CA3119871A1 - Nouvelle voie de synthese de diazirines, enrichies ou non en azote-15 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D229/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D229/02—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms containing three-membered rings
Abstract
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse de diazirines, enrichies ou non en azote-15, à partir d'acides aminés ou d'imines via une méthode de synthèse en un seul pot, comprenant la réaction de l'acide aminé ou l'imine de départ avec de l'ammoniac, enrichi ou non en azote-15, et un oxydant à l'iode hypervalent. La présente invention concerne également un procédé de synthèse d'ammoniac enrichie en azote-15. Un objet de l'invention concerne certaines diazirines de formule (I) susceptibles d'être obtenues par le procédé de synthèse revendiqué et un autre objet se réfère aux 15N2-diazrines de formule (I'). Les diazirines revendiquées peuvent être utilisées en marquage par photoaffinité. Les 15N2-diazirines peuvent également être utilisées en hyperpolarisation dans le domaine de l'imagerie médicale notamment.
Description
NOUVELLE VOIE DE SYNTHESE DE DIAZIRINES, ENRICHIES OU NON EN AZOTE-15 La présente invention concerne une nouvelle méthode de synthèse de diazirines, enrichies ou non en azote-15, à partir d'acides aminés ou d'imines via une méthode de synthèse en un seul pot. La présente invention se rapporte également à la préparation d'une solution d'ammoniac 151\1H3 et à de nouveaux composés diazirines, enrichis ou non en azote-15. Ces diazirines peuvent être avantageusement utilisées en marquage par photoaffinité
( photoaffinity labelling ). Les 'N2-diazirines peuvent être utilisées en hyperpolarisation.
Les diazirines sont des hétérocycles à trois chainons possédant une double liaison azote-azote et un carbone sp3. Elles sont généralement obtenues en plusieurs étapes à partir de composés carbonylés. Ces derniers sont transformés en diaziridines en 2 ou 3 étapes en passant par des imines ou des oximes munies de groupements partants. Les diaziridines correspondantes sont ensuite oxydées en diazirines via un oxydant (Hill, J.
R.; Robertson, A.
A. B. J. Med. Chem. 2018, 6/, 6945-6963).
Les diazirines sont connues depuis les années 1980 comme étant des précurseurs de carbènes très réactifs. Cette propriété a permis l'essor de l'utilisation des diazirines comme réactifs de marquage par photoaffinité ( photoaffinity labelling et de photo-crosslinking ), le carbène généré formant rapidement une liaison covalente avec un atome à proximité. Ces méthodes permettent notamment d'identifier des sites actifs et d'étudier des intéractions protéines-protéines. Les diazirines en tant que sondes photoactives ont été largement utilisées, par exemple pour la conception de composants électroniques organiques (W02016-049123), dans des procédés cosmétiques de traitement des odeurs corporelles humaines (W02016-096897) et de traitement d'atténuation des rides (W02010-076490), de substances photolabiles captant les parfums (W02017-045891) ou encore en tant que bio-adhésifs (W02014-081391).
Les diazirines marquées à l'azote-15, notées 'N2-diazirines, peuvent être utilisées en hyperpolarisation, technique RMN prometteuse pour l'imagerie IRM. [Theis, T.;
Ortiz Jr., G.
X.; Logan, A. W. J.; Clayton, K. E.; Feng, Y.; Huhn, W. P.; Blum, V.;
Malcolmson, S. J.;
Chekmenev, E. Y.; Wang, Q.; Warren, W. S. Science Advances, 2016, 2, e1501438].
( photoaffinity labelling ). Les 'N2-diazirines peuvent être utilisées en hyperpolarisation.
Les diazirines sont des hétérocycles à trois chainons possédant une double liaison azote-azote et un carbone sp3. Elles sont généralement obtenues en plusieurs étapes à partir de composés carbonylés. Ces derniers sont transformés en diaziridines en 2 ou 3 étapes en passant par des imines ou des oximes munies de groupements partants. Les diaziridines correspondantes sont ensuite oxydées en diazirines via un oxydant (Hill, J.
R.; Robertson, A.
A. B. J. Med. Chem. 2018, 6/, 6945-6963).
Les diazirines sont connues depuis les années 1980 comme étant des précurseurs de carbènes très réactifs. Cette propriété a permis l'essor de l'utilisation des diazirines comme réactifs de marquage par photoaffinité ( photoaffinity labelling et de photo-crosslinking ), le carbène généré formant rapidement une liaison covalente avec un atome à proximité. Ces méthodes permettent notamment d'identifier des sites actifs et d'étudier des intéractions protéines-protéines. Les diazirines en tant que sondes photoactives ont été largement utilisées, par exemple pour la conception de composants électroniques organiques (W02016-049123), dans des procédés cosmétiques de traitement des odeurs corporelles humaines (W02016-096897) et de traitement d'atténuation des rides (W02010-076490), de substances photolabiles captant les parfums (W02017-045891) ou encore en tant que bio-adhésifs (W02014-081391).
Les diazirines marquées à l'azote-15, notées 'N2-diazirines, peuvent être utilisées en hyperpolarisation, technique RMN prometteuse pour l'imagerie IRM. [Theis, T.;
Ortiz Jr., G.
X.; Logan, A. W. J.; Clayton, K. E.; Feng, Y.; Huhn, W. P.; Blum, V.;
Malcolmson, S. J.;
Chekmenev, E. Y.; Wang, Q.; Warren, W. S. Science Advances, 2016, 2, e1501438].
2 L'hyperpolarisation des "N2-diazirines utilise la technique SABRE-SHEATH
(Signal Amplification by Reversible Exchange ¨ Shield Enables Alignement Transfer to Heteronuclei) qui s'effectue à l'aide d'un catalyseur organométallique à base d'iridium et de parahydrogène (pH2 ; disponible à partir du dihydrogène H2). Cette polarisation est transférée aux "N2-diazirines grâce aux couplages scalaires existant entre le pH2 et les atomes d'azote de la diazirine, suite à des échanges de ligands réversibles.
Cela se traduit alors par une augmentation spectaculaire de l'intensité du signal en RMN de l'azote-15 (jusqu'à environ 15 000 fois). De plus, cette hyperpolarisation peut être aussi transférée au proton, ce qui permet d'envisager son utilisation en IRM, notamment in-vivo [Shen, K.;
Logan, A. W. J.; Colell, J. F. P.; Bae, J.; Ortiz Jr., G. X.; Theis, T.;
Warren, W. S.; Malcolmson, S.
J.; Wang, Q. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12112]. L'introduction du groupement diazirine sur des molécules à activité biologique permettrait ainsi une utilisation comme marqueur moléculaire pour le diagnostic in-vivo par IRM (pour des pathologies telles que la maladie d'Alzheimer et les cancers), l'IRM étant une technique d'imagerie très répandue (environ 820 appareils en France), en évitant des examens par TEP (tomographie par émission de positon), une technique très coûteuse utilisant des radiations ionisantes et nettement moins répandue (environ 120 appareils en France).
La synthèse des diazirines s'effectue généralement en deux ou trois étapes, avec des rendements globaux faibles et présente des inconvénients majeurs comme l'utilisation de réactifs dangereux et des conditions réactionnelles contraignantes comme par exemple l'utilisation d'ammoniac liquide (ammoniac gazeux condensé à une température de ¨78 C).
Il apparaît qu'une seule synthèse de "N2-diazirine a été réalisée en 3 étapes, en utilisant le 'N-HOSA (hydroxylamine-O-sulfonic acid) et un dérivé carbonylé, avec seulement 18% de rendement global. Le 'N-HOSA est lui-même préparé à partir de 'N-hydroxylamine ("NH2OH) et d'acide chlorosulfonique (CI503H) [Theis, T.; Ortiz Jr., G. X.;
Logan, A. W. J.;
Clayton, K. E.; Feng, Y.; Huhn, W. P.; Blum, V.; Malcolmson, S. J.; Chekmenev, E. Y.; Wang, Q.; Warren, W. S. Science Advances, 2016, 2, e1501438].
De manière surprenante, les inventeurs, ont mis au point une synthèse de diazirine en un seul pot à partir d'acides aminés, naturels ou non, ou d'imines préalablement formées à
(Signal Amplification by Reversible Exchange ¨ Shield Enables Alignement Transfer to Heteronuclei) qui s'effectue à l'aide d'un catalyseur organométallique à base d'iridium et de parahydrogène (pH2 ; disponible à partir du dihydrogène H2). Cette polarisation est transférée aux "N2-diazirines grâce aux couplages scalaires existant entre le pH2 et les atomes d'azote de la diazirine, suite à des échanges de ligands réversibles.
Cela se traduit alors par une augmentation spectaculaire de l'intensité du signal en RMN de l'azote-15 (jusqu'à environ 15 000 fois). De plus, cette hyperpolarisation peut être aussi transférée au proton, ce qui permet d'envisager son utilisation en IRM, notamment in-vivo [Shen, K.;
Logan, A. W. J.; Colell, J. F. P.; Bae, J.; Ortiz Jr., G. X.; Theis, T.;
Warren, W. S.; Malcolmson, S.
J.; Wang, Q. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12112]. L'introduction du groupement diazirine sur des molécules à activité biologique permettrait ainsi une utilisation comme marqueur moléculaire pour le diagnostic in-vivo par IRM (pour des pathologies telles que la maladie d'Alzheimer et les cancers), l'IRM étant une technique d'imagerie très répandue (environ 820 appareils en France), en évitant des examens par TEP (tomographie par émission de positon), une technique très coûteuse utilisant des radiations ionisantes et nettement moins répandue (environ 120 appareils en France).
La synthèse des diazirines s'effectue généralement en deux ou trois étapes, avec des rendements globaux faibles et présente des inconvénients majeurs comme l'utilisation de réactifs dangereux et des conditions réactionnelles contraignantes comme par exemple l'utilisation d'ammoniac liquide (ammoniac gazeux condensé à une température de ¨78 C).
Il apparaît qu'une seule synthèse de "N2-diazirine a été réalisée en 3 étapes, en utilisant le 'N-HOSA (hydroxylamine-O-sulfonic acid) et un dérivé carbonylé, avec seulement 18% de rendement global. Le 'N-HOSA est lui-même préparé à partir de 'N-hydroxylamine ("NH2OH) et d'acide chlorosulfonique (CI503H) [Theis, T.; Ortiz Jr., G. X.;
Logan, A. W. J.;
Clayton, K. E.; Feng, Y.; Huhn, W. P.; Blum, V.; Malcolmson, S. J.; Chekmenev, E. Y.; Wang, Q.; Warren, W. S. Science Advances, 2016, 2, e1501438].
De manière surprenante, les inventeurs, ont mis au point une synthèse de diazirine en un seul pot à partir d'acides aminés, naturels ou non, ou d'imines préalablement formées à
3 partir de composés carbonylés. Les diazirines sont obtenues avec de bons rendements allant jusqu'à 99 %. Ces méthodologies ont également pu être appliquées à la formation de diazirines enrichies en azote-15, ou 15N2-diazirines, également avec de hauts rendements (allant de 47 % à 91 %) en utilisant une solution d'ammoniac enrichie en azote-15 (151\1H3) préalablement formée.
Récemment, Zakarian, A. et al. (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6027-6032) ont mis au point une synthèse de 15NH3 liquide pur à partir de chlorure d'ammonium, lui-même enrichi en azote-15 ('5NH4C1). Cette méthode présente néanmoins l'inconvénient d'un passage de l'ammoniac à l'état gazeux qui oblige à le recondenser à très basse température (-78 C).
A l'inverse, les inventeurs ont également développé une synthèse de 15NH3 en solution dans un alcool, typiquement le méthanol, à partir de 15NH4CI, dans des conditions réactionnelles très simples.
Résumé de l'invention La présente invention a pour objet un procédé de synthèse en un seul pot d'une diazirine, dans laquelle les atomes d'azotes correspondent chacun indépendamment l'un de l'autre à
l'isotope 14N ou à l'isotope 1-5N, en faisant réagir un acide aminé ou une imine, avec de l'ammoniac de formule 14NH3 ou 15NH3 et un oxydant contenant un atome d'iode hypervalent.
Un second objet de l'invention concerne un procédé de synthèse d'ammoniac enrichi à
l'azote-15, de formule 15N H3, comprenant les étapes suivantes :
(a') réaction du chlorure d'ammonium enrichi à l'azote-15, de formule 15NH4CI, avec un alcoolate de formule Rx0-L dans l'alcool anhydre correspondant Rx0H, (b') optionnellement, élimination du sel de formule L-Cl formé, avantageusement par centrifugation.
La présente invention a également pour objet des diazirines issues d'acides aminés susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé selon l'invention.
Récemment, Zakarian, A. et al. (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6027-6032) ont mis au point une synthèse de 15NH3 liquide pur à partir de chlorure d'ammonium, lui-même enrichi en azote-15 ('5NH4C1). Cette méthode présente néanmoins l'inconvénient d'un passage de l'ammoniac à l'état gazeux qui oblige à le recondenser à très basse température (-78 C).
A l'inverse, les inventeurs ont également développé une synthèse de 15NH3 en solution dans un alcool, typiquement le méthanol, à partir de 15NH4CI, dans des conditions réactionnelles très simples.
Résumé de l'invention La présente invention a pour objet un procédé de synthèse en un seul pot d'une diazirine, dans laquelle les atomes d'azotes correspondent chacun indépendamment l'un de l'autre à
l'isotope 14N ou à l'isotope 1-5N, en faisant réagir un acide aminé ou une imine, avec de l'ammoniac de formule 14NH3 ou 15NH3 et un oxydant contenant un atome d'iode hypervalent.
Un second objet de l'invention concerne un procédé de synthèse d'ammoniac enrichi à
l'azote-15, de formule 15N H3, comprenant les étapes suivantes :
(a') réaction du chlorure d'ammonium enrichi à l'azote-15, de formule 15NH4CI, avec un alcoolate de formule Rx0-L dans l'alcool anhydre correspondant Rx0H, (b') optionnellement, élimination du sel de formule L-Cl formé, avantageusement par centrifugation.
La présente invention a également pour objet des diazirines issues d'acides aminés susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé selon l'invention.
4 Un autre objet de l'invention concerne des diazirines de formule (I') enrichies à l'azote-15 et leur utilisation en hyperpolarisation.
La présente invention concerne également l'utilisation des diazirines issues d'acides aminés susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé selon l'invention et des diazirines de formule (I') en marquage par photoaffinité.
Description détaillée de l'invention La présente invention concerne en premier lieu un procédé de synthèse en un seul pot de diazirine, enrichie ou non en azote-15, à partir d'un acide aminé ou d'une imine, comprenant la réaction de l'acide aminé ou de l'imine avec de l'ammoniac, enrichi ou non en azote-15, et un oxydant contenant un atome d'iode hypervalent.
Par synthèse en un seul pot , on entend, au sens de la présente invention, que la synthèse des diazirines de l'invention à partir d'acides aminés ou d'imines s'effectue sans isolation des intermédiaires de réactions, tels que par exemple les diaziridines correspondantes. La synthèse des diazirines de l'invention est avantageusement conduite dans un seul solvant de réaction.
Le terme diazirine au sens de la présente invention désigne tout hétérocycle à trois chainons possédant une double liaison azote-azote et un carbone sp3, substitué
ou non sur ce carbone sp3, enrichi ou non en azote-15.
Dans la présente description, le terme enrichi en azote-15 signifie que le composé
concerné comporte une proportion d'isotope 1-5N nettement supérieure à
l'abondance isotopique naturelle (0,36 %). Dans la présente invention, les composés enrichis en azote-15 ont typiquement un taux d'incorporation compris entre 60,0 et 99,9 %. Ce taux d'incorporation dépend du pourcentage d'enrichissement en azote-15 des réactifs sources d'azote-15. Il s'agit principalement, au sens de la présente invention, d'acides aminés commerciaux enrichis en azote-15 et du chlorure d'ammonium commercial enrichi en azote-15. Ces réactifs sont typiquement enrichis à 99 % en azote-15. Les termes enrichi(e)(s) en azote-15 , comportant un atome d'azote-15 , dont un atome d'azote est un atome "N ont la même signification. De même, azote-15 et "N
sont équivalents. S'il n'est pas précisé que le composé est enrichi en azote-15, alors il ne contient que de l'azote 14.
La présente invention concerne également l'utilisation des diazirines issues d'acides aminés susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé selon l'invention et des diazirines de formule (I') en marquage par photoaffinité.
Description détaillée de l'invention La présente invention concerne en premier lieu un procédé de synthèse en un seul pot de diazirine, enrichie ou non en azote-15, à partir d'un acide aminé ou d'une imine, comprenant la réaction de l'acide aminé ou de l'imine avec de l'ammoniac, enrichi ou non en azote-15, et un oxydant contenant un atome d'iode hypervalent.
Par synthèse en un seul pot , on entend, au sens de la présente invention, que la synthèse des diazirines de l'invention à partir d'acides aminés ou d'imines s'effectue sans isolation des intermédiaires de réactions, tels que par exemple les diaziridines correspondantes. La synthèse des diazirines de l'invention est avantageusement conduite dans un seul solvant de réaction.
Le terme diazirine au sens de la présente invention désigne tout hétérocycle à trois chainons possédant une double liaison azote-azote et un carbone sp3, substitué
ou non sur ce carbone sp3, enrichi ou non en azote-15.
Dans la présente description, le terme enrichi en azote-15 signifie que le composé
concerné comporte une proportion d'isotope 1-5N nettement supérieure à
l'abondance isotopique naturelle (0,36 %). Dans la présente invention, les composés enrichis en azote-15 ont typiquement un taux d'incorporation compris entre 60,0 et 99,9 %. Ce taux d'incorporation dépend du pourcentage d'enrichissement en azote-15 des réactifs sources d'azote-15. Il s'agit principalement, au sens de la présente invention, d'acides aminés commerciaux enrichis en azote-15 et du chlorure d'ammonium commercial enrichi en azote-15. Ces réactifs sont typiquement enrichis à 99 % en azote-15. Les termes enrichi(e)(s) en azote-15 , comportant un atome d'azote-15 , dont un atome d'azote est un atome "N ont la même signification. De même, azote-15 et "N
sont équivalents. S'il n'est pas précisé que le composé est enrichi en azote-15, alors il ne contient que de l'azote 14.
5 Dans le cas où la diazirine obtenue est enrichie en azote-15, cela signifie qu'au moins un des deux azotes composant l'hétérocyle à 3 chaînons, de préférence les deux, est un isotope 'N.
D'autres azotes éventuellement présents dans la diazirine en dehors de l'hétérocycle à trois chainons peuvent également être des azotes-15.
Par acide aminé , on entend au sens de la présente invention tout acide aminé naturel ou non naturel, enrichi ou non en azote-15, quel que soit leur stéréochimie. Le terme acide aminé désigne tout composé chimique qui possède à la fois au moins une fonction acide carboxylique et au moins une fonction amine. La chaine latérale de l'acide aminé peut être protégée ou non protégée. Au moins une fonction acide carboxylique et au moins une fonction amine au sein de l'acide aminé, sont quant à elles non protégées.
Dans le contexte de la présente invention, il s'agit avantageusement d'acide-a-aminé, c'est-à-dire d'acide aminé dans lequel la fonction acide carboxylique et la fonction amine sont portées par le même atome de carbone. Les acides aminés naturels correspondent aux composés suivants :
L-alanine, L-asparagine, acide-L-aspartique, L-glycine, L-glutamine, L-leucine, L-isoleucine, L-phénylalanine, L-tryptophane, L-valine, L-histidine, L-tyrosine, acide L-glutamique, L-arginine, L-lysine, L-sérine, L-thréonine, L-proline, L-méthionine, L-cystéine. Dans un mode de réalisation particulier, l'acide aminé est enrichi en azote-15. Lorsque l'acide aminé est enrichi en azote-15, au moins l'azote de la fonction amine liée au carbone portant la fonction acide carboxylique correspond à l'isotope 'N. D'autres azotes susceptibles d'être présents .. sur la chaîne latérale de l'acide aminé peuvent également correspondre à
l'isotope "N.
Par iode hypervalent , on entend un atome d'iode au sein d'une molécule possédant plus de huit électrons dans sa couche de valence et ne respectant donc pas la règle de l'octet.
L'iode se trouve ainsi soit dans un état d'oxydation (+Ill), il est alors de type /0-iodane, soit dans un état d'oxydation (+V), il est alors de type A5-iodane. Dans la présente invention, l'oxydant utilisé comprend un atome d'iode avantageusement de type A3-iodane.
FEUILLE RECTIFIÉE (REGLE 91) ISA/EP
D'autres azotes éventuellement présents dans la diazirine en dehors de l'hétérocycle à trois chainons peuvent également être des azotes-15.
Par acide aminé , on entend au sens de la présente invention tout acide aminé naturel ou non naturel, enrichi ou non en azote-15, quel que soit leur stéréochimie. Le terme acide aminé désigne tout composé chimique qui possède à la fois au moins une fonction acide carboxylique et au moins une fonction amine. La chaine latérale de l'acide aminé peut être protégée ou non protégée. Au moins une fonction acide carboxylique et au moins une fonction amine au sein de l'acide aminé, sont quant à elles non protégées.
Dans le contexte de la présente invention, il s'agit avantageusement d'acide-a-aminé, c'est-à-dire d'acide aminé dans lequel la fonction acide carboxylique et la fonction amine sont portées par le même atome de carbone. Les acides aminés naturels correspondent aux composés suivants :
L-alanine, L-asparagine, acide-L-aspartique, L-glycine, L-glutamine, L-leucine, L-isoleucine, L-phénylalanine, L-tryptophane, L-valine, L-histidine, L-tyrosine, acide L-glutamique, L-arginine, L-lysine, L-sérine, L-thréonine, L-proline, L-méthionine, L-cystéine. Dans un mode de réalisation particulier, l'acide aminé est enrichi en azote-15. Lorsque l'acide aminé est enrichi en azote-15, au moins l'azote de la fonction amine liée au carbone portant la fonction acide carboxylique correspond à l'isotope 'N. D'autres azotes susceptibles d'être présents .. sur la chaîne latérale de l'acide aminé peuvent également correspondre à
l'isotope "N.
Par iode hypervalent , on entend un atome d'iode au sein d'une molécule possédant plus de huit électrons dans sa couche de valence et ne respectant donc pas la règle de l'octet.
L'iode se trouve ainsi soit dans un état d'oxydation (+Ill), il est alors de type /0-iodane, soit dans un état d'oxydation (+V), il est alors de type A5-iodane. Dans la présente invention, l'oxydant utilisé comprend un atome d'iode avantageusement de type A3-iodane.
FEUILLE RECTIFIÉE (REGLE 91) ISA/EP
6 PCT/EP2019/081393 Ledit oxydant peut être préparé et isolé en amont du procédé ou préparé in situ au cours du procédé de l'invention à partir d'un dérivé iodé en présence d'un oxydant ou à partir d'un dérivé de type iodoso. De préférence, l'oxydant contenant un atome d'iode hypervalent utilisé au cours du procédé de l'invention est obtenu en amont du procédé.
Par oxydant à l'iode hypervalent , on entend, au sens de la présente invention, un composé chimique possédant un pouvoir oxydant et contenant un atome d'iode hypervalent. Typiquement, l'oxydant a l'iode hypervalent a pour rôle d'oxyder les intermédiaires de réactions, tels que les diaziridines, pour conduire aux diazirines correspondantes. Il peut également agir en catalyseur de réactions intermédiaires ayant lieu au cours de la synthèse des diazirines de l'invention à partir d'acides aminés ou d'imines. Dans un mode de réalisation, l'oxydant contenant un atome d'iode hypervalent, peut être choisi parmi les composés de type A3-iodane. Par exemple, l'oxydant à l'iode hypervalent peut être choisi parmi les composés suivants :
23-iodoarènes 0)-Ra 10Ts ORb Cl F OAc NTs ie Cl go I ,F
001 INTs lei INTs 3-benziodoxolones \
I¨ORd gW1 où Ra et Rb représentent chacun indépendemment l'un de l'autre un C1-C6 alkyle, notamment un méthyle ou un tert-butyle, ou un C1-C6 halogénoalkyle, notamment un trifluorométhyle,
Par oxydant à l'iode hypervalent , on entend, au sens de la présente invention, un composé chimique possédant un pouvoir oxydant et contenant un atome d'iode hypervalent. Typiquement, l'oxydant a l'iode hypervalent a pour rôle d'oxyder les intermédiaires de réactions, tels que les diaziridines, pour conduire aux diazirines correspondantes. Il peut également agir en catalyseur de réactions intermédiaires ayant lieu au cours de la synthèse des diazirines de l'invention à partir d'acides aminés ou d'imines. Dans un mode de réalisation, l'oxydant contenant un atome d'iode hypervalent, peut être choisi parmi les composés de type A3-iodane. Par exemple, l'oxydant à l'iode hypervalent peut être choisi parmi les composés suivants :
23-iodoarènes 0)-Ra 10Ts ORb Cl F OAc NTs ie Cl go I ,F
001 INTs lei INTs 3-benziodoxolones \
I¨ORd gW1 où Ra et Rb représentent chacun indépendemment l'un de l'autre un C1-C6 alkyle, notamment un méthyle ou un tert-butyle, ou un C1-C6 halogénoalkyle, notamment un trifluorométhyle,
7 Rc représente un ou plusieurs substituents choisis parmi les C1-C6 alkyles, notamment un groupement méthyle ou un groupement éthyle, et les halogènes, notamment Cl, Br ou I, et Rd représente un hydrogène, un C1-C6 alkyle, tel qu'un méthyle, ou un groupement acétate.
Préférablement, l'oxydant à l'iode hypervalent peut être choisi parmi les composés suivants :
3-iodoarènes OAc .OH
i 1 go 1''OAc 0i I, l 0 ei CF3 le 1,0Ts Cl F OAc NTs i 1 1 i go Cl go I,F
le I,NTs le I,NTs 3-benziodoxolones \ \ 0 1-0H 1-0Me \
I¨OAc el =
Encore plus préférablement, l'oxydant utilisé est le PIDA (Phenyllodide DiAcetate ;
Ph1(0Ac)2] de formule suivante :
OAc 'OAc le La source d'ammoniac peut être de l'ammoniac pur gazeux ou liquide, de l'ammoniac en solution dans un solvant tel que le méthanol ou l'eau, ou un ammonium de formule générale NH4+X-, où X- représente avantageusement un contre ion choisi parmi le groupe constitué par :
Préférablement, l'oxydant à l'iode hypervalent peut être choisi parmi les composés suivants :
3-iodoarènes OAc .OH
i 1 go 1''OAc 0i I, l 0 ei CF3 le 1,0Ts Cl F OAc NTs i 1 1 i go Cl go I,F
le I,NTs le I,NTs 3-benziodoxolones \ \ 0 1-0H 1-0Me \
I¨OAc el =
Encore plus préférablement, l'oxydant utilisé est le PIDA (Phenyllodide DiAcetate ;
Ph1(0Ac)2] de formule suivante :
OAc 'OAc le La source d'ammoniac peut être de l'ammoniac pur gazeux ou liquide, de l'ammoniac en solution dans un solvant tel que le méthanol ou l'eau, ou un ammonium de formule générale NH4+X-, où X- représente avantageusement un contre ion choisi parmi le groupe constitué par :
8 PCT/EP2019/081393 H2N)-L0e -0e F30Å0 G H HO100 10 Ph 0 0 )-L e H2N.µe0e yLoo OH
CIO
BrO
FO
HO0 N030 NCS I-121 v 0 pri 4 V 0 , 20 n 30 0 9 e e0 ,S0õ0Sõ00 0 )-.rO
4 6 4 0 e )-L
o oe e Å, o oe o o 0 De préférence, la source d'ammoniac est de l'ammoniac en solution dans un solvant, préférablement de l'ammoniac en solution dans le méthanol.
L'ammoniac utilisé peut être enrichi ou non en azote-15. Selon un mode de réalisation préféré, l'ammoniac utilisé est enrichi en azote-15.
Dans un mode de réalisation particulier, la diazirine obtenue à l'aide du procédé de l'invention ne contient pas d'azote-15. Selon un autre mode de réalisation, la diazirine obtenue à l'aide du procédé de l'invention est enrichie en azote-15 et contient un ou deux azote-15.
Avantageusement, la présente invention concerne un procédé de synthèse en un seul pot de diazirine, enrichie ou non en azote-15, à partir d'un acide-a-aminé ou d'une imine, en particulier d'un acide-a-aminé, comprenant la réaction de l'acide-a-aminé ou de l'imine avec de l'ammoniac, enrichi ou non en azote-15, et un oxydant contenant un atome d'iode hyperva lent de type 13-iodane.
Selon un mode de réalisation, préféré, le procédé de l'invention permet de synthétiser une diazirine de formule (I) suivante :
N-N
R1XR2 (I) FEUILLE RECTIFIÉE (REGLE 91) ISA/EP
CIO
BrO
FO
HO0 N030 NCS I-121 v 0 pri 4 V 0 , 20 n 30 0 9 e e0 ,S0õ0Sõ00 0 )-.rO
4 6 4 0 e )-L
o oe e Å, o oe o o 0 De préférence, la source d'ammoniac est de l'ammoniac en solution dans un solvant, préférablement de l'ammoniac en solution dans le méthanol.
L'ammoniac utilisé peut être enrichi ou non en azote-15. Selon un mode de réalisation préféré, l'ammoniac utilisé est enrichi en azote-15.
Dans un mode de réalisation particulier, la diazirine obtenue à l'aide du procédé de l'invention ne contient pas d'azote-15. Selon un autre mode de réalisation, la diazirine obtenue à l'aide du procédé de l'invention est enrichie en azote-15 et contient un ou deux azote-15.
