JP5826167B2 - オキシインドールおよびオルト置換されたアニリンを生成するための方法ならびに合成のための中間生成物としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
式(4):
R1=C1−C6アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはC1−C4アルキルであり、
R2=H、C1−C6アルキルまたは置換されたアルキルであり、
R3=電子求引基または活性化基、例えば−CO−R1、−CO−X
[式中、X=OR1、SR1、NR2R2’(式中、R2’はR2と同様に定義され、R2と同一であるまたはR2と異なっていてよく、R2およびR2’は環を形成し得る。)、SO(n’)−R1(式中、n’=0、1または2であり得る。)、−CN、−NO2、アリールまたはヘテロアリールである。]
であり、
R4=F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COX
[式中、X=OR1、SR1、NR2R2’(式中、R2’は上記のR2と同様に定義され、R2と同一であるまたはR2と異なっていてよい。)であり、好ましくはFまたはClであり、特に2−Fである。]
であり、
n=1−4であり、好ましくは1−2であり、特に1であり、
R5=H、C1−C6アルキルまたは置換されたアルキルである。]
の化合物を調製するための方法であって、
アニリン(式Qの化合物):
の混合物を、塩素化剤としての塩化スルフリル(SO2Cl2)および有機溶媒の存在下で、−60℃から−10℃の間の範囲の反応温度で、特に−50℃から−20℃の間の範囲の反応温度で反応させて、機構的に規定された式(2)の中間体を介して式(4)の化合物を得ることを含む方法を提供する。
R1=C1−C6アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはC1−C4アルキルであり、
R2=H、C1−C6アルキルまたは置換されたアルキルであり、
R3=電子求引基または活性化基、例えば−CO−R1、−CO−X[式中、X=OR1、SR1、NR2R2’(式中、R2’はR2と同様に定義され、R2と同一であるまたはR2と異なっていてよく、R2およびR2’は環を形成し得る)、SO(n’)−R1(式中、n’=0、1または2であり得る。)、−CN、−NO2、アリールまたはヘテロアリールである。]である。]
以下、チオエーテルを参照するどの場合においても、上記で示された化合物が意図される。
R4=F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COX
[式中、X=OR1、SR1、NR2R2’(式中、R2’は上記のR2と同様に定義され、R2と同一であるまたはR2と異なっていてよい。)であり、好ましくはFまたはClであり、特に2−Fである。]
であり、
n=1−4であり、好ましくは1−2であり、特に1であり、
R5=H、C1−C6アルキルまたは置換されたアルキルである。]
水素原子が、アニリンの窒素原子に対してオルト位に存在することは、必須である。環は、1つ以上の置換基R4で置換され得る。以下、アニリンを参照するどの場合においても、上記で示された化合物が意図される。
R1=C1−C6アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、好ましくはC1−C4アルキルであり、
R2=H、C1−C6アルキルまたは置換されたアルキルであり、
R4=F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COX
[式中、X=OR1、SR1、NR2R2’(式中、R2’は上記のR2と同様に定義され、R2と同一であるまたはR2と異なっていてよい。)であり、好ましくはFまたはClであり、特に2−Fである。]
であり、
n=1−4であり、好ましくは1−2であり、特に1であり、
R5=H、C1−C6アルキルまたは置換されたアルキルであり、
R6=C1−C6アルキルまたは置換されたアルキルであり、好ましくはC1−C4アルキルまたはOHである。]
の化合物を調製するための方法であって、
式(4):
の化合物を調製するための、本発明に従った上記の方法によって調製される、式(4)の化合物を、
場合によっては酸性触媒の存在下で、式(4)の化合物を単離することなく反応させて、式(7)のインドールまたは式(8)のオキシインドールを得る方法を提供する。
R1=C2−C6アルキル、ベンジルであり、
R2=Hであり、
R3=CO2R”(式中、R”=C1−C6アルキル、ベンジルエステルであり得る。)であり、
R4=2−F、2−Clであり、
R5=H、C1−C4アルキルである。]
の化合物を提供する。
