JP5390510B2 - Hcvプロテアーゼ阻害剤中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
工程a)は、式(II)のジペプチドと、カルボニルジイミダゾール及び式(III)の化合物と反応させて、式(IV)のN−保護カルバマートが形成することを必要とする。上述のように、式(II)のジペプチド中のR2は、好ましくはBocである。
工程b)は、式(IV)のN−保護カルバマートを脱保護して、式(V)のカルバマートを形成されることを必要とする。
工程c)は、式(V)のカルバマートと、式(VI):
実施例1
(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
酢酸エチル1.94mL中の(1R,2S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(Synthetech Oregon, USAから市販されている)5.11g(20.0mmol)の懸濁液を、氷浴を使用して8℃に冷却した。次に酢酸エチル4.0mL中の硫酸2.17g(21.0mmol)の溶液を、5分間で加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で30分間、50℃で1時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷まし、次の工程で更に精製しないで使用した。
(2S,4R)−2−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
THF 25mL中のBoc−(2S,4R)−ヒドロキシプロリン4.87g(21.0mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン2.03mL(20.0mmol)を加えた。懸濁液が形成された。混合物を−23℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル2.85g(20.0mmol)を加えた。10分間撹拌した後、さらなるN−メチルモルホリン4.25g(42.0mmol)を加えた。この混合物に、実施例1で調製した(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの溶液を−15℃の温度で5分以内に加えた。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した。塩を濾別し、濾液をHCl水溶液(0.5N)20mLで処理した。溶媒を、ロータリエバポレーターを使用して、減圧下で50℃にて除去し、残留物を酢酸エチル50mLで2回抽出した。抽出物を水40mL及び炭酸ナトリウム水溶液40mL(10wt%)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。最後に溶媒を完全に除去して、(2S,4R)−2−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル8.19gを黄色の油状物として得た。生成物を次の工程で更に精製しないで使用した。
4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−1−tert−ブトキシカルボニル−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル
粗生成物(2S,4R)−2−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル8.19gを、トルエン60mLに溶解し、カルボニルジイミダゾール4.25g(26.2mmol)を22〜25℃の温度で少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。次に4−フルオロイソインドリン塩酸塩3.66g(21.0mmol)を少量ずつ加え、続いてトリエチルアミン3.1mLを加えた。得られた懸濁液を52℃の浴温度に加熱した。この温度で3時間撹拌した後、反応混合物を氷浴で冷却した。HCl水溶液(1M)70mLを加えた。混合物をトルエン50mLで抽出した。分離した水層をトルエン50mLで2回抽出した。合わせたトルエン抽出物を水30mL及び炭酸ナトリウム水溶液30mL(5wt%)で洗浄した。トルエン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を完全に除去した。4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−1−tert−ブトキシカルボニル−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル9.21gを、灰色の固体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。MS:532.3(M++H)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6, 79.2 ℃): 8.40 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 5.73-5.64 (m, 1H), 5.24 (dd, J=17.2, 1.6Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.08 (dd, J=10.4, 1.6Hz, 1H), 4.67 (m, 4H), 4.22 (t, J=7.7Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.66 (dd, J=11.9, 4.7Hz, 1H), 3.54 (d,br, 12.1Hz, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.63 (dd, J=7.95, 5.25Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (dd, J=9.4, 5.1Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.0Hz, 3H)。
4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル
酢酸エチル3.9mL中の硫酸2.15g(21.0mmol)の溶液を、酢酸エチル31mL中の粗4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−1−tert−ブトキシカルボニル−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル9.21gの懸濁液に加え、それを氷浴で冷却した。氷浴を取り外し、すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を50℃に3時間加熱した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液(10wt%)を加えた。相を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾固し、残留物をトルエン85mLに溶解し、102℃に加熱した。溶液を2℃にゆっくりと冷却した。結晶化が53℃で開始した。結晶を濾別し、減圧下で乾燥させて、4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル6.62gを灰色の結晶として得た。((1R,2S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル20.0mmolから出発して4工程を経て77%;アッセイ用に補正されていない収率;アッセイ:97.9% 領域 HPLC)MS:432.2(M++H)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.31 (dd, J=16.4, 1.2 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.13 (dd, J=10.3, 1.7Hz), 4.82-4.65 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.28 (d, 13.0 Hz, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.30 (s, br, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (dd, J=7.9, 5.5 Hz, 1H), 1.6-1.56 (m, 1H), 1.24 (t, J=7.1Hz, 3H)。
