BRPI1015123B1 - Métodos para a fabricação de oxindoles e anilinas orto-substituídas - Google Patents
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Abstract
MÉTODO PARA A FABRICAÇÃO DE OXINDOLES E ANILINAS ORTO-SUBSTITUÍDAS E SEU USO COMO PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS PARA SÍNTESES. Método para a fabricação de oxindoles e anilinas orto-substituídas e seu uso como produtos intermediários para sínteses. Método para a fabricação de compostos da fórmula (4): em que se transforma uma mistura de uma anilina (composto da fórmula Q) com um tioéter (composto da fórmula W): na presença de um agente de cloração e de um solvente orgânico a uma temperatura de reação numa faixa entre -60°C e -10°C. Em um procedimento seguinte, este composto é novamente transformado, na presença de um catalisador ácido, para o indole da fórmula (7) ou para o oxindole da fórmula (8).
Description
A invenção se refere à área técnica da síntese química de compostos biologicamente ativos, preferencialmente para produtos intermediários para a síntese de substâncias químicas finas e substâncias ativas da farmácia e/ou da agricultura.
A princípio, a substituição seletiva de hidrogênio por um grupo aromático com um átomo de carbono substituído pertence a uma transformação fundamental na química orgânica e é assim conhecida.
Uma classe de compostos que podem ser fabricados dessa maneira são, por exemplo, 3-alquiltioindol-2-ona (3-(alquilsulfanil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona) opcionalmente substituídas, que podem ser novamente transformadas em 2-oxindol (1,3-dihidro-2H-indol- 2-ona) opcionalmente substituídos. Os oxindoles opcionalmente substituídos e seus produtos primários, como 3-alquiltioindol-2-ona opcionalmente substituída, são produtos intermediários versatilmente aplicáveis para as sínteses de substâncias ativas (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2109; JP 2008-101014; WO 96/41799 A1). Outra utilização como precursor para compostos farmacêuticos estão descritos em US 2005/0090541 A1, EP 636608 A, US 4690943 A.
A maioria das sínteses descritas e diferentes de oxindoles usa uma variação de uma reação Friedel-Craft (Stolle Synthesis, W.C. Sumpter, Chem. Rev. 1945, 37, 443449). Contudo, sínteses Stolle são de uso limitado, já que requerem condições fortemente ácidas e uma anilina rica em elétrons. Além disso, reações de radical, de íon nitrônio e de organolítio são conhecidas, bem como métodos fotoquimicamente dependentes. Estes, porém, também são limitados pelos tipos de oxindoles produzidos, pela compatibilidade de substratos, pelas condições de reação, bem como pela circunstância de que o aromato já deve possuir um substituinte halogênico, o qual, então, é substituído. (Radikal-Verfahren: Zard et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9553-9556; Zard et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1719-1722; Jones et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7673-7676; Kikugawa et al., Chem. Letters 1987, 1771-1774; Clark et al., Synthesis 1991, 871-878; Yonemitsu et. al., Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 128-136; ver Esquema 1).Esquema 1 - Sínteses de oxindol conhecidas:
O método de Gassman et al. (Organic Synthesis Coll., Vol. 6, 601 e Vol. 56, 72), que vai de anilina e éster acetato de metila sobre cloração e tratamento com trietilamina a -70°C, parece adequado no sentido da viabilidade, disponibilidade de reagentes, menor velocidade de reação e reprodutibilidade. Contudo, também é descrito que bons rendimentos podem ser alcançados apenas se os produtos intermediários instáveis N- cloro-(1) ou N-sulfônio-(2) são formados sob -65°C, em caso normal a -78°C (Gassman et al., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(17), 5508; Gassman et al., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(17), 5512; WO 96/41799 Al; ver Esquema 2). Esquema 2 - Reação sobre cloração de anilina:
Q = anilina A = agente de cloração (por exemplo: hipoclorito de tert-butila, t-BuOCl) W = tioéter (R1-S-CHR2R3) C = base de amina terciária (por exemplo: trietilamina) O agente de cloração de escolha de acordo com a literatura é o hipoclorito de terc- butila instável e explosivo, já que o subproduto da cloração resulta, então, o álcool terc- butílico neutro. Em poucos casos em que cloreto de sulfurila (SO2Cl2) foi usado, foi usada uma segunda base não nucleofílica, como “proton sponge” (Johnson, J. Org. Chem. 1990, 55, 1374; Warpehoski, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4103). Uma vez que ambas as variantes são realizadas a baixas temperaturas, isso não é, contudo, uma solução viável na escala técnica (industrial).Wright et al (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4631) descrevem uma alternativa, em que o produto intermediário clorosulfônio (3) foi fabricado a partir de um sulfóxido e cloreto de oxalil (ver esquema 3). Aqui, o produto intermediário cloro sulfônio (3) também é instável. Para esta reação, o sulfóxido deve ser primeiramente fabricado e isolado. Por razões de estabilidade, a reação deve ocorrer a -78°C e, a fim de evitar uma reação entre anilina e cloreto de oxalil, a reação é realizada em etapas.Esquema 3 - Reação sobre produto intermediário clorosulfônio:
W = tioéter (R1-S-CHR2R3) A = agente de cloração (por exemplo: terc-butil hipoclorito, t-BuOCl) Q = anilina C = base de amina terciária (por exemplo: trietilamina) E = cloreto de oxalil (COCl)2
Os compostos descritos (4) de acordo com este método (esquema 2 ou esquema 3) se deixam fabricar apenas via compostos mecanicamente relacionados (2). Inevitavelmente, aí é necessário o uso de uma base (C) para rearranjar os compostos (4). Na literatura é citada uma base adicional para anilina (compostos da fórmula Q), como “proton sponge” ou trietilamina. A base adicional utilizada nesse método inevitavelmente deve ser recuperada e separada dos compostos não reagíveis da fórmula Q, a fim de poder usar novamente os compostos re-isolados da fórmula Q como materiais de partida.