Avantageusement, la présente invention concerne un procédé de synthèse en un seul pot de diazirine, enrichie ou non en azote-15, à partir d'un acide-a-aminé ou d'une imine, en particulier d'un acide-a-aminé, comprenant la réaction de l'acide-a-aminé ou de l'imine avec de l'ammoniac, enrichi ou non en azote-15, et un oxydant contenant un atome d'iode hyperva lent de type 13-iodane.
Selon un mode de réalisation, préféré, le procédé de l'invention permet de synthétiser une diazirine de formule (I) suivante :
N-N
R1XR2 (I) FEUILLE RECTIFIÉE (REGLE 91) ISA/EP
9 ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans laquelle les atomes d'azotes correspondent chacun indépendamment l'un de l'autre à l'isotope 1-4N ou à
l'isotope 1-5N, et dans laquelle R' représente H, V, W ou V-W où :
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 8, de préférence 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" ; V est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') et aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et R2 représente H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
(a) Réaction d'un composé de formule (II) suivante :
A B
X
R1 R2 (l1) ou d'un sel ou d'un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, d'un tautomère, d'un stéréoisomère ou d'un mélange de stéréoisomères en toutes proportions dans lequel A représente NH2, l'atome d'azote correspondant à l'isotope 'N ou à l'isotope 13N, et B représente COOH et R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus ou A-B forme un seul et même groupement imine de formule =NR3, et R3 représente V, W
ou V-W tels que définis ci-dessus, avec un oxydant comprenant un atome d'iode hypervalent de formule (III) suivante :
Y
/
X-I
\
Z (iii) dans lequel X représente un (C1-C1o)alkyle, un aryle ou un hétéroaryle; X
étant optionnellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') et aryle, 5 Y et Z représentent indépendamment l'un de l'autre OH, un halogène, NH2, CN, un groupement (C1-C1o)alkyle, ((C1-C1o)alkyle)-aryle ou ((C1-C1o)alkyle)-hétéroaryle, où jusqu'à 4 unités méthylènes dudit alkyle sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S(0)2 ou NH, et en présence d'ammoniac i4NH3 ou 15NH3, dans un solvant de réaction à une température avantageusement comprise entre 0 C et la température ambiante, typiquement pendant
l'isotope 1-5N, et dans laquelle R' représente H, V, W ou V-W où :
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 8, de préférence 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" ; V est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') et aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et R2 représente H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
(a) Réaction d'un composé de formule (II) suivante :
A B
X
R1 R2 (l1) ou d'un sel ou d'un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, d'un tautomère, d'un stéréoisomère ou d'un mélange de stéréoisomères en toutes proportions dans lequel A représente NH2, l'atome d'azote correspondant à l'isotope 'N ou à l'isotope 13N, et B représente COOH et R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus ou A-B forme un seul et même groupement imine de formule =NR3, et R3 représente V, W
ou V-W tels que définis ci-dessus, avec un oxydant comprenant un atome d'iode hypervalent de formule (III) suivante :
Y
/
X-I
\
Z (iii) dans lequel X représente un (C1-C1o)alkyle, un aryle ou un hétéroaryle; X
étant optionnellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') et aryle, 5 Y et Z représentent indépendamment l'un de l'autre OH, un halogène, NH2, CN, un groupement (C1-C1o)alkyle, ((C1-C1o)alkyle)-aryle ou ((C1-C1o)alkyle)-hétéroaryle, où jusqu'à 4 unités méthylènes dudit alkyle sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S(0)2 ou NH, et en présence d'ammoniac i4NH3 ou 15NH3, dans un solvant de réaction à une température avantageusement comprise entre 0 C et la température ambiante, typiquement pendant
10 un temps compris entre 1 h et 4 h.
(b) Avantageusement, purification de la diazirine de formule (I) obtenue à
l'étape (a), avantageusement par chromatographie ou par distillation.
Les sels physiologiquement acceptables des composés de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de l'invention, tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques ou de bases organiques ou inorganiques. Au sens de la présente invention, on peut citer en particulier les sels formés à
partir des composés de l'invention dont la fonction amine se trouve sous une forme ammonium et/ ou la fonction acide se trouve sous une forme carboxylate. A
titre d'exemple, on peut citer les contres-ions chlorure, bromure, fluorure, nitrate ou bicarbonate formant des sels d'ammonium, et les contres-ions issus de métaux alcalins tels que Na, Li, K+ formant des sels de carboxylate.
Ces sels peuvent être synthétisés à partir des composés de l'invention contenant une partie basique ou acide et les acides ou bases correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles. Des solvates acceptables pour les composés selon la présente invention incluent des solvates conventionnels tels que ceux formés durant la dernière étape du procédé de préparation des composés selon l'invention, avec le(s) solvant(s) de réaction. A
(b) Avantageusement, purification de la diazirine de formule (I) obtenue à
l'étape (a), avantageusement par chromatographie ou par distillation.
Les sels physiologiquement acceptables des composés de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de l'invention, tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques ou de bases organiques ou inorganiques. Au sens de la présente invention, on peut citer en particulier les sels formés à
partir des composés de l'invention dont la fonction amine se trouve sous une forme ammonium et/ ou la fonction acide se trouve sous une forme carboxylate. A
titre d'exemple, on peut citer les contres-ions chlorure, bromure, fluorure, nitrate ou bicarbonate formant des sels d'ammonium, et les contres-ions issus de métaux alcalins tels que Na, Li, K+ formant des sels de carboxylate.
Ces sels peuvent être synthétisés à partir des composés de l'invention contenant une partie basique ou acide et les acides ou bases correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles. Des solvates acceptables pour les composés selon la présente invention incluent des solvates conventionnels tels que ceux formés durant la dernière étape du procédé de préparation des composés selon l'invention, avec le(s) solvant(s) de réaction. A
11 titre d'exemple, il peut être fait mention des solvates formés avec l'eau (appelés communément hydrates) ou avec le méthanol ou l'éthanol.
Par chaine aliphatique , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, complètement saturée ou contenant une ou plusieurs insaturations, mais non aromatique. Une chaine aliphatique selon la présente invention comporte avantageusement de 1 à 18 atomes de carbone, préférablement de 1 à 12 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 10 atomes de carbone. Le terme chaîne aliphatique inclut selon la présente invention des groupements alkyle, alcényle ou alcynyle, linéaires ou ramifiés, substitués ou non.
Par groupement alkyle , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.
Par groupement alcényle on entend, au sens de la présente invention, une chaine hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comprenant une ou plusieurs double liaisons.
Par groupement alcynyle , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison. A
titre d'exemple, on peut citer les groupes éthynyle ou propynyle.
Par aryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné
aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés. Il s'agira avantageusement d'un groupement phényle ou naphtyle.
Par cycloalkyle , on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné non aromatique, complètement saturé ou contenant une ou plusieurs insaturations, comprenant avantageusement 3 à 10 chaînons. Le terme inclut des polycycles fusionnés, spiro ou pontés. Des exemples de cycloalkyle sont le cyclopropényle, le cyclohexyle ou le cyclobutyle.
Par chaine aliphatique , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, complètement saturée ou contenant une ou plusieurs insaturations, mais non aromatique. Une chaine aliphatique selon la présente invention comporte avantageusement de 1 à 18 atomes de carbone, préférablement de 1 à 12 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 10 atomes de carbone. Le terme chaîne aliphatique inclut selon la présente invention des groupements alkyle, alcényle ou alcynyle, linéaires ou ramifiés, substitués ou non.
Par groupement alkyle , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.
Par groupement alcényle on entend, au sens de la présente invention, une chaine hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comprenant une ou plusieurs double liaisons.
Par groupement alcynyle , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison. A
titre d'exemple, on peut citer les groupes éthynyle ou propynyle.
Par aryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné
aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés. Il s'agira avantageusement d'un groupement phényle ou naphtyle.
Par cycloalkyle , on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné non aromatique, complètement saturé ou contenant une ou plusieurs insaturations, comprenant avantageusement 3 à 10 chaînons. Le terme inclut des polycycles fusionnés, spiro ou pontés. Des exemples de cycloalkyle sont le cyclopropényle, le cyclohexyle ou le cyclobutyle.
12 Par hétérocycle , on entend, au sens de la présente invention, un cycle non aromatique, complètement saturé ou contenant une ou plusieurs insaturations, comprenant avantageusement 3 à 10 chaînons dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, sont chacun remplacés par un hétéroatome choisis parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène. Le terme inclut des polycycles fusionnés, spiro ou pontés. Avantageusement, il s'agira d'un monocycle ou d'un bicycle dans lequel 1 ou 2 atomes de carbone sont chacun remplacés par un hétéroatome choisis parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène, de préférence choisis parmi les atomes d'azote et d'oxygène, tel que l'azote. Des exemples d'hétérocycles sont la pipéridinyle, la piperizinyle, la pyrrolidinyle, la pyrazolidinyl, l'imidazolidinyl, l'azepanyle, la thiazolidinyle, l'isothiazolidinyle, l'oxazocanyle, la thiazepanyle, la benzimidazolonyle.
Par hétéroaryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupe aromatique comprenant un ou plusieurs, notamment 1 ou 2 cycles hydrocarbonés accolés, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, sont chacun remplacés par un hétéroatome choisis parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène et dans lequel chaque cycle comprend avantageusement 5 à 7 chaînons, de préférence 5 ou 6 chaînons.
Avantageusement, il s'agira d'un groupe aromatique comprenant 1 ou 2 cycles hydrocarbonés accolés, chaque cycle étant de 5 ou 6 chaînons, dans lequel 1 ou 2 atomes de carbone sont chacun remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène, de préférence choisis parmi les atomes d'azote et d'oxygène, tel que l'azote. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, quinolyle, quinoxalyle ou encore indolyle. Il s'agira notamment d'un groupe pyridyle, indolyle ou imidazolyle.
Par atome d'halogène , on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.
Par hétéroaryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupe aromatique comprenant un ou plusieurs, notamment 1 ou 2 cycles hydrocarbonés accolés, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, sont chacun remplacés par un hétéroatome choisis parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène et dans lequel chaque cycle comprend avantageusement 5 à 7 chaînons, de préférence 5 ou 6 chaînons.
Avantageusement, il s'agira d'un groupe aromatique comprenant 1 ou 2 cycles hydrocarbonés accolés, chaque cycle étant de 5 ou 6 chaînons, dans lequel 1 ou 2 atomes de carbone sont chacun remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène, de préférence choisis parmi les atomes d'azote et d'oxygène, tel que l'azote. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, quinolyle, quinoxalyle ou encore indolyle. Il s'agira notamment d'un groupe pyridyle, indolyle ou imidazolyle.
Par atome d'halogène , on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.
13 Par insaturé , on entend, au sens de la présente invention, que la chaîne hydrocarbonée peut comporter une ou plusieurs insaturation(s), avantageusement une.
Par insaturation , on entend, au sens de la présente invention, une double ou une triple liaison carbone-carbone (C=C ou CEC).
Par stéréoisomère , on entend, au sens de la présente invention, un isomère géométrique ou un isomère optique.
Les isomères géométriques résultent de la position différente des substituants sur une double liaison qui peut avoir alors une configuration Z ou E.
Les isomères optiques résultent notamment de la position différente dans l'espace des substituants sur un atome de carbone comprenant 4 substituants différents. Cet atome de carbone constitue alors un centre chiral ou asymétrique. Les isomères optiques comprennent les diastéréoisomères et les énantiomères. Les isomères optiques qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par énantiomères . Les isomères optiques qui ne sont ni superposables, ni images l'un de l'autre dans un miroir sont désignés par diastéréoisomères .
Un mélange contenant des quantités égales de deux formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique .
Par groupe chiral , on entend, au sens de la présente invention, un groupe qui n'est pas superposable à son image dans un miroir. Un tel groupe chiral pourra comprendre en particulier un atome de carbone asymétrique, c'est-à-dire un atome de carbone substitué
par quatre substituants (incluant l'hydrogène) différents.
Au sens de la présente invention, la stéréoisomérie des composés peut être induite par les chaînes latérales R' et/ou R2.
Lorsqu'un aryle est dit substitué par une chaîne aliphatique, on entend, au sens de la présente invention, que la chaîne aliphatique peut se situer entre ledit aryle et le reste de la
Par insaturation , on entend, au sens de la présente invention, une double ou une triple liaison carbone-carbone (C=C ou CEC).
Par stéréoisomère , on entend, au sens de la présente invention, un isomère géométrique ou un isomère optique.
Les isomères géométriques résultent de la position différente des substituants sur une double liaison qui peut avoir alors une configuration Z ou E.
Les isomères optiques résultent notamment de la position différente dans l'espace des substituants sur un atome de carbone comprenant 4 substituants différents. Cet atome de carbone constitue alors un centre chiral ou asymétrique. Les isomères optiques comprennent les diastéréoisomères et les énantiomères. Les isomères optiques qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par énantiomères . Les isomères optiques qui ne sont ni superposables, ni images l'un de l'autre dans un miroir sont désignés par diastéréoisomères .
Un mélange contenant des quantités égales de deux formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique .
Par groupe chiral , on entend, au sens de la présente invention, un groupe qui n'est pas superposable à son image dans un miroir. Un tel groupe chiral pourra comprendre en particulier un atome de carbone asymétrique, c'est-à-dire un atome de carbone substitué
par quatre substituants (incluant l'hydrogène) différents.
Au sens de la présente invention, la stéréoisomérie des composés peut être induite par les chaînes latérales R' et/ou R2.
Lorsqu'un aryle est dit substitué par une chaîne aliphatique, on entend, au sens de la présente invention, que la chaîne aliphatique peut se situer entre ledit aryle et le reste de la
14 molécule. Par exemple, lorsque R3 représente un aryle substitué par une chaine aliphatique, cela peut signifier que la chaîne aliphatique est directement liée à l'atome d'azote portant le radical R3 et ladite chaîne aliphatique porte un aryle. Des exemples des groupements sont le benzyle et le tosyle, où le groupement méthylène de la chaîne aliphatique est remplacé par un groupement sulfone. Un aryle substitué par une chaine aliphatique désigne également le cas où l'aryle est directement lié au reste de la molécule et porte une chaine aliphatique.
Au sens de la présente invention, le terme température ambiante utilisé
par la suite désigne une température allant de 18 C à 30 C, de préférence allant de 20 C
à 25 C, de manière plus préférée étant de 22 C.
De préférence, R' représente H, V, W ou V-W où :
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R"; V
est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') et aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus.
Dans un mode de réalisation préféré, R2 représente H ou un groupement alkyle, de préférence un méthyle. Avantageusement, R2 est un atome d'hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, R3 représente une chaîne aliphatique, un cycloalkyle ou un aryle ; dans lequel jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et dans lequel ledit aryle est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique telle que définie ci-dessus.
Préférablement, R3 représente un groupement benzyle, tosyle, cyclohexyle, un hydroxyle ou un alkyle tel qu'un groupement tert-butyle. De préférence, R3 est un groupement tert-butyle ou tosyle.
5 Dans un mode de réalisation préféré, X est un aryle, par exemple un phényle, et/ou Y et Z
sont préférablement identiques et encore plus préférablement, Y et Z
représentent un halogène, par exemple un chlore ou un fluor, un groupement OH, NH2, CN, 0-(C1-C6)alkyle, 0-(C1-C6)-perfluoroalkyle, 0-aryle, 0-S(0)2-(C1-C6)alkyle, 0-S(0)2-hétéroaryle, NH-S02-(C1-C6)alkyle, NH-S(0)2-hétéroaryle, N(S02-(C1-C6)alkyle)2, N(S(0)2-hétéroaryle)2 ou un 10 groupement ester 0(C0)(C1-C6)alkyle, 0(CO) (C1-C6)perfluoroalkyle, 0(CO)aryle, de préférence un groupement ester 0(C0)(C1-C6)alkyle.
De préférence, l'oxydant est le diacétate d'iodobenzène, dénommé PIDA, pour lequel X est un phényle et Y=Z=0-C(0)-CH3.
Dans un mode de réalisation préféré, le solvant utilisé est un solvant avantageusement choisi parmi les alcools, l'acétonitrile, le THF, le toluène, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le DMSO, l'acétone, la pyridine ou le DMF. La réaction a lieu avantageusement dans un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, le propan-1-ol, le n-butanol, le tert-butanol, le pentan-1-ol, l'hexan-l-ol, de préférence dans le méthanol.
Avantageusement, le solvant de réaction correspond au solvant de la source d'ammoniac.
[tape (a) Avantageusement, l'ammoniac est utilisé en excès par rapport au composé de formule (II), de préférence à raison de 15 à 20 équivalents, préférablement de 17 à 18 équivalents. En particulier, l'ammoniac est utilisé à raison de 17,5 équivalents par rapport au composé de formule (II).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (II) est ajouté à une solution d'ammoniac dans un solvant, de préférence à une solution d'ammoniac dans le méthanol.
L'oxydant comprenant un atome d'iode hypervalent est utilisé avantageusement en excès par rapport au composé de formule (II), à raison de 2 à 5 équivalents, de préférence 3 équivalents.
Dans un mode de réalisation, l'oxydant comprenant l'atome d'iode hypervalent est ajouté
au milieu réactionnel constitué par l'ammoniac, le composé de formule (II) et le solvant, de préférence lorsque le milieu réactionnel est à une température de 0 C.
Un seul ajout d'oxydant est avantageusement réalisé au cours du procédé
d'obtention des diazirines à partir des composés de formule (II).
Typiquement, au cours de l'étape (a), la température du milieu réactionnel est, dans un premier temps, maintenue à 0 C pendant une période comprise entre 15 minutes et 45 minutes, de préférence 30 minutes, après l'ajout de l'oxydant comprenant un atome d'iode hypervalent, puis elle est montée à la température ambiante, et typiquement maintenue à
cette température typiquement pendant un temps compris entre 1 heure et 3 heures, de préférence pendant 1h30.
[tape (b) La diazirine obtenue à l'étape (a) est avantageusement purifiée, de manière préférée par chromatographie ou distillation.
Par chromatographie , on entend, au sens de la présente invention, une technique de purification des composés basée sur la différence d'affinité des composés avec la phase mobile et la phase stationnaire. Il existe différent type de chromatographie :
d'adsorption, d'exclusion, d'échange d'ions ou de partage. Avantageusement, au sein de la présente invention, les composés seront séparés par chromatographie d'adsorption. La phase mobile peut être un liquide, un gaz ou un fluide supercritique. De manière préféré, la phase mobile sera un liquide, préférablement un mélange de solvants de polarité différente, par exemple deux solvants, choisis parmi le pentane, l'acétate d'éthyle, le méthanol, le dichlorométhane, l'éthanol ou le diéthyléther. La phase stationnaire peut être du papier, de la silice, modifiée ou non, des polymères, de l'alumine, etc. Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, la phase stationnaire sera de la silice.
De manière préférée, la chromatographie sera une chromatographie sur gel de silice.
Dans un mode de réalisation, le composé de formule (Il) est un acide aminé de formule (lia) suivante :
Xõ
R n 1 .. (lia) ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréo isomères en toutes proportions, dans lequel l'atome d'azote de la fonction amine lié au carbone portant également la fonction acide carboxylique COOH, correspond soit à l'isotope 1-4N soit à
l'isotope 1-5N, et R1 représente H, V, W ou V-W où:
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 8, de préférence 4, unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" ; V est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') et aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne (Ci_Cio)aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne (Ci_Cio)aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R".
Dans un mode de réalisation préféré, le composé (lia) correspond aux acides aminés suivants : acide L-aspartique, L-asparagine, L-glutamine, L-glycine, L-alanine, L-valine, L-isoleucine, L-Ieucine, L-phénylalanine, L-tryptophane, 4-méthyl-L-phénylalanine, 4-iodo-L-phénylalanine L-Histidine, L-tyrosine, acide L-glutamique.
Dans un mode de réalisation particulier, le composé (lia) correspond à des acides aminés naturels. Préférablement, le composé (lia) correspond aux acides aminés permettant d'obtenir des diazirines non volatiles, tels que les acides aminés naturels suivants : L-Histidine, L-tyrosine ou acide L-glutamique.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le procédé comprend une étape préliminaire de protection du composé (lia).
Par étape de protection , on entend la mise en place d'un groupement protecteur sur une fonction chimique présente dans le groupement Ft' du composé (lia). Le terme étape de protection peut également désigner une réaction chimique réversible permettant d'inhiber la réactivité d'une fonction chimique dans les conditions réactionnelles du procédé de l'invention, tel que par exemple une étape d'oxydation, de réduction ou d'amidation.
Par groupement protecteur , on entend désigner, au sens de la présente invention, un groupement qui permet de protéger une fonction chimique réactive contre des réactions indésirables tels que les groupements décrits par T. W. Greene, Protective Groups In Organic synthesis , (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al.
Compendium of Synthetic Organic Methods , Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996).
Le terme fonction chimique désigne, selon la présente invention, toute entité chimique réactive susceptible de réagir au cours du procédé de l'invention. Il peut s'agir d'un atome, d'un ensemble d'atome, par exemple d'un cycle ou hétérocycle saturé insaturé
ou aromatique.
De manière préférée, l'étape de protection préliminaire est réalisée sur le composé (lia) dans lequel Ft' comprend une fonction chimique incompatible avec les réactifs utilisés dans le procédé de l'invention, telle que OH, NH2, C(0)NH2, C(0)0H, SH, une fonction guanidine, un cycle indole ou une fonction thioéther.
Plus particulièrement, l'étape de protection préliminaire est réalisée sur le composé (lia) dans lequel Ft' correspond à la chaîne latérale des acides aminés suivants :
la lysine, l'arginine, la sérine, la thréonine, la méthionine, le tryptophane et la cystéine.
Les groupements protecteurs selon la présente invention incluent en particulier un groupement tert-butoxycarbonyle, communément abrégé Boc, un groupement benzyle (Bn), un groupement trityle (Tr), un groupement carboxybenzyle (CBz), des groupements acyles tel que le groupement acétate (Ac) ou des groupements protecteurs silylés, tels que le tert-butylediphénylsilyle (TBDPS).
Avantageusement, l'étape de protection d'un composé (lia) dont le groupement Ft' comporte une fonction thioéther correspond à une oxydation de cet atome en sulfoxyde.
De manière avantageuse, une fonction thiol est protégée sous forme de thioéthers, par exemple avec un trityle.
Avantageusement, une fonction NH2 présente dans le groupement Ft' du composé
(lia) est protégée sous forme d'amide ou de carbamate, par exemple à l'aide d'un groupement acétate, d'un groupement Boc ou d'un groupement CBz.
Avantageusement, une fonction OH présente dans le groupement Ft' du composé
(lia) est protégée sous forme d'éther, notamment à l'aide d'un benzyle, et plus particulièrement d'éthers silylés, par exemple à l'aide de TBDPS.
Avantageusement, une fonction indole dans le groupement Ft' du composé (lia) est protégée par l'introduction d'un groupement Boc.
Selon un mode de réalisation préféré, le composé (lia) correspond aux acides aminés protégés suivants : A/8-Acétyl-L-lysine, A/8-benzyloxycarbamate-L-lysine, L-méthionine sulfoxyde, S-trityl-L-cystéine, S-benzyl-L-cystéine, 0-benzyl-DL-sérine, 0-tert-butyldiphénylsilyl-DL-5 sérine, 0-tert-butyldiphénylsilyl-DL-thréonine, 1-(tert-butoxycarbonyI)-L-tryptophane, L-théanine, acide y-benzyl-L-glutamique.
Dans un mode de réalisation particulier, le composé (lia) subit une modification 10 fonctionnelle visant à diminuer la volatilité des diazirines correspondantes. Ladite modification fonctionnelle correspond typiquement à l'introduction de groupements qui vont augmenter la masse moléculaire et/ou la polarité du composé pour le rendre moins volatile. Les groupements permettant de diminuer la volatilité des composés incluent par exemple les halogènes, en particulier l'iode, ou encore les groupements isopropyle ou tert-
Au sens de la présente invention, le terme température ambiante utilisé
par la suite désigne une température allant de 18 C à 30 C, de préférence allant de 20 C
à 25 C, de manière plus préférée étant de 22 C.
De préférence, R' représente H, V, W ou V-W où :
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R"; V
est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') et aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus.
Dans un mode de réalisation préféré, R2 représente H ou un groupement alkyle, de préférence un méthyle. Avantageusement, R2 est un atome d'hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, R3 représente une chaîne aliphatique, un cycloalkyle ou un aryle ; dans lequel jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et dans lequel ledit aryle est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique telle que définie ci-dessus.
Préférablement, R3 représente un groupement benzyle, tosyle, cyclohexyle, un hydroxyle ou un alkyle tel qu'un groupement tert-butyle. De préférence, R3 est un groupement tert-butyle ou tosyle.
5 Dans un mode de réalisation préféré, X est un aryle, par exemple un phényle, et/ou Y et Z
sont préférablement identiques et encore plus préférablement, Y et Z
représentent un halogène, par exemple un chlore ou un fluor, un groupement OH, NH2, CN, 0-(C1-C6)alkyle, 0-(C1-C6)-perfluoroalkyle, 0-aryle, 0-S(0)2-(C1-C6)alkyle, 0-S(0)2-hétéroaryle, NH-S02-(C1-C6)alkyle, NH-S(0)2-hétéroaryle, N(S02-(C1-C6)alkyle)2, N(S(0)2-hétéroaryle)2 ou un 10 groupement ester 0(C0)(C1-C6)alkyle, 0(CO) (C1-C6)perfluoroalkyle, 0(CO)aryle, de préférence un groupement ester 0(C0)(C1-C6)alkyle.
De préférence, l'oxydant est le diacétate d'iodobenzène, dénommé PIDA, pour lequel X est un phényle et Y=Z=0-C(0)-CH3.
Dans un mode de réalisation préféré, le solvant utilisé est un solvant avantageusement choisi parmi les alcools, l'acétonitrile, le THF, le toluène, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, le DMSO, l'acétone, la pyridine ou le DMF. La réaction a lieu avantageusement dans un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, le propan-1-ol, le n-butanol, le tert-butanol, le pentan-1-ol, l'hexan-l-ol, de préférence dans le méthanol.
Avantageusement, le solvant de réaction correspond au solvant de la source d'ammoniac.
[tape (a) Avantageusement, l'ammoniac est utilisé en excès par rapport au composé de formule (II), de préférence à raison de 15 à 20 équivalents, préférablement de 17 à 18 équivalents. En particulier, l'ammoniac est utilisé à raison de 17,5 équivalents par rapport au composé de formule (II).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (II) est ajouté à une solution d'ammoniac dans un solvant, de préférence à une solution d'ammoniac dans le méthanol.
L'oxydant comprenant un atome d'iode hypervalent est utilisé avantageusement en excès par rapport au composé de formule (II), à raison de 2 à 5 équivalents, de préférence 3 équivalents.
Dans un mode de réalisation, l'oxydant comprenant l'atome d'iode hypervalent est ajouté
au milieu réactionnel constitué par l'ammoniac, le composé de formule (II) et le solvant, de préférence lorsque le milieu réactionnel est à une température de 0 C.
Un seul ajout d'oxydant est avantageusement réalisé au cours du procédé
d'obtention des diazirines à partir des composés de formule (II).
Typiquement, au cours de l'étape (a), la température du milieu réactionnel est, dans un premier temps, maintenue à 0 C pendant une période comprise entre 15 minutes et 45 minutes, de préférence 30 minutes, après l'ajout de l'oxydant comprenant un atome d'iode hypervalent, puis elle est montée à la température ambiante, et typiquement maintenue à
cette température typiquement pendant un temps compris entre 1 heure et 3 heures, de préférence pendant 1h30.
[tape (b) La diazirine obtenue à l'étape (a) est avantageusement purifiée, de manière préférée par chromatographie ou distillation.
Par chromatographie , on entend, au sens de la présente invention, une technique de purification des composés basée sur la différence d'affinité des composés avec la phase mobile et la phase stationnaire. Il existe différent type de chromatographie :
d'adsorption, d'exclusion, d'échange d'ions ou de partage. Avantageusement, au sein de la présente invention, les composés seront séparés par chromatographie d'adsorption. La phase mobile peut être un liquide, un gaz ou un fluide supercritique. De manière préféré, la phase mobile sera un liquide, préférablement un mélange de solvants de polarité différente, par exemple deux solvants, choisis parmi le pentane, l'acétate d'éthyle, le méthanol, le dichlorométhane, l'éthanol ou le diéthyléther. La phase stationnaire peut être du papier, de la silice, modifiée ou non, des polymères, de l'alumine, etc. Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, la phase stationnaire sera de la silice.
De manière préférée, la chromatographie sera une chromatographie sur gel de silice.
Dans un mode de réalisation, le composé de formule (Il) est un acide aminé de formule (lia) suivante :
Xõ
R n 1 .. (lia) ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréo isomères en toutes proportions, dans lequel l'atome d'azote de la fonction amine lié au carbone portant également la fonction acide carboxylique COOH, correspond soit à l'isotope 1-4N soit à
l'isotope 1-5N, et R1 représente H, V, W ou V-W où:
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 8, de préférence 4, unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" ; V est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') et aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne (Ci_Cio)aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne (Ci_Cio)aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R".
Dans un mode de réalisation préféré, le composé (lia) correspond aux acides aminés suivants : acide L-aspartique, L-asparagine, L-glutamine, L-glycine, L-alanine, L-valine, L-isoleucine, L-Ieucine, L-phénylalanine, L-tryptophane, 4-méthyl-L-phénylalanine, 4-iodo-L-phénylalanine L-Histidine, L-tyrosine, acide L-glutamique.
