전환시킬 수 있다. 친핵성 시약은 임의의 형태, 예를 들어 친핵성 잔기, 특히 티오페녹시드 잔기(예를 들어, PH-S-K+)를 함유하는 시약 또는 유기금속성 시약일 수 있다.
본 발명의 방법의 상기 실시양태의 예로 하기 도시된 같이 3(R)-프탈이미도-4-히드록시-1-부텐(6)을 3(R)-프탈이미도-4-티오페닐-부텐(8)로 전환시키는 방법을 들 수 있다:
상기 방법에서, 히드록시-부텐(6)은 우선 통상적인 조건하에 (예를 들어, 아민 염기, 예를 들어 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸아민의 존재하에, 극성 양성자성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 메틸-t-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서) 메탄 술포닐 클로라이드로 처리함으로써 부텐-메실레이트(7a)로 전환시킨다. 당업자는 본 발명의 방법에서 화학적 변형법이 중간체 물질 및 수행되는 변형법과 상용가능한 임의의 제약상 허용되는 용매를 사용하여 수행될 수 있음을 인지할 것이다. 이어서, 생성된 메실레이트를 극성 비양성자성 용매 중에서 티오페녹시드 (티오페놀 및 비-친핵성 염기, 예를 들어 디이소프로필 에틸아민, 탄산칼륨 등을 사용하여 동일계 내에서 형성됨)로 처리하여 티오페닐-부텐 화합물(8)을 형성할 수 있다. 화합물(8)의 입체선택적 디히드록시화 반응을 키랄 보조 시약으로서의 DHQD2PHAL의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물을 사용하여 수행함으로써 13:1 비율의 1,2(R)-디히드록시-3(R)프탈이미도-4-(페닐티오)-부탄(9) 및 1,2(S)-디히드록시-3(R)-프탈이미도-4-(페닐티오)-부탄(10)을 생성할 수 있다.
프탈이미드 아미노-보호기의 제거는 부탄 화합물의 3-아미노 또는 2-히드록실 중심에서 라세미화를 유도하지 않는 임의의 통상적인 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 보호기를 제거하는 데 일반적인 방법은 그린(Green) 및 우츠(Wuts)의 상기 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 메틸아민으로 처리하여 프탈이미드(9)를 디히드록시-아미노-부탄(11)로 전환시키는 방법이 있다.
<화학식 11>
상기 화합물은 이후에 유도체화되어 넬피나비르 또는 넬피나비르 메실레이트의 제조에 유용한 다른 중간체 화합물로 변형될 수 있다.
당업자는 본 발명의 디히드록시화 방법에 의해 입체선택적으로 형성된 입체이성질체가 상이한 키랄 보조 시약을 사용하여 변화될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 당업자는 상이한 보조 시약의 존재하에 상이한 질소-보호기 및(또는) 상이한 부텐 치환기를 함유하는 3(R)-아미노-부텐을 입체선택적으로 디히드록시화시켜 상이한 비율의 1,2(R)-디히드록시-3(R)-아미노-부탄 및 1,2(S)-디히드록시-3(R)-아미노-부탄의 혼합물을 생성할 수 있음을 인지할 것이다. 즉, 디히드록시화 반응의 입체선택성은 반응에 사용되는 특정 물질 및 특정 키랄 보조 시약 (예를 들어, 상이한 퀴닌 또는 퀴니딘 알칼로이드 키랄 보조 시약을 사용함)에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본원에 교시된 내용 및 통상적인 실험 (예를 들어, 상이한 질소 보호기를 갖는 화합물 또는 상이한 치환기를 갖는 화합물을 제조하고, 상이한 키랄 보조 시약을 사용하는 디히드록시화 반응을 수행하는 방법)에 기초하여, 당업자는 특정 아미노-부텐의 바람직한 입체이성질체를 입체선택적으로 생성하는 키랄 보조 시약을 선택할 수 있을 것이다.