4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−8−エノイル)−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル
THF 9.0mL中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−8−エン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩(Synthetech Oregon, USAから市販されている)1.15g(2.55mmol)及びN−メチルモルホリン469mg(4.64mmol)の溶液を、温度を20〜25℃に保持しながら、THF 1.5mL中のピバロイルクロリド302mg(2.53mmol)の溶液に滴下した。懸濁液を45分間撹拌し、次に0℃に冷却した。THF 13mL中の4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル1.00g(2.32mmol)の溶液を、混合無水物に0℃で25分以内に加えた。混合物を最初に2℃で2.5時間、次に26℃で19時間撹拌した。水9.5mL及びHCl水溶液(0.5N)14.8mLを加えた。相を分離し、水層をトルエン(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層を水2mL、炭酸ナトリウム水溶液5mL(5wt%)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、ロータリエバポレーターを使用して、減圧下で50℃にて除去した。得られた油状物を、最後に真空オイルポンプで乾燥させ、4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−8−エノイル)−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル1.75g(88.3%)を80.5wt%のアッセイを有する褐色の樹脂として得た。
(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
酢酸エチル80mL中の(1R,2S)−1−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(Synthetech Oregon, USAから市販されている)153.2g(600mmol)の溶液を、酢酸エチル480mL中の硫酸65.1g(630mmol)の溶液に20〜25℃で加えた。反応混合物を42〜48℃で60分間撹拌した。完全に変換した後、反応混合物を18〜22℃に冷却した。次にトリエチルアミン127.5g(1260mmol)を20〜30℃で加えた。最後にジメチルホルムアミド100mLを加えた。反応混合物を次の工程で調製後に直ちに使用した。
(2S,4R)−2−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
酢酸エチル890mL中のBoc−(2S,4R)−ヒドロキシプロリン138.8g(600mmol)の懸濁液に、N−メチルモルホリン63.7g(630mmol)を20〜30℃で加えた。この混合物にピバロイルクロリド72.3g(600mmol)を、15〜22℃で10〜20分以内に加え、続いて酢酸エチル50mLを加えた。混合物を20〜25℃で60〜75分間で撹拌した。次に実施例6で調製した(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの乳濁液を、20〜30℃の温度で5〜30分以内で加えた。添加漏斗をジメチルホルムアミド20mL及び酢酸エチル100mLですすいだ。反応混合物を20〜25℃で4時間撹拌した。完全に変換した後、HCl水溶液(1N)450mLを加えた。相を分離し、水層を酢酸エチル600mLで抽出した。有機相を水200mL、水酸化ナトリウム水溶液400mL(2M)及び水200mLで洗浄した。合わせた有機相を減圧下で400mLに濃縮した。残留物にトルエン1500mLを加え、混合物を減圧下で1000mLに濃縮した。残留物にトルエン720mLを加えて、(2S,4R)−2−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをトルエン中の12〜13wt%溶液として得た。
4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−1−tert−ブトキシカルボニル−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル
トルエン中の(2S,4R)−2−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液(実施例7で得たように)に、カルボニルジイミダゾール(724mmol、純度97wt%)121.1gを、6回に分けて20〜25℃で加えた。各部分を添加した後、反応混合物を20分間撹拌した。漏斗をトルエン100mLですすぎ、反応混合物を20〜25℃で1時間撹拌した。次に4−フルオロイソインドリン塩酸塩112.5g(648mmol)を、続いてトリエチルアミン30.4g(300mmol)及びトルエン100mLを加えた。得られた懸濁液を48〜52℃の温度に加熱し、この温度で5時間撹拌した。変換が完了した後、反応混合物を57〜62℃に加熱し、HCl水溶液(2M)546gを加えた。相を分離し、有機層を水500mLで洗浄した。次に有機相を減圧下で60℃のジャケット温度にて残留量600mLに濃縮した。残留物に酢酸エチル1140mLを加えた。4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−1−tert−ブトキシカルボニル−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステルの得られた溶液を次の工程で更に精製しないで使用した。
4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル
酢酸エチル120mL中の硫酸64.4g(630mmol)の溶液を、酢酸エチル中の4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−1−tert−ブトキシカルボニル−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステルの懸濁液(理論量:600mmol;実施例8から得たように)1.7Lに50〜60℃で加えた。滴下漏斗を酢酸エチル80mLですすぎ、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液である反応混合物800mL(10wt%)を加えた。相を分離し、有機層を水400mLで洗浄した。有機層を105℃のジャケット温度で残留量450mLに濃縮した。残留物にトルエン1000mLを加えた。結晶化を開始するために温度を60℃に下げ、この値で30分間保持した。懸濁液を−2℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。結晶を吸引漏斗で回収し、トルエン総量400mLを用いて3回洗浄した。減圧下で53℃にて乾燥させた後、4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル198.2gを、純度98.0wt%及び4工程を経て収率75%で無色の結晶として得た。