Dans un mode de réalisation particulier, le composé (lia) correspond à des acides aminés naturels. Préférablement, le composé (lia) correspond aux acides aminés permettant d'obtenir des diazirines non volatiles, tels que les acides aminés naturels suivants : L-Histidine, L-tyrosine ou acide L-glutamique.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le procédé comprend une étape préliminaire de protection du composé (lia).
Par étape de protection , on entend la mise en place d'un groupement protecteur sur une fonction chimique présente dans le groupement Ft' du composé (lia). Le terme étape de protection peut également désigner une réaction chimique réversible permettant d'inhiber la réactivité d'une fonction chimique dans les conditions réactionnelles du procédé de l'invention, tel que par exemple une étape d'oxydation, de réduction ou d'amidation.
Par groupement protecteur , on entend désigner, au sens de la présente invention, un groupement qui permet de protéger une fonction chimique réactive contre des réactions indésirables tels que les groupements décrits par T. W. Greene, Protective Groups In Organic synthesis , (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al.
Compendium of Synthetic Organic Methods , Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996).
Le terme fonction chimique désigne, selon la présente invention, toute entité chimique réactive susceptible de réagir au cours du procédé de l'invention. Il peut s'agir d'un atome, d'un ensemble d'atome, par exemple d'un cycle ou hétérocycle saturé insaturé
ou aromatique.
De manière préférée, l'étape de protection préliminaire est réalisée sur le composé (lia) dans lequel Ft' comprend une fonction chimique incompatible avec les réactifs utilisés dans le procédé de l'invention, telle que OH, NH2, C(0)NH2, C(0)0H, SH, une fonction guanidine, un cycle indole ou une fonction thioéther.
Plus particulièrement, l'étape de protection préliminaire est réalisée sur le composé (lia) dans lequel Ft' correspond à la chaîne latérale des acides aminés suivants :
la lysine, l'arginine, la sérine, la thréonine, la méthionine, le tryptophane et la cystéine.
Les groupements protecteurs selon la présente invention incluent en particulier un groupement tert-butoxycarbonyle, communément abrégé Boc, un groupement benzyle (Bn), un groupement trityle (Tr), un groupement carboxybenzyle (CBz), des groupements acyles tel que le groupement acétate (Ac) ou des groupements protecteurs silylés, tels que le tert-butylediphénylsilyle (TBDPS).
Avantageusement, l'étape de protection d'un composé (lia) dont le groupement Ft' comporte une fonction thioéther correspond à une oxydation de cet atome en sulfoxyde.
De manière avantageuse, une fonction thiol est protégée sous forme de thioéthers, par exemple avec un trityle.
Avantageusement, une fonction NH2 présente dans le groupement Ft' du composé
(lia) est protégée sous forme d'amide ou de carbamate, par exemple à l'aide d'un groupement acétate, d'un groupement Boc ou d'un groupement CBz.
Avantageusement, une fonction OH présente dans le groupement Ft' du composé
(lia) est protégée sous forme d'éther, notamment à l'aide d'un benzyle, et plus particulièrement d'éthers silylés, par exemple à l'aide de TBDPS.
Avantageusement, une fonction indole dans le groupement Ft' du composé (lia) est protégée par l'introduction d'un groupement Boc.
Selon un mode de réalisation préféré, le composé (lia) correspond aux acides aminés protégés suivants : A/8-Acétyl-L-lysine, A/8-benzyloxycarbamate-L-lysine, L-méthionine sulfoxyde, S-trityl-L-cystéine, S-benzyl-L-cystéine, 0-benzyl-DL-sérine, 0-tert-butyldiphénylsilyl-DL-5 sérine, 0-tert-butyldiphénylsilyl-DL-thréonine, 1-(tert-butoxycarbonyI)-L-tryptophane, L-théanine, acide y-benzyl-L-glutamique.
Dans un mode de réalisation particulier, le composé (lia) subit une modification 10 fonctionnelle visant à diminuer la volatilité des diazirines correspondantes. Ladite modification fonctionnelle correspond typiquement à l'introduction de groupements qui vont augmenter la masse moléculaire et/ou la polarité du composé pour le rendre moins volatile. Les groupements permettant de diminuer la volatilité des composés incluent par exemple les halogènes, en particulier l'iode, ou encore les groupements isopropyle ou tert-
15 butyle. L'introduction d'un atome d'iode est particulièrement intéressant car il permet de réaliser des fonctionnalisations ultérieures par couplage organométallique de manière efficace.
Avantageusement, le composé (lia) correspond à la 4-iodophényl-alanine.
20 Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la diazirine selon l'invention, avantageusement de formule (I), enrichie en azote-15 est obtenue à l'aide du procédé selon l'invention à partir de l'acide aminé (lia) enrichi en azote-15 et d'ammoniac enrichi en azote-15.
La diazirine selon l'invention, avantageusement de formule (I), enrichie en azote-15 obtenue à partir de l'acide aminé (lia) enrichi en azote-15 et d'ammoniac enrichi en azote-15 possède un taux d'incorporation d'azote-15 supérieur à 99 %.
Selon un autre mode de réalisation, la diazirine selon l'invention, avantageusement de formule (I), enrichie en azote-15 est obtenue à l'aide du procédé selon l'invention à partir de l'acide aminé (lia) non enrichi en azote-15 et d'ammoniac enrichi en azote-15.
La diazirine de selon l'invention, avantageusement de formule (1), enrichie en azote-15 obtenue à partir de l'acide aminé (11a) non enrichi en azote-15 et d'ammoniac enrichi en azote-15 possède un taux d'incorporation d'azote-15 compris entre 60 % et 90 %.
Selon un autre mode réalisation, le composé de formule (11) est une imine de formule (11b) suivante :
N
R1 R2 (11b) ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un tautomère, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans laquelle :
R1 représente H, V, W ou V-W où:
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 8, de préférence 4, unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" ; V est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') ou aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R2 représente H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et R3 représente V, W ou V-W tels que définis ci-dessus.
Dans un mode de réalisation préféré, dans le composé (11b), R' représente une chaîne (Cl-Waliphatique telle que définie ci-dessus. De préférence, R1 comprend une fonction acide carboxylique COOH. En particulier, R' représente un groupement alkyle-COOH, par exemple CH2CH2COOH.
Dans un autre mode de réalisation préféré, dans le composé (11b), lorsque R' est un aryle, il est avantageusement non substitué ou substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par C(0)0, S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R".
Avantageusement, R' est un aryle, de préférence un phényle substitué par un groupement CN, NO2, C(0)-(C1-C4 alkyle) ou C(0)0-(C1-C4alkyle). Plus préférablement, R1 est un phényle substitué par un groupement nitrile (CN) ou un groupement NO2.
Selon un mode de réalisation, R2 représente H ou un alkyle, de préférence un méthyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R3 représente une chaîne aliphatique, un cycloalkyle ou un aryle ; dans lequel jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et dans lequel ledit aryle est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique telle que définie ci-dessus.
Avantageusement, R3 représente un groupement benzyle, tosyle, cyclohexyle, un hydroxyle ou un alkyle tel qu'un groupement tert-butyle. De préférence, R3 est un groupement tert-butyle ou tosyle.
Selon un mode de réalisation de l'invention, l'imine de formule (11b) est obtenue préalablement à partir d'un composé carbonylé de formule (IV) suivante :
R1 VN R2 (lv) ou d'un sel physiologiquement acceptable de celui-ci, un tautomère, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions dans lequel R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus.
Les modes de réalisation préférés concernant R' et R2 dans le composé (IV) sont identiques à ceux relatifs au composé (11b).
La réaction d'obtention de l'imine de formule (11b) comprend avantageusement la réaction du composé carbonylé de formule (IV) avec une amine de formule (V) suivante :
R3-N H2 (V) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus. Préférablement, R3 représente un groupement benzyle, tosyle, cyclohexyle, un hydroxyle ou un alkyle tel qu'un groupement tert-butyle.
De préférence, R3 est un groupement tert-butyle ou tosyle.
Selon un mode de réalisation, la diazirine selon l'invention, avantageusement de formule (I), enrichie en azote-15 est obtenue à l'aide du procédé selon l'invention à
partir de l'imine (11b) non enrichi en azote-15 et d'ammoniac enrichi en azote-15.
La présente invention a également pour objet un procédé de synthèse d'ammoniac enrichi à l'azote-15, de formule 15N H3, comprenant les étapes suivantes :
(a') réaction du chlorure d'ammonium enrichi à l'azote-15 de formule 13NH4CI
avec un alcoolate de formule Rx0-L dans l'alcool anhydre correspondant Rx0H, où
Ft' correspond à un groupement alkyle, préférablement un groupement Cl-C6 alkyle, plus préférablement Ft' est un méthyle, et L est un contre-ion choisi parmi Na, r et Li, de préférence Na, (b') optionnellement, élimination du sel L-Cl formé, avantageusement par centrifugation.
Le chlorure d'ammonium utilisé est typiquement enrichi à 99% en azote-15.
Avantageusement, le chlorure d'ammonium enrichi à l'azote-15 et l'alcoolate de formule Rx0-L sont utilisés en quantité équivalente. La température du procédé est préférablement comprise entre 0 C et la température ambiante et le temps de réaction est compris entre 2h30 et 3h.
De préférence, l'alcoolate de formule IrO-L est ajouté à une solution de chlorure d'ammonium enrichi en azote-15 dans l'alcool anhydre correspondant IrOH à une température de 0 C. En particulier, l'alcoolate de formule IrO-L est ajouté à
une solution de chlorure d'ammonium enrichi en azote-15 dans l'alcool anhydre correspondant IrOH en plusieurs portions, par exemple cinq portions, sur une certaine période de temps typiquement comprise entre 15 minutes et 1 heure, de préférence sur une période de 30 minutes. Dans un mode de réalisation particulier, le milieu réactionnel composé de l'alcoolate de formule IrO-L et d'une solution de chlorure d'ammonium enrichi à l'azote-15 dans l'alcool anhydre correspondant IrOH est agité typiquement à la température ambiante avantageusement pendant une période de temps comprise entre 1h30 et 3h, de préférence pendant 2h.
Dans un mode de réalisation préféré, l'alcool anhydre utilisé est choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le trifluoroéthanol, le propan-1-ol, le propan-2-ol, l'hexafluoropropan-2-ol, le n-butanol, le tert-butanol, le pentan-1-ol, le pentan-2-ol, le pentan-3-ol, l'hexan-l-ol, l'hexan-2-ol et l'hexan-3-ol, préférablement, l'alcool anhydre selon l'invention est le méthanol.
En conséquence, l'alcoolate de formule IrO-L utilisé est avantageusement choisi parmi les alcoolates de lithium, de sodium ou de potassium des alcools anhydres mentionnés ci-dessus, préférablement, l'alcoolate selon l'invention correspond au méthanolate de sodium.
Lorsque le procédé de préparation de diazirine selon l'invention utilise de l'ammoniac enrichi en azote-15, celui-ci est préférablement préparé via le procédé
précédemment décrit dans la présente invention.
La présente invention concerne également des diazirines selon l'invention, avantageusement de formule (I), non enrichie en azote-15, issues d'acides aminés, susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues via le procédé
d'obtention des diazirines selon l'invention.
Les diazirines de formule (I) non enrichies en azote-15 selon l'invention sont issues d'acides 5 aminés naturels ou non naturels, protégés ou non.
Avantageusement, les diazirines selon l'invention susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues via le procédé d'obtention des diazirines selon l'invention sont de formule (I) suivante :
N¨N
X R1 R`,., (I) ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans laquelle les atomes d'azotes correspondent chacun indépendamment l'un de l'autre à l'isotope 'N ou à
l'isotope 'N, et dans laquelle R' représente H, V, W ou V-W où :
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 8, de préférence 4, unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" ; V est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') et aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et R2 représente H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R".
Avantageusement, R2 représente un hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, tel un méthyle, de préférence un hydrogène.
Dans les diazirine de formule (I), lorsque R2 est un groupement méthyle, R1 est préférablement un phényle substitué par un groupement CN, NO2, C(0)-(C1-C4 alkyle) ou C(0)0-(C1-C4alkyle). Plus préférablement, R1 est un phényle substitué par un groupement nitrile (CN) ou NO2.
Les diazirines de formule (I) non enrichies en azote-15 susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé de l'invention correspondent avantageusement aux composés suivants :
NI
H N---1.1.1, N \ µ N
HO * N N
H N
la lb lc Id H2N )-N H2N y N ..õ..,õ---=,õ )- /4\1 N Il Ph S
-.õõ--Aµ1\1 le 1f lg lh 0 õ
N
HO N Ph0)-N N
N , N
Boc 1 i lj lk 11 0 0 Ph , 1 Si N).,N .."--Ph 0)N 5 C'el Ph tBu' H
N N N
1m ln lo lp Ph N ONH 0 N
tBu, I
Ph S µI\I
Ph'S(:) I\I
i, ph N
>r --- N
NN
N Ph N H
lq Ir ls lt 0 u N 0 H H
H
yAl\I 0 N N o N
lu 1v 5 lw * 0 kli N i \I . 0 Pl N
Il H ---rr- , N
0 ' H
0 ly lx N
\\
el 0 Pl N
Y P, lz 4a N , N\\ N \, \\
N=N N N N
0 NC = Et0 4b 4c 0 4d 0 4e N\
N N=N N=N
N \\
* N
NO2 02N * NC
4f 4g 4h 41 Dans un mode de réalisation particulier, les diazirines de formule (1) non enrichies en azote-15 selon l'invention sont susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé de l'invention dans lequel le composé (11) est de formule (11b). Selon ce mode de réalisation, les diazirines de formule (1) selon l'invention correspondent avantageusement aux composés suivants :
,, N
\\ N
\\
N=N N N
N
0 *
4a 4b 4c 0 4d N
l * N
\\ ,, N N=N N=N
N \\
N ei N
Et0 el NO: 02.m µ. NC le 4e 4f 4g 4h 4i Selon un autre mode de réalisation, les diazirines de formules (1), non enrichie en azote-15, susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues via le procédé
d'obtention des diazirines selon l'invention sont issues d'acides aminés, de préférence d'acides aminés naturels. En particulier, les diazirines de formule (1) selon l'invention issues d'acides aminés sont susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé de l'invention dans lequel le composé (11) est de formule (11a). Selon ce mode de réalisation, les diazirines répondent à la formule (1-A)- suivante :
N = N
(1-A) dans laquelle Ft' est tel que défini ci-dessus.
Les diazirines issues d'acides aminés répondent avantageusement aux formules suivantes :
µ
N' \ N N
N
HO
H N
la lb lc Id N S
H2N H2N y N N ,N AsN
Ph II ' Lsf\J
0 N, H
le If lg lh N q N 0 N
* ,,N N \ HO)'""-"
N
,1-1., N
N
Ph- 0 I
N / H
Boc 11 lj lk 11 0 0 Ph ON tBu, Si /-f\J)N Ph 0,N i. N, Ph' 'ON
H
N' N N' lm ln lo lp Ph N ONH 0 H N
tBu, ISi Ph S 'fq \\e , )=L , IN N
Ph' '0N Phi N N
N, Ph N H
lq Ir ls lt oNy-.A'f\J (:)).N Y.--7,N o N
1*---,;N
lu lv . lw i_i 0 N
0 N N * 0 -L
* 0 NI 'N y , N N
Il H 0 H
0 ly lx i_i 0 N
le 0, ).=L
N
il : Fr\ji De préférence, il s'agit des composés de formules suivantes :
N \ N N
HO N N
la lb lc ld H2N y N )-LNN
H2NN H Ph 1 \I
le lf lg lh q N
Ph0)-LNN
N
I 1.1 N HO N
Boc 1 i 1 lk 11 0 0 Ph Ci''7,N tBu,i N).N Ph0-j-L`N I. N Ph'si3O-'7,N
lm ln lo lp Ph N 0 NH
tBu,1 SI PhSAs1\1 Ph Ph Phl ' N
N' Ph N
lq Ir ls Un autre objet de la présente invention concerne des diazirines enrichies à
l'azote-15 de 5 formule (I') suivante, susceptible d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé
d'obtention des diazirines selon la présente invention :
15.._15..
iNixiNi R1 R2 (I,) ou un sel physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans laquelle :
10 R' représente H, V, W ou V-W où:
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 8, de préférence 4, unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" ; V est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') ou aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R", une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et R2 représente H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R".
Selon un mode de réalisation préféré, R1 correspond à la chaine latérale d'acides aminés, naturels ou non naturels, protégés ou non.
Avantageusement, R2 représente un hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, tel un méthyle, de préférence un hydrogène.
Dans les diazirines de formule (I% lorsque R2 est un groupement méthyle, R1 est préférablement un phényle substitué par un groupement CN, NO2, C(0)-(C1-C4 alkyle) ou C(0)0-(C1-C4alkyle). Plus préférablement, R1 est un phényle substitué par un groupement nitrile (CN) ou NO2.
Les diazirines de formule (I) susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé de l'invention correspondent avantageusement aux composés suivants :
1,5N
OH
15N Ph N II
2a 2c 2d 2h 15 N . 15N
15N r0E1 15 15N4 N 0, ,Ph Si, 15N ,..............õ,......ss 0 I tBu Ph ONH
2i 2j 2q 2s 15N1\..
,s i Ki 15N1/5 .,r0H
IO
H 15N. µ0 NO2 02..im 2t 5a 5h 5c 15N6 15N"
15N" * e 15N ' l CN OEt 5e 5f 5g 5d Dans un mode de réalisation particulier, les diazirines de formule (1') enrichies en azote-15 selon l'invention sont susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé
de l'invention dans lequel le composé (11) est de formule (11b), de préférence enrichi en azote-15. Selon ce mode de réalisation, les diazirines de formule (I') selon l'invention correspondent avantageusement aux composés suivants :
= ki kin 15N
15NrOH 15N el ....,2 02. n 5a 5b 5c 15N ' 15N/, 15N ' gbi OEt 15N ' = NO2 0 0 CN
5e 5f 5d 5g Dans un autre mode de réalisation, les diazirines de formule (I') sont susceptibles d'être 10 obtenues ou directement obtenues selon le procédé de l'invention à
partir d'acides aminés.
Ces acides aminés peuvent être naturels ou non naturels, de préférence naturels. Lesdits acides aminés peuvent avoir été préalablement protégés tels que décrits dans la présente demande. Les acides aminés peuvent être enrichis ou non en azote-15, de préférence, ils sont enrichis en azote-15. Par exemple, les diazirines de formule (I') sont issues des acides 15 aminés suivants : acide L-aspartique, L-asparagine, L-glutamine, L-glycine, L-alanine, L-valine, L-isoleucine, L-leucine, L-phénylalanine, L-tryptophane, 4-méthyl-L-phénylalanine, L-Histidine, L-tyrosine, acide L-glutamique, A/8-Acétyl-L-lysine, A/8-benzyloxycarbamate-L-lysine, L-méthionine sulfoxyde, S-trityl-L-cystéine, S-benzyl-L-cystéine, 0-benzyl-DL-sérine, 0-tert-butyldiphénylsilyl-DL-sérine, 0-tert-butyldiphénylsilyl-DL-thréonine, 1-(tert-butoxycarbonyI)-L-tryptophane, 4-iodophényl-alanine, L-théanine, acide v-benzyl-L-glutamique. . En particulier, les diazirines de formule (I') selon l'invention issues d'acides aminés sont susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé de l'invention dans lequel le composé (II) est de formule (lia) de préférence enrichi en azote-15. Selon ce mode de réalisation, les diazirines répondent à la formule (I'-A)-suivante :
Ri (l'-A), dans laquelle Ft' est tel que défini ci-dessus.
Avantageusement, les diazirines de formule (I') issues d'acides aminés répondent aux formules suivantes :
15ru OH NH
15N 154N , 15N_\
15N ' 15N I 15NS Ph 2a 2c 2d 2h 15Njf "
0 I tBu /,µµ
Ph 0 NH
2i 2j 2q 2s ,S
Fii5N' µ
2f La présente demande concerne également l'utilisation des diazirines la à ls et éventuellement des diazirines enrichies en azote-15 telles que définies ci-dessus pour leur application en marquage par photoaffinité.
Un objet de la présente demande concerne également l'utilisation des diazirines enrichies en azote-15 de formule (I') pour leur application en hyperpolarisation, notamment dans le domaine de l'imagerie médicale.
La présente demande est illustrée par les exemples suivants, sans y être pour autant limitée.
Exemples Procédure générale (A) pour la synthèse de diazirines 1 à partir d'acides aminés NH3 (17,5 éq.) HO2CR1 PI DA (3 éq.) N
H2N H Me0H, 0 C à t.a. H
2h Dans un Schlenk sous argon contenant l'acide aminé (0,5 mmol ; 1 éq.), est ajoutée la solution d'ammoniac (1,25 mL à 7 M dans le méthanol ; 17,5 éq.). Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis le diacétate d'iodobenzène (1,5 mmol ; 3 éq.) est additionné en une seule portion. Après 30 minutes à 0 C, le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité pendant 1h30 à température ambiante. Après conversion totale, le milieu est concentré sous pression réduite puis le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire à la diazirine 1.
Diazirines synthétisées (l'acide aminé précurseur est indiqué au-dessus de la formule) :
L-tyrosine L-tryptophane L-histidine L-méthionine sulfoxyde ,,I\I
N HO HN---n 1\1, N µ 2--\-N S
N
= N N
H N
la lb lc Id L-asparagine L-glutamine N-Ac-L-lysine S-Bn-L-cystéine sulfoxyde H2N)-N H2NyNN )- N
N Ph sl\I
le If lg lh 4-iodo-L-phénylalanine acide-L-glutamique N-Boc-L-tryptophane N-Cbz-L-lysine I * di HO N
N
Ph0)*LNN
1\1' / H
Boc 1i lj lk 11 0-tButyldiphénylsilyl-DL-L-théanine O-Bn-L-acide glutamique O-Bn-DL-sérine sérine 0 0 Ph tBu, I
J PhSi ),11'-N 5 'i\I , N).\N PhO ' 0,1\1 H 1\1' N N
lm ln lo lp 0-tButyldiphénylsilyl-L-thréonine S-triphénylméthyl-L-cystéine L-Citrulline Ph N 0 NH
tBu, I
Si Ph SA'I\I µµe 0 H N
Ph (:)N
Ph l N )-1\1"N
AsI\I
1\1' Ph N H
lq Ir ls lt 1\lx(2 méthoxy 2 oxoéthyl) L glutamine 1\lx(2 méthoxy 2 oxoéthyl) L asparagine 13-aspartame N EI N
0 I\I
1V el 1W
lu NE(N-Cbz-glycyl)lysine NE(N-Cbz-alanyl)lysine * 0y IRL)L N
* OF1\11)-LN
1\1 . N
H
Il H 0 -0 ly lx NE(N-Cbz-valyl)lysine * 0y IRL)LN
N
.
,....----...õ 1z 4-((3H-diazirin-3-yl)méthyl)phénol (1a) N
HO N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-tyrosine (90,6 mg;
0,5 mmol). De l'hydroxyde de potassium (56,1 mg; 1 mmol) est ajouté pour permettre une meilleure solubilité. Après purification par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 4/1; Rf =
0,4), 74 mg de diazirine la sont obtenus (99 %) sous la forme d'une huile brune.
RMN 1F1 (400 MHz, CDCI3) : 6 = 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,03 (s large, 1 H, OH), 2,49 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 4,0 Hz, 1 H).
RMN 13C (101 MHz, CDCI3) : 6 = 154,5; 130,2; 128,1; 115,6; 35,7; 22,2.
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour C8H3N20+ [M+H] : 149,0715 ; trouvée :
149,0717.
3-((3H-diazirin-3-yl)méthyl)-1H-indole (lb) N
N
NH
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant le L-tryptophane (102,1 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 9/1; Rf =
0,3) pour fournir 23 mg de diazirine lb (27 %, produit volatil) sous la forme d'une huile brune.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 8,03 (s large, 1 H, NH), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 2,71 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 4,0 Hz, 1H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 136,4; 127,3; 122,4; 122,3; 119,7; 119,0; 26,5;
21,9.
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour CioHioN3+ [M+H] : 172,0875 ; trouvée :
172,0874.
5-((3H-diazirin-3-yl)méthyl)-1H-imidazole (1c) H
N
N N
it N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-histidine (77,6 mg;
0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 60 mg de diazirine lc (98%) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 9,48 (s large, 1 H, NH), 7,67 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 2,59 (d, J =
4,0 Hz, 2 H), 1,17 (t, J = 4,0 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 135,3; 132,9; 116,3; 28,4; 21,0.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C3H7N4+ [M+H] : 123,0671 ; trouvée :
123,0673.
3-(2-(méthylsulfinypéthyl)-3H-diazirine (1d) N
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-méthionine sulfoxyde (165,2 mg;
1 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 98/2;
Rf = 0,3) pour fournir 105 mg de diazirine ld (79%) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 2,74-2,64 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 1,83-1,68 (m, 2 H), 1,06 (t, J
= 4,5 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 49,5; 38,5; 23,5; 20,0.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C4H8N2OSNa+ [M+Na] : 155,0255 ; trouvée :
155,0256.
2-(3H-diazirin-3-yl)acétamide (1e) Oi ,Nsi N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-asparagine (66,1 mg;
0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 98/2; Rf = 0,5) pour fournir 4 mg de la diazirine le (7 %, produit volatil) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 5,75 (s large, 2 H), 2,14 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 4,5 Hz, 1H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 170,7 ; 37,2; 18,0.
3-(3H-diazirin-3-yl)propanamide (1f) H
[ N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-glutamine (73,1 mg;
0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 98/2; Rf = 0,4) pour fournir 4 mg de la diazirine 1f (7 %, produit volatil) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) : 6 = 6,01 (t, J = 5,8 Hz, 1 H, NH), 5,46 (s large;
2 H, NH2), 2,98 (td, J = 6,9; 5,8 Hz, 2 H), 1,27 (td, J = 6,9 ; 4,4 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 4,4 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, DMSO-d6) : 6 = 158,5, 36,7, 30,6, 19,8.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C41181\140Na+ [M+Na]: 151,0596; trouvée :
151,0597.
N-(4-(3H-diazirin-3-yl)butypacétamide (1g) N N
H
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la NE-acétyl-L-lysine (94,1 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 1/4;
Rf = 0,1) pour fournir 78 mg de diazirine 1g (99 %) sous la forme d'une huile incolore.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 5,58 (s large, 1 H), 3,23 (q, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,97 (s, 3 H), 1,54 (quin, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,36-1,30 (m, 2 H), 1,27-1,23 (m, 2 H), 0,84 (t, J =
4,5 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 170,1 ; 39,3; 29,4; 29,1; 23,3; 22,5; 21,2.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C71113N30Na+ [M+Na] : 178,0956 ; trouvée :
178,0955.
3-(1-(benzylsulfinyl)méthyl)-3H-diazirine (1h) * 0 N
IV
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la S-benzyl-L-cystéine sulfoxyde (113,7 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 1/1; Rf =
0,2) pour fournir 69 mg de la diazirine 1h (71 %) sous la forme d'un solide orange.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,42-7,34 (m, 3 H), 7,29-7,27 (m, 2 H), 4,20 et 4,18 (système AB, /A 13 = 13,0 Hz, 2 H, CH2), 2,55 (dd, J = 14,3 et 5,3 Hz, 1H), 2,40 (dd, J
= 14,3 et 5,3 Hz, 1H), 1,32 (t, J = 5,3 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 130,2; 129,3; 129,0; 128,8 ; 58,0; 51,2; 15,7.
3-((4-iodophenyl)méthyl)-3H-diazirine (1i) Préparé d'après la procédure générale A en utilisant le sel d'acide trifluoroacétique de la 4-iodo-L-phénylalanine (141,8 mg ; 0,35 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (100 % pentane ; Rf = 0,6) pour fournir 70,4 mg de diazirine 1i (78 %) sous la forme d'une huile incolore.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,49 (d, J =
4,3 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 4,3 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 138,0; 135,7; 131,0; 92,4; 36,2; 21,6.
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour C8H8N21+ [M+H] : 258,9732 ; trouvée :
258,9732.
Acide 3-(3H-diazirin-3-yl)propanoïque (1j) HO
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant l'acide L-glutamique (73,6 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/Et0H 97/3; Rf =
0,3) pour fournir 27,6 mg de diazirine 1j (48 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 2,41 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,57 (td, J = 7,3 et 4,5 Hz, 2 H), 0,98 (t, J = 4,5 Hz, 1H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 178,7; 29,6; 25,1; 20,6.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C4H3N202- [M]-: 113,0351; trouvée :
113,0352.
3-((3H-diazirin-3-yl)méthyl)-1-(tert-butoxycarbony1)-indole (1k) 13oc Préparé d'après la procédure générale A en utilisant le 1-(tert-butoxycarbony1)-L-tryptophane (152,2 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 98/2; Rf = 0,3) pour fournir 94,3 mg de diazirine 1k (70 %) sous la forme d'une huile incolore.
RMN 'H (500 MHz, CDC13) : 6 = 8,15 (s large, 1 H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,53 (s large, 1 H), 7,35 (ddd, J = 8,3 et 7,2 et 0,9 Hz, 1 H), 7,29 (ddd, J = 8,0 et 7,1 et 0,9 Hz, 1 H), 2,62 (dd, J =
5 4,3 et 0,9 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 4,3 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDC13) : 6 = 149,8; 135,7; 130,3; 124,8; 123,8; 122,8;
119,2; 115,5;
115,1 ; 83,8; 28,3; 26,5; 21,2.
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour Ci5Hi8N302+ [M+H] : 272,1399 ; trouvée :
272,1398.
