FR2751973A1 - Nouveaux sels n proteges d'acide alfa-amino sulfinique, leur procede d'obtention, et les sulfonopeptides qui en derivent - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne un procédé d'obtention de sels N protégés d'acide alpha -aminosulfinique de formule Y - NH - CR'R - SO2 **-, M**+. On fait réagir un composé intermédiaire Y - NH - CR'R - R1 en milieu fortement basique avec un sel d'hydroxyacide sulfinique. L'invention concerne aussi les sels obtenus où Y est un groupement acyle distinct de R'' SO2 , R'' étant le méthyle ou PCH3 C6 H4 , R est un groupe carboné halogène, un alkyle ou un aryle, R' est l'hydrogène, un alkyle ou un aryle, M**+ est un cation. L'invention concerne aussi des sulfonopeptides stables dérivant de ces sels par amination électrophile.
Description
NOUVEAUX SELS N PROTEGES D'ACIDE a-AMINO SULFINIQUE, LEUR
PROCEDE D'OBTENTION, ET LES SULFONOPEPTIDES QUI EN DERIVENT
Les analogues de l'étant de transition de l'hydrolyse de la liaison peptidique (rentrant dans la classe des pseudopeptides) peuvent agir comme faux substrats non dégradables ou comme inhibiteurs de protéases, et ont donc un grand intérêt thérapeutique, notamment pour l'obtention d'antibiotiques, d'antihypertenseurs, d'analgésiques, d'inhibiteurs de la protéase du VIH...
PROCEDE D'OBTENTION, ET LES SULFONOPEPTIDES QUI EN DERIVENT
Les analogues de l'étant de transition de l'hydrolyse de la liaison peptidique (rentrant dans la classe des pseudopeptides) peuvent agir comme faux substrats non dégradables ou comme inhibiteurs de protéases, et ont donc un grand intérêt thérapeutique, notamment pour l'obtention d'antibiotiques, d'antihypertenseurs, d'analgésiques, d'inhibiteurs de la protéase du VIH...
On a déjà réussi la synthèse d'analogues phosphorés de peptides. Néanmoins, ces analogues sont imparfaits compte tenu de la fragilité en milieu acide de la liaison P-N.
En outre, on considérait jusqu'à maintenant que la synthèse des a sulfonopeptides (enchaînement d'a-aminoacides comprenant au moins un résidu d'acide a-aminosulfonique) était impossible du fait de l'instabilité fondamentale des a aminosulfonamides (par exemple "Azasulfonamidopeptides as Peptide Bond Hydrolysis
Transition State Analogues. Part 1. Synthetic Approaches,
Thimothy J. Cheeseright et al, J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1, 1994, p. 1595 ; "Some Studies on peptide
Analogues Involving the sulphinamide Group", David Merricks et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 1991, p. 2169 "Synthesis of Sulfonamido-Pseudopeptides : New Chiral
Unnatural Oligomers", Cesare Gennari et al, Angew. Chem.
Transition State Analogues. Part 1. Synthetic Approaches,
Thimothy J. Cheeseright et al, J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1, 1994, p. 1595 ; "Some Studies on peptide
Analogues Involving the sulphinamide Group", David Merricks et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 1991, p. 2169 "Synthesis of Sulfonamido-Pseudopeptides : New Chiral
Unnatural Oligomers", Cesare Gennari et al, Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 1994, 33, nO 20, p. 2067...)
Certains ss ou y sulfonopeptides ont été decrits (par exemple "Synthesis of Peptides containing a
Sulfinamide or a Sulfonamide Transition-State Isostere",
W.J. MOREE et al, Tetrahedron, 1993, vol. 49, nO 5, p 1133). Néanmoins, ces composes n'étant pas exactement des analogues de l'étant de transition de l'hydrolyse de la liaison peptidique, c'est-à-dire du groupement
ils n'ont pas ou peu d'activité thérapeutique.
Certains ss ou y sulfonopeptides ont été decrits (par exemple "Synthesis of Peptides containing a
Sulfinamide or a Sulfonamide Transition-State Isostere",
W.J. MOREE et al, Tetrahedron, 1993, vol. 49, nO 5, p 1133). Néanmoins, ces composes n'étant pas exactement des analogues de l'étant de transition de l'hydrolyse de la liaison peptidique, c'est-à-dire du groupement
ils n'ont pas ou peu d'activité thérapeutique.
La publication "Synthese de sels d'aaminoacides sulfiniques substitués à l'azote par un groupe
Méthane ou p-Toluène-Sulfonyle", M. MULLIEZ et C. NAUDY,
Tetrahedron, 1994, vol. 50, NO 18, p 5401, enseigne la synthèse des composés R' 'SO2 - NH - CHR - SO2Na, R'' étant
Me ou pMeC6H4. il était déjà envisagé dans ce document que ces composés devaient permettre la synthèse d'analogues peptidiques a sulfonamides par amination électrophile.