예를 들어, 3(R)-아미노-부텐의 디히드록시화 반응은 DHQD2PHAL이 아닌 키랄 보조 시약, 임의로는 상기 기재된, 프탈이미드와는 상이한 질소-보호기를 갖는 아미노-부텐을 사용하여 1,2(S)-디히드록시-3(R)-아미노-4-(페닐티오)-부탄을 입체선택적으로 생성함으로써 수행할 수 있다. 질소 보호기는, 바람직한 경우 상기 기재된 바와 같이 제조된 프탈이미드-보호된 3(R)-아미노-4-티오페닐-1-부텐(8)을 Cbz-보호된 3(R)-아미노-4-티오페닐-1-부텐으로 전환시킨 후에 디히드록시화시킴으로써 교환할 수 있다. 특히, Cbz-보호된 3(R)아미노-4-티오페닐-1-부텐(20)은 프탈이미드를 통상적인 절차 (즉, 에탄올아민으로 처리함)를 이용하여 제거함으로써 3-아미노-4-티오페닐-1-부텐을 생성한 후에, 통상적인 조건하에 (예를 들어, 염기의 존재하에) 카르보벤질옥시 클로라이드 (Cbz-Cl)로 처리하는 2-단계 방법에 의해 상기 프탈이미드-보호된 3(R)-아미노-4-티오페닐-1-부텐(8)로부터 제조될 수 있다. 키랄 보조 시약으로서 퀴누클리딘의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물을 사용하여 Cbz-3(R)-아미노-4-티오페닐-1-부텐(20)의 입체선택적인 디히드록시화를 수행함으로써 4:1 비율의 2(S)-디히드록시-3(R)-Cbz-4-(페닐티오)-부탄(13) 및 1,2(R)-디히드록시-3(R)-Cbz-4-(페닐티오)-부탄(14)를 생성할 수 있다.
유리하게는, 주요 디히드록시부탄(13)의 2-히드록실 잔기는 넬피나비르의 히드록실 잔기와 동일한 절대 배위를 갖는다. 따라서, 상기 물질도 넬피나비르 또는 넬피나비르 메실레이트의 제조에 유용하다.
본원에 기재된 아미노-부텐의 디히드록시화 속도는 알킬아민을 첨가함으로써 가속화시킬 수 있다. 예를 들어, DABCO(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄)를 사용하여 디히드록시화 속도를 가속화시킬 있음이 밝혀졌다. 또한, 알킬 아민 착제, 예컨대 DABCO를 본 발명의 방법에서 키랄 보조 시약으로 사용할 수 있음이 밝혀졌다. 예를 들어, 키랄 보조 시약으로서의 DABCO의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2를 사용하여 Cbz-아미노-부텐(20)을 디히드록시화시키면 약 2:1 비율의 1,2(S)-디히드록시-3(R)-Cbz-4-(페닐티오)-부탄(13) 및 1,2(R)-디히드록시-3(R)-Cbz-4-(페닐티오)-부탄(14)이 30％ 수율로 생성된다. 일반적으로, 반응 혼합물에 존재하는 부텐 몰 농도의 약 10％ 내지 약 100％ 양의 DABCO를 사용하여 디히드록시화 반응을 가속화시킬 수 있다. 키랄 보조 시약으로 사용하는 경우, DABCO는 상기 기재된 다른 키랄 보조 시약의 양과 동등한 양으로 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 1의 화합물을 키랄 보조 시약으로서의 DHQD2PHAL의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물로 처리하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 생성함으로써, 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물로 입체선택적으로 전환시킬 수 있다.
<화학식 2>
또한, 화학식 1의 화합물을 키랄 보조 시약으로서의 DHQD2PHAL의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물로 처리하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성함으로써, 화학식 1의 화합물을 화학식 3의 화합물로 입체선택적으로 전환시킬 수 있다.
<화학식 3>
또한, 라세미화를 유도하지 않고 질소 보호기를 제거하여 각각 화학식 4 또는 5로 표시되는 화합물을 생성함으로써, 화학식 2의 화합물을 화학식 4의 화합물로 전환시킬 수 있으며, 화학식 3의 화합물은 화학식 5의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 6의 화합물을 아민 염기의 존재하에 극성 비양성자성 용매 중에서 메탄 술포닐 클로라이드로 처리하여 부텐-메실레이트(7a)를 생성하고; 부텐-메실레이트(7a)를 극성 비양성자성 용매 중에서 티오페놀 및 비-친핵성 염기를 사용하여 동일계 내에서 형성된 티오페녹시드로 처리하여 티오페닐-부텐(8)을 생성함으로써, 화학식 6의 화합물을 화학식 8의 화합물로 전환시킨다.
<화학식 6>
<화학식 7a>
<화학식 8>
특히, 화학식 6 또는 7a의 화합물을 키랄 보조 시약으로서의 DHQD2PHAL의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물로 처리하여 각각 화학식 7a 또는 8로 표시되는 화합물을 생성함으로써, 화학식 6의 화합물을 화학식 7a의 화합물로 전환시키고, 화학식 7a의 화합물을 화학식 8의 화합물로 전환시킨다.