R2=Hであり、
R3=CO2メチル、CO2エチルであり、
R4=2−F、2−Clであり
R5=H、メチル、エチルである、
式(4’)の化合物が好ましい。
R4=7−F、7−Clであり、
R5=H、メチルであり、
R6=C1−C6アルキルである、
式(7’)の化合物が好ましい。
R2=Hであり、
R4=7−F、7−Clであり、
R5=H、メチルである、
式(8’)の化合物が好ましい。
2−クロロアニリン(20.4g)およびメチルメチルメルカプトアセテート(8.36g)を最初にクロロベンゼン(77ml)内に導入し、保護ガス下で−30℃まで冷却した。塩化スルフリル(8.45g)のクロロベンゼン(67ml)中溶液を、この撹拌されている溶液に30分間滴下した。反応混合物を−5℃まで温め、0.4Nの塩酸(110ml)で希釈した。相を分離し、有機相を0.4Nの塩酸(4×110ml)で洗浄した。次に、有機相を、MeOH(2ml)中の10%濃度のHClと混合し、16時間にわたり撹拌した。溶媒の90%をin vacuoで除去し、ヘプタン(120ml)を添加し、混合物を4時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン(2×50ml)で洗浄した。これにより、7−クロロ−3−メチルチオオキシインドール(9.36g、理論の70%)が得られる。m.p.:167−170℃。
2−クロロアニリン(20.4g)およびメチルメチルメルカプトアセテート(8.36g)を最初にクロロベンゼン(77ml)内に導入し、保護ガス下で−30℃まで冷却した。塩化スルフリル(8.45g)のクロロベンゼン(67ml)中溶液を、この撹拌されている溶液に30分間滴下した。反応混合物を−5℃まで温め、0.4Nの塩酸(110ml)で希釈した。相を分離し、有機相を0.4Nの塩酸(4×110ml)および水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。有機相を濾過し、in vacuoで蒸留した。これにより、茶褐色の油としてメチル(2−アミノ−3−クロロフェニル)(メチルチオ)アセテートが得られる(10.9g、理論の71%)。
4−クロロアニリン(20.4g)およびメチルメチルメルカプトアセテート(8.36g)を最初にn−ブチルアセテート(77ml)内に導入し、保護ガス下で−30℃まで冷却した。塩化スルフリル(8.45g)のn−ブチルアセテート(67ml)中溶液を、この撹拌されている溶液に30分間滴下した。反応混合物を10℃まで温め、0.4Nの塩酸(110ml)で希釈した。相を分離し、有機相を0.4Nの塩酸(2×110ml)で洗浄した。次に、有機相を、MeOH(2ml)中の10%濃度のHClと混合し、16時間にわたり撹拌した。溶媒の90%をin vacuoで除去し、ヘプタン(120ml)を添加し、混合物を4時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン(2×50ml)で洗浄した。これにより、5−クロロ−3−メチルチオオキシインドール(7.89g、理論の59%)が得られる。m.p.:154−157℃。
2−フルオロアニリン(17.8g)およびメチルメチルメルカプトアセテート(8.36g)を最初にn−ブチルアセテート(77ml)内に導入し、保護ガス下で−30℃まで冷却した。塩化スルフリル(8.45g)のn−ブチルアセテート(67ml)中溶液を、この撹拌されている溶液に30分間滴下した。反応混合物を10℃まで温め、0.4Nの塩酸(110ml)で希釈した。相を分離し、有機相を0.4Nの塩酸(1×110ml)で洗浄した。次に、有機相を、MeOH(2ml)中の10%濃度のHClと混合し、16時間にわたり撹拌した。溶媒の90%をin vacuoで除去し、ヘプタン(120ml)を添加し、混合物を4時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン(2×50ml)で洗浄した。これにより、7−フルオロ−3−メチルチオオキシインドール(9.17g、理論の72%)が得られる。m.p.:156−159℃。
2−フルオロアニリン(17.8g)およびメチルメチルメルカプトアセテート(8.36g)を最初にn−ブチルアセテート(77ml)内に導入し、保護ガス下で−30℃まで冷却した。塩化スルフリル(8.45g)のn−ブチルアセテート(67ml)中溶液を、この撹拌されている溶液に30分間滴下した。反応混合物を10℃まで温め、0.4Nの塩酸(110ml)で希釈した。相を分離し、有機相を0.4Nの塩酸(1×110ml)および水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。有機相を濾過し、in vacuoで蒸留した。これにより、茶色の油としてメチル(2−アミノ−3−フルオロフェニル)(メチルチオ)アセテートが得られる(12.5g、理論の73%)。