Méthane ou p-Toluène-Sulfonyle", M. MULLIEZ et C. NAUDY,
Tetrahedron, 1994, vol. 50, NO 18, p 5401, enseigne la synthèse des composés R' 'SO2 - NH - CHR - SO2Na, R'' étant
Me ou pMeC6H4. il était déjà envisagé dans ce document que ces composés devaient permettre la synthèse d'analogues peptidiques a sulfonamides par amination électrophile.
Néanmoins, le groupement sulfonyle R''SO2 est délicat à éliminer, de sorte que l'obtention des a sulfonopeptides à partir de ces composés, se heurte au problème de la destruction simultanée de la fonction a sulfonamide pouvant être formée.
Par ailleurs, les rares dérivés d'aaminoacides sulfiniques décrits ne sont pas protégés sur l'azote par un groupement protecteur acyle, ne sont pas substitués en a, et sont instables.
L'invention vise donc à pallier ces inconvénients en proposant des sels N protégés d'acide a-amino sulfinique synthétisés et stables et leur procédé d'obtention. Par stables, on entend que l'on peut les garder au moins 8 heures -notamment plusieurs jours- sans altération.
Plus particulièrement, l'invention vise à proposer un procédé permettant l'obtention desdits sels dont le substituant de l'azote peut être librement choisi, notamment parmi les groupements protecteurs traditionnels acyles (Cbz, Boc, acétyle, ...), et en particulier distinct d'un groupe sulfonyle, de sorte que lesdits sels puissent servir de précurseurs d'a sulfonopeptides.
L'invention vise encore plus particulièrement à proposer des sels tels que mentionnés ci-dessus dont le carbone a est substitue, notamment par un groupe carboné halogéné, et leur procédé d'obtention.
L'invention vise ainsi à proposer ces sels qui sont des précurseurs de sulfonopeptides, voire même de sulfinopeptides, mais qui peuvent aussi être isolés et utilisés en tant que tels, notamment comme analogues
N acyles des acides a aminés carboxyliques naturels.
N acyles des acides a aminés carboxyliques naturels.
L'invention vise en outre à proposer pour la première fois des sulfonopeptiques stables, à savoir, les a sulfonopeptides stables synthétisés et isolés ou pouvant être isolés, dérivant de ces sels.
Dans toute la présente demande, on utilise les terminologies et les abréviations suivantes pour désigner les groupes substituants
- sulfonopeptide : tout enchaînement d'a-amino acides comprenant au moins un résidu d'acide a-amino sulfonique
- acyle : tout groupement ou fonction de type acyle dérivé d'un oxoacide en général, c'est-à-dire non seulement un acyle carboxylique ou thiocarboxylique stricto sensu, mais également les groupements ou fonctions de type acyle issus d'acides minéraux tels que les acides sulfoniques, phosphoriques, thiophosphoriques, phosphoniques, ou phosphiniques
- ester : les esters issus d'acyles tels que mentionnés ci-dessus
- amide : les amides issus d'acyles tels que mentionnés ci-dessus
- CBz ou Z : Benzyloxycarbonyle
- Boc : tertiobutyloxycarbonyle
- Tos : tosyle
- Me : méthyle
- Et : éthyle
- Ac : acétyle
L'invention concerne donc un procédé d'obtention de sels N protégés d'acide a-amino sulfinique de formule
Y - NH - CR'R - Si2 , M+ ou
Y est un acyle -notamment un groupement protecteur adapté pour pouvoir être substitue par un groupement peptidique, et/ou un groupement acyle peptidique ou pseudopeptidique (par exemple sulfonopeptidique) lui-même
N protégé-,
R peut être choisi parmi l'hydrogène, un groupe carboné halogéné lié directement par un atome de carbone au carbone a du sel, un alkyle ou un aryle,
R' est l'hydrogène, un alkyle ou un aryle,
M+ est un cation, caractérisé en ce que
on choisit ou on prépare un composé intermédiaire répondant à la formule linéaire
Y - NH - CR'R - R1 où R1 est un groupe électro-attracteur,
ou aux analogues cycliques de cette formule, tels que
- sulfonopeptide : tout enchaînement d'a-amino acides comprenant au moins un résidu d'acide a-amino sulfonique
- acyle : tout groupement ou fonction de type acyle dérivé d'un oxoacide en général, c'est-à-dire non seulement un acyle carboxylique ou thiocarboxylique stricto sensu, mais également les groupements ou fonctions de type acyle issus d'acides minéraux tels que les acides sulfoniques, phosphoriques, thiophosphoriques, phosphoniques, ou phosphiniques
- ester : les esters issus d'acyles tels que mentionnés ci-dessus