Benzyl(4-(3H-diazirin-3-yl)butypcarbamate (11) Ph0ÅNN
H
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant le sel d'acide chlorhydrique de la NE-benzyloxy carbamate-L-lysine (158,4 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 4/1; Rf = 0,4) pour fournir 111 mg de diazirine 11(90 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 1H (500 MHz, CDC13) : 6 = 7,36-7,35 (m, 4 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 3,20 (q, J
= 5,5 Hz, 2 H), 1,54 (quin, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,37-1,32 (m, 2 H), 1,28-1,24 (m, 2 H), 0,84 (t, J =
3,5 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDC13) : 6 = 156,5; 136,7; 128,7; 128,3; 66,8 ; 40,9; 29,6;
29,5; 22,5;
21,4.
HRMS (ES1-QT0F) : m/z calculée pour C131117N302Na+ [M+Na] 270,1218 ; trouvée :
270,1219.
3-(3H-diazirin-3-y1)-N-éthylpropanamide (1m) N N
H
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-théanine (87 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 30/70; Rf = 0,3) pour fournir 34 mg de diazirine lm (48 %) sous la forme d'une huile incolore.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 5,69 (s large, 1 H), 3,28 (qd, J = 7,2 et 5,5 Hz, 2 H), 2,14 (t, J =
7,4 Hz, 2 H), 1,58 (td, J = 7,4 et 4,4 Hz, 2 H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,95 (t, J = 4,4 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 171,2 ; 34,6; 31,6; 25,8; 20,9; 14,9.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C6HiiN3ONa+ [M+Na] : 164,0800 ; trouvée :
164,0801.
Benzy1-3-(3H-diazirin-3-yl)propanoate (1n) PhO)N
õ
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant l'acide III-benzyl-L-glutamique (118,6 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 4/1; Rf =
0,7) pour fournir 100 mg de la diazirine ln (98 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,39-7,32 (m, 5 H), 5,15 (s, 2 H), 2,41 (t, J =
7,3 Hz, 2 H), 1,58 (td, J = 7,3 et 4,5 Hz, 2 H), 0,96 (t, J = 4,5 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 172,3; 135,8; 128,8; 128,5; 128,4; 66,7; 29,9;
25,4; 20,7.
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour CiiHi3N202+ [M+H] : 205,0977 ; trouvée :
205,0981.
3-((benzyloxy)méthyl)-3H-diazirine (1o) = 0 N
õ
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la 0-benzyl-DL-sérine (97,6 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de solvant allant de pentane/AcOEt 3/7 à AcOEt 100 %) pour fournir 43 mg de la diazirine lo (53 %) sous la forme d'une huile orangée.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,37-7,29 (m, 5 H), 4,54 (s, 2 H), 3,30 (d, J =
4,1 Hz, 2 H), 1,13 (t, J = 4,1 Hz, 1H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 137,6; 128,6; 128,1; 127,9 ; 73,0; 69,0; 20,3.
3-(((tert-butyldiphénylsilypoxy)méthyl)-3H-diazirine (1p) Ph tBu, 1 Si õ
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la 0-tert-butyldiphenylsilyl-DL-sérine (171,7 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de solvant allant de pentane 100 % à pentane/AcOEt 10/1) pour fournir 94 mg de la diazirine 1p (60 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,66-7,64 (m, 4 H), 7,46-7,38 (m, 6 H), 3,52 (d, J = 3,5 Hz, 2 H), 1,05 (s large, 10 H) RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 135,7; 133,1; 130,0; 127,9 ; 62,7; 26,8; 22,0;
19,4.
3-(1-((tert-butyldiphénylsilypoxy)éthyl)-3H-diazirine (1q) Ph tBu, I
Si Ph' õ
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la 0-tert-butyldiphenylsilyl-L-thréonine (161,0 mg; 0,45 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de solvant allant de pentane 100 % à pentane/Et20 100/1) pour fournir 81,0 mg de la diazirine 1q (50 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,45-7,35 (m, 6 H), 3,59 (dq, J = 6,3 et 3,5 Hz, 1 H), 1,07 (s, 9 H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 3,4 Hz, 1H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 136,0; 135,9; 134,0; 133,6; 129,94; 129,88;
127,8; 127,7;
67,7; 27,0; 26,0; 20,4; 19,4.
3-(1-(tritylsulfanyl)méthyl)-3H-diazirine (1r) N
PhSsi\J
Phl Ph Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la S-triphénylméthyl-L-cystéine (182 mg, 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de solvant allant de pentane 100 % à pentane/Et20 100/1) pour fournir 62 mg de la diazirine 1r (38 %) sous la forme d'un solide légèrement jaunâtre.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,40-7,39 (d, J = 7,9 Hz, 6 H), 7,29-7,26 (m, 6 H), 7,21-7,19 (m, 3 H), 2,00 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 0,65 (t, J = 4,8 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 144,5; 129,7; 128,2; 67,0; 33,6; 20,1.
3-(2-(S-méthylsulfonimidoypéthyl)-3H-diazirine (1s) µµ ,, SN
õ
N
Préparé d'après la procédure générale A avec 6 équivalents de PIDA en utilisant la L-méthionine sulfoxyde (82,6 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 95/5; Rf = 0,4) pour fournir 73,6 mg de diazirine 1s (99 %) sous la forme d'une huile brune.
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 3,14-3,10 (m, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 1,90 (s large, NH), 1,90-1,74 (m, 2 H), 1,11 (t, J = 4,5 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 52,6; 43,5; 24,2; 19,5.
1-(3-(3H-diazirin-3-yppropypurée (1t) H N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-Citrulline (87,6 mg;
0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12/Me0H 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 64,3 mg de diazirine 1t (90%) sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion = 76.4-79.3 C.
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) : 6 = 5,93 (t, J = 4,8 Hz, 1 H, NH), 5,38 (s large, 2 H, NH2), 2,96 (td, J = 6,8; 5,9 Hz, 2 H), 1,35-1,30 (m, 2 H), 1,18-1,15 (m, 2 H), 1,14-1,12 (m, 1 H).
RMN13C (150 MHz, DMSO-d6) : 6 = 158,7, 38,5, 26,6, 25,7, 20,9.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C3Hi0N40Na+ [M+Na]: 165,0752; trouvée :
165.0752.
Méthyl (3-(3H-diazirin-3-yl)propanoyl)glycinate (1u) Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la A/8-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)-L-glutamine (109,1 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 1/1; Rf = 0,21) pour fournir 39,7 mg de diazirine lu (43%) sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMNS (500 MHz, CDCI3) : 6 = 6,04 (s large, 1 H, NH), 4,06 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,26 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 1,61 (dt, J = 7,3; 4,5 Hz, 2 H), 0,98 (t, J = 4,5 Hz, 1 H).
RMN13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 171,5, 170,5, 52,6, 41,4, 31,3, 25,7, 20,8.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour C71111N303Na+ [M+Na]: 208,0698; trouvée :
208.0699.
Méthyl (2-(3H-diazirin-3-ypacétypglycinate (1v) Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la A/x-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)-L-asparagine (102,1 mg ; 0,5 mmol). Après purification par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 1/1; Rf = 0,21), 18,4 mg de diazirine 1v sont obtenus (21%) sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMNS (500 MHz, CDCI3) : 6 = 6,19 (s large, 1 H, NH), 4,09 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,16 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 4,7 Hz, 1 H).
RMN13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 170,3, 168,5, 52,7, 41,5, 37,6, 18,1.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour C6H3N303Na+ [M+Na]: 194,0542; trouvée :
194,0544.
Méthyl (2-(3H-diazirin-3-ypacéty1)-L-phénylalaninate (1w) N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant le 6-aspartame (147,2 mg;
0,5 mmol).
Après purification par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 7/3;
Rf = 0,25), 85,8 mg de diazirine lw sont obtenus (66%) sous la forme d'une huile jaunâtre.
[a]20D= +58,3 (c 0,5, CHCI3).
5 RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,31-7,24 (m, 3 H), 7,13-7,10 (m, 2 H), 6,04 (d large, J =
6,6 Hz, 1 H, NH), 4,92 (dt, J = 7,8 ; 5,8 Hz, 1 H), 4,92 (s, 3 H), 3,20 et 3,13 (partie AB d'un système ABX, JAB = 13,9 Hz, JAx = 5,8 Hz, 2 H, CH2), 2,13 et 2,03 (partie AB
d'un système ABX, JAB= 16,4 Hz, JAx = 4,7 Hz, 2 H, CH2), 1,21 (t, J = 4,7 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 171,9, 167,9, 135,6, 129,4, 128,8, 127,4, 53,3, 52,6, 37,9, 10 37,8, 18,1.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour Ci3Hi3N303Na+ [M+Na]: 284,1011; trouvée :
284.1012.
Benzyl (2-((4-(3H-diazirin-3-yl)butypamino)-2-oxoéthypcarbamate (1x) H
1 0.1 H
NLN
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la NE-(N-Cbz-glycyplysine (168,7 mg;
0,5 mmol). Après purification par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 2/3; Rf = 0,33), 107,9 mg de diazirine lx sont obtenus (71%) sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 80,2-82,2 C.
20 RMN 1F1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,38-7,32 (m, 5 H), 6,02 (s large, 1 H, NH), 5,39 (s large, 1 H, NH), 5,13 (s, 2 H), 3,84 (d large, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,27-3,24 (m, 2 H), 1,56-1,50 (m, 2 H), 1,35-1,28 (m, 2 H), 1,28-1,23 (m, 2 H), 0,83 (t, J = 4,0 Hz, 1 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 168,0, 156,8, 136,1, 128,7, 128,5, 128,3, 67,5, 44,9, 39,4, 29,4, 29,1, 22,5, 21,3.
25 HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour Ci3H201\1403Na+ [M+Na]: 327,1433;
trouvée :
327,1435.
Benzyl (S)-(1-((4-(3H-diazirin-3-yl)butypamino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (1y) H gO 0l 0 N Lsr\J
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la NE-(N-Cbz-alanyplysine (175,7 mg;
0,5 mmol). Après purification par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 1/1;
Rf = 0,25), 144,2 mg de diazirine 1y sont obtenus (91%) sous la forme d'un solide beige.
Fs20D= -20,4 (c 0,5, CHCI3).
Point de fusion = 78,2-80,3 C.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,37-7,32 (m, 5 H), 6,02 (s large, 1 H, NH), 5,23 (s large, 1 H, NH), 5,12 (s large, 2H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,38 (d, J =
7,0 Hz, 3 H), 1,35-1,28 (m, 2 H), 1,27-1,23 (m, 2 H), 0,83 (t, J = 4,2 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 172,2, 156,2, 136,2, 128,7, 128,4, 128,3, 67,3, 50,7, 39,4, 29,4, 29,1, 22,5, 21,3, 18,5.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour Ci6H22N403Na+ [M+Na]: 341,1590; trouvée :
341,1592.
Benzyl (S)-(1-((4-(3H-diazirin-3-yl)butypamino)-3-méthyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate (1z) L.) Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la NE-(N-Cbz-valyplysine (189,8 mg ;
0,5 mmol). Après purification par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 7/3 ;
Rf = 0,25), 70,7 mg de diazirine 1z sont obtenus (41%) sous la forme d'un solide beige.
[a]20D= -8,7 (c 0,2, CHCI3).
Point de fusion = 98,3-103,2 C.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,37-7,31 (m, 5 H), 5,99 (s large, 1 H, NH), 5,36 (d large, J = 8,2 Hz, 1 H, NH), 5,10 (s large, 2 H), 3,92-3,89 (m, 1 H), 3,29-3,18 (m, 2 H), 2,13-2,08 (m, 1 H), 1,56-1,50 (m, 2 H), 1,35-1,22 (m, 4 H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 0,83 (t, J = 4,2 Hz, 1H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 171,3, 156,6, 136,3, 128,7, 128,4, 128,2, 67,2, 60,9, 39,3, 31,0, 29,4, 29,1, 22,5, 21,3, 19,4, 18,0.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour Ci8H26N403Na+ [M+Na]: 369,1903; trouvée :
369,1903.
Préparation d'une solution d'ammoniac marqué à l'azote 15, à 7 M dans le méthanol (7 M
1-51\1H3 dans le Me0H) A une solution de chlorure d'ammonium enrichi à l'azote 15 (1-51\1H4C1; 3,814 g; 70 mmol) dans le méthanol anhydre (7,2 mL) à 0 C, est ajouté le méthanolate de sodium (3,780 g; 70 mmol) en 5 portions sur période de 30 minutes, sous forte agitation magnétique. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant deux heures puis passé à la centrifugeuse à 4500 tours par minute, pendant 10 minutes. Le surnageant est ensuite transféré, sous flux d'argon dans un flacon scellé.
Procédure générale (B) pour la synthèse de 131\12-diazirines 2 à partir d'acides aminés 15NH3 (17,5 éq.) HO2CR1 PIDA (3 éq.) 15N R1 A ________________________________________ "=== 15 Me0H, 0 C à t.a.
2h Dans un Schlenk sous argon contenant l'acide aminé (0,5 mmol ; 1 éq.), est ajoutée la solution d'ammoniac marqué à l'azote 15 (1,25 mL à 7 M dans le méthanol ; 17,5 éq.). Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis le diacétate d'iodobenzène (1,5 mmol ; 3 éq.) est additionné en une seule portion. Après 30 minutes à 0 C, le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité pendant 1h30 à température ambiante. Après conversion totale, le milieu est concentré sous pression réduite puis le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire à la 131\12-diazirine 2.
131\12-Diazirines synthétisées (l'acide aminé précurseur est indiqué au-dessus de la formule) :
L-tyrosine ou L-histidine L-méthionine sulfoxyde S-Bn-L-cystéine sulfoxyde 4-iodo-L-phénylalanine 15N-L-tyrosine 15K, OH 1,5-1\1,1-1 15N/IN 15N 0 15N I /) 151\I/
15N Ph ' 2a 2c 2d 2h 21 acide L-glutamique 0-t-butyldiphénylsilyl- L-méthionine sulfoxyde L-méthionine sulfoxyde L-thréonine =-NOõ ..Ph 0 I tBu o.\
Ph 0 NH H15N"0 2j 2q 2s 2t '5N2-(4-((3H-diazirin-3-yl)méthyl)phénol) (2a) OH
15N'' Préparé d'après la procédure générale B en utilisant la L-tyrosine (90,6 mg;
0,5 mmol). De l'hydroxyde de potassium (56 mg; 1 mmol) est ajouté pour permettre une meilleure solubilité. Après purification par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 4/1 ;Rf =
0,4), 68 mg de diazirine 2a (91 %) sont obtenus, sous la forme d'une huile brune.
RMN 'H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,74 (s large, 1 H, OH), 2,49 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 1,10 (tt, J = 4,2 et 2,2 Hz, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 154,6; 130,3; 128,3 ;115,7 ; 35,8; 22,2 (t, J =
9,3 Hz).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 445,8 (dt, J = 2,2 et 0,8 Hz, 2 N).
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour C811315N20+ [M+H] : 151,0656 ; trouvée :
151,0658.
Ratio '5N2-diazirine/(15N-'4N)-diazirine : 87 %
En utilisant la '5N-L-tyrosine, le taux de '5N2-diazirine est supérieur à 99 %.
'5N2-(5-((3H-diazirin-3-yl)méthyl)-1H-imidazole) (2c) 15N'' I
N
Préparé d'après la procédure générale B en utilisant la L-histidine (77,6 mg;
0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 35,4 mg de la diazirine 2c (57%) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 11,4 (s large, 1 H, NH), 7,69 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 2,60 (d, J =
4,3 Hz, 2 H), 1,18 (tt, J = 4,2 et 2,5 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 135,2; 132,8; 116,2; 28,3; 20,9 (t, J = 9,3 Hz).
RMN 1-5N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 443,5 (dt, J = 2,5 et 0,8 Hz, 2 N).
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour C3H7N215N2+ [M+H] : 125,0611; trouvée :
125,0616.
Ratio '5N2-diazirine/(15N-'4N)-diazirine : 75%.
'5N2-(3-(2-(méthylsulfinypéthyl)-3H-diazirine) (2d) 15r\j/
s Préparé d'après la procédure générale B en utilisant la L-méthionine sulfoxyde (82,6 mg ;
0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 98/2;
Rf = 0,3) pour fournir 54 mg de la diazirine 2d (80 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 2,74-2,65 (m, 2 H), 2,61 (s, 3H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,07 (tt, J
= 4,2 et 2,2 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 49,6; 38,7; 23,5; 19,9 (t, J = 9,3 Hz).
RMN 15N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 442,3 (dt, J = 2,5 et 0,8 Hz, 2 N).
HRMS (ESI-QT0F): m/z calculée pour C411815N2OSNa+ [M+Na] : 157,0196 ; trouvée :
157,0197.
Ratio 15N2-diazirine/(15N-14N)-diazirine : 75%.
15N2-(3-(1-(benzylsulfinyl)méthyl)-3H-diazirine) (2h) 15N (") 15N" \,..........õÅ ph Préparé d'après la procédure générale B en utilisant la S-benzyl-L-cystéine sulfoxyde (113,7 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 1/1 ; Rf =
0,3) pour fournir 49 mg de diazirine 2h (50 %) sous la forme d'un solide orange.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,42-7,34 (m, 3 H), 7,29-7,27 (m, 2 H), 4,19 et 4,16 (système AB, /A 13 = 13,1 Hz, 2 H, CH2), 2,53 (dd, J = 14,2 et 4,8 Hz, 1H), 2,40 (dd, J
= 14,2 et 4,8 Hz, 1H), 1,32 (tt, J = 4,9 et 2,2 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 130,0; 129,2; 128,9; 128,7 ; 57,9 ; 51,2; 15,5 (t, J = 9,3 Hz).
RMN 15N (60,8 MHz, CDCI3): 6 = 437,2 (ddt, J = 13,7 et 2,2 et 0,8 Hz), 436,2 (ddt, J = 16,7 et 2,2 et 0,8 Hz).
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C3Hiii5N20S+ [M+H] : 197,0533 ; trouvée :
197,0538.
Ratio 15N2-diazirine/(15N-14N)-diazirine : 60 %.
15N2-(3-(4-iodobenzyI)-3H-diazirine) (2i) I
15N'' Préparé d'après la procédure générale B en utilisant le sel d'acide trifluoroacétique de la 4-iodo-L-phénylalanine (202,6 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (100 % pentane ; Rf = 0,6) pour fournir 97,4 mg de diazirine 7 (75 %) sous la forme d'une huile incolore.
5 RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,49 (d, J =
4,6 Hz, 2 H), 1,11 - 1,08 (m, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 137,9; 135,7; 131,0; 92,4; 36,2; 21,6 (t, J =
9.4 Hz).
RMN 1-5N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 444,4 (dt, J = 2,5 et 0,8 Hz, 2 N).
10 '5N2-(acide 3-(3H-diazirin-3-yl)propanoïque) (2j) o Préparé d'après la procédure générale B en utilisant l'acide L-glutamique (73,6 mg ; 0,5 15 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/Et0H 97/3;
Rf = 0,3) pour fournir 28 mg de diazirine 2j (48 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,59-1,55 (m, 2 H), 0,99-0,96 (m, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 178,6; 29,6; 25,1; 20,5 (t, J = 9,2 Hz).
RMN 1-5N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 443,8 (dt, J = 2,5 et 0,8 Hz, 2 N).
'5N2-(3-(1-((tert-butyldiphénylsilypoxy)éthyl)-3H-diazirine) (2q) 15N'i tBu Ph Préparé d'après la procédure générale B en utilisant la 0-tert-butyldiphenylsilyl-L-thréonine (178,8 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de solvant allant de pentane 100 % à pentane/Et20 100/1) pour fournir 77 mg de diazirine 2q (47%) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,71 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,46-7,36 (m, 6 H), 3,59 (m, 1 H), 1,07 (s, 9 H), 0,97 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 0,93-0,91 (m, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 136,0; 135,9; 134,0; 133,6; 129,95; 129,89;
127,82;
127,75; 67,7; 27,0; 25,9 (dd, J = 9,4 et 7,3 Hz) ; 20,4; 19,4.
RMN 1-5N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 438,3 (ddt, J = 13,9 et 2,9 et 0,8 Hz), 439,8 (ddt, J = 16,8 et 2,9 et 0,8 Hz).
'5N2-(3-(2-(S-méthylsulfonimidoypéthyl)-3H-diazirine) (2s) 1,0 Dans un pilulier contenant la diazirine 2d (20 mg; 0,15 mmol) en solution dans le méthanol (0,3 mL) à température ambiante, sont ajoutés le carbamate d'ammonium (47 mg;
0,6 mmol; 4 éq.) puis le diacétate d'iodobenzène (144 mg; 0,45 mmol; 3 éq.) en une seule portion. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température ambiante.
Après conversion totale, le milieu est concentré sous pression réduite puis le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H
95/5; Rf = 0,4) pour fournir 19 mg de diazirine sulfoximine 2s (85 %) sous la forme d'une huile brune.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 3,10 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 2,05 (s large, NH), 1,88-1,76 (m, 2 H), 1,09 (tt, J = 4,4 et 2,2 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 52,7; 43,6; 24,3; 19,6 (t, J = 9,3 Hz).
RMN '5N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 441,7 (m, 2 N).
'5N2-(3-(2-(S-méthyl-'5N-sulfonimidoypéthyl)-3H-diazirine) (2t) 15mp S"1 Preparé d'après la procédure générale B avec 6 équivalents de PIDA en utilisant la L-méthionine sulfoxyde (82,6 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 95/5; Rf 0,4) pour fournir 75,1 mg de diazirine 2t (99 %) sous la forme d'une huile brune.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 3,10 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 2,05 (s large, NH), 1,88-1,76 (m, 2 H), 1,09 (tt, J = 4,4 et 2,2 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 52,7 (d, J = 3,1 Hz, 1 C) ; 43,6 (d, J = 4,3 Hz, 1 C) ; 24,3; 19,6 (t, J = 9,3 Hz, 1C).
RMN '5N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 441,7 (m, 2 N), 92,4 (m, 1 N).
Procédure générale (C) pour la synthèse des N-tert-buty1e3 imines 3a à 3g o ) NH 2 (4 eq.) )Bu J=
MgSO4, Toluène, 2 h, t.a A une suspension de tert-butyl amine (4 éq.) dans le toluène anhydre (1,1 mL) contenant 500 mg de sulfate de magnésium anhydre, est ajouté par portion ou au goutte à
goutte le dérivé carbonylé (1 éq.) sur une période de 20 minutes. La solution est alors agitée pendant 2 heures à température ambiante. Après conversion totale, le milieu est filtré
sur fritté et le résidu est lavé au chloroforme, puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour fournir l'une des imines 3a à 3g.
N-tert-buty1-1-(4-nitrophényl)méthanimine (3a) N,tBu H
Préparé d'après la procédure générale C en utilisant le p-nitrobenzaldéhyde (1000 mg; 6,62 mmol) pour fournir 1,305 g de l'imine 3a (96 %) sous la forme d'un solide jaune.
RMNS (500 MHz, CDCI3) : 6 = 8,33 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 1,32 (s, 9 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 153,1; 130,6; 128,8; 124,5; 123,9; 29,6; 27,8.
HRMS (ASAP¨QTOF) : m/z calculée pour C111113N202 [M+H]
: 207,1134 ; trouvée :
207,1133.
acide 4-(tert-butylimino)pentanoïque (3b) N,tBu OH
o Préparé d'après la procédure générale C en utilisant l'acide 4-oxopentanoïque (1000 mg ;
8,61 mmol) pour fournir 1,474 g de l'imine 3b (99 %) sous la forme d'une poudre beige.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,55 (s large, 1 H, OH), 2,67 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,40 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,30 (s, 9 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 208,8; 179,0; 50,7; 40,0; 32,1; 30,2; 28,1.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C31117NO2Na+ [M+Na] : 194,1157 ; trouvée :
194,1155.
4-((tert-butylimino)méthypbenzonitrile (3c) N,tBu I
H
NC ES
Préparé d'après la procédure générale C en utilisant le 4-formylbenzonitrile (1000 mg ; 7,63 mmol) pour fournir 1,422 g de l'imine 3c (94%) sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 64,3-66,9 C.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 8,27 (s 1 H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 1,30 (s, 9 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 153,4, 141,1, 132,5, 128,5, 118,9, 113,5, 58,2, 29,7.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour Ci2Hi3N2+ [M+H]: 187,1235 ; trouvée :
187,1234.
4-((tert-butylimino)méthypbenzoate d'éthyle (3d) N,tBu I
EtO0C
Préparé d'après la procédure générale C en utilisant le 4-formylbenzoate d'éthyle (500 mg;
2,8 mmol) pour fournir 351 mg de l'imine 3d (54%) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 8,66 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,31 (s, 9 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 166,5, 154,5, 141,1, 131,9, 129,9, 127,9, 61,3, 57,9, 29,8, 14,5.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour Ci4H201\102+ [M+H]: 234,1494; trouvée:
234,1493.
1-(4-((tert-butylimino)méthyl)phénypéthan-1-one (3e) N,tBu I
H
Préparé d'après la procédure générale C en utilisant le 4-acetylbenzaldéhyde (500 mg ; 3,37 mmol) pour fournir 688,5 mg de l'imine 3e (>99%) sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMN 1+1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,31 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 1,31 (s, 9 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 198,0, 154,3, 141,3, 138,3, 129,7, 128,2, 58,0, 29,8, 27,0.
N-tert-buty1-1-(3-nitrophényl)méthanimine (3f) N,tBu 02N I go H
Préparé d'après la procédure générale C en utilisant le 3-nitrobenzaldéhyde (500 mg; 3,31 mmol) pour fournir 534 mg de l'imine 3f (78%) sous la forme d'un solide beige.
Point de fusion = 70,2-73,6 C.
RMN 1F1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,59-8,58 (m, 1 H), 8,32 (s 1 H), 8,25-8,23 (m, 1 H), 8,10-8,09 (m, 1 H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 1,31 (s, 9 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 152,7, 148,7, 139,0, 133,6, 129,6, 124,7, 122,9, 58,1, 29,7.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour CiiHi3N202+ [M+H]: 207,1134 ; trouvée :
207,1133.
N-tert-buty1-1-(2-nitrophényl)méthanimine (3g) NO2 N,tBu I
Préparé d'après la procédure générale C en utilisant le 2-nitrobenzaldéhyde (1000 mg ; 6,62 mmol) pour fournir 1185 mg de l'imine 3g (87%) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 8,31 (s, 1 H), 8,03-7,99 (m, 2 H), 7,67-7,64 (m, 1 H), 7,55-7,52 (m, 1 H), 1,33 (s, 9 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 152,1, 148,9, 133,7, 132,7, 130,3, 129,8, 124,4, 58,5, 29,6.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour CiiHi3N202+ [M+H]: 207,1134 ; trouvée :
207,1131.
Procédure générale (D) pour la synthèse des N-tosyl imines 3h à 3m 0 _,2 ,1/4õ
\\ PH1 \\O Ts,N
1eq.
R' R- R1 R2 0 =
DCM 10% pyrrolidine Ts :
25h, reflux A une suspension de p-toluènesulfonamide (1 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (0,3 M) contenant 10 mol% de pyrrolidine et du tamis moléculaire 4 A (1 g/ mmol), est ajouté en une portion le dérivé carbonylé (1 éq.). La solution est alors agitée pendant 25 heures au reflux. Après conversion totale, le milieu est filtré sur célite et le résidu est lavé au 10 dichlorométhane, puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour fournir l'une des imines 3h à 3m.
4-méthyl-N-(4-nitrobenzylidène)benzènesulfonamide (3h) N ,Ts H
gbi 15 Préparé d'après la procédure générale D en utilisant le 4-nitrobenzaldéhyde (1000 mg ;
6,62 mmol) pour fournir 1576 mg de l'imine 3h (78%) sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 193,4-195,1 C.
RMNS (600 MHz, CDCI3) : 6 = 9,10 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H).
20 RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 167,3, 151,2, 145,4, 137,4, 134,1, 131,9, 130,0, 129,8, 128,4, 126,5, 124,2, 21,8.
HRMS (ESI¨QTOF) : m/z calculée pour Ci4Hi3N204S+ [M+H]: 305,0596 ; trouvée :
305,0593.
N-(4-cyanobenzylidène)-4-méthylbenzènesulfonamide (3i) N,Ts I
H
NC gOi Préparé d'après la procédure générale D en utilisant le 4-formylbenzonitrile (500 mg; 3,81 mmol) pour fournir 947 mg de l'imine 3i (87%) sous la forme d'un solide beige.
Point de fusion = 174,0-176,0 C.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 9,05 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 167,9, 145,4, 136,1, 134,4, 132,9, 131,4, 130,1, 128,5, 117,8, 117,7, 21,9.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour C131113N202S+ [M+H]: 285,0698 ; trouvée :
285,0697.
4-((tosylimino)méthypbenzoate d'éthyl (3j) N,Ts I
H
EtO0C le Préparé d'après la procédure générale D en utilisant le 4-formylbenzoate d'éthyl (500 mg;
2,8 mmol) pour fournir 839,4 mg de l'imine 3j (90%) sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion = 154,8-157,5 C.
RMN 1F1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 9,06 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 169,1, 165,6, 145,1, 135,9, 135,8, 134,7, 131,1, 130,2, 130,1, 128,4, 61,8, 21,9, 14,4.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour Ci7H181\104S+ [M+H]: 332,0957 ; trouvée:
332,0959.
N-(4-acétylbenzylidène)-4-méthylbenzènesulfonamide (3k) N,Ts I
H
Préparé d'après la procédure générale D en utilisant le 4-acétylbenzaldéhyde (500 mg; 3,37 mmol) pour fournir 1001,4 mg de l'imine 3k (99%) sous la forme d'un solide orange.