São várias as razões pelas quais a reação é tão sensível em oposição às temperaturas de reação superiores a -70°C e pelas quais ela sempre foi realizada em etapas.
Primeiramente, os grupos funcionais que participam da reação, ou seja, o átomo de nitrogênio da anilina e o átomo de enxofre do tioéter, são inalterados tanto no produto (4) como também no reagente. Assim, não seria de se esperar uma cloração seletiva durante a reação na qual o produto (4) é logo formado. Por essa razão, todos os métodos conhecidos na literatura usam uma reação em etapas.
Além disso, a N-cloroanilina pode se converter, a temperaturas altas como -65°C, em um aromato clorado no núcleo, como também formar outros produtos de oxidação (dímeros). Assim, não é de surpreender que a acetoanilida significativamente menos rica em elétrons e, assim, significativamente menos reativa a cloração no núcleo forme, apenas, cloração no núcleo com terc-butil hipoclorito a 0°C (Lengyel et. al. Synth. Comm., 1998, 28 (10), 1891-1896).
Ademais, os produtos intermediários de sulfônio (2) ou (3), na presença de bases eliminam e formam o subproduto reativo (5) que, por exemplo, seria condensado com uma anilina, assim o sub-componente (6) é produzido de modo irreversível (ver esquema 4). Isso corresponde a assim chamada oxidação de Pummerer do resto R2-CH-R3.Esquema 4 - subreações possíveis (designações, ver esquema 3):
A tarefa consiste, por isso, em fornecer uma fabricação melhorada, em comparação ao método citado acima, de compostos (4) através de produtos intermediários (2) (sais de sulfônio) em escala técnica, possibilitado com vantagens como rendimento global melhorado e/ou pureza do produto, uso reduzido de matérias primas, renúncia a outros adjuvantes (como, por exemplo, uma segunda base) ou método de execução simplificado (como, por exemplo, reações em altas temperaturas) ou uso de solvente técnico adequado (industrial) (menos venenoso, melhor recuperável).
Os compostos (4) fabricados dessa maneira também devem, preferencialmente, permitir um tratamento posterior para oxidoles (1,3-dihidro-2H-indol-2-ona), o qual também pode ser produto intermediário para a síntese de química fina e substâncias ativas da farmácia e/ou da agricultura.
Curiosamente, foi descoberto que, apesar dos problemas citados acima, a reação pode ser modificada dessa forma, de modo que ela pode ser realizada em uma escala industrial viável.
Objeto da invenção é um método para a fabricação de compostos da fórmula (4):
R1 significa C1-C6 alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, preferencialmente C1-C4 alquila; R2 significa H, C1-C6 alquila ou alquila substituída; R3 significa grupo retirante de elétrons ou de ativação, como -CO-R1; COX, em que X significa OR, SR1, NR2R2’, em que R2’ está definido como R2 e pode ser igual ou diferente a R2; R2 e R2’ podem formar um anel; SO(N’)-R1, em que n’ significa 0, 1 ou pode ser 2; significa -CN; -NO2, arila ou heteroarila; R4 significa F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COX; em que x significa OR1, SR1, NR2R2’, em que R2’ está definido como R2 acima e pode ser igual ou diferente a R2, preferencialmente F ou Cl, especialmente 2-F; n significa 1 - 4, preferencialmente 1 - 2, especialmente 1; R5 significa H, C1-C6 alquila ou alquila substituída, caracterizado pelo fato de que se transforma uma mistura de uma anilina (composto da fórmula Q):
em que os restos R4, n e R5 são definidos como na fórmula (4), com um tioéter (composto da fórmula W): 
em que os restos R1, R2 e R3 são definidos como na fórmula (4), na presença de um agente de cloração e de um solvente orgânico a uma temperatura de reação numa faixa superior a -65°C, preferencialmente entre -60 e -10°C, especialmente entre -50 e -20°C, para um composto da fórmula (4) sobre o produto intermediário da fórmula (2) mecanicamente determinado.
A reação resultante seletiva e limpa com bons rendimentos é especialmente surpreendente e é contrária à doutrina, na qual é descrito que apenas bons rendimentos podem ser alcançados, se os instáveis produtos intermediários N-cloro-(1) ou N-sulfônio- (2) (ver esquema 2) são formados sob -65°C, em caso normal a -78°C (Gassman et. al., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(17), 5508; Gassman et al., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(17), 5512; WO 96/41799 A1).
O tioéter usado no método de acordo com a invenção (composto da fórmula W) tem a seguinte estrutura:
em que R1 significa C1-C6 alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, preferencialmente C1-C4 alquila; R2 significa H, C1-C6 alquila ou alquila substituída; R3 significa grupo retirante de elétrons ou de ativação, como -CO-R1; COX, em que X significa OR, SR1, NR2R2’, em que R2’ está definido como R2 e pode ser igual ou diferente a R2; R2 e R2’ podem formar um anel; SO(N’)-R1, em que n’ significa 0, 1 ou pode ser 2; significa -CN; -NO2, arila ou heteroarila.