- amide : les amides issus d'acyles tels que mentionnés ci-dessus
- CBz ou Z : Benzyloxycarbonyle
- Boc : tertiobutyloxycarbonyle
- Tos : tosyle
- Me : méthyle
- Et : éthyle
- Ac : acétyle
L'invention concerne donc un procédé d'obtention de sels N protégés d'acide a-amino sulfinique de formule
Y - NH - CR'R - Si2 , M+ ou
Y est un acyle -notamment un groupement protecteur adapté pour pouvoir être substitue par un groupement peptidique, et/ou un groupement acyle peptidique ou pseudopeptidique (par exemple sulfonopeptidique) lui-même
N protégé-,
R peut être choisi parmi l'hydrogène, un groupe carboné halogéné lié directement par un atome de carbone au carbone a du sel, un alkyle ou un aryle,
R' est l'hydrogène, un alkyle ou un aryle,
M+ est un cation, caractérisé en ce que
on choisit ou on prépare un composé intermédiaire répondant à la formule linéaire
Y - NH - CR'R - R1 où R1 est un groupe électro-attracteur,
ou aux analogues cycliques de cette formule, tels que
(R1 étant confondu avec Y)
on fait réagir ce composé intermédiaire en milieu fortement basique avec un sel d'hydroxyacide sulfinique de formule
où R2 est l'hydrogène ou un groupe organique lié par un atome de carbone dans le sel d'hydroxyacide sulfinique, et M'+ est un cation, identique ou non à M+.
Avantageusement et selon l'invention, R1 est choisi pour favoriser la formation de l'imine correspondante Y - N = CR'R en milieu basique lors de la réaction dudit composé intermédiaire avec la solution basique.
Il suffit alors de choisir Y, R, et R' pour que cette imine réagisse uniquement sur la fonction sulfinate. En particulier, on a constaté qu'il est possible de choisir Y, R et R' pour que l'imine réagisse sélectivement sur la fonction sulfinate, même en milieu aqueux.
Avantageusement et selon l'invention, R1 est choisi parmi
- une fonction ester -O-acyle issue d'un acyle tel que défini ci-dessus, notamment une fonction ester carboxylique telle que
ou -O-SO3 , notamment lorsque R est -CF3,
- une fonction éther -O-alkyle, notamment lorsque R est l'hydrogène,
- une fonction amide -N-acyle issue d'un acyle tel que défini ci-dessus, c'est-à-dire amide carboxylique ou issue d'un oxoacide,
- un halogene.
- une fonction ester -O-acyle issue d'un acyle tel que défini ci-dessus, notamment une fonction ester carboxylique telle que
ou -O-SO3 , notamment lorsque R est -CF3,
- une fonction éther -O-alkyle, notamment lorsque R est l'hydrogène,
- une fonction amide -N-acyle issue d'un acyle tel que défini ci-dessus, c'est-à-dire amide carboxylique ou issue d'un oxoacide,
- un halogene.
Avantageusement et selon l'invention, R est un groupe carboné fluoré ou chloré, notamment -CF3.
Pour faire réagir le composé intermédiaire, plusieurs variantes sont possibles.
Dans une première variante selon l'invention, on ajoute ledit composé intermédiaire goutte à goutte dans une solution aqueuse de rongalite HO - CH2 S 2 Na.
Dans une autre variante selon l'invention,
R2 est un groupe organique choisi parmi un alkyle ; un aryle ; ou un groupe carboné halogéné, notamment un groupe carboné fluoré ou chloré, plus particulièrement un groupe carboné halogéné lié par un carbone au carbone du sel d'hydroxyacide sulfinique, avantageusement -CF3.
R2 est un groupe organique choisi parmi un alkyle ; un aryle ; ou un groupe carboné halogéné, notamment un groupe carboné fluoré ou chloré, plus particulièrement un groupe carboné halogéné lié par un carbone au carbone du sel d'hydroxyacide sulfinique, avantageusement -CF3.
Avantageusement et selon l'invention, on fait réagir ledit composé intermédiaire en milieu organique anhydre avec un sel d'hydroxyacide sulfinique de formule
où B est une base organique telle qu'une amine.
où B est une base organique telle qu'une amine.
Avantageusement et selon l'invention, B est une amine aliphatique, telle que NH(C6H11)2.
Selon l'invention, pour préparer ledit composé intermédiaire, on fait tout d'abord réagir l'aldéhyde ou la cétone
avec l'amide Y - NH2.
avec l'amide Y - NH2.
R' est de préférence l'hydrogène, l'aldéhyde étant en général plus réactif que la cétone.
A la suite de cette réaction, deux situations (1) et 2) ci-apres), peuvent se présenter, selon les produits stables obtenus, dont la nature dépend des groupements R, R' et Y considérés.