Point de fusion = 156,3-159,9 C.
RMN 'H (500 MHz, CDC13) : 6 = 9,00 (s, 1 H), 7,98-7,94 (m, 4 H), 7,84 (d, J =
8,4 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H).
RMN 13C (125 MHz, CDC13) : 6 = 197,3, 168,9, 145,2, 141,5, 136,0, 134,7, 131,5, 130,1, 128,9, 128,4, 27,1, 21,9.
4-méthyl-N-(3-nitrobenzylidène)benzènesulfonamide (31) N ;rs I
02N go H
Préparé d'après la procédure générale D en utilisant le 3-nitrobenzaldéhyde (500 mg; 3,31 mmol) pour fournir 878 mg de l'imine 31(87%) sous la forme d'un solide beige.
Point de fusion = 137,8-140,2 C.
RMN 'H (600 MHz, CDC13) : 6 = 9,10 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,45 (m, 1 H), 8,25 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDC13) : 6 = 167,4, 145,5, 136,5, 134,3, 134,1, 130,5, 130,2, 129,9, 128,8, 128,5, 125,6, 21,9.
HRMS (ES1¨QTOF) : m/z calculée pour Ci4Hi3N204S+ [M+H]: 305,0596 ; trouvée :
305,0596.
4-méthyl-N-(2-nitrobenzylidène)benzènesulfonamide (3m) NO2 N,Ts I
le H
Préparé d'après la procédure générale D en utilisant le 2-nitrobenzaldéhyde (500 mg; 3,31 mmol)) pour fournir 999 mg de l'imine 3m (99%) sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 108,8-111,0 C.
RMN 1F1 (600 MHz, CDC13) : 6 = 9,46 (s, 1 H), 8,16-8,11 (m, 2 H), 7,92 (d, J =
8,3 Hz, 2 H), 7,76-7,75 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDC13) : 6 = 166,8, 145,5, 134,2, 134,1, 130,7, 130,2, 129,9, 128,7, 128,0, 126,6, 125,1, 21,9.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour Ci4Hi3N2045+ [M+H]: 305,0596 ; trouvée :
305,0601.
Procédure générale (E) pour la synthèse de p-Tolylsulfinimines 3n et 3o o S, 01 NH ii ,S
O leq.
R , Ri R2 DCM , T104 (5eq.) 48h, reflux Dans un ballon bicol de 100 mL muni d'un réfrigérant, d'un septum, d'une entrée d'argon, et d'un barreau aimanté, le dérivé carbonylé (1 éq.) et le p-toluènesulfinamide racémique (1 éq.) sont dissout dans du dichlorométhane anhydre (0.07 M). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante puis du Ti(OEt)4 fraichement distillé (5 éq.) est additionné au goutte à goutte et la réaction est laissée agitée au reflux (60 C) pendant 48h. Après conversion totale (suivi par RMN 111), du méthanol et quelques gouttes de NaHCO3 sont ajoutés jusqu'à précipitation des sels de titane. Le milieu est alors filtré
sur Na2SO4 et le résidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle, puis le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour fournir l'imine 3n ou 30.
4-méthyl-N-(1-(4-nitrophényl)éthylidène)benzènesulfinamide (3n) ,S
NpToI
02N el pTol = para-toluène Préparé d'après la procédure générale E en utilisant la 4-nitroacétophénone (500 mg; 3,03 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 3/2;
Rf = 0,32) pour fournir 601 mg de l'imine 3n (66%) sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 103,7-105,7 C.
RMN 1F1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,84 (s large, 3 H), 2,42 (s, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 149,7, 143,7, 142,7, 142,4, 130,2, 129,5, 128,6, 125,3, 123,8, 21,6, 20,4.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour C131113N203S+ [M+H]: 303,0803 ; trouvée:
303,0803.
N-(1-(4-cyanophényl)éthylidène)-4-méthylbenzènesulfinamide (3o) ,S
N 'pTol NC
Preparé d'après la procédure générale E en utilisant le 4-acétylbenzonitrile (500 mg ; 3,44 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 3/2;
Rf = 0.28) pour fournir 533 mg de l'imine 30 (55%) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 'H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,72-7,68 (m, 4 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 2,80 (s large, 3 H), 2,41 (s, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 171,6, 142,7, 142,4, 142,0, 132,4, 130,1, 128,1, 125,3, 118,2, 115,1, 21,6, 20,2.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour C161113N205+ [M+H]: 283,0905; trouvée :
283,0902.
Procédure générale (F) pour la synthèse des N-tosyl imines 3p et 3q par oxydation des N¨
tosylsulfinimines 3n et 30 respectivement o m-CPBA, 1\1-DCM, ta., 5 min N,Ts Ri R2 Ri R2 Du mCPBA sec (1.1 éq.) est additionné à température ambiante à une solution de p-Tolylsulfinimine (1. éq.) dans du dichlorométhane (0.2 M) puis le milieu réactionnel est laissé sous agitation magnétique à température ambiante pendant 5 minutes.
Après conversion totale (suivi par RMN 111), la solution est diluée avec plus de dichlorométhane et trois lavages en présence d'une solution de NaHCO3 saturée sont réalisés. Le solvent est alors évaporé pour fournir l'imine 3p ou 3q.
4-méthyl-N-(1-(4-nitrophényl)éthylidène)benzènesulfonamide (3p) N,Ts I
el 02.µm Préparé d'après la procédure générale F en utilisant la p-Tolylsulfinimine 3n (121 mg; 0,4 mmol) pour fournir 127,3 mg de l'imine 3p (>99%) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 1F1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,92 (d, 5 J = 8,4 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 150,4, 144,3, 143,1, 138,0, 130,2, 129,8, 129,4, 127,4, 123,9, 21,8, 21,6.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C131113N204S+ [M+H]: 319,0753; trouvée :
319,0754.
10 N-(1-(4-cyanophényl)éthylidène)-4-méthylbenzènesulfonamide (3q) N,Ts I
NC el Préparé d'après la procédure générale F en utilisant la p-Tolylsulfinimine 3o (120,4 mg;
0,43 mmol) pour fournir 128,3 mg de l'imine 3q (>99%) sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 102,3-105,2 C.
15 RMN 1F1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,91 (d, J =
8,3 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 177,8, 144,3, 141,4, 138,1, 132,5, 129,8, 128,8, 127,4, 118,0, 116,3, 21,8, 21,4.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C161113N202S+ [M+H]: 299,0854; trouvée :
299,0856.
20 Synthèse de 1-(4-nitropheny1)-N-(trimethylsilypmethanimine (3r) N,TMS
I
02N =H
Une solution de LiHMDS (3,7 mL, 3,65 mmol, 1,1 éq., 1 M dans le THF) est additionnée au goutte à goutte à une solution de 4-nitrobenzaldéhyde (500 mg, 3,31 mmol, 1 éq.) dans du 25 toluène anhydre (4 mL) à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite ramené
à température ambiante, puis il est laissé agiter pendant une heure. Lorsque la réaction est terminée (suivi par RMN 'H), le solvant est évaporé pour fournir 735,8 mg de l'imine 3r (>99%) sous la forme d'une huile brune.
RMN "H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 9,03 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 0,28 (s, 9 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 165,7, 149,5, 143,6, 129,2, 124,0, ¨1,2.
HRMS (ASAP¨QT0F)m/z: non déterminée pour cause de dégradation du produit.
Procédure générale (G) pour la synthèse de diazirines 4 à partir des N-R3 imines 3a à 3q Rx,N NH3 (17,5 eq.) =
PIDA (3eq.) NN
Ri R2 R1 R-MeOH, 0 C à ta 2h Rx = tBu, Ts ou S(0)-pTol Dans un Schlenk sous argon contenant la N-tert-butyl imine (0,5 mmol, 1 éq.), est ajoutée la solution d'ammoniac (1,25 mL à 7 M dans le méthanol, 17,5 éq.). Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis le diacétate d'iodobenzène (1,5 mmol, 3 éq.) est additionné en une seule portion. Après 30 minutes à 0 C, le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité pendant 1h30 à température ambiante. Après conversion totale, le milieu est concentré sous pression réduite puis le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour fournir une des diazirines 4a à 4g.
3-(4-nitrophényI)-3H-diazirine (4a) N=N
Préparé d'après la procédure générale G en utilisant l'imine 3a (103,2 mg; 0,5 mmol) ou la N-Ts imine 3h (152, 2 mg, 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 66 mg (80% à partir de l'imine 3a) ou 81,6 mg (>99% à partir de la N-Ts imine 3h) de la diazirine 4a sous la forme de cristaux orangés.
RMN "H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,19 (s, 1 H).
RMN 1-3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 147,6; 143,6; 125,9; 123,6; 23,1.
Acide 3-(3-méthy1-3H-diazirin-3-yl)propanoïque (4b) N,N
).r0H
Préparé d'après la procédure générale G en utilisant l'imine 3b (85,6 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/Me0H 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 64 mg de diazirine 4b (99 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 2,24 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 1,72 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 1,05 (s, 3 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 178,0; 29,8; 29,3; 25,4; 19,8.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour C5H7N202- [M]-: 127,0508; trouvée :
127,0513.
4-(3H-diazirin-3-yl)benzonitrile (4c) NC tel 4c Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit l'imine 3c (93,2 mg;
0,5 mmol) ou l'imine Ts 3i (142,2 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5 ; Rf = 0,32) pour fournir respectivement 69,2 mg (97% à
partir de l'imine 3c) ou 71,6 mg (>99% à partir de l'imine Ts 3i) de la diazirine 4c sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMN (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 2,13 (s, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 141,8, 132,2, 125,9, 118,5, 111,9, 23,3.
1-(4-(3H-diazirin-3-yl)phényl)éthan-1-one (4d) 4d Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit l'imine 3e (102,2 mg; 0,5 mmol) ou l'imine Ts 3k (152,2 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,14) pour fournir 39,4 mg (49% à partir de l'imine 3e) ou 55,7 mg (70% à partir de l'imine Ts 3k) de la diazirine 4d (sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMN 'H (600 MHz, CDC13) : 6 = 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,13 (s, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDC13) : 6 = 197,5, 141,7, 136,7, 128,5, 125,5, 26,8, 23,4.
4-(3H-diazirin-3-yl)benzoate d'éthyle (4e) N
\\
N
ao O
4e Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit l'imine 3d (116,7 mg; 0,5 mmol) ou l'imine Ts 3j (165,7 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,5) pour fournir 57,8 mg (61% à partir de l'imine 3d) ou 89,1 mg (94% à partir de l'imine Ts 3j) de la diazirine 4e (sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDC13) : 6 = 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,11 (s, 1 H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
RMN '3C (125 MHz, CDC13) : 6 = 166,2, 141,4, 130,3, 129,7, 125,2, 61,2, 23,5, 14,5.
3-(3-nitrophényle)-3H-diazirine (4f) N
\\
N
le 4f Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit l'imine 3f (103,2 mg ; 0,5 mmol) ou l'imine Ts 31 (152,2 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,4) pour fournir 81,6 mg (>99% à partir de l'imine 3f) ou 81,6 mg (>99% à partir de l'imine Ts 31) de la diazirine 4f sous la forme d'une huile marron.
RMN 'H (600 MHz, CDC13) : 6 = 8,18-8,16 (m, 1 H), 7,82-7,81 (m, 1 H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24-7,23 (m, 1 H), 2,20 (s, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDC13) : 6 = 148,4, 138,7, 131,0, 129,6, 123,1, 120,3, 23,0.
HRMS (ASAP¨QTOF) : m/z calculée pour C7H6N302+ [M+H]: 164,0460 ; trouvée :
164,0462.
3-(2-nitrophényI)-3H-diazirine (4g) N
\\
N
4g Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit l'imine 3g (103,2 mg; 0,5 mmol) ou l'imine Ts 3m (152,2 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,51) pour fournir 52,8 mg (65% à partir de l'imine 3g) ou 55,2 mg (68% à partir de l'imine Ts 3m) de la diazirine 4g sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 2,94 (s, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 149,8, 133,4, 132,2, 128,5, 125,9, 125,6, 19,9.
3-méthy1-3-(4-nitrophény1)-3H-diazirine (4h) N=N
4h Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit la p-Tolylsulfinimine 3n (151,2 mg; 0,5 mmol) ou la N-Ts imine 3p (127,3 mg; 0,4 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,5) pour fournir 58,9 mg (67%
à partir de la p-Tolylsulfinimine 3n) ou 64,1 mg (90% à partir de la N-Ts imine 3p) de la diazirine 4h sous la forme de cristaux jaune.
Point de fusion = 52.3-55.5 C.
RMN 'H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,20-8,18 (m, 2 H), 7,08-7,06 (m, 2 H), 1,59 (s, 3 H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 147,15, 147,06, 126,4, 123,6, 26,5, 17,5.
4-(3-méthy1-3H-diazirin-3-yl)benzonitrile (4i) N=N
NC
4i Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit la p-Tolylsulfinimine 30 (141,2 mg; 0,5 mmol) ou la N-Ts imine 3q (90 mg; 0,3 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,33) pour fournir 58,3 mg 5 (74% à partir de la p-Tolylsulfinimine 3o) ou 43,5 mg (92% à partir de la N-Ts imine 3q) de la diazirine 4i sous la forme d'une huile jaune.
RMN1-H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 1,55 (s, 3 H).
RMN 1-3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 145,1, 132,1, 126,3, 118,6, 111,3, 26,4, 17,4.
10 Procédure générale (H) pour la synthèse de 13N2-diazirines 5 à partir des N-tert-butyl imines Rx,N 15NH3 (17,5 eq.) iswisN
PIDA (3eq.) Me0H, 0 C à ta =1Bu ou Ts 2h Dans un Schlenk sous argon contenant la N-tert-butyl imine (0,5 mmol ; 1 éq.) ou la N-Ts imine est ajoutée la solution d'ammoniac marqué à l'azote 15 (1,25 mL à 7M
dans le méthanol ; 17,5 éq.). Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis le diacétate 15 d'iodobenzène (1,5 mmol; 3 éq.) est additionné en une seule portion.
Après 30 minutes à
0 C, le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité pendant 1h30 à
température ambiante. Après conversion totale, le milieu est concentré sous pression réduite puis le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour fournir la diazirine 5.
13N2-(3-(4-nitrophény1)-3H-diazirine) (5a) 15N go 15N, H
Préparé d'après la procédure générale H en utilisant l'imine 3a (103,2 mg; 0,5 mmol) ou la N-Ts imine 3h (152,2 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 53 mg (64 % à partir de l'imine 3a) ou 61,3 mg (74% à partir de l'imine 3h) de la diazirine 5a sous la forme de cristaux orangés.
RMN (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,19 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,19 (t, J =
2,2 Hz, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 147,7; 143,7 (t, J = 1,2 Hz), 126,0; 123,7;
23,2 (t, J = 9,0 Hz).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 422,0 (d, J = 2,2 Hz).
RMN 15N111-11 (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 422,2 (s large, 1 N (15N=14N)-diazirine), 422,1 (s large, 2 N, '5N2-diazirine) '5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: >99% à partir de la N-1-13u imine 3a; 71% à partir de la N-Ts imine 3h (D'après mesures en RMN 151\111111).
'5N2-(Acide 3-(3-méthy1-3H-diazirin-3-yl)propanoïque) (5b) o 15N'' OH
Préparé d'après la procédure générale H en utilisant l'imine 3b (85,6 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/Me0H 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 22,4 mg de diazirine 5b (30 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN (600 MHz, CDCI3) : 6 = 9,52 (s large, 1 H), 2,23 (tt, J = 7,8 et 2,2 Hz, 2 H), 1,71 (t, J =
7,8 Hz, 2 H), 1,05 (t, J = 0,8 Hz, 3 H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 178,5; 29,5 (t, J = 1,5 Hz, 1 C) ; 28,6; 25,2 (t, J = 10,5 Hz, 1 C) ; 19,8 (t, J = 1,5 Hz, 1 C).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 464,2.
RMN 151\111111 (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 464,2 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
'5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: >99% à partir de la N-1-13u imine 3b (D'après mesures en RMN 151\111111).
'5N2-(3-(2-nitrophényI)-3H-diazirine) (Sc) 15N ' 5c Préparé d'après la procédure générale H en utilisant la N-Ts imine 3m (152,2 mg; 0.5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5) pour fournir 8,4 mg de la diazirine 5c (10%) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (600 MHz, CDC13) : 6 = 8,11 (dd, J = 7,9; 1,3 Hz, 1 H), 7,54 (td, J =
7,9; 1,3 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 6,50 (dd, J = 7,9; 1,3 Hz, 1 H), 2,93 (t, J = 2,4 Hz, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDC13) : 6 = 149,7, 133,3, 132,2 (t, J = 1,3 Hz), 128,5, 125,9, 125,6, 19,8 (t,J = 8,9 Hz).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDC13) : 6 = 422,7 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
RMN 15N111-11 (60,8 MHz, CDC13) : 6 = 422,8 (s large, 1 N, (15N=14N)-diazirine), 422,7 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
'5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: 84% à partir de la N-Ts imine 3m (D'après mesures en RMN 151\111H1).
'5N2-(3-(3-nitrophény1)-3H-diazirine) (5d) 15N' le 5d Préparé d'après la procédure générale H en utilisant la N-Ts imine 31 (152,2 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5) pour fournir 42,8 mg de la diazirine 5d (52%) sous la forme d'une huile marron.
RMN 'H (600 MHz, CDC13) : 6 = 8,16 (ddd, J = 8,0; 2,2; 1,0 Hz, 1 H), 7,79 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (ddd, J = 8,0; 2,2; 1,0 Hz, 1 H), 2,20 (t, J =
2,4 Hz, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDC13) : 6 = 148,3, 138,6 (t, J = 1,2 Hz), 131,0, 129,6, 123,0, 120,3, 22,9 (t,J = 9,0 Hz).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDC13) : 6 = 423,9 (d, J = 2,4 Hz, 2 N, '5N2-diazirine).
RMN 15N111-11 (60,8 MHz, CDC13) : 6 = 424,0 (s large, 1 N, (15N=14N)-diazirine), 423,9 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
'5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: 53% à partir de la N-Ts imine 31 (D'après mesures en RMN 151\111111).
'5N2-(4-(3H-diazirin-3-yl)benzoate d'éthyle) (5e) OEt 5e Préparé d'après la procédure générale H en utilisant la N-Ts imine 3j (165,7 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5) pour fournir 20,4 mg de la diazirine 5e (23%) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (600 MHz, CDC13) : 6 = 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,11 (t,J = 2,3 Hz, 1 H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
RMN '3C (150 MHz, CDC13) : 6 = 166,2, 141,4 (t, J = 1,1 Hz), 130,2, 129,6, 125,2, 61,2, 23,4 (t, J = 9,0 Hz), 4,4.
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDC13) : 6 = 424,3 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
RMN 15N111-11 (60,8 MHz, CDC13) : 6 = 424,4 (s large, 1 N, (15N=14N)-diazirine), 424,3 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
'5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: 77% à partir de la N-Ts imine 3j (D'après mesures en RMN 151\111111).
'5N2-(1-(4-(3H-diazirin-3-yl)phényl)éthanone) (5f) 5f Préparé d'après la procédure générale H en utilisant la N-Ts imine 3k (150,7 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5) pour fournir 20 mg de la diazirine 5f (25% à partir de la N-Ts imine 3k) sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMN 'H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,12 (t, J = 2,2 Hz, 1H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 197,5, 141,72 (t, J = 1,2 Hz), 136,7, 128,5, 125,4, 26,8, 23,39 (t,J = 9,0 Hz).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 424,0 (d, J = 2,5 Hz, 2 N, '5N2-diazirine).
RMN 15N111-11 (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 424,1 (s large, 1 N, (15N=14N)-diazirine), 424,0 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
'5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: 49% à partir de la N-Ts imine 3k (D'après mesures en RMN 151\111111).
'5N2-(4-(3H-diazirin-3-yl)benzonitrile (5g) le 1 CN
5g Préparé d'après la procédure générale H en utilisant la N-Ts imine 3i (142,2 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5) pour fournir 20,4 mg de la diazirine 5g (28%) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 'H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 2,12 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 141,7 (t, J = 1,2 Hz), 132,2, 125,9, 118,5, 111,8, 23,22 (t, J= 9,0 Hz).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 422,7 (d, J = 2,4 Hz, 2 N, '5N2-diazirine).
RMN 15N111-11 (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 422.8 (s large, 1 N, (15N=14N)-diazirine), 422,7 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
HRMS (ASAP-QTOF) : produit instable.
'5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: 92% à partir de la N-Ts imine 3i (D'après mesures en RMN 151\111111).
Utilisation des diazirines selon l'invention en marquage par photoaffinité
La diazirine la, issue de la tyrosine, a été solubilisée dans le méthanol puis soumise à une irradiation UV (360 nm) pendant une durée de 16h. Le carbène généré in-situ est alors directement piégé par le solvant de réaction, le méthanol, pour conduire à
l'éther 6a (voir figure ci-dessous) avec une conversion totale.
Cette réaction démontre que les diazirines de la présente invention sont utilisables en marquage par photoaffinité.
Les sondes moléculaires sont généralement des molécules complexes, possédant des 10 groupements particuliers tels que des marqueurs fluorescent ou des groupements possédant une affinité particulière avec leur cible biologique. Ainsi, les inventeurs ont montré que les diazirines selon l'invention pouvaient être facilement fonctionnalisées. La diazirine la a donc réagit avec le tert-butyl bromoacétate pour conduire à
l'ester 7, ensuite rapidement hydrolysé pour obtenir un acide carboxylique 8.
hv (360 nm) gOl OCH3 "
N __________________________________ i...
HO rt, 16 h HO
la full conversion 6a IBrCH2CO2/Bu K2CO3, KI, CH3CN
rt, 16h, 99%
TFA
N N
tE3u01-0 le ', CH2Cl2 N _,.. HO
0J1''' õ
N
rt, 30 min 0 99% 0 Synthèse de 6a :
Dans un ballon monocol de 5 mL, sous argon, contenant la diazirine la (30 mg;
0,2 mmol) est ajouté 0,4 mL de méthanol anhydre. La solution est agitée sous irradiation à 365 nm 20 (Rayonet) pendant 16 h à température ambiante. L'analyse RMN 1-11 confirme une conversion totale, avec l'apparition de signaux correspondants à l'éther 6a.
Synthèse de 7 ,N
tBu_0 N' 25 A une solution de diazirine la 0 (0,5 mmol) dans l'acétonitrile (1,5 mL), sont introduits successivement le carbonate de potassium (0,75 mmol), l'iodure de potassium (15 mol%) puis goutte à goutte le bromoacétate de tert-butyle (0,625 mmol). Le milieu réactionnel est agitée pendant 24 h à
température ambiante, dilué avec de l'eau distillée puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. Après évaporation sous vide, la diazirine 7 est obtenue (131 mg; 99 %) sous la forme d'une huile orangée.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,18 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 2,49 (d, J = 3,5 Hz, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,09 (t, J = 3,5 Hz, 1 H).
RMN 1-3c (125 MHz, CDCI3) : 6 = 168,2; 157,1; 130,1; 129,1; 115,0; 82,5; 65,9;
35,9;
28,2; 22,2.
HRMS (ESI+) : m/z calculée pour Ci4H181\1203Na+ [M+Na] : 285,1215; trouvée :
285,1216.
Synthèse de 8 HO1r0 gOl KiN
A une solution de diazirine 7 (0,4 mmol) dans le dichlorométhane (1 mL) est ajouté, goutte à goutte, l'acide trifluoroacétique (1 mL). Après agitation magnétique du milieu réactionnel pendant 1 h à température ambiante, celui-ci est évaporé puis le résidu est dissout dans l'éther diéthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée.
Après évaporation, la diazirine 8 (82 mg; 99 %) est obtenue sous forme d'un solide beige.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 2,51 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 4,4 Hz, 1 H).
RMN 1-3c (125 MHz, CDCI3) : 6 = 173,4; 156,5; 130,3; 129,8; 115,1; 65,0; 35,8;
22,1.
HRMS ([Sr) : m/z calculée pour Ci0H3N203- [M-H] : 205,0613; trouvée :
205,0603.
Avantageusement, le composé (lia) correspond à la 4-iodophényl-alanine.
20 Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la diazirine selon l'invention, avantageusement de formule (I), enrichie en azote-15 est obtenue à l'aide du procédé selon l'invention à partir de l'acide aminé (lia) enrichi en azote-15 et d'ammoniac enrichi en azote-15.
La diazirine selon l'invention, avantageusement de formule (I), enrichie en azote-15 obtenue à partir de l'acide aminé (lia) enrichi en azote-15 et d'ammoniac enrichi en azote-15 possède un taux d'incorporation d'azote-15 supérieur à 99 %.
Selon un autre mode de réalisation, la diazirine selon l'invention, avantageusement de formule (I), enrichie en azote-15 est obtenue à l'aide du procédé selon l'invention à partir de l'acide aminé (lia) non enrichi en azote-15 et d'ammoniac enrichi en azote-15.
La diazirine de selon l'invention, avantageusement de formule (1), enrichie en azote-15 obtenue à partir de l'acide aminé (11a) non enrichi en azote-15 et d'ammoniac enrichi en azote-15 possède un taux d'incorporation d'azote-15 compris entre 60 % et 90 %.
Selon un autre mode réalisation, le composé de formule (11) est une imine de formule (11b) suivante :
N
R1 R2 (11b) ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un tautomère, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans laquelle :
R1 représente H, V, W ou V-W où:
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 8, de préférence 4, unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" ; V est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') ou aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R2 représente H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et R3 représente V, W ou V-W tels que définis ci-dessus.
Dans un mode de réalisation préféré, dans le composé (11b), R' représente une chaîne (Cl-Waliphatique telle que définie ci-dessus. De préférence, R1 comprend une fonction acide carboxylique COOH. En particulier, R' représente un groupement alkyle-COOH, par exemple CH2CH2COOH.
Dans un autre mode de réalisation préféré, dans le composé (11b), lorsque R' est un aryle, il est avantageusement non substitué ou substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par C(0)0, S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R".
Avantageusement, R' est un aryle, de préférence un phényle substitué par un groupement CN, NO2, C(0)-(C1-C4 alkyle) ou C(0)0-(C1-C4alkyle). Plus préférablement, R1 est un phényle substitué par un groupement nitrile (CN) ou un groupement NO2.
Selon un mode de réalisation, R2 représente H ou un alkyle, de préférence un méthyle.
Dans un mode de réalisation préféré, R3 représente une chaîne aliphatique, un cycloalkyle ou un aryle ; dans lequel jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et dans lequel ledit aryle est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique telle que définie ci-dessus.
Avantageusement, R3 représente un groupement benzyle, tosyle, cyclohexyle, un hydroxyle ou un alkyle tel qu'un groupement tert-butyle. De préférence, R3 est un groupement tert-butyle ou tosyle.
Selon un mode de réalisation de l'invention, l'imine de formule (11b) est obtenue préalablement à partir d'un composé carbonylé de formule (IV) suivante :
R1 VN R2 (lv) ou d'un sel physiologiquement acceptable de celui-ci, un tautomère, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions dans lequel R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus.
Les modes de réalisation préférés concernant R' et R2 dans le composé (IV) sont identiques à ceux relatifs au composé (11b).
La réaction d'obtention de l'imine de formule (11b) comprend avantageusement la réaction du composé carbonylé de formule (IV) avec une amine de formule (V) suivante :
R3-N H2 (V) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus. Préférablement, R3 représente un groupement benzyle, tosyle, cyclohexyle, un hydroxyle ou un alkyle tel qu'un groupement tert-butyle.
De préférence, R3 est un groupement tert-butyle ou tosyle.
Selon un mode de réalisation, la diazirine selon l'invention, avantageusement de formule (I), enrichie en azote-15 est obtenue à l'aide du procédé selon l'invention à
partir de l'imine (11b) non enrichi en azote-15 et d'ammoniac enrichi en azote-15.
La présente invention a également pour objet un procédé de synthèse d'ammoniac enrichi à l'azote-15, de formule 15N H3, comprenant les étapes suivantes :
(a') réaction du chlorure d'ammonium enrichi à l'azote-15 de formule 13NH4CI
avec un alcoolate de formule Rx0-L dans l'alcool anhydre correspondant Rx0H, où
Ft' correspond à un groupement alkyle, préférablement un groupement Cl-C6 alkyle, plus préférablement Ft' est un méthyle, et L est un contre-ion choisi parmi Na, r et Li, de préférence Na, (b') optionnellement, élimination du sel L-Cl formé, avantageusement par centrifugation.
Le chlorure d'ammonium utilisé est typiquement enrichi à 99% en azote-15.
Avantageusement, le chlorure d'ammonium enrichi à l'azote-15 et l'alcoolate de formule Rx0-L sont utilisés en quantité équivalente. La température du procédé est préférablement comprise entre 0 C et la température ambiante et le temps de réaction est compris entre 2h30 et 3h.
De préférence, l'alcoolate de formule IrO-L est ajouté à une solution de chlorure d'ammonium enrichi en azote-15 dans l'alcool anhydre correspondant IrOH à une température de 0 C. En particulier, l'alcoolate de formule IrO-L est ajouté à
une solution de chlorure d'ammonium enrichi en azote-15 dans l'alcool anhydre correspondant IrOH en plusieurs portions, par exemple cinq portions, sur une certaine période de temps typiquement comprise entre 15 minutes et 1 heure, de préférence sur une période de 30 minutes. Dans un mode de réalisation particulier, le milieu réactionnel composé de l'alcoolate de formule IrO-L et d'une solution de chlorure d'ammonium enrichi à l'azote-15 dans l'alcool anhydre correspondant IrOH est agité typiquement à la température ambiante avantageusement pendant une période de temps comprise entre 1h30 et 3h, de préférence pendant 2h.