Quando for feita referência ao tioéter, refere-se ao composto citado acima.
A anilina (composto da fórmula Q) usada no método de acordo com a invenção tem a seguinte estrutura:
em que R4 significa F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COX; em que x significa OR1, SR1, NR2R2’, em que R2’ está definido como R2 acima e pode ser igual ou diferente a R2, preferencialmente F ou Cl, especialmente 2-F; n significa 1 - 4, preferencialmente 1 - 2, especialmente 1; R5 significa H, C1-C6 alquila ou alquila substituída.
É obrigatório que um átomo de hidrogênio esteja em posição orto para o átomo de nitrogênio da anilina. O anel pode ser substituído com um ou mais substituintes R4. Assim, quando for feita referência à anilina, refere-se ao composto mencionado acima.
Como agentes de cloração são possíveis todos os agentes de cloração conhecidos do especialista, como tricloro ácido isociânico, terc-butil hipoclorito e cloreto de sulfurila. São preferenciais agentes de cloração como cloreto de sulfurila (SO2Cl2), o qual gera, curiosamente contra a opinião literária, HCl, sem que uma segunda base não nucleofílica deva ser usada.
A reação no método de acordo com a invenção pode ser realizada com diferentes solventes.
Dessa forma, solventes orgânicos não polares são usados, como cloroalcano (por exemplo, diclorometano e dicloroetano), aromatos (por exemplo, benzol, toluol, xilol), haloaromatos (por exemplo, clorobenzeno, diclorobenzeno), aromatos substituídos (por exemplo, benzotriflurida, clorobenzotrifluorida, clorotoluol, cloroxilol), sozinhos ou como misturas uma com a outra ou como misturas com alcanos e cicloalcanos.
Além disso, também são adequados solventes orgânicos polares. Isso é contrário ao ensino de Gassman (J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 3891), em que N-cloro-derivados são pouco estáveis em solventes polares. Dessa forma, a reação no método de acordo com a invenção pode ser realizada, preferencialmente, em um solvente de éster, como, por exemplo, C1-C6 acetato de alquila, (por exemplo, acetato de metila, acetato de etil, n- propilacetato, iso-propilacetato, 2-metil-prop-1-ilacetato, n-butilacetato, but-2-ilacetato, pentilacetato, hexilacetato e cicloalquilacetato, C1-C6 alquila e cicloalquilpropianato, C1C6 alquila e cicloalquila-n-butirato, iso-butirato, -pentanoato e haxanoato e ciclopentanoato e -ciclohexanoato) ou em misturas disso ou em mistura com outros solventes. Solventes de éster têm, em oposição a outros solventes, como, por exemplo, ao diclorometano usado na literatura, a vantagem de que eles são tecnicamente (industrialmente) adequados (menos venenosos, melhor recuperáveis).
O método de acordo com a invenção para a fabricação da fórmula (4) se baseia no fato de que ambos os compostos de anilina (composto da fórmula Q) e tioéter (composto da fórmula W) podem ser vantajosamente pré-misturados.
A reação seletiva resultante e limpa é especialmente surpreendente e é contrária à doutrina, na qual Gassman demonstrou que, dependendo do substituinte, uma cloração N ou uma cloração S é ideal para a reação (Gasmann, J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(17), 5512). Ademais, não se esperaria de uma reação constituída de anilina e tioéter nenhuma seletividade durante uma cloração, porque de acordo com a doutrina presente se trabalhou apenas em etapas.
Para bons rendimentos do produto se demonstrou que é vantajoso usar até 1 equivalente do agente de cloração, preferencialmente 0,5 até 1,0 equivalentes, preferencialmente especial 0,7 até 1,0 equivalentes, especialmente preferencial 0,8 até 0,95 equivalentes. O agente de cloração é adicionado a uma mistura de um equivalente de tioéter (composto da fórmula W) e de um excedente de anilina tecnicamente econômico (composto da fórmula Q), de 2,0 até 5,0 equivalentes, preferencialmente 2,0 até 3,0 equivalentes, especialmente preferencial 2,0 até 2,5 equivalentes.
O agente de cloração pode ser pré-diluído, preferencialmente com um solvente ou uma mistura de solvente, e pode ser pré-resfriado, preferencialmente.
Uma modalidade especial da invenção é que, para bons rendimentos do produto, também é adicionada uma quantidade parcial de anilina (entre 1 e 99% em peso, preferencialmente entre 20 e 80% em peso, especialmente preferencial 30 até 70% em peso da quantidade total em anilina) separada de, porém simultaneamente ou parcialmente simultaneamente com o agente de cloração.
Uma modalidade especial da invenção em vista de um método de execução (industrial) simplificado é que, durante o método de acordo com a invenção para a fabricação de compostos da fórmula (4), a adição de uma amina terciária adicionada pode ser dispensada, pelo que a reutilização da anilina re-isolada e não reagida (composto da fórmula Q) é simplificada.