1) Lorsque la réaction de l'aldéhyde ou la cétone avec l'amide fournit une carbinolamine stable
Y - NH - CR'R - OH, on active dans une deuxième étape cette carbinolamine en la faisant réagir sur un composé choisi parmi un halogène, un acyle ou un alkyle, de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est un halogène, une fonction ester ou une fonction éther. En particulier et selon l'invention, on active la carbinolamine en la faisant réagir sur l'anhydride trifluoroacétique
CF3 - CO - O - CO - CF3, de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est l'ester
Y - NH - CR'R - OH, on active dans une deuxième étape cette carbinolamine en la faisant réagir sur un composé choisi parmi un halogène, un acyle ou un alkyle, de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est un halogène, une fonction ester ou une fonction éther. En particulier et selon l'invention, on active la carbinolamine en la faisant réagir sur l'anhydride trifluoroacétique
CF3 - CO - O - CO - CF3, de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est l'ester
En variante et selon l'invention, on active la carbinolamine en la faisant réagir sur un acyle sulfonique de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est un ester sulfonique - O - SO3H ou l'anion correspondant - O - Su3 . En particulier, on utilise le complexe SO3 - Py où Py représente la Pyridine. Avec cette dernière variante, après réaction, on sépare le sel N protégé d'acide a-amino sulfinique par addition d'un sel soluble dans l'eau de dicyclohexylammonium (notamment un citrate), extraction sélective dans un solvant organique et évaporation. En effet, le sel de dicyclohexylammonium formé avec l'aminosulfinatè est extrait sélectivement dans un solvant organique d'extraction (tel que le chloroforme), alors que les autres sels restent dans la phase aqueuse.
Cette première situation et les variantes correspondantes du procédé selon l'invention sont en particulier applicables lorsque Y est un groupement protecteur, distinct d'un groupe sulfonyle, et choisi pour pouvoir être éliminé ultérieurement (et substitué par un groupement peptidique) sans destruction de la fonction sulfonamide pouvant être formée à partir du sel, notamment dans des conditions plus douces qu'un radical sulfonyle, et en particulier lorsque Y est choisi parmi le benzyloxycarbonyle ou le tertiobutyloxycarbonyle.
2) Lorsque la réaction de l'aldéhyde ou de la cétone avec l'amide fournit un diacyle aminal linéaire, tel que Y - NH - CR'R - NH - Y, ou cyclique, on utilise ce diacyle aminal directement comme composé intermédiaire (avec R1 étant une fonction -NH-acyle). Cette situation se rencontre notamment lorsque Y est le groupement tosyle.
Le procédé selon l'invention permet d'obtenir des sels stables synthétisés N protégés d'acide a-amino sulfinique, et en particulier les nouveaux sels stables synthétisés selon l'invention de formule
Y - NH - CR'R - Si2 , M+ ou
Y est un groupe acyle, distinct de R'' SO2, R'' étant le méthyle ou pCH3C6H4,
R est un groupe carboné halogéné lié directement par un atome de carbone au carbone a du sel, ou un alkyle ou un aryle,
R' est l'hydrogène, un alkyle ou un aryle,
M+ est un cation.
Y - NH - CR'R - Si2 , M+ ou
Y est un groupe acyle, distinct de R'' SO2, R'' étant le méthyle ou pCH3C6H4,
R est un groupe carboné halogéné lié directement par un atome de carbone au carbone a du sel, ou un alkyle ou un aryle,
R' est l'hydrogène, un alkyle ou un aryle,
M+ est un cation.
Avantageusement et selon l'invention, R est distinct de l'hydrogène, et est un groupe carboné fluoré ou chloré, notamment -CF3. En outre, avantageusement et selon l'invention, Y est un groupement protecteur distinct d'un groupement sulfonyle, choisi pour pouvoir être éliminé (et substitué ultérieurement par un groupement peptidique) sans destruction de la fonction sulfonamide pouvant être formée à partir du sel, en particulier dans des conditions plus douces qu ' un groupe sulfonyle. Y est notamment un groupement choisi parmi le benzyloxycarbonyle ou le tertiobutyloxycarbonyle.
Il est aussi à noter que Y est un groupement acyle qui peut lui-même incorporer un résidu d'a-aminoacide N protégé par une fonction acyle ou même une chaîne peptidique ou pseudo-peptidique (par exemple sulfonopeptidique) N protégée par une fonction acyle.
Ainsi, les sels selon l'invention sont alors déjà eux-mêmes de nature sulfonopeptique.
Les nouveaux sels selon l'invention sont stables et peuvent être isolés. Ils constituent des analogues N acylés des acides a aminés carboxyliques naturels et possèdent en eux-mêmes les propriétés, notamment thérapeutiques, correspondant à cette structure.