4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−8−エノイル)−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル
THF 350mL中の(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−8−エン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩(Synthetech Oregon, USAから市販)57.7g(128mmol)の溶液を、THF 200mL中のピバロイルクロリドの溶液15.1g(125mmol)に、温度を0〜5℃に保持しながら滴下した。添加漏斗をTHF 50mLですすぎ、懸濁液を5℃のジャケット温度で90分間撹拌した。温度を−5℃に下げ、4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル50.0g(116mmol)を、混合された無水物に−5℃〜0℃で30分間以内に5回に分けて加えた。漏斗をTHF 25mLですすいだ。初めに懸濁液を0℃で30分間、次に23℃で6時間撹拌した。変換が完了した後、水150mLを加えた。反応混合物を減圧下で50℃のジャケット温度にて残留量300mLに濃縮した。23℃に冷却した後、トルエン500mL及びHCl水溶液(1M)58mLを加えた。懸濁液を濾過し、反応器及びフィルターケーキをトルエン220mLで洗浄した。濾液の相を分離し、水層をトルエン150mLで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液(10wt%)200mL及びHCl水溶液(1M)58mLで別々に洗浄した。合わせた有機層を、ロータリエバポレーターを使用して、減圧下で50℃にて濃縮して、粗4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸(3R,5S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−8−エノイル)−5−((1R,2S)−1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−3−イルエステル(54.5wt%)143.3gを収率98.4%で得た。
Claims (6)
- 式(I):
[式中、R1は、アミノ保護基であり、そしてXは、ハロゲン原子である]で示されるジエン化合物の製造方法であって、
a) 式(II):
[式中、R2は、アミノ保護基である]で示されるジペプチドを、カルボニルジイミダゾール及び、式(III):
[式中、Xは、上記のとおりである]で示される化合物又はその塩と、三級アミン及び有機溶媒の存在下で反応させて、式(IV):
[式中、R2は、アミノ保護基であり、そしてXは、上記のとおりである]で示されるN−保護カルバマートを形成する工程;
b) N−保護カルバマートを脱保護して、式(V):
[式中、Xは、上記のとおりである]で示されるカルバマートを形成する工程;そして
c) 式(V)のカルバマートを、式(VI):
で示されるカルボン酸又はその塩と、クロロギ酸イソブチル又は塩化ピバロイルから選択されるカップリング剤を用いてカップリングして、式(I)で示されるジエン化合物を形成する工程を含む、方法。 - Xが、フルオロであり、そしてR1及びR2が、Boc基を表すことを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 工程b)における式(IV)のN−保護カルバマートの脱保護が、有機溶媒中の酸を用いて実施されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
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MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
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AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
TW201040181A (en) | 2009-04-08 | 2010-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
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US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
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US9598433B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
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WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
CN109678787A (zh) * | 2018-12-31 | 2019-04-26 | 南京晓庄学院 | 一种新的hcv病毒ns3/4a抑制剂合成中间体及合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5283293A (en) * | 1990-12-14 | 1994-02-01 | Corvas, Inc. | Reagents for automated synthesis of peptide analogs |
AR045047A1 (es) * | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
RS20110578A3 (en) * | 2003-10-14 | 2016-02-29 | F. Hoffmann-La Roche Ltd | MACROCYCLIC CARBOXYLIC ACIDS AND ACYLSULPHONAMIDES AS HCV REPLICATION INHIBITORS |
US7470664B2 (en) * | 2005-07-20 | 2008-12-30 | Merck & Co., Inc. | HCV NS3 protease inhibitors |
GB0517279D0 (en) * | 2005-08-23 | 2005-10-05 | Amura Therapeutics Ltd | Biologically active compounds |
KR20090024834A (ko) * | 2006-07-05 | 2009-03-09 | 인터뮨, 인크. | C형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제 |
US7582605B2 (en) * | 2006-08-11 | 2009-09-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
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