<화학식 6>
<화학식 7a>
<화학식 8>
상기 식에서, R'은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는, 메틸, 트리플루오로메틸 또한 p-톨릴이다.
이어서, 화학식 8의 화합물을 키랄 보조 시약으로서의 DHQD2PHAL의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물로 처리하여 화학식 9 또는 10으로 표시되는 화합물을 생성함으로써, 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물 또는 화학식 10의 화합물, 또는 이들의 혼합물로 입체선택적으로 전환시킨다.
<화학식 9>
<화학식 10>
별법으로, 각 출발 화합물을 질소 보호기를 탈보호시키는 시약으로 처리하여 라세미화를 유도하지 않고 각각 화학식 11 또는 12로 표시되는 화합물을 생성함으로써, 화학식 9의 화합물을 화학식 11의 화합물로 전환시키고(시키거나), 화학식 10의 화합물을 화학식 12의 화합물로 전환시킨다.
<화학식 11>
<화학식 12>
또한, 각각의 출발 물질을 질소 보호기의 비시클릭 고리를 개방하거나 (예를 들어, 화합물(9)를 화합물(14)로 전환시킴), 단일 단계에서 질소 보호기를 첨가(예를 들어, 화합물(11)을 화합물(14)로 전환시킴)할 시약으로 처리함으로써, 화학식 9의 화합물을 화학식 14의 화합물로 전환시키고(시키거나), 화학식 11의 화합물을 화학식 14의 화합물로 전환시킨다.
<화학식 14>
화합물(9)를 화합물(14)로 전환시키는 방식과 유사한 방식으로, 질소를 탈보호시킨 후에 벤조카르바메이트를 형성함으로써 화학식 10의 화합물을 화학식 13의 화합물로 전환시킨다. 화학식 12의 화합물은 상기 기재된 카르바메이트 형성 단계를 이용하여 각 출발 화합물을 처리함으로써 화학식 13의 화합물로 전환시킨다.
<화학식 13>
또한, 본 발명은 화학식 14의 화합물을 메틸페닐 술포닐 클로라이드 및 아민 염기 용매로 처리한 후에 수성 염기로 처리하여 화학식 15의 화합물을 수득함으로써, 화학식 14의 화합물을 화학식 15의 화합물로 전환시키는 방법을 포함한다.
<화학식 15>
이소프로필 알콜 중에 (2S,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-1-부텐옥시드(15) 및 (3S,4aS,8aS)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드를 포함하는 용액을 가열하고; 2N 수산화칼륨 수용액을 첨가하고; 톨루엔을 첨가하고 물 및 1N 염산으로 세척하고; 추출하고 수성 층을 합하고; 추출된 생성물을 건조시켜 화학식 16의 (3S,4aS,8aS)-2-((2R,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐티오부틸)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드를 생성함으로써, 화학식 15의 화합물을 화학식 16의 화합물로 추가로 전환시킨다.
<화학식 16>
이어서, 화학식 16의 화합물은 WO 97/11937 및 WO 97/11938 (본원에 참고 문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 기재된 방법에 따라 각각 화학식 17 및 18을 갖는 넬피나비르 및(또는) 넬피나비르 메실레이트 화합물로 전환시킨다.
<화학식 17>
<화학식 18>
별법으로, 우선 화학식 8의 화합물을 화학식 19의 화합물로 전환시킨 후에, 화학식 19의 화합물을 본원에 기재된 상이한 보호기를 첨가하여 화학식 20의 화합물로 전환시킴으로서, 화학식 8의 화합물을 화학식 20의 화합물로 전환시킨다.
<화학식 19>
<화학식 20>
화학식 8의 화합물은 이후의 디히드록시화 단계에서 높은 입체선택성을 제공하기 때문에 상이한 보호기를 첨가하기에 바람직한 물질이다.
또한, 각 출발 화합물을 키랄 보조 시약으로서의 DHQD2PHAL의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물로 처리하여 각각 화학식 13 또는 14로 표시되는 화합물을 생성함으로써, 화학식 20의 화합물을 화학식 13의 화합물 또는 화학식 14의 화합물, 또는 이들의 혼합물로 입체선택적으로 전환시킨다.
<화학식 13>
<화학식 14>
<화학식 20>
유사한 방식으로, 화학식 13의 화합물을 화학식 21의 화합물로 전환시킨다.