Descobriu-se, dessa forma, que um excedente na anilina surpreendentemente pobre em elétrons atua como base leve durante a formação da fórmula (4). Isso é surpreendentemente contrário à reação normal de Gassman, a qual usa a adição de uma amina terciária adicionada (comparar esquema 2 e 3: C = base de amina terciária, por exemplo: trietilamina). A anilina é, obviamente, capaz de catalisar o rearranjo para o produto da fórmula (4) e, por isso, também eliminar HCl de um produto intermediário de clorosulfônio da fórmula (3), o qual guiaria apenas as sub-reações. No entanto, é precisamente porque é surpreendente que a reação possa ser realizada dessa forma. Ao mesmo tempo, a recusa a uma amina terciária adicionada no método de acordo com a invenção é vantajosa, uma vez que uma separação dispendiosa posterior da anilina recuperada e da amina terciária pode ser dispensada.
Objeto da invenção também é o método para fabricação de compostos da fórmula (7) e (8):
em que R1 significa C1-C6 alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, preferencialmente C1-C4 alquila; R2 significa H, C1-C6 alquila ou alquila substituída; R4 significa F,Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COX; em que X significa OR1, SR1, NR2R2’, em que R2’ está definido como R2 e pode ser igual ou diferente a R2, preferencialmente F ou Cl, especialmente 2-F; n significa 1 - 4, preferencialmente 1 - 2, especialmente 1; R5 significa H, C1-C6 alquila ou alquila substituída; R6 significa C1-C6 alquila ou alquila substituída, preferencialmente C1-C4 alquila ou OH; em que compostos da fórmula (4):
cum as utüiniçues uuadas acima dos restos R1, R2, R4, n e R5 e em que R3 significa um grupo retirante de elétrons ou de ativação, como -CO-R1; -CO-X, em que X significa OR1, SR1, NR2R2’, em que R2’ está definido como R2 e pode ser igual ou diferente a R2; R2 e R2’ podem formar um anel; SO(n’)-R1, em que n’ significa 0, 1 ou pode ser 2; significa -CN; -NO2, arila ou heteroarila;fabricados segundo o método de acordo com a invenção descrito acima para a fabricação de compostos da fórmula (4), são transformados sem isolamento dos compostos da fórmula (4), eventualmente na presença de um catalisador ácido no indole da fórmula (7) ou no oxindole da fórmula (8).
Em caso de R3 = CO-R1, obtêm-se o indole da fórmula (7), enquanto em caso de R3 = COX se obtém o oxindole da fórmula (8) ou o indole da fórmula (7) com R6 = OH. Por isso, no contexto da presente invenção, esses indoles específicos também são compreendidos pelo termo “oxindole”.
Para o catalisador ácido no método de acordo com a invenção podem ser usados ácido minerais ou orgânicos, como H+X-, em que X- significa F-, CI-, Br- , l-, HSO4-, BF4-, H- 2- 2- 3- 2- - 2PO4-, SO4 -, HPO4 -, PO4 -, R SO3, R HPO3, R PO3 -, R CO2-, ou misturas disso. São preferenciais ácido minerais, especialmente HCl, em forma de gás ou em um solvente, preferencialmente água ou álcool. O catalisador ácido utilizado no método de acordo com a invenção é usado pelo especialista em quantidades usuais.
Baseado no método normal de Gassman et. Al (J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(17), 5508), foram sintetizados mais oxindoles ou anilinas orto substituídas. Por exemplo, dessa maneira foi sintetizado, no caminho da síntese de um 7-fluorosatin, o produto intermediário 7-fluor-3-metiltio-oxindole (7-fluor-2-metil-3-(metilsulfanil)-1H-indole) (Wierenga et al., Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2437). Um exemplo para um 7-fluor-3- metiltio-4-nitro-oxindole fabricado de acordo com o método Gassman sob uso de “proton sponge” e trietilamina se encontra em Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4613.
Também são objeto da invenção, por isso, os compostos da fórmula (4‘), os quais são obteníveis por meio do método de acordo com a invenção descrito acima e os quais são novos como produtos intermediários para a fabricação de química fina e substâncias ativas da farmácia ou da agricultura:
em que R1significa C2-C6 alquila, benzil; R2 significa H; R3 significa CO2R’’, em que R’’ significa C1-C6 alquila, pode ser benzil- éster; R4 significa 2-F, 2-Cl; R5 significa H, C1-C4 alquila;
Preferenciais são os compostos da fórmula (4’), em que R1 significa etil; R2 significa H; R3 significa CO2metil, CO2etil; R4 significa 2-F, 2-Cl; R5 significa H, metil, etil.
Objeto da invenção também são produtos finais da fórmula (7’), os quais são obteníveis por meio do método de acordo com a invenção descrito acima e os quais são novos:
em que R1 significa C2-C6 alquila, benzil; R4 significa 7-F, 7-Cl; R5 significa H, C1-C4 alquila; R6 significa C1-C6 alquila. Preferenciais são os compostos da fórmula (7’), em que R1 significa etil; R4 significa 7-F, 7-Cl; R5 significa H, metila; R6 significa C1-C6 alquila.
Objeto da invenção também são os compostos da fórmula (8’), os quais são obteníveis por meio do método de acordo com a invenção descrito acima e os quais são novos como produtos intermediários para a fabricação de química fina e substâncias ativas da farmácia ou da agricultura.
em que R1 significa C2-C6 alquila, benzil; R2 significa H; R4 significa 7-F, 7-Cl; R5 significa H, C1-C4 alquila. Preferenciais são os compostos da fórmula (8’), em que R1 significa etil; R2 significa H; R4 significa 7-F, 7-Cl; R5 significa H, metil.