Dans un mode de réalisation préféré, l'alcool anhydre utilisé est choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le trifluoroéthanol, le propan-1-ol, le propan-2-ol, l'hexafluoropropan-2-ol, le n-butanol, le tert-butanol, le pentan-1-ol, le pentan-2-ol, le pentan-3-ol, l'hexan-l-ol, l'hexan-2-ol et l'hexan-3-ol, préférablement, l'alcool anhydre selon l'invention est le méthanol.
En conséquence, l'alcoolate de formule IrO-L utilisé est avantageusement choisi parmi les alcoolates de lithium, de sodium ou de potassium des alcools anhydres mentionnés ci-dessus, préférablement, l'alcoolate selon l'invention correspond au méthanolate de sodium.
Lorsque le procédé de préparation de diazirine selon l'invention utilise de l'ammoniac enrichi en azote-15, celui-ci est préférablement préparé via le procédé
précédemment décrit dans la présente invention.
La présente invention concerne également des diazirines selon l'invention, avantageusement de formule (I), non enrichie en azote-15, issues d'acides aminés, susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues via le procédé
d'obtention des diazirines selon l'invention.
Les diazirines de formule (I) non enrichies en azote-15 selon l'invention sont issues d'acides 5 aminés naturels ou non naturels, protégés ou non.
Avantageusement, les diazirines selon l'invention susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues via le procédé d'obtention des diazirines selon l'invention sont de formule (I) suivante :
N¨N
X R1 R`,., (I) ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans laquelle les atomes d'azotes correspondent chacun indépendamment l'un de l'autre à l'isotope 'N ou à
l'isotope 'N, et dans laquelle R' représente H, V, W ou V-W où :
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 8, de préférence 4, unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" ; V est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') et aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" et une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et R2 représente H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R".
Avantageusement, R2 représente un hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, tel un méthyle, de préférence un hydrogène.
Dans les diazirine de formule (I), lorsque R2 est un groupement méthyle, R1 est préférablement un phényle substitué par un groupement CN, NO2, C(0)-(C1-C4 alkyle) ou C(0)0-(C1-C4alkyle). Plus préférablement, R1 est un phényle substitué par un groupement nitrile (CN) ou NO2.
Les diazirines de formule (I) non enrichies en azote-15 susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé de l'invention correspondent avantageusement aux composés suivants :
NI
H N---1.1.1, N \ µ N
HO * N N
H N
la lb lc Id H2N )-N H2N y N ..õ..,õ---=,õ )- /4\1 N Il Ph S
-.õõ--Aµ1\1 le 1f lg lh 0 õ
N
HO N Ph0)-N N
N , N
Boc 1 i lj lk 11 0 0 Ph , 1 Si N).,N .."--Ph 0)N 5 C'el Ph tBu' H
N N N
1m ln lo lp Ph N ONH 0 N
tBu, I
Ph S µI\I
Ph'S(:) I\I
i, ph N
>r --- N
NN
N Ph N H
lq Ir ls lt 0 u N 0 H H
H
yAl\I 0 N N o N
lu 1v 5 lw * 0 kli N i \I . 0 Pl N
Il H ---rr- , N
0 ' H
0 ly lx N
\\
el 0 Pl N
Y P, lz 4a N , N\\ N \, \\
N=N N N N
0 NC = Et0 4b 4c 0 4d 0 4e N\
N N=N N=N
N \\
* N
NO2 02N * NC
4f 4g 4h 41 Dans un mode de réalisation particulier, les diazirines de formule (1) non enrichies en azote-15 selon l'invention sont susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé de l'invention dans lequel le composé (11) est de formule (11b). Selon ce mode de réalisation, les diazirines de formule (1) selon l'invention correspondent avantageusement aux composés suivants :
,, N
\\ N
\\
N=N N N
N
0 *
4a 4b 4c 0 4d N
l * N
\\ ,, N N=N N=N
N \\
N ei N
Et0 el NO: 02.m µ. NC le 4e 4f 4g 4h 4i Selon un autre mode de réalisation, les diazirines de formules (1), non enrichie en azote-15, susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues via le procédé
d'obtention des diazirines selon l'invention sont issues d'acides aminés, de préférence d'acides aminés naturels. En particulier, les diazirines de formule (1) selon l'invention issues d'acides aminés sont susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé de l'invention dans lequel le composé (11) est de formule (11a). Selon ce mode de réalisation, les diazirines répondent à la formule (1-A)- suivante :
N = N
(1-A) dans laquelle Ft' est tel que défini ci-dessus.
Les diazirines issues d'acides aminés répondent avantageusement aux formules suivantes :
µ
N' \ N N
N
HO
H N
la lb lc Id N S
H2N H2N y N N ,N AsN
Ph II ' Lsf\J
0 N, H
le If lg lh N q N 0 N
* ,,N N \ HO)'""-"
N
,1-1., N
N
Ph- 0 I
N / H
Boc 11 lj lk 11 0 0 Ph ON tBu, Si /-f\J)N Ph 0,N i. N, Ph' 'ON
H
N' N N' lm ln lo lp Ph N ONH 0 H N
tBu, ISi Ph S 'fq \\e , )=L , IN N
Ph' '0N Phi N N
N, Ph N H
lq Ir ls lt oNy-.A'f\J (:)).N Y.--7,N o N
1*---,;N
lu lv . lw i_i 0 N
0 N N * 0 -L
* 0 NI 'N y , N N
Il H 0 H
0 ly lx i_i 0 N
le 0, ).=L
N
il : Fr\ji De préférence, il s'agit des composés de formules suivantes :
N \ N N
HO N N
la lb lc ld H2N y N )-LNN
H2NN H Ph 1 \I
le lf lg lh q N
Ph0)-LNN
N
I 1.1 N HO N
Boc 1 i 1 lk 11 0 0 Ph Ci''7,N tBu,i N).N Ph0-j-L`N I. N Ph'si3O-'7,N
lm ln lo lp Ph N 0 NH
tBu,1 SI PhSAs1\1 Ph Ph Phl ' N
N' Ph N
lq Ir ls Un autre objet de la présente invention concerne des diazirines enrichies à
l'azote-15 de 5 formule (I') suivante, susceptible d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé
d'obtention des diazirines selon la présente invention :
15.._15..
iNixiNi R1 R2 (I,) ou un sel physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans laquelle :
10 R' représente H, V, W ou V-W où:
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 8, de préférence 4, unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" ; V est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') ou aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R", une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et R2 représente H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, 5(0), S(0)2, NR' ou SiR'R".
Selon un mode de réalisation préféré, R1 correspond à la chaine latérale d'acides aminés, naturels ou non naturels, protégés ou non.
Avantageusement, R2 représente un hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, tel un méthyle, de préférence un hydrogène.
Dans les diazirines de formule (I% lorsque R2 est un groupement méthyle, R1 est préférablement un phényle substitué par un groupement CN, NO2, C(0)-(C1-C4 alkyle) ou C(0)0-(C1-C4alkyle). Plus préférablement, R1 est un phényle substitué par un groupement nitrile (CN) ou NO2.
Les diazirines de formule (I) susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé de l'invention correspondent avantageusement aux composés suivants :
1,5N
OH
15N Ph N II
2a 2c 2d 2h 15 N . 15N
15N r0E1 15 15N4 N 0, ,Ph Si, 15N ,..............õ,......ss 0 I tBu Ph ONH
2i 2j 2q 2s 15N1\..
,s i Ki 15N1/5 .,r0H
IO
H 15N. µ0 NO2 02..im 2t 5a 5h 5c 15N6 15N"
15N" * e 15N ' l CN OEt 5e 5f 5g 5d Dans un mode de réalisation particulier, les diazirines de formule (1') enrichies en azote-15 selon l'invention sont susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé
de l'invention dans lequel le composé (11) est de formule (11b), de préférence enrichi en azote-15. Selon ce mode de réalisation, les diazirines de formule (I') selon l'invention correspondent avantageusement aux composés suivants :
= ki kin 15N
15NrOH 15N el ....,2 02. n 5a 5b 5c 15N ' 15N/, 15N ' gbi OEt 15N ' = NO2 0 0 CN
5e 5f 5d 5g Dans un autre mode de réalisation, les diazirines de formule (I') sont susceptibles d'être 10 obtenues ou directement obtenues selon le procédé de l'invention à
partir d'acides aminés.
Ces acides aminés peuvent être naturels ou non naturels, de préférence naturels. Lesdits acides aminés peuvent avoir été préalablement protégés tels que décrits dans la présente demande. Les acides aminés peuvent être enrichis ou non en azote-15, de préférence, ils sont enrichis en azote-15. Par exemple, les diazirines de formule (I') sont issues des acides 15 aminés suivants : acide L-aspartique, L-asparagine, L-glutamine, L-glycine, L-alanine, L-valine, L-isoleucine, L-leucine, L-phénylalanine, L-tryptophane, 4-méthyl-L-phénylalanine, L-Histidine, L-tyrosine, acide L-glutamique, A/8-Acétyl-L-lysine, A/8-benzyloxycarbamate-L-lysine, L-méthionine sulfoxyde, S-trityl-L-cystéine, S-benzyl-L-cystéine, 0-benzyl-DL-sérine, 0-tert-butyldiphénylsilyl-DL-sérine, 0-tert-butyldiphénylsilyl-DL-thréonine, 1-(tert-butoxycarbonyI)-L-tryptophane, 4-iodophényl-alanine, L-théanine, acide v-benzyl-L-glutamique. . En particulier, les diazirines de formule (I') selon l'invention issues d'acides aminés sont susceptibles d'être obtenues ou directement obtenues par le procédé de l'invention dans lequel le composé (II) est de formule (lia) de préférence enrichi en azote-15. Selon ce mode de réalisation, les diazirines répondent à la formule (I'-A)-suivante :
Ri (l'-A), dans laquelle Ft' est tel que défini ci-dessus.
Avantageusement, les diazirines de formule (I') issues d'acides aminés répondent aux formules suivantes :
15ru OH NH
15N 154N , 15N_\
15N ' 15N I 15NS Ph 2a 2c 2d 2h 15Njf "
0 I tBu /,µµ
Ph 0 NH
2i 2j 2q 2s ,S
Fii5N' µ
2f La présente demande concerne également l'utilisation des diazirines la à ls et éventuellement des diazirines enrichies en azote-15 telles que définies ci-dessus pour leur application en marquage par photoaffinité.
Un objet de la présente demande concerne également l'utilisation des diazirines enrichies en azote-15 de formule (I') pour leur application en hyperpolarisation, notamment dans le domaine de l'imagerie médicale.
La présente demande est illustrée par les exemples suivants, sans y être pour autant limitée.
Exemples Procédure générale (A) pour la synthèse de diazirines 1 à partir d'acides aminés NH3 (17,5 éq.) HO2CR1 PI DA (3 éq.) N
H2N H Me0H, 0 C à t.a. H
2h Dans un Schlenk sous argon contenant l'acide aminé (0,5 mmol ; 1 éq.), est ajoutée la solution d'ammoniac (1,25 mL à 7 M dans le méthanol ; 17,5 éq.). Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis le diacétate d'iodobenzène (1,5 mmol ; 3 éq.) est additionné en une seule portion. Après 30 minutes à 0 C, le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité pendant 1h30 à température ambiante. Après conversion totale, le milieu est concentré sous pression réduite puis le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire à la diazirine 1.
Diazirines synthétisées (l'acide aminé précurseur est indiqué au-dessus de la formule) :
L-tyrosine L-tryptophane L-histidine L-méthionine sulfoxyde ,,I\I
N HO HN---n 1\1, N µ 2--\-N S
N
= N N
H N
la lb lc Id L-asparagine L-glutamine N-Ac-L-lysine S-Bn-L-cystéine sulfoxyde H2N)-N H2NyNN )- N
N Ph sl\I
le If lg lh 4-iodo-L-phénylalanine acide-L-glutamique N-Boc-L-tryptophane N-Cbz-L-lysine I * di HO N
N
Ph0)*LNN
1\1' / H
Boc 1i lj lk 11 0-tButyldiphénylsilyl-DL-L-théanine O-Bn-L-acide glutamique O-Bn-DL-sérine sérine 0 0 Ph tBu, I
J PhSi ),11'-N 5 'i\I , N).\N PhO ' 0,1\1 H 1\1' N N
lm ln lo lp 0-tButyldiphénylsilyl-L-thréonine S-triphénylméthyl-L-cystéine L-Citrulline Ph N 0 NH
tBu, I
Si Ph SA'I\I µµe 0 H N
Ph (:)N
Ph l N )-1\1"N
AsI\I
1\1' Ph N H
lq Ir ls lt 1\lx(2 méthoxy 2 oxoéthyl) L glutamine 1\lx(2 méthoxy 2 oxoéthyl) L asparagine 13-aspartame N EI N
0 I\I
1V el 1W
lu NE(N-Cbz-glycyl)lysine NE(N-Cbz-alanyl)lysine * 0y IRL)L N
* OF1\11)-LN
1\1 . N
H
Il H 0 -0 ly lx NE(N-Cbz-valyl)lysine * 0y IRL)LN
N
.
,....----...õ 1z 4-((3H-diazirin-3-yl)méthyl)phénol (1a) N
HO N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-tyrosine (90,6 mg;
0,5 mmol). De l'hydroxyde de potassium (56,1 mg; 1 mmol) est ajouté pour permettre une meilleure solubilité. Après purification par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 4/1; Rf =
0,4), 74 mg de diazirine la sont obtenus (99 %) sous la forme d'une huile brune.
RMN 1F1 (400 MHz, CDCI3) : 6 = 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,03 (s large, 1 H, OH), 2,49 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 4,0 Hz, 1 H).
RMN 13C (101 MHz, CDCI3) : 6 = 154,5; 130,2; 128,1; 115,6; 35,7; 22,2.
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour C8H3N20+ [M+H] : 149,0715 ; trouvée :
149,0717.
3-((3H-diazirin-3-yl)méthyl)-1H-indole (lb) N
N
NH
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant le L-tryptophane (102,1 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 9/1; Rf =
0,3) pour fournir 23 mg de diazirine lb (27 %, produit volatil) sous la forme d'une huile brune.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 8,03 (s large, 1 H, NH), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 2,71 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 4,0 Hz, 1H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 136,4; 127,3; 122,4; 122,3; 119,7; 119,0; 26,5;
21,9.
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour CioHioN3+ [M+H] : 172,0875 ; trouvée :
172,0874.
5-((3H-diazirin-3-yl)méthyl)-1H-imidazole (1c) H
N
N N
it N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-histidine (77,6 mg;
0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 60 mg de diazirine lc (98%) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 9,48 (s large, 1 H, NH), 7,67 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 2,59 (d, J =
4,0 Hz, 2 H), 1,17 (t, J = 4,0 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 135,3; 132,9; 116,3; 28,4; 21,0.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C3H7N4+ [M+H] : 123,0671 ; trouvée :
123,0673.
3-(2-(méthylsulfinypéthyl)-3H-diazirine (1d) N
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-méthionine sulfoxyde (165,2 mg;
1 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 98/2;
Rf = 0,3) pour fournir 105 mg de diazirine ld (79%) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 2,74-2,64 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 1,83-1,68 (m, 2 H), 1,06 (t, J
= 4,5 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 49,5; 38,5; 23,5; 20,0.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C4H8N2OSNa+ [M+Na] : 155,0255 ; trouvée :
155,0256.
2-(3H-diazirin-3-yl)acétamide (1e) Oi ,Nsi N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-asparagine (66,1 mg;
0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 98/2; Rf = 0,5) pour fournir 4 mg de la diazirine le (7 %, produit volatil) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 5,75 (s large, 2 H), 2,14 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 4,5 Hz, 1H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 170,7 ; 37,2; 18,0.
3-(3H-diazirin-3-yl)propanamide (1f) H
[ N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-glutamine (73,1 mg;
0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 98/2; Rf = 0,4) pour fournir 4 mg de la diazirine 1f (7 %, produit volatil) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) : 6 = 6,01 (t, J = 5,8 Hz, 1 H, NH), 5,46 (s large;
2 H, NH2), 2,98 (td, J = 6,9; 5,8 Hz, 2 H), 1,27 (td, J = 6,9 ; 4,4 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 4,4 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, DMSO-d6) : 6 = 158,5, 36,7, 30,6, 19,8.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C41181\140Na+ [M+Na]: 151,0596; trouvée :
151,0597.
N-(4-(3H-diazirin-3-yl)butypacétamide (1g) N N
H
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la NE-acétyl-L-lysine (94,1 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 1/4;
Rf = 0,1) pour fournir 78 mg de diazirine 1g (99 %) sous la forme d'une huile incolore.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 5,58 (s large, 1 H), 3,23 (q, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,97 (s, 3 H), 1,54 (quin, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,36-1,30 (m, 2 H), 1,27-1,23 (m, 2 H), 0,84 (t, J =
4,5 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 170,1 ; 39,3; 29,4; 29,1; 23,3; 22,5; 21,2.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C71113N30Na+ [M+Na] : 178,0956 ; trouvée :
178,0955.
3-(1-(benzylsulfinyl)méthyl)-3H-diazirine (1h) * 0 N
IV
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la S-benzyl-L-cystéine sulfoxyde (113,7 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 1/1; Rf =
0,2) pour fournir 69 mg de la diazirine 1h (71 %) sous la forme d'un solide orange.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,42-7,34 (m, 3 H), 7,29-7,27 (m, 2 H), 4,20 et 4,18 (système AB, /A 13 = 13,0 Hz, 2 H, CH2), 2,55 (dd, J = 14,3 et 5,3 Hz, 1H), 2,40 (dd, J
= 14,3 et 5,3 Hz, 1H), 1,32 (t, J = 5,3 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 130,2; 129,3; 129,0; 128,8 ; 58,0; 51,2; 15,7.
3-((4-iodophenyl)méthyl)-3H-diazirine (1i) Préparé d'après la procédure générale A en utilisant le sel d'acide trifluoroacétique de la 4-iodo-L-phénylalanine (141,8 mg ; 0,35 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (100 % pentane ; Rf = 0,6) pour fournir 70,4 mg de diazirine 1i (78 %) sous la forme d'une huile incolore.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,49 (d, J =
4,3 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 4,3 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 138,0; 135,7; 131,0; 92,4; 36,2; 21,6.
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour C8H8N21+ [M+H] : 258,9732 ; trouvée :
258,9732.
Acide 3-(3H-diazirin-3-yl)propanoïque (1j) HO
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant l'acide L-glutamique (73,6 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/Et0H 97/3; Rf =
0,3) pour fournir 27,6 mg de diazirine 1j (48 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 2,41 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,57 (td, J = 7,3 et 4,5 Hz, 2 H), 0,98 (t, J = 4,5 Hz, 1H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 178,7; 29,6; 25,1; 20,6.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C4H3N202- [M]-: 113,0351; trouvée :
113,0352.
3-((3H-diazirin-3-yl)méthyl)-1-(tert-butoxycarbony1)-indole (1k) 13oc Préparé d'après la procédure générale A en utilisant le 1-(tert-butoxycarbony1)-L-tryptophane (152,2 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 98/2; Rf = 0,3) pour fournir 94,3 mg de diazirine 1k (70 %) sous la forme d'une huile incolore.
RMN 'H (500 MHz, CDC13) : 6 = 8,15 (s large, 1 H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,53 (s large, 1 H), 7,35 (ddd, J = 8,3 et 7,2 et 0,9 Hz, 1 H), 7,29 (ddd, J = 8,0 et 7,1 et 0,9 Hz, 1 H), 2,62 (dd, J =
5 4,3 et 0,9 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 4,3 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDC13) : 6 = 149,8; 135,7; 130,3; 124,8; 123,8; 122,8;
119,2; 115,5;
115,1 ; 83,8; 28,3; 26,5; 21,2.
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour Ci5Hi8N302+ [M+H] : 272,1399 ; trouvée :
272,1398.
Benzyl(4-(3H-diazirin-3-yl)butypcarbamate (11) Ph0ÅNN
H
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant le sel d'acide chlorhydrique de la NE-benzyloxy carbamate-L-lysine (158,4 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 4/1; Rf = 0,4) pour fournir 111 mg de diazirine 11(90 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 1H (500 MHz, CDC13) : 6 = 7,36-7,35 (m, 4 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 3,20 (q, J
= 5,5 Hz, 2 H), 1,54 (quin, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,37-1,32 (m, 2 H), 1,28-1,24 (m, 2 H), 0,84 (t, J =
3,5 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDC13) : 6 = 156,5; 136,7; 128,7; 128,3; 66,8 ; 40,9; 29,6;
29,5; 22,5;
21,4.
HRMS (ES1-QT0F) : m/z calculée pour C131117N302Na+ [M+Na] 270,1218 ; trouvée :
270,1219.
3-(3H-diazirin-3-y1)-N-éthylpropanamide (1m) N N
H
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-théanine (87 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 30/70; Rf = 0,3) pour fournir 34 mg de diazirine lm (48 %) sous la forme d'une huile incolore.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 5,69 (s large, 1 H), 3,28 (qd, J = 7,2 et 5,5 Hz, 2 H), 2,14 (t, J =
7,4 Hz, 2 H), 1,58 (td, J = 7,4 et 4,4 Hz, 2 H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,95 (t, J = 4,4 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 171,2 ; 34,6; 31,6; 25,8; 20,9; 14,9.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C6HiiN3ONa+ [M+Na] : 164,0800 ; trouvée :
164,0801.
Benzy1-3-(3H-diazirin-3-yl)propanoate (1n) PhO)N
õ
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant l'acide III-benzyl-L-glutamique (118,6 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 4/1; Rf =
0,7) pour fournir 100 mg de la diazirine ln (98 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,39-7,32 (m, 5 H), 5,15 (s, 2 H), 2,41 (t, J =
7,3 Hz, 2 H), 1,58 (td, J = 7,3 et 4,5 Hz, 2 H), 0,96 (t, J = 4,5 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 172,3; 135,8; 128,8; 128,5; 128,4; 66,7; 29,9;
25,4; 20,7.
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour CiiHi3N202+ [M+H] : 205,0977 ; trouvée :
205,0981.
3-((benzyloxy)méthyl)-3H-diazirine (1o) = 0 N
õ
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la 0-benzyl-DL-sérine (97,6 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de solvant allant de pentane/AcOEt 3/7 à AcOEt 100 %) pour fournir 43 mg de la diazirine lo (53 %) sous la forme d'une huile orangée.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,37-7,29 (m, 5 H), 4,54 (s, 2 H), 3,30 (d, J =
4,1 Hz, 2 H), 1,13 (t, J = 4,1 Hz, 1H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 137,6; 128,6; 128,1; 127,9 ; 73,0; 69,0; 20,3.
3-(((tert-butyldiphénylsilypoxy)méthyl)-3H-diazirine (1p) Ph tBu, 1 Si õ
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la 0-tert-butyldiphenylsilyl-DL-sérine (171,7 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de solvant allant de pentane 100 % à pentane/AcOEt 10/1) pour fournir 94 mg de la diazirine 1p (60 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,66-7,64 (m, 4 H), 7,46-7,38 (m, 6 H), 3,52 (d, J = 3,5 Hz, 2 H), 1,05 (s large, 10 H) RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 135,7; 133,1; 130,0; 127,9 ; 62,7; 26,8; 22,0;
19,4.
3-(1-((tert-butyldiphénylsilypoxy)éthyl)-3H-diazirine (1q) Ph tBu, I
Si Ph' õ
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la 0-tert-butyldiphenylsilyl-L-thréonine (161,0 mg; 0,45 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de solvant allant de pentane 100 % à pentane/Et20 100/1) pour fournir 81,0 mg de la diazirine 1q (50 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,45-7,35 (m, 6 H), 3,59 (dq, J = 6,3 et 3,5 Hz, 1 H), 1,07 (s, 9 H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 3,4 Hz, 1H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 136,0; 135,9; 134,0; 133,6; 129,94; 129,88;
127,8; 127,7;
67,7; 27,0; 26,0; 20,4; 19,4.
3-(1-(tritylsulfanyl)méthyl)-3H-diazirine (1r) N
PhSsi\J
Phl Ph Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la S-triphénylméthyl-L-cystéine (182 mg, 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de solvant allant de pentane 100 % à pentane/Et20 100/1) pour fournir 62 mg de la diazirine 1r (38 %) sous la forme d'un solide légèrement jaunâtre.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,40-7,39 (d, J = 7,9 Hz, 6 H), 7,29-7,26 (m, 6 H), 7,21-7,19 (m, 3 H), 2,00 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 0,65 (t, J = 4,8 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 144,5; 129,7; 128,2; 67,0; 33,6; 20,1.
3-(2-(S-méthylsulfonimidoypéthyl)-3H-diazirine (1s) µµ ,, SN
õ
N
Préparé d'après la procédure générale A avec 6 équivalents de PIDA en utilisant la L-méthionine sulfoxyde (82,6 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 95/5; Rf = 0,4) pour fournir 73,6 mg de diazirine 1s (99 %) sous la forme d'une huile brune.
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 3,14-3,10 (m, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 1,90 (s large, NH), 1,90-1,74 (m, 2 H), 1,11 (t, J = 4,5 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 52,6; 43,5; 24,2; 19,5.
1-(3-(3H-diazirin-3-yppropypurée (1t) H N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la L-Citrulline (87,6 mg;
0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12/Me0H 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 64,3 mg de diazirine 1t (90%) sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion = 76.4-79.3 C.
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) : 6 = 5,93 (t, J = 4,8 Hz, 1 H, NH), 5,38 (s large, 2 H, NH2), 2,96 (td, J = 6,8; 5,9 Hz, 2 H), 1,35-1,30 (m, 2 H), 1,18-1,15 (m, 2 H), 1,14-1,12 (m, 1 H).
RMN13C (150 MHz, DMSO-d6) : 6 = 158,7, 38,5, 26,6, 25,7, 20,9.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C3Hi0N40Na+ [M+Na]: 165,0752; trouvée :
165.0752.
Méthyl (3-(3H-diazirin-3-yl)propanoyl)glycinate (1u) Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la A/8-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)-L-glutamine (109,1 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 1/1; Rf = 0,21) pour fournir 39,7 mg de diazirine lu (43%) sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMNS (500 MHz, CDCI3) : 6 = 6,04 (s large, 1 H, NH), 4,06 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,26 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 1,61 (dt, J = 7,3; 4,5 Hz, 2 H), 0,98 (t, J = 4,5 Hz, 1 H).
RMN13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 171,5, 170,5, 52,6, 41,4, 31,3, 25,7, 20,8.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour C71111N303Na+ [M+Na]: 208,0698; trouvée :
208.0699.
Méthyl (2-(3H-diazirin-3-ypacétypglycinate (1v) Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la A/x-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)-L-asparagine (102,1 mg ; 0,5 mmol). Après purification par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 1/1; Rf = 0,21), 18,4 mg de diazirine 1v sont obtenus (21%) sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMNS (500 MHz, CDCI3) : 6 = 6,19 (s large, 1 H, NH), 4,09 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 2,16 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 4,7 Hz, 1 H).
RMN13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 170,3, 168,5, 52,7, 41,5, 37,6, 18,1.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour C6H3N303Na+ [M+Na]: 194,0542; trouvée :
194,0544.
Méthyl (2-(3H-diazirin-3-ypacéty1)-L-phénylalaninate (1w) N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant le 6-aspartame (147,2 mg;
0,5 mmol).
Après purification par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 7/3;
Rf = 0,25), 85,8 mg de diazirine lw sont obtenus (66%) sous la forme d'une huile jaunâtre.
[a]20D= +58,3 (c 0,5, CHCI3).
5 RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,31-7,24 (m, 3 H), 7,13-7,10 (m, 2 H), 6,04 (d large, J =
6,6 Hz, 1 H, NH), 4,92 (dt, J = 7,8 ; 5,8 Hz, 1 H), 4,92 (s, 3 H), 3,20 et 3,13 (partie AB d'un système ABX, JAB = 13,9 Hz, JAx = 5,8 Hz, 2 H, CH2), 2,13 et 2,03 (partie AB
d'un système ABX, JAB= 16,4 Hz, JAx = 4,7 Hz, 2 H, CH2), 1,21 (t, J = 4,7 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 171,9, 167,9, 135,6, 129,4, 128,8, 127,4, 53,3, 52,6, 37,9, 10 37,8, 18,1.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour Ci3Hi3N303Na+ [M+Na]: 284,1011; trouvée :
284.1012.
Benzyl (2-((4-(3H-diazirin-3-yl)butypamino)-2-oxoéthypcarbamate (1x) H
1 0.1 H
NLN
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la NE-(N-Cbz-glycyplysine (168,7 mg;
0,5 mmol). Après purification par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 2/3; Rf = 0,33), 107,9 mg de diazirine lx sont obtenus (71%) sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 80,2-82,2 C.
20 RMN 1F1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,38-7,32 (m, 5 H), 6,02 (s large, 1 H, NH), 5,39 (s large, 1 H, NH), 5,13 (s, 2 H), 3,84 (d large, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,27-3,24 (m, 2 H), 1,56-1,50 (m, 2 H), 1,35-1,28 (m, 2 H), 1,28-1,23 (m, 2 H), 0,83 (t, J = 4,0 Hz, 1 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 168,0, 156,8, 136,1, 128,7, 128,5, 128,3, 67,5, 44,9, 39,4, 29,4, 29,1, 22,5, 21,3.
25 HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour Ci3H201\1403Na+ [M+Na]: 327,1433;
trouvée :
327,1435.