<화학식 21>
상기 식에서, R4는 본원에 정의된 이탈기이다. 특히, 화학식 21a의 화합물은 화학식 13의 화합물을 메틸렌 클로라이드 중에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (토실 클로라이드) 및 염기 (예컨대, 트리에틸아민)와 반응시킴으로써 형성된다. 바람직하게는, R4는 클로로, 브로모, -OSO2-R' (식 중, R'은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 p-톨릴임)이다.
각 출발 화합물을 키랄 보조 시약으로서의 DHQD2PHAL의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물로 처리하여 각각 화학식 21a 또는 22로 표시되는 화합물을 생성함으로써, 화학식 20의 화합물을 화학식 21a의 화합물로 전환시키고, 화학식 21a의 화합물을 화학식 22의 화합물로 전환시킨다.
<화학식 21a>
<화학식 22>
상기 식에서, R"'는 알킬 또는 아릴, 바람직하게는, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 p-톨릴이다.
상기 반응은 하기 반응식에 따라 수행할 수 있다 (반응식 B).
화학식 22의 화합물은 화학식 21a의 화합물을 PHIQ(3S,4aR,8aR,3-N-t-부틸 카르복사미도-데카히드로이소퀴놀린)로 처리함으로써 형성될 수 있다. 통상적인 조건 (단, 입체중심의 라세미화를 유도하지 않도록 선택된 조건) 하에 화합물(22)로부터 벤질옥시카르보닐 질소 보호기를 제거하여 화학식 16의 화합물을 생성하고, 이는 상기 기재된 바와 같이 넬피나비르 및 넬피나비르 메실레이트로 전환시킬 수 있다.
하기 실시예의 화합물 구조는 하기 방법 중 하나 이상에 의해 확인하였다: 양자 자기 공명 분광법, 적외선 분광법, 원소 미세분석법 및 융점. 양성자 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 300 MHz 세기의 장에서 작동하는 베리언 유니티 플러스 300 (Varian UNITY plus 300) 또는 제너럴 일렉트릭 QE-300 (General Electric QE-300) 분광기를 이용하여 측정하였다. 화학적 이동은 내부 테트라메틸실란 표준으로부터 아래로, 백만분의 일(ppm, δ) 단위로 기록하였다. 별법으로, 1H NMR 스펙트럼은 CHCl3 = 7.26 ppm; DMSO = 2.49 ppm, C6HD5 = 7.15 ppm과 같은 잔류 양성자성 용매 신호를 기준으로 한다. 피크 다중도는 다음과 같이 표시하였다: s, 단일 피크; d, 이중 피크; dd, 이중 피크의 이중 피크; t, 3중 피크; q, 4중 피크; br, 넓은 공명; m, 다중 피크. 커플링 상수는 헤르츠(Hertz)로 주어졌다. 적외선 흡수 (IR) 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 1600 시리즈 FTIR 분광기를 이용하여 수득하였다. 원소 미세분석은 미국 조지아주 노르크로스 소재의 아틀란틱 마이크로랩 인크(Atlantic Microlab Inc.)에서 수행하였다. 융점은 Mel-Temp 장치에서 측정하였으며 보정하지 않았다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 약간 양성인 압력의 아르곤하에 격벽-밀폐된 플라스크에서 수행하였다. 시판되는 모든 시약은, 다음을 제외하고는, 각각 공급자들로부터 입수한 상태 그대로 사용하였다. 테트라히드로푸란(THF)은 사용 전에 나트륨-벤조페논 케틸로부터 증류하였다. 디클로로메탄(CH2Cl2)은 사용 전에 수소화칼슘으로부터 증류하였다.
본원에 사용된 약어로는: Et2O(디에틸 에테르), DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMSO(디메틸술폭시드), MTBE(tert-부틸 메틸 에테르), CH3OH(메탄올), EtOH(에탄올), EtOAc(에틸 아세테이트), DME(에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), Ac(아세틸), Me(메틸), Ph(페닐), Tr(트리페닐메틸), Ts(토실레이트), Cbz(벤질옥시카르보닐), Boc(tert-부톡시카르보닐), TFA(트리플루오로아세트산), DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민), TMEDA(N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민), AcOH(아세트산), Ac2O(아세트산 무수물), NMM(4-메틸모르폴린), DCC(디시클로헥실-카르보디이미드), DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논), DMAP(4-디메틸아미노피리딘), DABCO(1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), DBN(1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔), DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔), DMAC(N,N-디메틸아세트아미드), PNB(p-니트로벤조일), 및 PHIQ (3S,4aR,8aR,3-N-t-부틸 카르복사미도데카히드로이소퀴놀린)가 있다.