Objeto da invenção também é o uso dos novos compostos obtidos das fórmulas (4’), (7’) e (8’) de acordo com a invenção, fabricados segundo o método de acordo com a invenção descrito acima para a fabricação de produtos processados, em que o grupo SR1 é substituído por hidrogênio com um método de dessulfonização conhecido do especialista.
Em conexão com os termos químicos usados nessa descrição, se aplicam as definições usuais para o especialista, salvo se não estiver definido especificamente de outra forma. Os restos alquila, alcóxi, haloalcóxi, alquilamina e alquiltio, bem como os restos correspondentes insaturados e/ou substituídos em estrutura de carbono, são, respectivamente, em cadeia linear ou ramificada. A menos que especificado, são preferenciais as estruturas de carbono mais baixas junto aos restos, por exemplo, com 1 até 6 átomos 6, ou junto aos grupos com 2 até 6 átomos C. Restos alquila significam, também nos significados compostos como alcóxi, haloalquila etc., por exemplo, metil, etil, n- ou i-propil, i-, t- ou 2-butil, pentil, hexila, como n-hexil, i-hexil e 1,3-dimetilbutil, heptil, como n-heptil, 1-metilhexil e 1,4-dimetilpentil.
Cicloalquila significa um sistema de anel carbocíclico e saturado com, preferencialmente, 3 até 8 átomos C, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil.
Halogênio significa, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Haloalquila significa alquila completa ou parcialmente substituída por halogênio, preferencialmente por flúor, cloro e/ou bromo, especialmente por flúor e/ou cloro, por exemplo, monohaloalquila (= monohaloalquila), perhaloalquila, CF3, CHF2, CH2F, CF3CF2, CH2FCHCI, CCI3, CHCI2, CH2CH2CI; haloalcóxi é, por exemplo. OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF2O, OCH2CF3 e OCH2CH2CI; o mesmo se aplica a outros restos substituídos por halogênio.
Arila significa um sistema aromático mono-, bi- ou policíclico, por exemplo, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indenil, indanil, pentalenil, fluorenil e semelhantes, preferencialmente fenil.
Um resto heterocíclico ou anel (heterociclo) pode ser saturado, insaturado ou heteroaromático; ele contém, preferencialmente, um ou mais, especialmente 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel heterocíclico, preferencialmente do grupo N, O, e S; ele é, preferencialmente, um resto heterociclo alifático com 3 até 7 átomos de anel ou um resto heteroaromático com 5 ou 6 átomos de anel. O resto heterocíclico pode ser, por exemplo, um resto heteroaromático ou anel (heteroarila), como, por exemplo, um sistema aromático mono-, bi- ou policíclico, no qual pelo menos 1 anel contém um ou mais heteroátomos, por exemplo, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, thienil, tiazolil, tiadiazolil, oxazolil, isoxazolil, furil, pirrolil, pirazolil e imidazolil, ou é um resto parcial ou completamente hidratado, como oxiranil, pirrolidil, piperidil, piperazinil, dioxalanil, oxazolinil, isoxazolinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, tetrahidrofuril. Como substituintes para um resto heterocíclico substituído são possíveis os substituintes citados abaixo, adicionalmente, também, oxo. O grupo oxo também pode ocorrer nos átomos de anel hetero, os quais podem existir em diferentes estágios de oxidação, por exemplo, N e S.
Restos substituídos, como um resto substituído de alquila, arila, benzila, heterociclo e heteroarila, significam, por exemplo, um resto substituído derivado de corpos base não substituídos, em que os substituintes, por exemplo, significam um ou mais, preferencialmente 1, 2 ou 3 restos do grupo halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, hidróxi, amino, nitro, carbóxi, ciano, azido, alcóxi carbonila, alquil carbonila, formil, carbamoil, mono e dialquil amino carbonila, sulfamoil, mono e dialquil amino sulfonil, amino substituído, como acilamino, mono e dialquilamino, e alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil e, em caso de restos cíclicos, também alquila e haloalquila; no termo “restos substituídos”, como alquila substituída etc. estão incluídos como substituintes adicionais aos restos citados contendo hidrogênio saturado e correspondentemente aos restos aromáticos alifáticos insaturados, como fenil eventualmente substituído, fenóxi etc. Nos restos com átomos C são preferenciais aqueles com 1 até 4 átomos C, especialmente 1 ou 2 átomos C. São preferenciais, na regra, substituintes do grupo halogênio, por exemplo, flúor e cloro, (C1-C4)alquila, preferencialmente metil ou etil, (C1-C4)haloalquila, preferencialmente trifluormetil, (C1- C4)alcóxi, preferencialmente metóxi ou etóxi, (C1-C4)haloalcóxi, nitro e ciano. Aqui são especialmente preferenciais os substituintes metil e flúor.
Das fórmulas (4’), (7’) e (8’) também são abrangidos, conforme o caso, todos estereoisômeros. Tais compostos contêm um ou mais átomos C assimétricos, os quais não são dados separadamente nas fórmulas gerais. Os estereoisômeros possíveis e definidos por meio de sua forma de espaço específica, como enantiômero, diastereômero, podem, de acordo com métodos usuais de misturas dos estereoisômeros, conter ou também ser fabricados por meio de reações estereosseletivas em combinação com o emprego de substâncias de partida estereoquímicas puras.