Benzyl (S)-(1-((4-(3H-diazirin-3-yl)butypamino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate (1y) H gO 0l 0 N Lsr\J
N
Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la NE-(N-Cbz-alanyplysine (175,7 mg;
0,5 mmol). Après purification par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 1/1;
Rf = 0,25), 144,2 mg de diazirine 1y sont obtenus (91%) sous la forme d'un solide beige.
Fs20D= -20,4 (c 0,5, CHCI3).
Point de fusion = 78,2-80,3 C.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,37-7,32 (m, 5 H), 6,02 (s large, 1 H, NH), 5,23 (s large, 1 H, NH), 5,12 (s large, 2H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 2H), 1,38 (d, J =
7,0 Hz, 3 H), 1,35-1,28 (m, 2 H), 1,27-1,23 (m, 2 H), 0,83 (t, J = 4,2 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 172,2, 156,2, 136,2, 128,7, 128,4, 128,3, 67,3, 50,7, 39,4, 29,4, 29,1, 22,5, 21,3, 18,5.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour Ci6H22N403Na+ [M+Na]: 341,1590; trouvée :
341,1592.
Benzyl (S)-(1-((4-(3H-diazirin-3-yl)butypamino)-3-méthyl-1-oxobutan-2-yl)carbamate (1z) L.) Préparé d'après la procédure générale A en utilisant la NE-(N-Cbz-valyplysine (189,8 mg ;
0,5 mmol). Après purification par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 7/3 ;
Rf = 0,25), 70,7 mg de diazirine 1z sont obtenus (41%) sous la forme d'un solide beige.
[a]20D= -8,7 (c 0,2, CHCI3).
Point de fusion = 98,3-103,2 C.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,37-7,31 (m, 5 H), 5,99 (s large, 1 H, NH), 5,36 (d large, J = 8,2 Hz, 1 H, NH), 5,10 (s large, 2 H), 3,92-3,89 (m, 1 H), 3,29-3,18 (m, 2 H), 2,13-2,08 (m, 1 H), 1,56-1,50 (m, 2 H), 1,35-1,22 (m, 4 H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 0,83 (t, J = 4,2 Hz, 1H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 171,3, 156,6, 136,3, 128,7, 128,4, 128,2, 67,2, 60,9, 39,3, 31,0, 29,4, 29,1, 22,5, 21,3, 19,4, 18,0.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour Ci8H26N403Na+ [M+Na]: 369,1903; trouvée :
369,1903.
Préparation d'une solution d'ammoniac marqué à l'azote 15, à 7 M dans le méthanol (7 M
1-51\1H3 dans le Me0H) A une solution de chlorure d'ammonium enrichi à l'azote 15 (1-51\1H4C1; 3,814 g; 70 mmol) dans le méthanol anhydre (7,2 mL) à 0 C, est ajouté le méthanolate de sodium (3,780 g; 70 mmol) en 5 portions sur période de 30 minutes, sous forte agitation magnétique. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant deux heures puis passé à la centrifugeuse à 4500 tours par minute, pendant 10 minutes. Le surnageant est ensuite transféré, sous flux d'argon dans un flacon scellé.
Procédure générale (B) pour la synthèse de 131\12-diazirines 2 à partir d'acides aminés 15NH3 (17,5 éq.) HO2CR1 PIDA (3 éq.) 15N R1 A ________________________________________ "=== 15 Me0H, 0 C à t.a.
2h Dans un Schlenk sous argon contenant l'acide aminé (0,5 mmol ; 1 éq.), est ajoutée la solution d'ammoniac marqué à l'azote 15 (1,25 mL à 7 M dans le méthanol ; 17,5 éq.). Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis le diacétate d'iodobenzène (1,5 mmol ; 3 éq.) est additionné en une seule portion. Après 30 minutes à 0 C, le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité pendant 1h30 à température ambiante. Après conversion totale, le milieu est concentré sous pression réduite puis le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire à la 131\12-diazirine 2.
131\12-Diazirines synthétisées (l'acide aminé précurseur est indiqué au-dessus de la formule) :
L-tyrosine ou L-histidine L-méthionine sulfoxyde S-Bn-L-cystéine sulfoxyde 4-iodo-L-phénylalanine 15N-L-tyrosine 15K, OH 1,5-1\1,1-1 15N/IN 15N 0 15N I /) 151\I/
15N Ph ' 2a 2c 2d 2h 21 acide L-glutamique 0-t-butyldiphénylsilyl- L-méthionine sulfoxyde L-méthionine sulfoxyde L-thréonine =-NOõ ..Ph 0 I tBu o.\
Ph 0 NH H15N"0 2j 2q 2s 2t '5N2-(4-((3H-diazirin-3-yl)méthyl)phénol) (2a) OH
15N'' Préparé d'après la procédure générale B en utilisant la L-tyrosine (90,6 mg;
0,5 mmol). De l'hydroxyde de potassium (56 mg; 1 mmol) est ajouté pour permettre une meilleure solubilité. Après purification par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 4/1 ;Rf =
0,4), 68 mg de diazirine 2a (91 %) sont obtenus, sous la forme d'une huile brune.
RMN 'H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,74 (s large, 1 H, OH), 2,49 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 1,10 (tt, J = 4,2 et 2,2 Hz, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 154,6; 130,3; 128,3 ;115,7 ; 35,8; 22,2 (t, J =
9,3 Hz).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 445,8 (dt, J = 2,2 et 0,8 Hz, 2 N).
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour C811315N20+ [M+H] : 151,0656 ; trouvée :
151,0658.
Ratio '5N2-diazirine/(15N-'4N)-diazirine : 87 %
En utilisant la '5N-L-tyrosine, le taux de '5N2-diazirine est supérieur à 99 %.
'5N2-(5-((3H-diazirin-3-yl)méthyl)-1H-imidazole) (2c) 15N'' I
N
Préparé d'après la procédure générale B en utilisant la L-histidine (77,6 mg;
0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 35,4 mg de la diazirine 2c (57%) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 11,4 (s large, 1 H, NH), 7,69 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 2,60 (d, J =
4,3 Hz, 2 H), 1,18 (tt, J = 4,2 et 2,5 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 135,2; 132,8; 116,2; 28,3; 20,9 (t, J = 9,3 Hz).
RMN 1-5N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 443,5 (dt, J = 2,5 et 0,8 Hz, 2 N).
HRMS (ASAP-QTOF) : m/z calculée pour C3H7N215N2+ [M+H] : 125,0611; trouvée :
125,0616.
Ratio '5N2-diazirine/(15N-'4N)-diazirine : 75%.
'5N2-(3-(2-(méthylsulfinypéthyl)-3H-diazirine) (2d) 15r\j/
s Préparé d'après la procédure générale B en utilisant la L-méthionine sulfoxyde (82,6 mg ;
0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 98/2;
Rf = 0,3) pour fournir 54 mg de la diazirine 2d (80 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 2,74-2,65 (m, 2 H), 2,61 (s, 3H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,07 (tt, J
= 4,2 et 2,2 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 49,6; 38,7; 23,5; 19,9 (t, J = 9,3 Hz).
RMN 15N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 442,3 (dt, J = 2,5 et 0,8 Hz, 2 N).
HRMS (ESI-QT0F): m/z calculée pour C411815N2OSNa+ [M+Na] : 157,0196 ; trouvée :
157,0197.
Ratio 15N2-diazirine/(15N-14N)-diazirine : 75%.
15N2-(3-(1-(benzylsulfinyl)méthyl)-3H-diazirine) (2h) 15N (") 15N" \,..........õÅ ph Préparé d'après la procédure générale B en utilisant la S-benzyl-L-cystéine sulfoxyde (113,7 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 1/1 ; Rf =
0,3) pour fournir 49 mg de diazirine 2h (50 %) sous la forme d'un solide orange.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,42-7,34 (m, 3 H), 7,29-7,27 (m, 2 H), 4,19 et 4,16 (système AB, /A 13 = 13,1 Hz, 2 H, CH2), 2,53 (dd, J = 14,2 et 4,8 Hz, 1H), 2,40 (dd, J
= 14,2 et 4,8 Hz, 1H), 1,32 (tt, J = 4,9 et 2,2 Hz, 1 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 130,0; 129,2; 128,9; 128,7 ; 57,9 ; 51,2; 15,5 (t, J = 9,3 Hz).
RMN 15N (60,8 MHz, CDCI3): 6 = 437,2 (ddt, J = 13,7 et 2,2 et 0,8 Hz), 436,2 (ddt, J = 16,7 et 2,2 et 0,8 Hz).
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C3Hiii5N20S+ [M+H] : 197,0533 ; trouvée :
197,0538.
Ratio 15N2-diazirine/(15N-14N)-diazirine : 60 %.
15N2-(3-(4-iodobenzyI)-3H-diazirine) (2i) I
15N'' Préparé d'après la procédure générale B en utilisant le sel d'acide trifluoroacétique de la 4-iodo-L-phénylalanine (202,6 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (100 % pentane ; Rf = 0,6) pour fournir 97,4 mg de diazirine 7 (75 %) sous la forme d'une huile incolore.
5 RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,49 (d, J =
4,6 Hz, 2 H), 1,11 - 1,08 (m, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 137,9; 135,7; 131,0; 92,4; 36,2; 21,6 (t, J =
9.4 Hz).
RMN 1-5N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 444,4 (dt, J = 2,5 et 0,8 Hz, 2 N).
10 '5N2-(acide 3-(3H-diazirin-3-yl)propanoïque) (2j) o Préparé d'après la procédure générale B en utilisant l'acide L-glutamique (73,6 mg ; 0,5 15 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/Et0H 97/3;
Rf = 0,3) pour fournir 28 mg de diazirine 2j (48 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,59-1,55 (m, 2 H), 0,99-0,96 (m, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 178,6; 29,6; 25,1; 20,5 (t, J = 9,2 Hz).
RMN 1-5N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 443,8 (dt, J = 2,5 et 0,8 Hz, 2 N).
'5N2-(3-(1-((tert-butyldiphénylsilypoxy)éthyl)-3H-diazirine) (2q) 15N'i tBu Ph Préparé d'après la procédure générale B en utilisant la 0-tert-butyldiphenylsilyl-L-thréonine (178,8 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de solvant allant de pentane 100 % à pentane/Et20 100/1) pour fournir 77 mg de diazirine 2q (47%) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,71 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,46-7,36 (m, 6 H), 3,59 (m, 1 H), 1,07 (s, 9 H), 0,97 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 0,93-0,91 (m, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 136,0; 135,9; 134,0; 133,6; 129,95; 129,89;
127,82;
127,75; 67,7; 27,0; 25,9 (dd, J = 9,4 et 7,3 Hz) ; 20,4; 19,4.
RMN 1-5N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 438,3 (ddt, J = 13,9 et 2,9 et 0,8 Hz), 439,8 (ddt, J = 16,8 et 2,9 et 0,8 Hz).
'5N2-(3-(2-(S-méthylsulfonimidoypéthyl)-3H-diazirine) (2s) 1,0 Dans un pilulier contenant la diazirine 2d (20 mg; 0,15 mmol) en solution dans le méthanol (0,3 mL) à température ambiante, sont ajoutés le carbamate d'ammonium (47 mg;
0,6 mmol; 4 éq.) puis le diacétate d'iodobenzène (144 mg; 0,45 mmol; 3 éq.) en une seule portion. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température ambiante.
Après conversion totale, le milieu est concentré sous pression réduite puis le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H
95/5; Rf = 0,4) pour fournir 19 mg de diazirine sulfoximine 2s (85 %) sous la forme d'une huile brune.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 3,10 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 2,05 (s large, NH), 1,88-1,76 (m, 2 H), 1,09 (tt, J = 4,4 et 2,2 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 52,7; 43,6; 24,3; 19,6 (t, J = 9,3 Hz).
RMN '5N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 441,7 (m, 2 N).
'5N2-(3-(2-(S-méthyl-'5N-sulfonimidoypéthyl)-3H-diazirine) (2t) 15mp S"1 Preparé d'après la procédure générale B avec 6 équivalents de PIDA en utilisant la L-méthionine sulfoxyde (82,6 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (AcOEt/Me0H 95/5; Rf 0,4) pour fournir 75,1 mg de diazirine 2t (99 %) sous la forme d'une huile brune.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 3,10 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 2,05 (s large, NH), 1,88-1,76 (m, 2 H), 1,09 (tt, J = 4,4 et 2,2 Hz, 1 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 52,7 (d, J = 3,1 Hz, 1 C) ; 43,6 (d, J = 4,3 Hz, 1 C) ; 24,3; 19,6 (t, J = 9,3 Hz, 1C).
RMN '5N (50,7 MHz, CDCI3) : 6 = 441,7 (m, 2 N), 92,4 (m, 1 N).
Procédure générale (C) pour la synthèse des N-tert-buty1e3 imines 3a à 3g o ) NH 2 (4 eq.) )Bu J=
MgSO4, Toluène, 2 h, t.a A une suspension de tert-butyl amine (4 éq.) dans le toluène anhydre (1,1 mL) contenant 500 mg de sulfate de magnésium anhydre, est ajouté par portion ou au goutte à
goutte le dérivé carbonylé (1 éq.) sur une période de 20 minutes. La solution est alors agitée pendant 2 heures à température ambiante. Après conversion totale, le milieu est filtré
sur fritté et le résidu est lavé au chloroforme, puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour fournir l'une des imines 3a à 3g.
N-tert-buty1-1-(4-nitrophényl)méthanimine (3a) N,tBu H
Préparé d'après la procédure générale C en utilisant le p-nitrobenzaldéhyde (1000 mg; 6,62 mmol) pour fournir 1,305 g de l'imine 3a (96 %) sous la forme d'un solide jaune.
RMNS (500 MHz, CDCI3) : 6 = 8,33 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 1,32 (s, 9 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 153,1; 130,6; 128,8; 124,5; 123,9; 29,6; 27,8.
HRMS (ASAP¨QTOF) : m/z calculée pour C111113N202 [M+H]
: 207,1134 ; trouvée :
207,1133.
acide 4-(tert-butylimino)pentanoïque (3b) N,tBu OH
o Préparé d'après la procédure générale C en utilisant l'acide 4-oxopentanoïque (1000 mg ;
8,61 mmol) pour fournir 1,474 g de l'imine 3b (99 %) sous la forme d'une poudre beige.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,55 (s large, 1 H, OH), 2,67 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,40 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,30 (s, 9 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 208,8; 179,0; 50,7; 40,0; 32,1; 30,2; 28,1.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C31117NO2Na+ [M+Na] : 194,1157 ; trouvée :
194,1155.
4-((tert-butylimino)méthypbenzonitrile (3c) N,tBu I
H
NC ES
Préparé d'après la procédure générale C en utilisant le 4-formylbenzonitrile (1000 mg ; 7,63 mmol) pour fournir 1,422 g de l'imine 3c (94%) sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 64,3-66,9 C.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 8,27 (s 1 H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 1,30 (s, 9 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 153,4, 141,1, 132,5, 128,5, 118,9, 113,5, 58,2, 29,7.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour Ci2Hi3N2+ [M+H]: 187,1235 ; trouvée :
187,1234.
4-((tert-butylimino)méthypbenzoate d'éthyle (3d) N,tBu I
EtO0C
Préparé d'après la procédure générale C en utilisant le 4-formylbenzoate d'éthyle (500 mg;
2,8 mmol) pour fournir 351 mg de l'imine 3d (54%) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 8,66 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,31 (s, 9 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 166,5, 154,5, 141,1, 131,9, 129,9, 127,9, 61,3, 57,9, 29,8, 14,5.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour Ci4H201\102+ [M+H]: 234,1494; trouvée:
234,1493.
1-(4-((tert-butylimino)méthyl)phénypéthan-1-one (3e) N,tBu I
H
Préparé d'après la procédure générale C en utilisant le 4-acetylbenzaldéhyde (500 mg ; 3,37 mmol) pour fournir 688,5 mg de l'imine 3e (>99%) sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMN 1+1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,31 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 1,31 (s, 9 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 198,0, 154,3, 141,3, 138,3, 129,7, 128,2, 58,0, 29,8, 27,0.
N-tert-buty1-1-(3-nitrophényl)méthanimine (3f) N,tBu 02N I go H
Préparé d'après la procédure générale C en utilisant le 3-nitrobenzaldéhyde (500 mg; 3,31 mmol) pour fournir 534 mg de l'imine 3f (78%) sous la forme d'un solide beige.
Point de fusion = 70,2-73,6 C.
RMN 1F1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,59-8,58 (m, 1 H), 8,32 (s 1 H), 8,25-8,23 (m, 1 H), 8,10-8,09 (m, 1 H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 1,31 (s, 9 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 152,7, 148,7, 139,0, 133,6, 129,6, 124,7, 122,9, 58,1, 29,7.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour CiiHi3N202+ [M+H]: 207,1134 ; trouvée :
207,1133.
N-tert-buty1-1-(2-nitrophényl)méthanimine (3g) NO2 N,tBu I
Préparé d'après la procédure générale C en utilisant le 2-nitrobenzaldéhyde (1000 mg ; 6,62 mmol) pour fournir 1185 mg de l'imine 3g (87%) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 8,31 (s, 1 H), 8,03-7,99 (m, 2 H), 7,67-7,64 (m, 1 H), 7,55-7,52 (m, 1 H), 1,33 (s, 9 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 152,1, 148,9, 133,7, 132,7, 130,3, 129,8, 124,4, 58,5, 29,6.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour CiiHi3N202+ [M+H]: 207,1134 ; trouvée :
207,1131.
Procédure générale (D) pour la synthèse des N-tosyl imines 3h à 3m 0 _,2 ,1/4õ
\\ PH1 \\O Ts,N
1eq.
R' R- R1 R2 0 =
DCM 10% pyrrolidine Ts :
25h, reflux A une suspension de p-toluènesulfonamide (1 éq.) dans le dichlorométhane anhydre (0,3 M) contenant 10 mol% de pyrrolidine et du tamis moléculaire 4 A (1 g/ mmol), est ajouté en une portion le dérivé carbonylé (1 éq.). La solution est alors agitée pendant 25 heures au reflux. Après conversion totale, le milieu est filtré sur célite et le résidu est lavé au 10 dichlorométhane, puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour fournir l'une des imines 3h à 3m.
4-méthyl-N-(4-nitrobenzylidène)benzènesulfonamide (3h) N ,Ts H
gbi 15 Préparé d'après la procédure générale D en utilisant le 4-nitrobenzaldéhyde (1000 mg ;
6,62 mmol) pour fournir 1576 mg de l'imine 3h (78%) sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 193,4-195,1 C.
RMNS (600 MHz, CDCI3) : 6 = 9,10 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H).
20 RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 167,3, 151,2, 145,4, 137,4, 134,1, 131,9, 130,0, 129,8, 128,4, 126,5, 124,2, 21,8.
HRMS (ESI¨QTOF) : m/z calculée pour Ci4Hi3N204S+ [M+H]: 305,0596 ; trouvée :
305,0593.
N-(4-cyanobenzylidène)-4-méthylbenzènesulfonamide (3i) N,Ts I
H
NC gOi Préparé d'après la procédure générale D en utilisant le 4-formylbenzonitrile (500 mg; 3,81 mmol) pour fournir 947 mg de l'imine 3i (87%) sous la forme d'un solide beige.
Point de fusion = 174,0-176,0 C.
RMN 1F1 (500 MHz, CDCI3) : 6 = 9,05 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
RMN 13C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 167,9, 145,4, 136,1, 134,4, 132,9, 131,4, 130,1, 128,5, 117,8, 117,7, 21,9.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour C131113N202S+ [M+H]: 285,0698 ; trouvée :
285,0697.
4-((tosylimino)méthypbenzoate d'éthyl (3j) N,Ts I
H
EtO0C le Préparé d'après la procédure générale D en utilisant le 4-formylbenzoate d'éthyl (500 mg;
2,8 mmol) pour fournir 839,4 mg de l'imine 3j (90%) sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion = 154,8-157,5 C.
RMN 1F1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 9,06 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 169,1, 165,6, 145,1, 135,9, 135,8, 134,7, 131,1, 130,2, 130,1, 128,4, 61,8, 21,9, 14,4.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour Ci7H181\104S+ [M+H]: 332,0957 ; trouvée:
332,0959.
N-(4-acétylbenzylidène)-4-méthylbenzènesulfonamide (3k) N,Ts I
H
Préparé d'après la procédure générale D en utilisant le 4-acétylbenzaldéhyde (500 mg; 3,37 mmol) pour fournir 1001,4 mg de l'imine 3k (99%) sous la forme d'un solide orange.
Point de fusion = 156,3-159,9 C.
RMN 'H (500 MHz, CDC13) : 6 = 9,00 (s, 1 H), 7,98-7,94 (m, 4 H), 7,84 (d, J =
8,4 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H).
RMN 13C (125 MHz, CDC13) : 6 = 197,3, 168,9, 145,2, 141,5, 136,0, 134,7, 131,5, 130,1, 128,9, 128,4, 27,1, 21,9.
4-méthyl-N-(3-nitrobenzylidène)benzènesulfonamide (31) N ;rs I
02N go H
Préparé d'après la procédure générale D en utilisant le 3-nitrobenzaldéhyde (500 mg; 3,31 mmol) pour fournir 878 mg de l'imine 31(87%) sous la forme d'un solide beige.
Point de fusion = 137,8-140,2 C.
RMN 'H (600 MHz, CDC13) : 6 = 9,10 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,45 (m, 1 H), 8,25 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDC13) : 6 = 167,4, 145,5, 136,5, 134,3, 134,1, 130,5, 130,2, 129,9, 128,8, 128,5, 125,6, 21,9.
HRMS (ES1¨QTOF) : m/z calculée pour Ci4Hi3N204S+ [M+H]: 305,0596 ; trouvée :
305,0596.
4-méthyl-N-(2-nitrobenzylidène)benzènesulfonamide (3m) NO2 N,Ts I
le H
Préparé d'après la procédure générale D en utilisant le 2-nitrobenzaldéhyde (500 mg; 3,31 mmol)) pour fournir 999 mg de l'imine 3m (99%) sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 108,8-111,0 C.
RMN 1F1 (600 MHz, CDC13) : 6 = 9,46 (s, 1 H), 8,16-8,11 (m, 2 H), 7,92 (d, J =
8,3 Hz, 2 H), 7,76-7,75 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDC13) : 6 = 166,8, 145,5, 134,2, 134,1, 130,7, 130,2, 129,9, 128,7, 128,0, 126,6, 125,1, 21,9.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour Ci4Hi3N2045+ [M+H]: 305,0596 ; trouvée :
305,0601.
Procédure générale (E) pour la synthèse de p-Tolylsulfinimines 3n et 3o o S, 01 NH ii ,S
O leq.
R , Ri R2 DCM , T104 (5eq.) 48h, reflux Dans un ballon bicol de 100 mL muni d'un réfrigérant, d'un septum, d'une entrée d'argon, et d'un barreau aimanté, le dérivé carbonylé (1 éq.) et le p-toluènesulfinamide racémique (1 éq.) sont dissout dans du dichlorométhane anhydre (0.07 M). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante puis du Ti(OEt)4 fraichement distillé (5 éq.) est additionné au goutte à goutte et la réaction est laissée agitée au reflux (60 C) pendant 48h. Après conversion totale (suivi par RMN 111), du méthanol et quelques gouttes de NaHCO3 sont ajoutés jusqu'à précipitation des sels de titane. Le milieu est alors filtré
sur Na2SO4 et le résidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle, puis le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour fournir l'imine 3n ou 30.
4-méthyl-N-(1-(4-nitrophényl)éthylidène)benzènesulfinamide (3n) ,S
NpToI
02N el pTol = para-toluène Préparé d'après la procédure générale E en utilisant la 4-nitroacétophénone (500 mg; 3,03 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 3/2;
Rf = 0,32) pour fournir 601 mg de l'imine 3n (66%) sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 103,7-105,7 C.
RMN 1F1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,84 (s large, 3 H), 2,42 (s, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 149,7, 143,7, 142,7, 142,4, 130,2, 129,5, 128,6, 125,3, 123,8, 21,6, 20,4.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour C131113N203S+ [M+H]: 303,0803 ; trouvée:
303,0803.
N-(1-(4-cyanophényl)éthylidène)-4-méthylbenzènesulfinamide (3o) ,S
N 'pTol NC
Preparé d'après la procédure générale E en utilisant le 4-acétylbenzonitrile (500 mg ; 3,44 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 3/2;
Rf = 0.28) pour fournir 533 mg de l'imine 30 (55%) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 'H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,72-7,68 (m, 4 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 2,80 (s large, 3 H), 2,41 (s, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 171,6, 142,7, 142,4, 142,0, 132,4, 130,1, 128,1, 125,3, 118,2, 115,1, 21,6, 20,2.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour C161113N205+ [M+H]: 283,0905; trouvée :
283,0902.
Procédure générale (F) pour la synthèse des N-tosyl imines 3p et 3q par oxydation des N¨
tosylsulfinimines 3n et 30 respectivement o m-CPBA, 1\1-DCM, ta., 5 min N,Ts Ri R2 Ri R2 Du mCPBA sec (1.1 éq.) est additionné à température ambiante à une solution de p-Tolylsulfinimine (1. éq.) dans du dichlorométhane (0.2 M) puis le milieu réactionnel est laissé sous agitation magnétique à température ambiante pendant 5 minutes.
Après conversion totale (suivi par RMN 111), la solution est diluée avec plus de dichlorométhane et trois lavages en présence d'une solution de NaHCO3 saturée sont réalisés. Le solvent est alors évaporé pour fournir l'imine 3p ou 3q.
4-méthyl-N-(1-(4-nitrophényl)éthylidène)benzènesulfonamide (3p) N,Ts I
el 02.µm Préparé d'après la procédure générale F en utilisant la p-Tolylsulfinimine 3n (121 mg; 0,4 mmol) pour fournir 127,3 mg de l'imine 3p (>99%) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 1F1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,92 (d, 5 J = 8,4 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 150,4, 144,3, 143,1, 138,0, 130,2, 129,8, 129,4, 127,4, 123,9, 21,8, 21,6.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C131113N204S+ [M+H]: 319,0753; trouvée :
319,0754.
10 N-(1-(4-cyanophényl)éthylidène)-4-méthylbenzènesulfonamide (3q) N,Ts I
NC el Préparé d'après la procédure générale F en utilisant la p-Tolylsulfinimine 3o (120,4 mg;
0,43 mmol) pour fournir 128,3 mg de l'imine 3q (>99%) sous la forme d'un solide jaune.
Point de fusion = 102,3-105,2 C.
15 RMN 1F1 (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,91 (d, J =
8,3 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H).
RMN 13C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 177,8, 144,3, 141,4, 138,1, 132,5, 129,8, 128,8, 127,4, 118,0, 116,3, 21,8, 21,4.
HRMS (ESI-QT0F) : m/z calculée pour C161113N202S+ [M+H]: 299,0854; trouvée :
299,0856.
20 Synthèse de 1-(4-nitropheny1)-N-(trimethylsilypmethanimine (3r) N,TMS
I
02N =H
Une solution de LiHMDS (3,7 mL, 3,65 mmol, 1,1 éq., 1 M dans le THF) est additionnée au goutte à goutte à une solution de 4-nitrobenzaldéhyde (500 mg, 3,31 mmol, 1 éq.) dans du 25 toluène anhydre (4 mL) à 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite ramené
à température ambiante, puis il est laissé agiter pendant une heure. Lorsque la réaction est terminée (suivi par RMN 'H), le solvant est évaporé pour fournir 735,8 mg de l'imine 3r (>99%) sous la forme d'une huile brune.
RMN "H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 9,03 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 0,28 (s, 9 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 165,7, 149,5, 143,6, 129,2, 124,0, ¨1,2.
HRMS (ASAP¨QT0F)m/z: non déterminée pour cause de dégradation du produit.
Procédure générale (G) pour la synthèse de diazirines 4 à partir des N-R3 imines 3a à 3q Rx,N NH3 (17,5 eq.) =
PIDA (3eq.) NN
Ri R2 R1 R-MeOH, 0 C à ta 2h Rx = tBu, Ts ou S(0)-pTol Dans un Schlenk sous argon contenant la N-tert-butyl imine (0,5 mmol, 1 éq.), est ajoutée la solution d'ammoniac (1,25 mL à 7 M dans le méthanol, 17,5 éq.). Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis le diacétate d'iodobenzène (1,5 mmol, 3 éq.) est additionné en une seule portion. Après 30 minutes à 0 C, le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité pendant 1h30 à température ambiante. Après conversion totale, le milieu est concentré sous pression réduite puis le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour fournir une des diazirines 4a à 4g.
3-(4-nitrophényI)-3H-diazirine (4a) N=N
Préparé d'après la procédure générale G en utilisant l'imine 3a (103,2 mg; 0,5 mmol) ou la N-Ts imine 3h (152, 2 mg, 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 66 mg (80% à partir de l'imine 3a) ou 81,6 mg (>99% à partir de la N-Ts imine 3h) de la diazirine 4a sous la forme de cristaux orangés.
RMN "H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,19 (s, 1 H).
RMN 1-3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 147,6; 143,6; 125,9; 123,6; 23,1.
Acide 3-(3-méthy1-3H-diazirin-3-yl)propanoïque (4b) N,N
).r0H
Préparé d'après la procédure générale G en utilisant l'imine 3b (85,6 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/Me0H 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 64 mg de diazirine 4b (99 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN (500 MHz, CDCI3) : 6 = 2,24 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 1,72 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 1,05 (s, 3 H).
RMN '3C (125 MHz, CDCI3) : 6 = 178,0; 29,8; 29,3; 25,4; 19,8.
HRMS (ESI¨QT0F) : m/z calculée pour C5H7N202- [M]-: 127,0508; trouvée :
127,0513.