본 발명에 따른 다양한 화합물의 특정 예시 화합물은 하기 실시예에 나열된 바와 같이 유리하게 제조될 수 있다. 본원에 포함된 실시예 및 화합물은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지는 않는다.
실시예 1: 3- 프탈이미도 4- 티오페닐부텐(8)의 제조
8
에틸 아세테이트 150 ml 중 메탄술포닐 클로라이드 (1.2 mol, 1.2 당량, 137.5 g, 93 ml)의 용액을 에틸 아세테이트 800 ml 중 프탈이미도-알콜(6) (217.2 g, 1.0 mol, 미국 일리노이주 마운틴 프로스펙트 소재의 NSC 테크놀로지스사로부터 시판됨) 및 트리에틸아민 (1.3 mol, 1.3 당량, 131 g 및 181 ml)의 빙냉 (0 ℃) 용액에 생성된 반응 혼합물의 온도가 20 ℃ 미만으로 유지되기에 충분한 속도록 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 상온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. HPLC 분석에 의해 출발 물질이 남아있지 않음을 확인하였다. 물 (500 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반한 후에, 수성 상을 제거하였다. 이러한 추출 과정을 물 500 ml를 사용하여 2회 반복한 후에, 염수 500 ml로 추출하였다. 에틸 아세테이트의 벌크를 진공하에 36 ℃ 내지 45 ℃(반응기 온도: 50 ℃ 내지 70 ℃)에서 2 시간 동안 증류시킴으로써 제거하였다. DMF (1 L)를 첨가하고, 에틸 아세테이트를 진공하에 75 ℃에서 1 시간 동안 계속 증류하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후에, 티오페놀 (2.0 mol, 2.0 당량, 221 g, 206 ml) 및 디이소프로필 에틸아민 (2.0 mol, 2.0 당량, 258.5 g, 350 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65 ℃ (내부 온도)로 가열하였다. HPLC 분석 결과, 22 시간 후에 1％ 미만의 출발 메실레이트가 잔류하고 있는 것으로 나타났다 (1H NMR 분석 결과, 1 내지 3％의 메실레이트가 잔류하고 있는 것으로 나타남),
반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 26 시간 동안 방치하였다.
혼합물을 MTBE 2 L에 붓고, 1N HCl 1 L (2×), 수성 포화 NaHCO3 1 L (1×) 및 염수 1 L (1×)로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 대기압에서 증류하여 반응기 온도가 95 ℃에 도달할 때까지 MTBE를 제거하였다. 증류를 중단하고, 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 헥산 (1 L)으로 희석한 후에 교반하였다. 시드 결정을 교반된 혼합물에 첨가하였다. 10 분 후에, 밝은 오렌지색 침전물이 형성되었다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후에, 고체를 가라앉히고, 헥산을 기울여 따라내었다. 생성된 슬러리를 새로운 헥산 (500 ml)으로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 밝은 오렌지색 고체를 헥산 1 L로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물(8) 231.9 g (75％)을 용이하게 여과가능한 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다. 화학식 8의 화합물을 본원 정의된 바와 같은 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 수득하였다.
실시예 2: 1,2(R)-디히드록시- 3(R)프탈이미도 -4-( 페닐티오 )-부탄(9) 및 1,2(S)-디히드록시-3(R)-프탈이미도-4-(페닐티오)-부탄(10)의 제조
2 L 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 칼륨 페리시아니드 (197.5 g, 0.60 mol, 3.0 당량), 칼륨 오스메이트 (0.368 g, 0.001 mol, 0.005 당량), 중탄산나트륨 (50.4 g, 0.60 mol, 3.0 당량), 탄산칼륨 (82.9 g, 0.60 mol, 3.0 당량), 메탄술폰아미드 (22.8 g, 0.24 mol, 1.2 당량) 및 DHQD2PHAL (1.55 g, 0.002 mol, 0.01 당량)을 넣었다. 이 혼합물을 t-부탄올/물 (1:1 부피/부피) 900 ml에 용해시키고, 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 화합물(8) (61.84 g, 0.20 mol, 1.0 당량)을 고체로서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 격렬하게 교반하고, 이황산나트륨 30 g으로 켄칭하였다. 물 (600 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (600 ml×2 및 300 ml×2)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 1N NaOH (1 L×1), 1N HCl (500 ml×1) 및 염수 (1 L×1)로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축하여 디올 (9) 및 (10)의 혼합물 61.7 g을 금색 오일로서 수득하였으며, 이를 방치하여 서서히 고체화시켰다. 수율은 대략 90％였다. 1H NMR 분석 결과, 생성물은 디올 입체이성질체 (9) 및 (10)의 13:1 혼합물인 것으로 나타났으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 3: 1,2(S)-디히드록시-3(R)- Cbz -4-( 페닐티오 )-부탄(13) 및 1,2(R)-디히드록시-3(R)-Cbz-4-(페닐티오)-부탄(14)의 제조