Les nouveaux sels selon l'invention permettent aussi d'obtenir pour la première fois des sulfonopeptides stables synthétisés. Pour ce faire, les sels stables selon l'invention sont soumis à une amination électrophile du type Y-NH-CR'R-SO2 ,M+ + H2N-O-S02-OH
Y-NH-CR'R-S02-NH2 + HSO4 ,M+
Y-NH-CR'R-S02-NH2 est utilisé ensuite dans les réactions de synthèse peptidique conventionnelles.
Y-NH-CR'R-S02-NH2 + HSO4 ,M+
Y-NH-CR'R-S02-NH2 est utilisé ensuite dans les réactions de synthèse peptidique conventionnelles.
L'invention permet ainsi d'obtenir les sulfonopeptides stables synthétisés incorporant au moins un résidu d'a-aminoacide sulfonique
- NH - CR'R - S02 où R est choisi parmi l'hydrogène, un groupe carboné halogéné lié directement par un atome de carbone au carbone a du sel, un alkyle ou un aryle ; et R' est l'hydrogène, ou un alkyle ou un aryle. En particulier, R est un groupe carboné fluoré ou chloré, notamment -CF3. De même, R' est en particulier l'hydrogène de sorte que le sulfonopeptide est un analogue de peptide naturel.
- NH - CR'R - S02 où R est choisi parmi l'hydrogène, un groupe carboné halogéné lié directement par un atome de carbone au carbone a du sel, un alkyle ou un aryle ; et R' est l'hydrogène, ou un alkyle ou un aryle. En particulier, R est un groupe carboné fluoré ou chloré, notamment -CF3. De même, R' est en particulier l'hydrogène de sorte que le sulfonopeptide est un analogue de peptide naturel.
Il est à noter que l'utilisation, selon l'invention, d'un groupe R carboné fluoré tel que -CF3 procure de nombreux avantages : il ne perturbe pas l'encombrement stérique du sel ou du sulfonopeptide ; il peut- être facilement suivi par résonance magnétique nucléaire et constitue donc un élément traceur ; il confère à la molécule une aptitude à traverser les membranes cellulaires et améliore son efficacité thérapeutique...
L'invention concerne aussi un procédé d'obtention des nouveaux sels et des sulfonopeptides comprenant en combinaison tout ou partie des caractéristiques mentionnées ci-dessus ou ci-après.
La description qui suit fournit des exemples de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, et de nouveaux sels et de sulfonopeptides conformes à l'invention.
Dans les exemples, toutes les synthèses ont été réalisées sous argon et avec des solvants dégazés. Les produits ont été entièrement caractérisés par RMN (appareil
Bruker AC 80) de 1H, 13C, éventuellement 19F et par IR (appareil Perkin-elmer 257). Les analyses élémentaires ont été effectuées sur un appareil Carlo Erba 11-06. Les points de fusion ont été mesurés en tubes capillaires (appareil Büchi du Dr. Tottoli) et ne sont pas corrigés.
Bruker AC 80) de 1H, 13C, éventuellement 19F et par IR (appareil Perkin-elmer 257). Les analyses élémentaires ont été effectuées sur un appareil Carlo Erba 11-06. Les points de fusion ont été mesurés en tubes capillaires (appareil Büchi du Dr. Tottoli) et ne sont pas corrigés.
EXEMPLE 1 : Synthèse du sel Z-NH-CHCF3SO2-H2N+(C6H11)2
Dans ce sel, Y est Z, R est CF3, R' est H,
M+ est H2N+(C6H11)2
A une solution de 0,32 g (1,28 mmol) de carbinolamine Z-NH-CHCF30H (Chem. Ber. 1966, 99, 1933) dans 3 g de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte, en 3 min, à 40 C, sous bonne agitation magnétique, 0,2 cm3 (1,41 mmol, 10 % d'excès) d'anhydride trifluoroacétique.
Dans ce sel, Y est Z, R est CF3, R' est H,
M+ est H2N+(C6H11)2
A une solution de 0,32 g (1,28 mmol) de carbinolamine Z-NH-CHCF30H (Chem. Ber. 1966, 99, 1933) dans 3 g de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte, en 3 min, à 40 C, sous bonne agitation magnétique, 0,2 cm3 (1,41 mmol, 10 % d'excès) d'anhydride trifluoroacétique.
La solution obtenue du composé intermédiaire Z-NH-CHCF3-OCOCF3 obtenu, gardée à 40 C, est ajoutée sous argon, goutte à goutte, en 7 min, à une solution alcaline de 0,56 g (3,63 mmol) de rongalite dans 9 g d'eau, fortement agitée à 40 C. On ajoute alors 0,26 g (1,43 mmol) de dicyclohexylamine et on réalise quatre extractions avec environ 20 cmJ de chloroforme. La RMN de 19F montre que le produit est contaminé par environ 50 % de trifluoroacétate. Les extraits CHCl3 rassemblés sont ainsi lavés quatre fois avec environ 20 cm3 d'eau. Après séchage (Na2SO4) et concentration à sec, on obtient 0,49 g (rendement 79 %) de produit qui cristallise, dont le point de fusion est de 1200 C à 1230 C après recristallisation dans MeCN.