2−フルオロアニリン(17.8g)およびメチルメチルメルカプトアセテート(8.36g)を最初にn−ブチルアセテート(77ml)内に導入し、保護ガス下で−50℃まで冷却した。塩化スルフリル(8.45g)のn−ブチルアセテート(67ml)中溶液を、−53から−48℃の内部温度で、この撹拌されている溶液に30分間滴下した。反応混合物を10℃まで温め、0.4Nの塩酸(110ml)で希釈し、5分間にわたり事後撹拌した。相を分離し、有機相を0.4Nの塩酸(1×110ml)で洗浄した。有機相を濃HCl(0.2ml)と混合した。反応混合物を24時間にわたり撹拌し、濃HCl(0.05ml)と再び混合し、4℃で16時間にわたり立てかけておいた。溶媒のおよそ90%をin vacuoで除去し、ヘプタン(120ml)を添加し、混合物を5時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン(2×50ml)で洗浄し、脱水した。これにより、7−フルオロ−3−メチルチオオキシインドール(8.71g、理論の63%)が得られる。LCMS:M+H=198(100%)。1H−NMRは、合成例7において記載されるものと一致する。
2−フルオロアニリン(18.1g)およびメチルメチルメルカプトアセテート(8.58g)を最初にn−ブチルアセテート(80ml)内に導入し、保護ガス下で−20℃まで冷却した。塩化スルフリル(8.77g)のn−ブチルアセテート(70ml)中溶液を、−25から−18℃の内部温度で、この撹拌されている溶液に30分間滴下した。反応混合物を60分間の過程にわたり10℃まで温め、0.4Nの塩酸(110ml)で希釈した。相を分離し、有機相を0.4Nの塩酸(1×110ml)で洗浄した。次に、有機相を濃塩酸(0.5ml)およびMeOH(2ml)と混合し、16時間にわたり撹拌した。溶媒のおよそ90%をin vacuoで除去し、n−ヘプタン(120ml)を添加し、混合物を3時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄した。これにより、7−フルオロ−3−メチルチオオキシインドール(7.85g、理論の55%)が得られる。1H−NMR(CDCl3):d=2.06(s,3H)、4.32(s,1H)、7.02−7.05(m,2H)、7.17−7.19(m,1H)、8.3(s,広幅,1H)。
2−フルオロアニリン(17.8g)およびメチルメチルメルカプトアセテート(8.36g)を最初にジクロロメタン(77ml)内に導入し、保護ガス下で−30℃まで冷却した。塩化スルフリル(8.45g)のn−ブチルアセテート(67ml)中溶液を、−33から−28℃の内部温度で、この撹拌されている溶液に30分間添加した。反応混合物を10℃まで温め、0.4Nの塩酸(110ml)で希釈し、5分間にわたり事後撹拌した。相を分離し、有機相を0.4Nの塩酸(1×110ml)で洗浄した。次に、有機相を濃HCl(0.2ml)と混合した。反応混合物を16時間にわたり撹拌し、濃HCl(0.05ml)と混合し、7時間にわたり撹拌し、濃HCl(0.05ml)と再び混合し、16時間にわたり事後撹拌した。溶媒のおよそ90%をin vacuoで除去し、ヘプタン(110ml)を添加し、混合物を5時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン(2×50ml)で洗浄し、脱水した。これにより、7−フルオロ−3−メチルチオオキシインドール(5.84g、理論の42%)が得られる。LCMSおよび1H−NMRは、合成例6および7において記載されるものと一致する。
2−フルオロアニリン(7.73g)およびメチルメチルメルカプトアセテート(8.36g)を最初にn−ブチルアセテート(67ml)内に導入し、保護ガス下で−35℃まで冷却した。塩化スルフリル(8.45g)のn−ブチルアセテート(67ml)中溶液を、この撹拌されている溶液に計量して添加し、これと並行して、n−ブチルアセテート(10ml)中の2−フルオロアニリン(10.04g)を、25分間、反応溶液内に計量して直接添加し、この間に、温度は−29℃まで上昇した。−30℃で15分後、反応混合物を10℃まで温め、0.4Nの塩酸(110ml)を滴下した。相を分離し、有機相を0.4Nの塩酸(1×110ml)で洗浄した。有機相をMeOH(1.9ml)中の10%濃度のHClと混合し、16時間にわたり撹拌した。溶媒の95%をin vacuoで除去し、ヘプタン(120ml)を添加し、反応混合物を3時間にわたり撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン(2×50ml)で洗浄した。これにより、7−フルオロ−3−メチルチオオキシインドール(8.87g、理論の70.0%)が得られる。