Os compostos das fórmulas Q e W usados de acordo com a invenção são conhecidos ou podem ser fabricados analogamente aos métodos gerais conhecidos.
O método de acordo com a invenção para a obtenção de compostos da fórmula (4) é, por exemplo, realizado de tal forma que se submete anilina (composto da fórmula Q) e tioéter (composto da fórmula W) em solvente e, preferencialmente sob gás inerte, se esfria. Para esta solução mexida é gotejada uma mistura de agente de cloração e solvente. A reação é aquecida e finalmente diluída com um ácido aquoso. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com um ácido aquoso. A fase orgânica é finalmente secada e, no caso em que o composto da fórmula (4) é um sólido, é concentrado no vácuo e possivelmente um anti-solvente é adicionado e mexido por mais horas. O sólido (composto da fórmula (4)) é filtrado e lavado com o anti-solvente ou mistura de solvente. No caso em que o composto da fórmula (4) é um óleo, a fase orgânica é concentrada no vácuo.
O método de acordo com a invenção para obtenção de compostos das fórmulas (7) e (8) é realizado de tal forma que se submete anilina (composto da fórmula Q) e tioéter (composto da fórmula W) em solvente e se esfria, preferencialmente, sob gás inerte. Para esta solução mexida é gotejada uma mistura de agente de cloração e solvente. A reação é finalmente aquecida e diluída com um ácido aquoso. A fase orgânica é, finalmente, possivelmente para compostos da fórmula (7) e preferencialmente para compostos da fórmula (8), deslocada com um catalisador ácido e agitada por várias horas. 90% do solvente são finalmente dispensados em vácuo e um anti-solvente é adicionado e agitado por várias horas. O sólido (composto da fórmula (7) ou (8)) é filtrado e lavado com o anti- solvente ou mistura de solvente.
Os exemplos a seguir explicam mais detalhadamente o método de acordo com a invenção, sem limitar, com isso, o método de acordo com a invenção. Nos exemplos a seguir as quantidades se relacionam com o peso, a menos que esteja definido especialmente de outra forma (na descrição disso foi usado analogamente % em peso = por cento em peso utilizado). Para as unidades de medida, grandezas físicas e semelhantes são usadas abreviações usuais, por exemplo, h = hora(s), mpt = ponto de fusão (Smp.), l = litro, ml = mililitro, g = grama, min = minuto(s), in vácuo = “no vácuo” = sob pressão reduzida, d. Th. = rendimento em percentual de acordo com a teoria.
2-cloroanilina (20,4g) e metiléster do ácido metilmercaptoacético (8,36g) foram colocados em clorobenzeno (77 ml) e resfriados sob gás inerte a -30°C. Nesta solução mexida foi gotejada uma solução de cloreto de sulfurila (8,45g) em clorobenzeno (67 ml) em 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida a -5°C e diluída com ácido clorídrico 0,4 N (110 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,4 N (4 x 110 ml). A fase orgânica foi então transferida para HCl 10% em MeOH (2 ml) e mexida por 16 horas. 90% do solvente foram removidos em vácuo, (120 ml) de heptano foram adicionados e mexidos por 4 horas. O sólido foi filtrado e lavado com heptano (2 x 50 ml). Obtêm-se 7-cloro-3-metiltio-oxindol (9,36g 70% da teoria). mpt.: 167-170°C.
2-cloroanilina (20,4g) e metiléster do ácido metilmercaptoacético (8,36g) foram apresentados em clorobenzeno (77 ml) e resfriados sob gás inerte a -30°C. Nesta solução mexida foi gotejada uma solução de cloreto de sulfurila (8,45g) em clorobenzeno (67 ml) em 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida a -5°C e diluída com ácido clorídrico 0,4 N (110 ml). As fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,4 N (4 x 110 ml) e água (50 ml) e foi seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi filtrada e destilada em vácuo. Obtém-se (2-amino-3-clorofenil)-(metiltio) metiléster de ácido acético como óleo castanho-avermelhado (10,9g 71% da teoria).
4-cloroanilina (20,4g) e metiléster do ácido metilmercaptoacético (8,36g) foram apresentados em n-butilacetato (77 ml) e resfriados sob gás inerte a -30°C. Nesta solução mexida foi gotejada uma solução de cloreto de sulfurila (8,45g) em n-butilacetato (67 ml) em 30 minutos. A reação foi aquecida a 10°C e diluída com ácido clorídrico 0,4 N (110 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,4 N (2 x 110 ml). A fase orgânica foi então transferida para HCl 10% em MeOH (2 ml) e mexida por 16 horas. 90% do solvente foram removidos em vácuo, (120 ml) de heptano foram adicionados e mexidos por 4 horas. O sólido foi filtrado e lavado com (2 x 50 ml) de heptano Obtêm-se 5-cloro-3-metiltio-oxindol (7,89g 59% da teoria). mpt.: 154-157°C.
2-fluoranilina (17,8g) e metiléster do ácido metilmercaptoacético (8,36g) foram apresentados em n-butilacetato (77 ml) e resfriados sob gás inerte a -30°C. Nesta solução mexida foi gotejada uma solução de cloreto de sulfurila (8,45g) em n-butilacetato (67 ml) em 30 minutos. A reação foi aquecida a 10°C e diluída com ácido clorídrico 0,4 N (110 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,4 N (1 x 110 ml). A fase orgânica foi então transferida para HCl 10% em MeOH (2 ml) e mexida por 16 horas. 90% do solvente foram removidos em vácuo, (120 ml) de heptano foram adicionados e mexidos por 4 horas. O sólido foi filtrado e lavado com (2 x 50 ml) de heptano. Obtêm-se 7-flúor-2-metil-3-(metilsulfanil)-1H-indol (9,17g 72% da teoria). mpt.: 156-159°C.