Analyse : C22H33F3N204St M = 478,564 % théoriques calculés : C : 55,21 ; H : 6,95 ; N : 5,86 % expérimentaux trouvés : C : 54,8 ; H : 6,9 ; N : 5,8.
EXEMPLE 2 : Synthèse du sel Boc-NH-CHCF3SO2 H2N+(C6H11)2
Dans ce sel, Y est Boc ; R est -CF3 ; R' est H ; M+ est H2N+(C6H11)2.
Dans ce sel, Y est Boc ; R est -CF3 ; R' est H ; M+ est H2N+(C6H11)2.
A une solution de 0,86 g (3,98 mmol) de carbinolamine BocNH-CHCF30H (Chem. Ber. 1967, 3838) dans 3 g de pyridine anhydre, on ajoute 0,95 g (6 mmol) de complexe S03 pyridine. Après trois jours d'agitation, la solution finalement obtenue du composé intermédiaire Boc NH-CHCF3-O-SO3 PyH+ est ajoutée goutte à goutte, en 2 min, à une solution bien agitée, à 40 C de 0,74 g (4,80 mmol 1,2 équivalent) de rongalite dans 12 g d'eau.
Après traitement comme dans l'exemple 1, mais avec seulement deux lavages à l'eau, dans laquelle le produit est partiellement soluble, on obtient par cristallisation du résidu dans 10 g d'alcool à 60 %, 1,12 g (rendement 63 %) de produit cristallisé, dont le point de fusion est de 1570 C à 1590 C après recristallisation dans 1' eau.
Analyse : C19H5F3N2O4S, M = 444,554 % théoriques calculés : C : 51,33 ; H : 7,94 ; N : 6,30 % expérimentaux trouvés : C : 51,1 ; H : 8 ; N : 6,2.
Lorsqu'on opère, non pas avec le complexe
S03 pyridine, mais avec de l'anhydride trifluoroacétique comme dans l'exemple 1, on n'obtient que 37 % de produit en raison des pertes lors des lavages aqueux nécessaires pour éliminer le trifluoroacétate.
S03 pyridine, mais avec de l'anhydride trifluoroacétique comme dans l'exemple 1, on n'obtient que 37 % de produit en raison des pertes lors des lavages aqueux nécessaires pour éliminer le trifluoroacétate.
EXEMPLE 3 : Synthèse du sel Tos-NH-CHCF3SO2 H2N+(C6H11)2
Dans ce sel, Y est Tos ; R est CF3 ; R' est
H ; M+ est H2N+(C6H11)2.
Dans ce sel, Y est Tos ; R est CF3 ; R' est
H ; M+ est H2N+(C6H11)2.
A 0,41 g (1,19 mmol, 1,5 éq.) de l'hydroxyacide sulfinique HOCHCF3SO2H2N+(C6H11)2 (R2 est -CF3 et M' est identique à M ; Tetrahedron 1993, 2469) et 0,29 g (0,75 mmol) du diacyle aminal (TosNH)2CHCF3 (Chem.
Ber. 1964, 97, 483), on ajoute 7 g du solvant CH2Cl2 et, à la solution obtenue, 0,45 g (4,5 mmol) de NEt3. Le spectre de RMN de 19F montre que la réaction est pratiquement achevée en quelques heures. On concentre à sec et on dissout le résidu avec léger chauffage dans 3 g d'EtOH absolu. Le produit cristallise après quelques jours à 150 C : 0,43 g (rendement 73 %) dont le point de fusion est de 1620 C à 1650 C (à comparer avec le rendement de 16 %, et avec le point de fusion de 1680 C à 1690 C décrits antérieurement dans la publication précitée).
Lorsqu'o utilise comme sulfinate la rongalite, en milieu aqueux, les spectres de RMN de 19F montrent la formation du produit puis sa conversion en quelques heures en hydrate de fluoral. Après extraction à l'AcOEt, on récupère un seul équivalent de TosNH2. Après addition d'un équivalent de citrate de DCHA, TosNHCH2SO2 H2N(C6H11)2 cristallise, dont le point de fusion est de 1410 C à 1450 C (à comparer avec le point de fusion décrit antérieurement de 1420 C à 1430 C) et est isolé par filtration avec un rendement de 62 %.
On note ainsi l'intérêt qu'il y a à utiliser soit l'hydroxysulfinate fluoré, soit l'hydroxysulfinate non substitué selon le sel final que l'on veut obtenir.