2−フルオロアニリン(18.1g)および1−(メチルスルファニル)アセトン(7.44g)を最初にn−ブチルアセテート(80ml)内に導入し、保護ガス下で−30℃まで冷却した。撹拌しながら、塩化スルフリル(8.77g)のn−ブチルアセテート(70ml)中溶液を、30分間の過程にわたり滴下し、混合物を−35から−28℃の内部温度で1.5時間にわたり事後撹拌した。反応混合物を0℃まで温め、相を分離した。有機相を0.5Nの塩酸(2×80ml)および水(40ml)で抽出し、少量の硫酸ナトリウムで脱水し、in vacuoで蒸発によって濃縮した。残渣を酢酸エチルで3回混合し、蒸発によって濃縮した。これにより、茶色の油として7−フルオロ−2−メチル−3−(メチルスルファニル)−1H−インドール(9.67g、理論の59%)が得られる。1H−NMR(CDCl3):d=2.26(s,3H)、2.55(s,3H)、6.87(dd,1H)、7.03−7.08(m,1H)、7.43(d,1H)、8.24(s,広幅,1H)。LCMS:M+H=196。
Claims (5)
- 式(4)
R1は、C1−C6アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、
R2は、H、C1−C6アルキルまたは置換されたアルキルであり、
R3は、−CO−R1または−CO−X
[式中、Xは、OR1、SR1、NR2R2’(式中、R2’はR2と同様に定義され、R2と同一であるまたはR2と異なっていてよく、R2およびR2’は環を形成し得る。)、SO(n’)−R1(式中、n’は、0、1または2であり得る。)、−CN、−NO2、アリールまたはヘテロアリールである。]
であり、
R4は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2またはCOX
[式中、Xは、OR1、SR1またはNR2R2’(式中、R2’は上記のR2と同様に定義され、R2と同一であるまたはR2と異なっていてよい。)である。]
であり、
nは、1−4であり、
R5は、H、C1−C6アルキルまたは置換されたアルキルである。]
の化合物を調製するための方法であって、
アニリン(式Qの化合物):
およびチオエーテル(式Wの化合物):
の混合物を、塩素化剤としての塩化スルフリル(SO2Cl2)および有機溶媒の存在下で、−60℃から−10℃の間の範囲の反応温度で反応させて、式(4)の化合物を得ることを含み、
アニリン(Q)の添加後、さらなる第三級アミンの添加が省かれる、前記方法。 - 反応が、C1−C6アルキルアセテートおよびシクロアルキアルアセテート、C1−C6アルキルおよびシクロアルキルプロピオネート、C1−C6アルキルおよびシクロアルキルn−ブチレート、イソブチレート、ペンタノエートおよびヘキサノエートならびにシクロペンタノエートおよびシクロヘキサノエートからなる群から選択されるエステル溶媒内で実施される、またはそれらの混合物内で実施される、または他の溶媒との混合物内で実施される、請求項1に記載の方法。
- 生成物の良好な収量のために、最大1当量の塩素化剤が、1当量のチオエーテル(W)および2.0から5.0当量のアニリン(Q)の混合物に添加される、請求項1または2に記載の方法。
- アニリンの総量の1から99重量%の間の、アニリンの一部の量が、塩素化剤と別個に、しかしこの塩素化剤と同時にまたは部分的に同時に添加される、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 式(7)および(8):
R1は、C1−C6アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、
R2は、H、C1−C6アルキルまたは置換されたアルキルであり、
R4は、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2またはCOX
[式中、Xは、OR1、SR1またはNR2R2’(式中、R2’は上記のR2と同様に定義され、R2と同一であるまたはR2と異なっていてよい。)である。]
であり、
nは、1−4であり、
R5は、H、C1−C6アルキルまたは置換されたアルキルであり、
R6は、C1−C6アルキルまたは置換されたアルキルであり、またはOHである。]
の化合物を調製するための方法であって、
請求項1から4のいずれか一項に記載の方法によって調製される、式(4):
の化合物を、
場合によっては酸性触媒の存在下で、式(4)の化合物を単離することなく反応させて、式(7)のインドールまたは式(8)のオキシインドールを得る方法。
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