2-fluoranilina (17,8g) e metiléster do ácido metilmercaptoacético (8,36g) foram apresentados em n-butilacetato (77 ml) e resfriados sob gás inerte a -30°C. Nesta solução mexida foi gotejada uma solução de cloreto de sulfurila (8,45g) em n-butilacetato (67 ml) em 30 minutos. A reação foi aquecida a 10°C e diluída com ácido clorídrico 0,4 N (110 ml). As fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,4 N (1 x 110 ml) e água (50 ml) e foi seca sobre sulfato de sódio. A fase orgânica foi filtrada e destilada no vácuo. Obtém-se (2-amino-3-flúorfenil)-(metiltio) metiléster de ácido acético como óleo castanho-avermelhado (12,5g 73% da teoria).
2-fluoranilina (17,8g) e metiléster do ácido metilmercaptoacético (8,36g) foram apresentados em n-butilacetato (77 ml) e resfriados sob gás inerte a -50°C. Nesta solução mexida foi gotejada uma solução de cloreto de sulfurila (8,45g) em n-butilacetato (67 ml) em 30 minutos, a uma temperatura interna de -53 até -48°C. A reação foi aquecida a 10°C, diluída com ácido clorídrico 0,4 N (110 ml) e mexida por 5 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,4 N (1 x 110 ml). A fase orgânica foi então transferida com concentração de HCl (2 ml). A mistura de reação foi mexida por 24 horas, mais uma vez transferida com concentração de HCl (0,05 ml) e deixada em repouso por 16 horas a 4°C.Cerca de 90% do solvente foram removidos em vácuo, (120 ml) de heptano foram adicionados e mexidos por 5 horas. O sólido foi filtrado, lavado com (2 x 50 ml) de heptano e seco. Obtêm-se 7-flúor-2-metil-3-(metilsulfanil)-1H- indol (8,71g 63% da teoria). LCMS: M+H = 198 (100%). O 1H-NMR coincide com o exemplo de síntese 7 descrito.
2-fluoranilina (18,1g) e metiléster do ácido metilmercaptoacético (8,58g) foram apresentados em n-butilacetato (80 ml) e resfriados sob gás inerte a -20°C. Nesta solução mexida foi gotejada uma solução de cloreto de sulfurila (8,77g) em n-butilacetato (70 ml) em 30 minutos, a uma temperatura interna de -25 até -18°C. A reação foi aquecida dentro de 60 minutos a 10°C e diluída com ácido clorídrico 0,4 N (110 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,4 N (1 x 110 ml). A fase orgânica foi então transferida com concentração de (0,5 ml) de ácido clorídrico e MeOH (2 ml) e mexida por 16 horas. Cerca de 90% do solvente foram removidos em vácuo, (120 ml) de n-heptano foram adicionados e mexidos por 3 horas. O sólido foi filtrado e lavado com heptano. Obtêm-se 7-flúor-2-metil-3-(metilsulfanil)-1H-indol (7,85g 55% da teoria). 1H-NMR (CDCl3): d = 2.06 (s, 3H), 4.32 (s, 1H), 7.02-7.05 (M, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 8.3 (s, amplo, 1H).
2-fluoranilina (17,8g) e metiléster do ácido metilmercaptoacético (8,36g) foram apresentados em diclorometano (77 ml) e resfriados sob gás inerte a -30°C. Nesta solução mexida foi gotejada uma solução de cloreto de sulfurila (8,45g) em n-butilacetato (67 ml) em 30 minutos, a uma temperatura interna de -33 até -28°C. A reação foi aquecida a 10°C, diluída com ácido clorídrico 0,4 N (110 ml) e mexida por 5 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,4 N (1 x 110 ml). A fase orgânica foi então transferida com concentração de HCl (2 ml). A mistura de reação foi mexida por 16 horas, transferida com concentração de HCl (0,05 ml), mexida por 7 horas, mais uma vez transferida com concentração de HCl (0,05 ml) e mexida por 16 horas. Cerca de 90% do solvente foram removidos em vácuo, (110 ml) de heptano foram adicionados e mexidos por 5 horas. O sólido foi filtrado, lavado com (2 x 50 ml) de heptano e seco. Obtêm-se 7-flúor-2-metil-3-(metilsulfanil)-1H-indol (5.84g 42% da teoria). LCMS e 1H-NMR coincidem com os exemplos de síntese 6 e 7 descritos.
2-fluoranilina (7,73g) e metiléster do ácido metilmercaptoacético (8,36g) foram apresentados em n-butilacetato (67 ml) e resfriados sob gás inerte a -35°C. Nesta solução mexida foi gotejada uma solução de cloreto de sulfurila (8,45g) em n-butilacetato (67 ml) e, paralelamente a isso, foram dosados 2-fluoranilina (10,04g) em n-butilacetato (10 ml) em 25 minutos, em que a temperatura atingiu -29°C. Após 15 minutos a -30°C a reação foi aquecida a 10°C e foram gotejados 0,4N ácido acético (110 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 0,4N ácido acético (1 x 110 ml). A fase orgânica foi transferida para HCl 10% em MeOH (1,9 ml) e mexida por 16 horas. 95% do solvente foram separados em vácuo, (120 ml) de heptano foram adicionados e a mistura de reação foi mexida por 3 horas. O sólido foi filtrado e lavado com heptano (2 x 50 ml). Obtêm-se 7- flúor-2-metil-3-(metilsulfanil)-1H-indol (8,87g 70,0% da teoria).