EXEMPLE 4 : Synthèse du monosulfonopeptide protégé Tos
NHCH2SO2NH2 par amination électrophile
A une solution refroidie à 40 C de 4,53 g (15,6 mmol) de TosNHCH2SO2Na monohydraté (obtenu à partir du sel de l'exemple 3) dans 10 g d'eau, on ajoute 1,54 g (17,2 mmol) de NH2OSO3H sous agitation, en 2 min. Après 5 min, le produit commence à précipiter. Après quelques heures, on filtre la suspension épaisse, on rince l'insoluble abondamment à l'eau et on le sèche en présence de P205. On isole 3,8 g (rendement 92 %) de produit dont le point de fusion est de 870 C.
NHCH2SO2NH2 par amination électrophile
A une solution refroidie à 40 C de 4,53 g (15,6 mmol) de TosNHCH2SO2Na monohydraté (obtenu à partir du sel de l'exemple 3) dans 10 g d'eau, on ajoute 1,54 g (17,2 mmol) de NH2OSO3H sous agitation, en 2 min. Après 5 min, le produit commence à précipiter. Après quelques heures, on filtre la suspension épaisse, on rince l'insoluble abondamment à l'eau et on le sèche en présence de P205. On isole 3,8 g (rendement 92 %) de produit dont le point de fusion est de 870 C.
Analyse : C8H12N2O4S2, M = 264,32 % théoriques calculés : C : 36,75 ; H : 4,58 ; N : 10,60
S : 24,26 % expérimentaux trouvés : C : 36,3, ; H : 4,5 ; N : 10,7
S : 24,4.
S : 24,26 % expérimentaux trouvés : C : 36,3, ; H : 4,5 ; N : 10,7
S : 24,4.
Le produit peut être recristallisé, sans chauffage, dans un mélange MeCN-CHCL3. Par contre, dans le mélange MeCN-H2O le produit est hydrolysé en moins d'une heure et après addition de dicyclohexylamine, on isole avec un rendement quasi quantitatif, WosNHCH2SO3 H2N(C6H11)2 dont le point de fusion est de 1800 C à 1810 C (le point de fusion décrit antérieurement étant de 1800 C à 1830 C). On constate ainsi que le monosulfonopeptide protégé est dans ce cas peu stable.
EXEMPLE 5 : Synthèse du monosulfonopeptide protégé Z-NH
CHCF3SO2NH2 par amination électrophile
En procédant comme pour le dérivé de l'exemple 4 mais avec le sel Z-NH-CHCF3SO2Na obtenu à partir du sel de l'exemple 1, on obtient le sulfonamide avec un rendement de 82 %, dont le point de fusion est de 1480 C.
CHCF3SO2NH2 par amination électrophile
En procédant comme pour le dérivé de l'exemple 4 mais avec le sel Z-NH-CHCF3SO2Na obtenu à partir du sel de l'exemple 1, on obtient le sulfonamide avec un rendement de 82 %, dont le point de fusion est de 1480 C.
Analyse : C10H11F3N204St M = 312,274 % théoriques calculés : C : 38,46 ; H : 3,55 ; N : 8,97 % expérimentaux trouvés : C : 38,0, ; H : 3,5 ; N : 8,8.
Le produit est stable en solution MeCN-H2O et est reconnu quantitativement après 24 h par addition d'un excès d'eau.
Le groupement protecteur Z est facile à éliminer, par exemple par hydrogénation catalytique, et l'on obtient alors le nouveau sulfonopeptide selon l'invention sous forme de sel
N+H3 - CH CF3 - SO2 - NH2, A
Cet analogue de l'alanine présente un intérêt thérapeutique majeur, notamment à titre d'antibiotique.
N+H3 - CH CF3 - SO2 - NH2, A
Cet analogue de l'alanine présente un intérêt thérapeutique majeur, notamment à titre d'antibiotique.
Ces exemples 4 et 5 démontrent que l'on peut réaliser une amination électrophile pour obtenir les monosulfonopeptides protégés issus des sels sulfinates obtenus selon l'invention.
En outre, on constate que les nouveaux monosulfonopeptides de l'invention sont stables, en particulier quand on choisit -CF3 pour le groupement R.
Claims (30)
1/ - Procédé d'obtention de sels N protégés d'acide a-amino sulfinique de formule
Y - NH - CR'R - Si2 , M+ où:
Y est un groupement acyle,
R peut être choisi parmi l'hydrogène, un groupe carboné halogéné lié directement par un atome de carbone au carbone a du sel, un alkyle ou un aryle,
R' est l'hydrogène, un alkyle ou un aryle,
M+ est un cation, caractérisé en ce que
on choisit ou on prépare un composé intermédiaire répondant à la formule linéaire
Y - NH - CR'R - R1 où Rî est un groupe électro-attracteur,
ou aux analogues cycliques de cette formule,
on fait réagir ce composé intermédiaire en milieu fortement basique avec un sel d'hydroxyacide sulfinique de formule
où R2 est l'hydrogène ou un groupe organique lié par un atome de carbone dans le sel d'hydroxyacide sulfinique, et M '+ est un cation.