실시예 2에서 수득한 디올 (9) 및 (10)의 혼합물 (6.62 g, 19.3 mmol)을 40％ 수성 메틸아민 25 ml 중에서 현탁하고, 60 ℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 아르곤 기류를 용액을 통해 2 시간 동안 버블링시켜 부피를 상당히 많이 감소시켰다. 혼합물을 진공 대기 (약 18 mmHg)하에서 1시간 동안 정치시켜 임의의 잔류 메틸아민을 제거함으로써 맑은 갈색 수용액을 수득하였다. 이 용액에 물 (5 ml), 중탄산나트륨 (2.48 g, 60 mmol) 및 에틸 아세테이트 (30 ml)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 ℃(빙조)로 냉각시킨 후에, 벤질 클로로포르메이트 (3.75 g, 3.2 ml, 22 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 1N HCl 40 ml, 수성 포화 중탄산나트륨 40 ml 및 염수 40 ml로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 화합물 (13) 및 (14)의 혼합물 (1:13 혼합물) 6.89 g (103％)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 방치하여 서서히 고체화시켰다.
실시예 4: 3- 벤질옥시카르보닐아미노 -4- 티오페닐부텐(19)의 제조
19
화합물(8) (50 g, 0.16M)을 40％ 수성 메틸아민 250 ml 중에서 현탁시킨 후에, 60 ℃ (오일조)로 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시켰다. 잔류 메틸아민을 회전 증발기를 이용하여 진공하에 제거하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (2×100 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 포화 NaCl 100 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기를 이용하여 진공하에 농축하여 아미노-부텐 29.11 g (이론적 수율보다 약간 많음)을 황색 오일로서 수득하였다. HPLC에 의해 순도가 92％임을 확인하였다.
상기 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
벤질 클로로포르메이트 (21.4 ml, 25.5 g, 0.15 mol, 1.05 당량)를 에틸 아세테이트 120 ml 중 아미노-부텐 (25.5 g, 0.142 mol, 1 당량)의 용액 및 물 120 ml 중 중탄산나트륨 (25.05 g, 0.298 mol, 2 당량)의 용액을 함유하는 교반된 혼합물에 실온에서 적가하였다. 10 분 후에, HPLC에 의해 출발 물질이 남아있지 않음을 확인하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 층을 분리하고, 유기 층을 0.5M 시트르산 50 ml, 포화 중탄산나트륨 50 ml 및 포화 염화나트륨 50 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기를 이용하여 진공하에 농축하여 화합물(19) 31.84 g (72％ 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 고온의 헥산으로부터 재결정화하여 (여과지를 통해 고온에서 여과한 후에 갈색의 불용성 오일을 제거함) 백색 침상형 결정 (24.78 g, 56％ 수율, 2회 수집)을 수득하였다. HPLC에 의해 순도가 99％임을 확인하였다.
실시예 5: 3- 벤질옥시카르보닐아미노 -4- 티오페닐부탄 디올(13 및 14)의 제조
화합물(19) (1 g, 0.003 mol, 1.0 당량)를 t-부탄올/물(1:1 부피/부피) 15 ml 중 칼륨 페리시아니드 (2.96 g, 0.009 mol, 3 당량), 칼륨 오스메이트 (0.005 g, 0.000015 mol, 0.005 당량), 중탄산나트륨 (0.76 g, 0.009 mol, 3 당량), 탄산칼륨 (1.24 g, 0.009 mol, 3 당량), 메탄술폰아미드 (0.28 g, 0.003 mol, 1 당량) 및 (DHQ)2PYR (0.026g, 0.00003 mol, 0.01 당량)의 0 내지 5 ℃ 용액을 함유하는 3-목 원형 바닥 플라스크에 고체로서 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후에, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체 생성물을 여과하고, t-부탄올/물 (1:1 부피/부피)로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 0.9 g (86％ 수율)을 수득하였다. HPLC에 의해 디올 (13)과 (14)의 비가 4:1임을 확인하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트/헥산 (3:1 부피/부피)으로부터 재결정화하여 화합물(13) 0.18 g을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. HPLC에 의해 화합물(13)의 순도가 97％임을 확인하였다.