2-fluoranilina (18,1g) e 1-(metilsulfanil) acetona (7,44) foram apresentados em n- butilacetato (80 ml) e resfriados sob gás inerte a -30°C. Sob agitação uma solução de cloreto de sulfurila (8,77g) foi gotejada em n-butilacetato (70 ml) dentro de 30 minutos e mexido por uma hora e meia a uma temperatura interna de -35 até -28°C. A mistura de reação foi aquecida a 0°C e as fases foram separadas. A fase orgânica foi extraída com ácido acético 0,5N (2 x 80 ml) e água (40 ml), foi seca com um pouco de sulfato de sódio e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi transferido três vezes com acetato de etileno e concentrado. Obtêm-se 7-flúor-2-metil-3-(metilsulfanil)-1H-indol como óleo castanho5 (9,67g, 59% da teoria). 1H-NMR (CDCl3): d = 2,26 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 6,87 (dd, 1H),7,03-7,08 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,24 (s, amplo, 1H). LCMS: M + H = 196.
Claims (6)
1. Método para a fabricação de compostos da fórmula (4):
em que R1 significa C1-C6 alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, preferencialmente C1-C4 alquila; R2 significa H, C1-C6 alquila ou alquila substituída; R3 significa grupo retirante de elétrons ou de ativação, selecionado a partir de -CO-R1; CO-X, em que X significa OR1, SR1, NR2R2’, em que R2’ está definido como R2 e pode ser igual ou diferente a R2; R2 e R2’ podem formar um anel; SO(n’)-R1, em que n’ pode ser 0, 1 ou 2; -CN; -NO2, arila ou heteroarila; R4 significa F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COX; em que X significa OR1, SR1, NR2R2’, em que R2’ está definido como R2 acima e pode ser igual ou diferente a R2, preferencialmente F ou Cl, especialmente 2-F; n significa 1 - 4, preferencialmente 1 - 2, especialmente 1; R5 significa H, C1-C6 alquila ou alquila substituída, caracterizado pelo fato de que compreende reagir uma mistura de uma anilina (composto da fórmula Q):
em que os radicais R4, n e R5 são definidos como na fórmula (4), com um tioéter (composto da fórmula W):
em que os radicais R1, R2 e R3 são definidos como na fórmula (4), na presença de cloreto de sulfurila (SO2Cl2) como agente de cloração e um solvente orgânico a uma temperatura de reação numa faixa de -60 e -10°C, especialmente entre -50 e -20°C, para dar o composto da fórmula (4).
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em solventes de éster selecionados do grupo consistindo em acetatos de C1-C6 alquila e clorobenzeno.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é adicionado até 1 equivalente do agente de cloração a uma mistura de um equivalente de tioéter (W) e 2,0 a 5,0 equivalentes da anilina (Q).
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que uma quantidade parcial de anilina entre 1 e 99% em peso da quantidade total de anilina é adicionada separadamente de, porém simultaneamente ou parcialmente simultaneamente com o agente de cloração.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a adição de uma amina terciária adicional é dispensada.
6. Método para a fabricação de compostos das fórmulas (7) e (8):
em que R1 significa C1-C6 alquila, alquila substituída, arila ou arila substituída, preferencialmente C1-C4 alquila; R2 significa H, C1-C6 alquila ou alquila substituída; R4 significa F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COX; em que X significa OR1, SR1, NR2R2’, em que R2’ está definido como R2 acima e pode ser igual ou diferente a R2, preferencialmente F ou Cl, especialmente 2-F; n significa 1 - 4, preferencialmente 1 - 2, especialmente 1; R5 significa H, C1-C6 alquila ou alquila substituída; R6 significa C1-C6 alquila ou alquila substituída, preferencialmente C1-C4 alquila ou OH; caracterizado pelo fato de que compostos da fórmula (4):
com as definições citadas acima dos radicais R1, R2, R4, n e R5 e em que R3 significa um grupo retirante de elétrons ou de ativação, selecionado a partir de -CO-R1; - CO-X, em que X significa OR1, SR1, NR2R2’, em que R2’ está definido como R2 e pode ser igual ou diferente de R2; R2 e R2’ podem formar um anel; SO(n’)-R1, em que n’ pode ser 0, 1 ou 2; -CN; -NO2, arila ou heteroarila, fabricados por um método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5; são reagidos sem isolamento dos compostos da fórmula (4), eventualmente na presença de um catalisador ácido, para dar o indol da fórmula (7) ou o oxindole da fórmula (8); em que o composto (4) é preparado pela reação de uma mistura de uma anilina (composto da fórmula Q):
em que os radicais R4, n e R5 são definidos como na fórmula (4), com um tioéter (composto da fórmula W):
em que R1, R2 e R3 são definidos como na fórmula (4), na presença de cloreto de sulfurila (SO2Cl2) e de um solvente orgânico a uma temperatura de reação numa faixa de -60 e -10°C, especialmente entre -50 e -20°C, para dar um composto da fórmula (4).
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