4-(3H-diazirin-3-yl)benzonitrile (4c) NC tel 4c Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit l'imine 3c (93,2 mg;
0,5 mmol) ou l'imine Ts 3i (142,2 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5 ; Rf = 0,32) pour fournir respectivement 69,2 mg (97% à
partir de l'imine 3c) ou 71,6 mg (>99% à partir de l'imine Ts 3i) de la diazirine 4c sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMN (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 2,13 (s, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 141,8, 132,2, 125,9, 118,5, 111,9, 23,3.
1-(4-(3H-diazirin-3-yl)phényl)éthan-1-one (4d) 4d Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit l'imine 3e (102,2 mg; 0,5 mmol) ou l'imine Ts 3k (152,2 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,14) pour fournir 39,4 mg (49% à partir de l'imine 3e) ou 55,7 mg (70% à partir de l'imine Ts 3k) de la diazirine 4d (sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMN 'H (600 MHz, CDC13) : 6 = 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,13 (s, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDC13) : 6 = 197,5, 141,7, 136,7, 128,5, 125,5, 26,8, 23,4.
4-(3H-diazirin-3-yl)benzoate d'éthyle (4e) N
\\
N
ao O
4e Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit l'imine 3d (116,7 mg; 0,5 mmol) ou l'imine Ts 3j (165,7 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,5) pour fournir 57,8 mg (61% à partir de l'imine 3d) ou 89,1 mg (94% à partir de l'imine Ts 3j) de la diazirine 4e (sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMN 'H (500 MHz, CDC13) : 6 = 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,11 (s, 1 H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
RMN '3C (125 MHz, CDC13) : 6 = 166,2, 141,4, 130,3, 129,7, 125,2, 61,2, 23,5, 14,5.
3-(3-nitrophényle)-3H-diazirine (4f) N
\\
N
le 4f Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit l'imine 3f (103,2 mg ; 0,5 mmol) ou l'imine Ts 31 (152,2 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,4) pour fournir 81,6 mg (>99% à partir de l'imine 3f) ou 81,6 mg (>99% à partir de l'imine Ts 31) de la diazirine 4f sous la forme d'une huile marron.
RMN 'H (600 MHz, CDC13) : 6 = 8,18-8,16 (m, 1 H), 7,82-7,81 (m, 1 H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24-7,23 (m, 1 H), 2,20 (s, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDC13) : 6 = 148,4, 138,7, 131,0, 129,6, 123,1, 120,3, 23,0.
HRMS (ASAP¨QTOF) : m/z calculée pour C7H6N302+ [M+H]: 164,0460 ; trouvée :
164,0462.
3-(2-nitrophényI)-3H-diazirine (4g) N
\\
N
4g Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit l'imine 3g (103,2 mg; 0,5 mmol) ou l'imine Ts 3m (152,2 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,51) pour fournir 52,8 mg (65% à partir de l'imine 3g) ou 55,2 mg (68% à partir de l'imine Ts 3m) de la diazirine 4g sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 2,94 (s, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 149,8, 133,4, 132,2, 128,5, 125,9, 125,6, 19,9.
3-méthy1-3-(4-nitrophény1)-3H-diazirine (4h) N=N
4h Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit la p-Tolylsulfinimine 3n (151,2 mg; 0,5 mmol) ou la N-Ts imine 3p (127,3 mg; 0,4 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,5) pour fournir 58,9 mg (67%
à partir de la p-Tolylsulfinimine 3n) ou 64,1 mg (90% à partir de la N-Ts imine 3p) de la diazirine 4h sous la forme de cristaux jaune.
Point de fusion = 52.3-55.5 C.
RMN 'H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,20-8,18 (m, 2 H), 7,08-7,06 (m, 2 H), 1,59 (s, 3 H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 147,15, 147,06, 126,4, 123,6, 26,5, 17,5.
4-(3-méthy1-3H-diazirin-3-yl)benzonitrile (4i) N=N
NC
4i Préparé d'après la procédure générale G en utilisant soit la p-Tolylsulfinimine 30 (141,2 mg; 0,5 mmol) ou la N-Ts imine 3q (90 mg; 0,3 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,33) pour fournir 58,3 mg 5 (74% à partir de la p-Tolylsulfinimine 3o) ou 43,5 mg (92% à partir de la N-Ts imine 3q) de la diazirine 4i sous la forme d'une huile jaune.
RMN1-H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 1,55 (s, 3 H).
RMN 1-3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 145,1, 132,1, 126,3, 118,6, 111,3, 26,4, 17,4.
10 Procédure générale (H) pour la synthèse de 13N2-diazirines 5 à partir des N-tert-butyl imines Rx,N 15NH3 (17,5 eq.) iswisN
PIDA (3eq.) Me0H, 0 C à ta =1Bu ou Ts 2h Dans un Schlenk sous argon contenant la N-tert-butyl imine (0,5 mmol ; 1 éq.) ou la N-Ts imine est ajoutée la solution d'ammoniac marqué à l'azote 15 (1,25 mL à 7M
dans le méthanol ; 17,5 éq.). Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis le diacétate 15 d'iodobenzène (1,5 mmol; 3 éq.) est additionné en une seule portion.
Après 30 minutes à
0 C, le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité pendant 1h30 à
température ambiante. Après conversion totale, le milieu est concentré sous pression réduite puis le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour fournir la diazirine 5.
13N2-(3-(4-nitrophény1)-3H-diazirine) (5a) 15N go 15N, H
Préparé d'après la procédure générale H en utilisant l'imine 3a (103,2 mg; 0,5 mmol) ou la N-Ts imine 3h (152,2 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (pentane/AcOEt 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 53 mg (64 % à partir de l'imine 3a) ou 61,3 mg (74% à partir de l'imine 3h) de la diazirine 5a sous la forme de cristaux orangés.
RMN (600 MHz, CDCI3) : 6 = 8,19 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,19 (t, J =
2,2 Hz, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 147,7; 143,7 (t, J = 1,2 Hz), 126,0; 123,7;
23,2 (t, J = 9,0 Hz).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 422,0 (d, J = 2,2 Hz).
RMN 15N111-11 (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 422,2 (s large, 1 N (15N=14N)-diazirine), 422,1 (s large, 2 N, '5N2-diazirine) '5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: >99% à partir de la N-1-13u imine 3a; 71% à partir de la N-Ts imine 3h (D'après mesures en RMN 151\111111).
'5N2-(Acide 3-(3-méthy1-3H-diazirin-3-yl)propanoïque) (5b) o 15N'' OH
Préparé d'après la procédure générale H en utilisant l'imine 3b (85,6 mg ; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/Me0H 95/5; Rf = 0,3) pour fournir 22,4 mg de diazirine 5b (30 %) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN (600 MHz, CDCI3) : 6 = 9,52 (s large, 1 H), 2,23 (tt, J = 7,8 et 2,2 Hz, 2 H), 1,71 (t, J =
7,8 Hz, 2 H), 1,05 (t, J = 0,8 Hz, 3 H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 178,5; 29,5 (t, J = 1,5 Hz, 1 C) ; 28,6; 25,2 (t, J = 10,5 Hz, 1 C) ; 19,8 (t, J = 1,5 Hz, 1 C).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 464,2.
RMN 151\111111 (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 464,2 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
'5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: >99% à partir de la N-1-13u imine 3b (D'après mesures en RMN 151\111111).
'5N2-(3-(2-nitrophényI)-3H-diazirine) (Sc) 15N ' 5c Préparé d'après la procédure générale H en utilisant la N-Ts imine 3m (152,2 mg; 0.5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5) pour fournir 8,4 mg de la diazirine 5c (10%) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (600 MHz, CDC13) : 6 = 8,11 (dd, J = 7,9; 1,3 Hz, 1 H), 7,54 (td, J =
7,9; 1,3 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 6,50 (dd, J = 7,9; 1,3 Hz, 1 H), 2,93 (t, J = 2,4 Hz, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDC13) : 6 = 149,7, 133,3, 132,2 (t, J = 1,3 Hz), 128,5, 125,9, 125,6, 19,8 (t,J = 8,9 Hz).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDC13) : 6 = 422,7 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
RMN 15N111-11 (60,8 MHz, CDC13) : 6 = 422,8 (s large, 1 N, (15N=14N)-diazirine), 422,7 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
'5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: 84% à partir de la N-Ts imine 3m (D'après mesures en RMN 151\111H1).
'5N2-(3-(3-nitrophény1)-3H-diazirine) (5d) 15N' le 5d Préparé d'après la procédure générale H en utilisant la N-Ts imine 31 (152,2 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5) pour fournir 42,8 mg de la diazirine 5d (52%) sous la forme d'une huile marron.
RMN 'H (600 MHz, CDC13) : 6 = 8,16 (ddd, J = 8,0; 2,2; 1,0 Hz, 1 H), 7,79 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (ddd, J = 8,0; 2,2; 1,0 Hz, 1 H), 2,20 (t, J =
2,4 Hz, 1 H).
RMN '3C (150 MHz, CDC13) : 6 = 148,3, 138,6 (t, J = 1,2 Hz), 131,0, 129,6, 123,0, 120,3, 22,9 (t,J = 9,0 Hz).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDC13) : 6 = 423,9 (d, J = 2,4 Hz, 2 N, '5N2-diazirine).
RMN 15N111-11 (60,8 MHz, CDC13) : 6 = 424,0 (s large, 1 N, (15N=14N)-diazirine), 423,9 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
'5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: 53% à partir de la N-Ts imine 31 (D'après mesures en RMN 151\111111).
'5N2-(4-(3H-diazirin-3-yl)benzoate d'éthyle) (5e) OEt 5e Préparé d'après la procédure générale H en utilisant la N-Ts imine 3j (165,7 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5) pour fournir 20,4 mg de la diazirine 5e (23%) sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre.
RMN 'H (600 MHz, CDC13) : 6 = 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,11 (t,J = 2,3 Hz, 1 H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
RMN '3C (150 MHz, CDC13) : 6 = 166,2, 141,4 (t, J = 1,1 Hz), 130,2, 129,6, 125,2, 61,2, 23,4 (t, J = 9,0 Hz), 4,4.
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDC13) : 6 = 424,3 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
RMN 15N111-11 (60,8 MHz, CDC13) : 6 = 424,4 (s large, 1 N, (15N=14N)-diazirine), 424,3 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
'5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: 77% à partir de la N-Ts imine 3j (D'après mesures en RMN 151\111111).
'5N2-(1-(4-(3H-diazirin-3-yl)phényl)éthanone) (5f) 5f Préparé d'après la procédure générale H en utilisant la N-Ts imine 3k (150,7 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5) pour fournir 20 mg de la diazirine 5f (25% à partir de la N-Ts imine 3k) sous la forme d'une huile jaunâtre.
RMN 'H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,12 (t, J = 2,2 Hz, 1H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 197,5, 141,72 (t, J = 1,2 Hz), 136,7, 128,5, 125,4, 26,8, 23,39 (t,J = 9,0 Hz).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 424,0 (d, J = 2,5 Hz, 2 N, '5N2-diazirine).
RMN 15N111-11 (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 424,1 (s large, 1 N, (15N=14N)-diazirine), 424,0 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
'5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: 49% à partir de la N-Ts imine 3k (D'après mesures en RMN 151\111111).
'5N2-(4-(3H-diazirin-3-yl)benzonitrile (5g) le 1 CN
5g Préparé d'après la procédure générale H en utilisant la N-Ts imine 3i (142,2 mg; 0,5 mmol) puis purifié par chromatographie sur gel de silice (Pentane/AcOEt 95/5) pour fournir 20,4 mg de la diazirine 5g (28%) sous la forme d'une huile jaune.
RMN 'H (600 MHz, CDCI3) : 6 = 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 2,12 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
RMN '3C (150 MHz, CDCI3) : 6 = 141,7 (t, J = 1,2 Hz), 132,2, 125,9, 118,5, 111,8, 23,22 (t, J= 9,0 Hz).
RMN 1-5N (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 422,7 (d, J = 2,4 Hz, 2 N, '5N2-diazirine).
RMN 15N111-11 (60,8 MHz, CDCI3) : 6 = 422.8 (s large, 1 N, (15N=14N)-diazirine), 422,7 (s large, 2 N, '5N2-diazirine).
HRMS (ASAP-QTOF) : produit instable.
'5N2-diazirine/(15N=14N)-diazirine ratio: 92% à partir de la N-Ts imine 3i (D'après mesures en RMN 151\111111).
Utilisation des diazirines selon l'invention en marquage par photoaffinité
La diazirine la, issue de la tyrosine, a été solubilisée dans le méthanol puis soumise à une irradiation UV (360 nm) pendant une durée de 16h. Le carbène généré in-situ est alors directement piégé par le solvant de réaction, le méthanol, pour conduire à
l'éther 6a (voir figure ci-dessous) avec une conversion totale.
Cette réaction démontre que les diazirines de la présente invention sont utilisables en marquage par photoaffinité.
Les sondes moléculaires sont généralement des molécules complexes, possédant des 10 groupements particuliers tels que des marqueurs fluorescent ou des groupements possédant une affinité particulière avec leur cible biologique. Ainsi, les inventeurs ont montré que les diazirines selon l'invention pouvaient être facilement fonctionnalisées. La diazirine la a donc réagit avec le tert-butyl bromoacétate pour conduire à
l'ester 7, ensuite rapidement hydrolysé pour obtenir un acide carboxylique 8.
hv (360 nm) gOl OCH3 "
N __________________________________ i...
HO rt, 16 h HO
la full conversion 6a IBrCH2CO2/Bu K2CO3, KI, CH3CN
rt, 16h, 99%
TFA
N N
tE3u01-0 le ', CH2Cl2 N _,.. HO
0J1''' õ
N
rt, 30 min 0 99% 0 Synthèse de 6a :
Dans un ballon monocol de 5 mL, sous argon, contenant la diazirine la (30 mg;
0,2 mmol) est ajouté 0,4 mL de méthanol anhydre. La solution est agitée sous irradiation à 365 nm 20 (Rayonet) pendant 16 h à température ambiante. L'analyse RMN 1-11 confirme une conversion totale, avec l'apparition de signaux correspondants à l'éther 6a.
Synthèse de 7 ,N
tBu_0 N' 25 A une solution de diazirine la 0 (0,5 mmol) dans l'acétonitrile (1,5 mL), sont introduits successivement le carbonate de potassium (0,75 mmol), l'iodure de potassium (15 mol%) puis goutte à goutte le bromoacétate de tert-butyle (0,625 mmol). Le milieu réactionnel est agitée pendant 24 h à
température ambiante, dilué avec de l'eau distillée puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. Après évaporation sous vide, la diazirine 7 est obtenue (131 mg; 99 %) sous la forme d'une huile orangée.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,18 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 2,49 (d, J = 3,5 Hz, 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,09 (t, J = 3,5 Hz, 1 H).
RMN 1-3c (125 MHz, CDCI3) : 6 = 168,2; 157,1; 130,1; 129,1; 115,0; 82,5; 65,9;
35,9;
28,2; 22,2.
HRMS (ESI+) : m/z calculée pour Ci4H181\1203Na+ [M+Na] : 285,1215; trouvée :
285,1216.
Synthèse de 8 HO1r0 gOl KiN
A une solution de diazirine 7 (0,4 mmol) dans le dichlorométhane (1 mL) est ajouté, goutte à goutte, l'acide trifluoroacétique (1 mL). Après agitation magnétique du milieu réactionnel pendant 1 h à température ambiante, celui-ci est évaporé puis le résidu est dissout dans l'éther diéthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée.
Après évaporation, la diazirine 8 (82 mg; 99 %) est obtenue sous forme d'un solide beige.
RMN 'H (500 MHz, CDCI3) : 6 = 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 2,51 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 4,4 Hz, 1 H).
RMN 1-3c (125 MHz, CDCI3) : 6 = 173,4; 156,5; 130,3; 129,8; 115,1; 65,0; 35,8;
22,1.
HRMS ([Sr) : m/z calculée pour Ci0H3N203- [M-H] : 205,0613; trouvée :
205,0603.
Claims (15)
1. Procédé de synthèse en un seul pot d'une diazirine, dans laquelle les atomes d'azotes correspondent chacun indépendamment l'un de l'autre à l'isotope "N ou à
l'isotope "N, à
partir d'un acide aminé ou d'une imine, comprenant la réaction de l'acide aminé ou de l'imine avec de l'ammoniac de formule 'NH3 ou 'NH3 et un oxydant contenant un atome d'iode hypervalent.
l'isotope "N, à
partir d'un acide aminé ou d'une imine, comprenant la réaction de l'acide aminé ou de l'imine avec de l'ammoniac de formule 'NH3 ou 'NH3 et un oxydant contenant un atome d'iode hypervalent.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la diazirine correspond à la formule (I) suivante :
ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans laquelle les atomes d'azotes correspondent chacun indépendamment l'un de l'autre à
l'isotope "N ou à l'isotope "N, dans laquelle R' représente H, V, W ou V-W où :
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 8, de préférence 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" ; V est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') ou aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R", une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et R2 représente H ou une chaîne (Cl_Clo)aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", préférablement R2 représente H ou un groupement alkyle, préférablement un méthyle, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
(a) Réaction d'un composé de formule (II) suivante :
ou d'un sel ou d'un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, d'un stéréoisomère ou d'un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans lequel A représente NH2, l'atome d'azote correspondant à l'isotope 'N ou à l'isotope 13N, et B représente COOH et R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou A-B forme un seul et même groupement imine de formule =NR3, et R3 représente V, W
ou V-W tels que définis ci-dessus, de préférence R3 représente une chaîne aliphatique, un cycloalkyle ou un aryle ; dans lequel jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou Si, et dans lequel ledit aryle est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" ou une chaîne aliphatique telle que définie ci-dessus, plus préférablement R3 représente un groupement benzyle, tosyle, cyclohexyle, un hydroxyle ou un groupement alkyle, encore plus préférablement R3 est un groupement tert-butyle ou un groupement tosyle, avec un oxydant comprenant un atome d'iode hypervalent de formule (III) suivante :
dans lequel X représente un (C1-Clo)alkyle, un aryle ou un hétéroaryle; X
étant optionnellement substitué par 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') ou aryle, préférablement X représente un aryle, de préférence phényle, et Y et Z représentent indépendamment l'un de l'autre OH, un halogène, NH2, CN, un groupement (C1-Clo)alkyle, ((C1-Clo)alkyle)-aryle, ((Cl-Clo)alkyle)-hétéroaryle, où jusqu'à 4 unités méthylènes dudit alkyle sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S(0)2 ou NH, préférablement Y et Z sont identiques et encore plus préférablement Y et Z
représentent un groupement acétate de formule 0-C(0)-CH3, l'oxydant étant avantageusement le diacétate d'iodobenzène (PIDA), et en présence d'ammoniac 'NH3 ou 'NH3, dans un solvant de réaction à une température comprise entre 0 C et la température ambiante, le solvant de réaction étant préférablement choisi parmi les alcools, de préférence le méthanol, (b) Purification de la diazirine de formule (I) obtenue à l'étape (a), avantageusement par chromatographie ou distillation.
ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans laquelle les atomes d'azotes correspondent chacun indépendamment l'un de l'autre à
l'isotope "N ou à l'isotope "N, dans laquelle R' représente H, V, W ou V-W où :
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 8, de préférence 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" ; V est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') ou aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R", une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", et R2 représente H ou une chaîne (Cl_Clo)aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", préférablement R2 représente H ou un groupement alkyle, préférablement un méthyle, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
(a) Réaction d'un composé de formule (II) suivante :
ou d'un sel ou d'un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, d'un stéréoisomère ou d'un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans lequel A représente NH2, l'atome d'azote correspondant à l'isotope 'N ou à l'isotope 13N, et B représente COOH et R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, ou A-B forme un seul et même groupement imine de formule =NR3, et R3 représente V, W
ou V-W tels que définis ci-dessus, de préférence R3 représente une chaîne aliphatique, un cycloalkyle ou un aryle ; dans lequel jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou Si, et dans lequel ledit aryle est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R" ou une chaîne aliphatique telle que définie ci-dessus, plus préférablement R3 représente un groupement benzyle, tosyle, cyclohexyle, un hydroxyle ou un groupement alkyle, encore plus préférablement R3 est un groupement tert-butyle ou un groupement tosyle, avec un oxydant comprenant un atome d'iode hypervalent de formule (III) suivante :
dans lequel X représente un (C1-Clo)alkyle, un aryle ou un hétéroaryle; X
étant optionnellement substitué par 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') ou aryle, préférablement X représente un aryle, de préférence phényle, et Y et Z représentent indépendamment l'un de l'autre OH, un halogène, NH2, CN, un groupement (C1-Clo)alkyle, ((C1-Clo)alkyle)-aryle, ((Cl-Clo)alkyle)-hétéroaryle, où jusqu'à 4 unités méthylènes dudit alkyle sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S(0)2 ou NH, préférablement Y et Z sont identiques et encore plus préférablement Y et Z
représentent un groupement acétate de formule 0-C(0)-CH3, l'oxydant étant avantageusement le diacétate d'iodobenzène (PIDA), et en présence d'ammoniac 'NH3 ou 'NH3, dans un solvant de réaction à une température comprise entre 0 C et la température ambiante, le solvant de réaction étant préférablement choisi parmi les alcools, de préférence le méthanol, (b) Purification de la diazirine de formule (I) obtenue à l'étape (a), avantageusement par chromatographie ou distillation.
3. Procédé
selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la source d'ammoniac est de l'ammoniac pur gazeux ou liquide ou de l'ammoniac en solution dans un solvant, préférablement de l'ammoniac en solution dans un solvant, ledit solvant étant avantageusement du méthanol.
selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la source d'ammoniac est de l'ammoniac pur gazeux ou liquide ou de l'ammoniac en solution dans un solvant, préférablement de l'ammoniac en solution dans un solvant, ledit solvant étant avantageusement du méthanol.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est un acide aminé de formule (Ila) suivante :
ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans lequel l'atome d'azote de la fonction amine lié au carbone portant également la fonction acide carboxylique COOH, correspond soit à l'isotope "N soit à
l'isotope "N, et Ft' est tel que défini dans la revendication 2.
ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans lequel l'atome d'azote de la fonction amine lié au carbone portant également la fonction acide carboxylique COOH, correspond soit à l'isotope "N soit à
l'isotope "N, et Ft' est tel que défini dans la revendication 2.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend une étape préliminaire de protection du composé (Ila), en particulier du composé (Ila) dans lequel Ft' comprend un groupement OH, NH2, C(0)NH2, C(0)0H, SH, un cycle indole ou un atome S, avantageusement R' correspond à la chaîne latérale des acides aminés suivants : l'arginine, la lysine, la sérine, la thréonine, la méthionine et la cystéine.
6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en que le composé
(Ila) correspond aux acides aminés suivants : acide L-aspartique, L-asparagine, L-glutamine, L-glycine, L-alanine, L-valine, L-isoleucine, L-leucine, L-phénylalanine, L-tryptophane, 4-méthyl-L-phénylalanine, L-Histidine, L-tyrosine, acide L-glutamique et aux acides aminés protégés suivants : N8-Acétyl-L-lysine,N8-benzyloxycarbamate-L-lysine, L-méthionine sulfoxyde, S-trityl-L-cystéine, S-benzyl-L-cystéine,0-benzyl-DL-sérine, 0-tert-butyldiphénylsilyl-DL-sérine, 0-tert-butyldiphénylsilyl-DL-thréonine,1-(tert-butoxycarbonyl)-L-tryptophane, 4-iodophényl-alanine, L-théanine, acide y-benzyl-L-glutamique, de préférence, le composé
(Ila) correspond aux acides aminés L-Histidine, L-tyrosine, acide L-glutamique.
(Ila) correspond aux acides aminés suivants : acide L-aspartique, L-asparagine, L-glutamine, L-glycine, L-alanine, L-valine, L-isoleucine, L-leucine, L-phénylalanine, L-tryptophane, 4-méthyl-L-phénylalanine, L-Histidine, L-tyrosine, acide L-glutamique et aux acides aminés protégés suivants : N8-Acétyl-L-lysine,N8-benzyloxycarbamate-L-lysine, L-méthionine sulfoxyde, S-trityl-L-cystéine, S-benzyl-L-cystéine,0-benzyl-DL-sérine, 0-tert-butyldiphénylsilyl-DL-sérine, 0-tert-butyldiphénylsilyl-DL-thréonine,1-(tert-butoxycarbonyl)-L-tryptophane, 4-iodophényl-alanine, L-théanine, acide y-benzyl-L-glutamique, de préférence, le composé
(Ila) correspond aux acides aminés L-Histidine, L-tyrosine, acide L-glutamique.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que le composé de formule (II) correspond à une imine de formule (Ilb) suivante :
ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans lequel R', R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 2.
ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans lequel R', R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 2.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'imine de formule (Ilb) est obtenue à partir d'un composé carbonylé de formule (IV) suivante :
_ ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans lequel Ft' et Ft2 sont tels que définis dans la revendication 2, comprenant la réaction du composé carbonylé de formule (IV) avec une amine de formule (V) suivante :
R3-NI-12 (V) dans laquelle R3 est tel que défini à la revendication 2.
_ ou un sel ou un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans lequel Ft' et Ft2 sont tels que définis dans la revendication 2, comprenant la réaction du composé carbonylé de formule (IV) avec une amine de formule (V) suivante :
R3-NI-12 (V) dans laquelle R3 est tel que défini à la revendication 2.
9. Procédé
selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que lorsque l'ammoniac utilisé est enrichi à l'azote-15, de formule 'NH3, il est obtenu à
partir du procédé comprenant les étapes suivantes :
(a') réaction du chlorure d'ammonium enrichi à l'azote-15 de formule "NH4CI
avec un alcoolate de formule Ft 0-L dans l'alcool anhydre correspondant WOH, où
Ft correspond à un groupement alkyle, préférablement un groupement Cl-C6alkyle, plus préférablement Ft est un méthyle, et L est un contre-ion choisi parmi Na+, r et Li+, de préférence Na+, (b') optionnellement, élimination du sel L-CI formé, avantageusement par centrifugation, le chlorure d'ammonium enrichi à l'azote 15 et l'alcoolate Ft 0-L étant avantageusement utilisés en quantité équivalente, et ledit procédé ayant lieu de préférence à une température comprise entre 0 C et la température ambiante.
selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que lorsque l'ammoniac utilisé est enrichi à l'azote-15, de formule 'NH3, il est obtenu à
partir du procédé comprenant les étapes suivantes :
(a') réaction du chlorure d'ammonium enrichi à l'azote-15 de formule "NH4CI
avec un alcoolate de formule Ft 0-L dans l'alcool anhydre correspondant WOH, où
Ft correspond à un groupement alkyle, préférablement un groupement Cl-C6alkyle, plus préférablement Ft est un méthyle, et L est un contre-ion choisi parmi Na+, r et Li+, de préférence Na+, (b') optionnellement, élimination du sel L-CI formé, avantageusement par centrifugation, le chlorure d'ammonium enrichi à l'azote 15 et l'alcoolate Ft 0-L étant avantageusement utilisés en quantité équivalente, et ledit procédé ayant lieu de préférence à une température comprise entre 0 C et la température ambiante.
10. Diazirines issues d'acides aminés susceptibles d'être obtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, répondant à la formule (I-A) suivante :
dans laquelle Ft" est tel que défini à la revendication 1, avantageusement les diazirines répondent aux formules suivantes :
dans laquelle Ft" est tel que défini à la revendication 1, avantageusement les diazirines répondent aux formules suivantes :
11. Diazirines susceptibles d'être obtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 répondant aux formules suivantes :
12. Diazirines susceptibles d'être obtenues par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 répondant à la formule (0 suivante :
ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans laquelle :
R' représente H, V, W ou V-W où :
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R"; V
est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') ou aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R", une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" , et R2 représente H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", à la condition que lorsque R2 est un groupement méthyle, R' est un phényle substitué par un groupement CN, NO2, C(0)-(C1-C4 alkyle) ou C(0)0-(Ci-C4alkyle), préférablement, R1 correspond à la chaîne latérale d'acides aminés et R2 représente H, de préférence, les diazirines de formule (V) répondent aux formules suivantes :
ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci, un stéréoisomère ou un mélange de stéréoisomères en toutes proportions, dans laquelle :
R' représente H, V, W ou V-W où :
V représente une chaîne aliphatique où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R"; V
est éventuellement substitué avec 1 à 12 groupements sélectionnés parmi OH, NR'R", halogènes, CN, oxo, (=NR') ou aryle, W représente un cycloalkyle, un aryle, un hétérocycle ou un hétéroaryle; W est éventuellement substitué par 1 à 4 groupements sélectionnés parmi les halogènes, CN, NO2, OH, NR'R", une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", R' et R" représentent chacun indépendamment l'un de l'autre H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R" , et R2 représente H ou une chaîne aliphatique, où jusqu'à 4 unités méthylènes de la chaîne aliphatique sont optionnellement remplacées par 0, C(0), S, S(0), S(0)2, NR' ou SiR'R", à la condition que lorsque R2 est un groupement méthyle, R' est un phényle substitué par un groupement CN, NO2, C(0)-(C1-C4 alkyle) ou C(0)0-(Ci-C4alkyle), préférablement, R1 correspond à la chaîne latérale d'acides aminés et R2 représente H, de préférence, les diazirines de formule (V) répondent aux formules suivantes :
13. Diazirines selon la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule (l'-A) suivante :
dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 12.
dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 12.
14. Utilisation des diazirines selon l'une quelconque des revendications 10 à
13 en marquage par photoaffinité.
13 en marquage par photoaffinité.
15. Utilisation des diazirines selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13 en hyperpolarisation.
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