실시예 6: 3- 벤질옥시카르보닐아미노- 4- 페닐티오 -1- 부텐옥시드(15)의 제조
15
p-니트로벤조일 클로라이드 (20.8 g, 0.112 mol)를 테트라히드로푸란 (300 ml) 중 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-1,2-부탄디올(14) (39.0 g) 및 트리에틸아민 (39.1 ml, 0.280 mol)의 0 내지 5 ℃ 용액에 3 내지 10 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙냉시키면서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (10.4 ml, 0.135 mol)를 2 내지 12 ℃에서 적가하고, 혼합물을 빙냉시키면서 1 시간 동안 교반하였다. 임의의 불용성 물질을 여과하여 분리하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ml)에 용해시키고, 물 (50 ml), 0.5M 수성 시트르산 용액 (50 ml), 탄산수소나트륨 포화 수용액 (50 ml) 및 포화된 염수 (50 ml)로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (400 ml)/디이소프로필 에테르 (300 ml)로부터 재결정화하여 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-2-메탄술포닐옥시-1-(4-니트로벤질옥시)부탄 (38.6 g, (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-1,2-부탄디올(14)로부터의 수율 51％)을 무색 결정으로서 수득하였다.
2N 수산화칼륨 용액의 수용액 (28.7 ml, 57.4 mmol)을 1,4-디옥산 (120 ml) 중 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-2-메탄술포닐-옥시-1-(4-니트로벤조일로일옥시)부탄 (15.0 g, 26.1 mol)의 교반된 실온의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (200 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (200 ml), 탄산수소나트륨 포화 수용액 (200 ml) 및 포화된 염수 (100 ml)로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 (2S,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-1-부텐옥시드(15) 8.43 g (98％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 7: (3S,4aS,8aS)-2-((2R,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐티오부틸)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드(16)의 제조
16
이소프로필 알콜 (70 ml) 중 (2S,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-1-부텐옥시드(15) (8.43 g) 및 (3S,4aS,8aS)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드 (4.98 g, 20.9 mmol)의 용액을 70 내지 75 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 2N 수산화칼륨 수용액 (52.3 ml, 104.5 mmol)을 첨가하고, 70 내지 75 ℃에서 15 시간 동안 계속 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 톨루엔 (120 ml)을 첨가하고, 혼합물을 물 (120 ml) 및 1N 염산 (80 ml×1, 40 ml×1)으로 세척하였다. 수성 추출물을 합하고, 톨루엔 (100 ml×3)으로 세척하였다. 수성 추출물의 pH를 5N 수산화칼륨 수용액을 사용하여 pH 12로 조정한 후에, 톨루엔 (120 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 (3S,4aS,8aS)-2-((2R,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐티오부틸)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드(16) 9.39 g (수율 85％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 8: (3S,4 aS ,8 aS )-2-[(2R,3R)-2-히드록시-3-(3-히드록시-2- 메틸벤조일아미노 )-4-페닐티오부틸]데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t- 부틸아미드 (17)의 제조
17
에틸 아세테이트 (40 ml) 중 3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드(4.37 g, 20.6 mmol)의 용액을 물 (40 ml) 및 에틸 아세테이트 (40 ml)의 혼합물 중 (3S,4aS,8aS)-2-((2R,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐티오부틸)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드(16) (9.1 g, 21 mmol) 및 탄산수소나트륨 (4.55 g, 54.2 mmol)의 교반된 현탁액에 빙냉시키면서 적가하였다. 혼합물을 빙냉시키면서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 (3S,4aS,8aS)-2-[(2R,3R)-3-(3-아세톡시-2-메틸벤조일아미노)-2-히드록시-4-페닐티오부틸]-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드 (12.7 g, 수율 96％)를 무색 및 무정형 물질로 수득하였다.
수성 암모니아 (28％, 24 ml)를 메탄올 (96 ml) 중 (3S,4aS,8aS)-2-[(2R,3R)-3-(3-아세톡시-2-메틸-벤조일아미노)-2-히드록시-4-페닐티오부틸]-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드 (12.7 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (75 ml)/물 (25 ml)의 혼합 용액으로 세척하였다. 잔류물을 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 (3S,4aS,8aS)-2-[(2R,3R)-2-히드록시-3-(3-히드록시-2-메틸벤조일아미노)-4-페닐티오부틸]데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드(17) 8.00 g을 무색 결정으로 수득하였다 ((2R,3R-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-2-메탄술포닐옥시-1-(4-니트로벤조일옥시)부탄으로부터의 수율 54％).