2/ - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe carboné fluoré ou chloré.
3/ - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R est -CF3.
4/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 et choisi parmi une fonction ester -O-acyle, une fonction éther -O-alkyle, une fonction amide -N-acyle carboxylique ou issue d'oxoacide, ou un halogène.
5/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 est
6/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 est -O- Su3 .
7/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on ajoute ledit composé intermédiaire goutte à goutte dans une solution aqueuse de rongalite HO - CH2 - S02 Na.
8/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R2 est un groupe organique choisi parmi un alkyle, un aryle, ou un groupe carboné halogéné.
9/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R2 est un groupe carboné fluoré ou chloré.
10/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R2 est -CF3.
11/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir ledit composé intermédiaire en milieu organique anhydre avec un sel d'hydroxyacide sulfinique de formule
où B est une base organique telle qu'une amine.
12/ - Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que B est une amine aliphatique, telle que NH(C6H11)2.
13/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'on prépare ledit composé intermédiaire en faisant réagir l'aldéhyde ou la cétone
avec l'amide Y - NH2.
14/ - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que lorsque la réaction de l'aldéhyde ou de la cétone avec l'amide fournit une carbinolamine stable
Y - NH - CR'R - OH, on active dans une deuxième étape cette carbinolamine en la faisant réagir sur un composé choisi parmi un halogène, un acyle ou un alkyle, de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est un halogène, une fonction ester ou une fonction éther.
15/ - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que 1 on active la carbinolamine en la faisant réagir sur l'anhydride trifluoroacétique
CF3 - CO - O - CO - CF3, de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est la fonction ester
16/ - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que 1 on active la carbinolamine en la faisant réagir sur un acyle sulfinique de façon à obtenir ledit composé intermédiaire où R1 est un ester sulfinique - O - SO3H ou l'anion correspondant - O - SO3
17/ - Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on utilise l'acyle sulfinique SO3 - Py où Py représente la Pyridine.
18/ - Procédé selon l'une des revendications 16 et 17, caractérisé en ce qu'après réaction, on sépare le sel N protégé d'acide a-amino sulfinique par addition d'un sel soluble dans l'eau de dicyclohexylammonium et évaporation.
19/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que Y est un groupement protecteur distinct d'un groupe sulfonyle, choisi pour pouvoir être éliminé ultérieurement sans destruction de la fonction sulfonamide pouvant être formée à partir du sel.
20/ - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que Y est choisi parmi le benzyloxycarbonyle ou le tertiobutyloxycarbonyle.
21/ - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que lorsque la réaction de l'aldéhyde ou de la cétone avec l'amide fournit un diacyle aminal, on utilise ce diacyle aminal directement comme composé intermédiaire.
22/ - Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que Y est le groupement tosyle.
23/ - Nouveaux sels stables synthétisés N protégés d'acide a-amino sulfinique de formule
Y - NH - CR'R - Si2 , M+ ou
Y est un groupement acyle, distinct de R' ' SO2, R'' étant le méthyle ou pCH3C6H4,
R est un groupe carboné halogéné lié directement par un atome de carbone ou carbone a du sel, un alkyle ou un aryle,
R' est l'hydrogène, un alkyle, ou un aryle,
M+ est un cation.
24/ - Nouveaux sels selon la revendication 23, caractérisés en ce que R est un groupe carboné fluoré ou chloré.
25/ - Nouveaux sels selon la revendication 23, caractérisés en ce que R est -CF3.
26/ - Nouveaux sels selon l'une des revendications 23 à 25, caractérisés en ce que Y est un groupement, distinct d'un groupe sulfonyle, choisi pour pouvoir être éliminé ultérieurement sans destruction de la fonction sulfonamide pouvant être formée à partir du sel.
27/ - Nouveaux sels selon l'une des revendications 23 à 26, caractérisés en ce que Y est un radical choisi parmi le benzyloxycarbonyle ou le tertiobutyloxycarbonyle.
28/ - Sulfonopeptides stables synthétisés incorporant au moins un résidu d'a-aminoacide sulfonique
- NH - CR'R - SO2 où R est choisi parmi l'hydrogène, un groupe carboné halogéné lié directement par un atome de carbone au carbone
X du sel, un alkyle ou un aryle et R' est l'hydrogène, un alkyle ou un aryle.
29/ - Sulfonopeptides selon la revendication 28, caractérisés en ce que R est un groupe carboné fluoré ou chloré.
30/ - Sulfonopeptides selon la revendication 26, caractérisés en ce que R est -CF3.
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