상기 제공된 실시예 및 제조법은 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법을 보다 상세하게 예를 들어 설명한 것이다. 본 발명의 범위는 상기 실시예 및 제조법의 범위에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다고 이해되어야 한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물.
    <화학식 1>
    상기 식에서, R1은 적합한 질소 보호기이고, R2는 H이거나, 또는 R1은 R2와 함께 적합한 질소 보호기를 형성하며, R3은 티오알킬 또는 티오아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  4. 하기 화학식 2의 화합물.
    <화학식 2>
    상기 식에서, R1은 R2와 함께 적합한 질소 보호기를 형성하며, R3은 티오알킬 또는 티오아릴이다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 를 갖는 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 화학식 를 갖는 화합물.
  7. 하기 화학식 2a의 화합물.
    <화학식 2a>
    상기 식에서, R3은 알킬티오 또는 아릴티오이다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 를 갖는 화합물.
  9. 화학식 1의 화합물을 키랄 보조 시약으로서의 DHQD2PHAL의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물로 처리하여 화학식 4 또는 5의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 화학식 4 또는 5의 화합물의 입체선택적 제조 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 4>
    <화학식 5>
    상기 식에서,
    R1은 적합한 질소 보호기이고,
    R2는 H이거나, 또는
    R1은 R2와 함께 적합한 질소 보호기를 형성하며,
    R3은 티오알킬 또는 티오아릴이다.
  10. a) 화학식 6의 히드록시-부텐을 극성 비양성자성 용매 중에서 아민 염기의 존재하에 메탄 술포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 7a의 부텐-메실레이트를 생성하는 단계,
    b) 화학식 7a의 부텐-메실레이트를 극성 비양성자성 용매 중에서 티오페놀 및 비-친핵성 염기를 사용하여 동일계 내에서 형성된 티오페녹시드로 처리하여 화학식 8의 티오페닐-부텐을 생성하는 단계
    를 포함하는, 화학식 8의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 6>
    <화학식 7a>
    <화학식 8>
  11. 화학식 8의 화합물을 키랄 보조 시약으로서의 DHQD2PHAL의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물로 처리하여 화학식 9 또는 화학식 10의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 화학식 8의 화합물을 화학식 9 또는 화학식 10의 화합물로 입체선택적으로 전환시키는 방법.
    <화학식 8>
    <화학식 9>
    <화학식 10>
  12. a) 화학식 8의 티오페닐-부텐을 키랄 보조 시약으로서의 DHQD2PHAL의 존재하에 K2OsO2(OH)4/K3Fe(CN)6, K2CO3, NaHCO3 및 CH3SO2NH2의 오스뮴-함유 산화 시약 조합물로 처리하여 화학식 9의 1,2(S)-디히드록시-3(R)프탈이미도-4-(페닐티오)-부탄을 생성하는 단계; 및
    b) 화학식 9의 1,2(S)-디히드록시-3(R)프탈이미도-4-(페닐티오)-부탄을 부탄 화합물의 3-아미노 또는 2-히드록실 중심에서 라세미화를 유도하지 않도록 처리하여 프탈이미드 아미노-보호기를 제거함으로써 화학식 11 또는 12의 디히드록시-아미노-부탄 화합물을 생성하는 단계
    를 포함하는, 화학식 8의 화합물을 화학식 11 또는 화학식 12의 화합물로 입체선택적으로 전환시키는 방법.
    <화학식 8>
    <화학식 9>
    <화학식 11>
    <화학식 12>
  13. a) 이소프로필 알콜 중에 화학식 15의 (2S,3R)-3-벤질옥시카르보닐아미노-4-페닐티오-1-부텐옥시드 및 (3S,4aS,8aS)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드를 포함하는 용액을 가열하는 단계;
    b) 2N 수산화칼륨 수용액을 첨가하는 단계;
    c) 톨루엔을 첨가하고 물 및 1N 염산으로 세척하는 단계;
    d) 수성 층을 추출하고 합하는 단계; 및
    e) 추출된 생성물을 건조시켜 화학식 16의 (3S,4aS,8aS)-2-((2R,3R)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐티오부틸)-데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 t-부틸아미드를 생성하는 단계
    를 포함하는, 화학식 16의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 15>
    <화학식 16>
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질 또는 아릴알킬이고, R2가 H인 화합물.
  15. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 프탈이미도, 숙신이미도 또는 디포르밀 잔기를 형성하는 것인 화합물.
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