KR102057717B1 - 유동반응기에서 오르토 치환된 아닐린의 연속 제조방법 - Google Patents

유동반응기에서 오르토 치환된 아닐린의 연속 제조방법 Download PDF

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Abstract

유동반응기에서 오르토 치환된 아닐린의 연속 제조방법
유동반응기에서 NH 그룹을 갖지 않는 질소 염기 존재 하에 다음 화학식 (4)의 오르토 치환된 아닐린의 연속 제조방법, 및 제초성 화학식 (4-1)의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카보닐)페닐]알칸설폰아미드를 제조하는 멀티스테이지 방법:
Figure 112015036726363-pct00036

여기에서, 유동반응기에서 화학식 (4)의 오르토 치환된 아닐린의 연속 제조방법은 화학식 (4-1)의 제초제 활성성분을 제조하기 위한 멀티스테이지 방법의 제1 공정 단계를 구성한다.

Description

유동반응기에서 오르토 치환된 아닐린의 연속 제조방법{CONTINUOUS METHOD FOR PRODUCING ORTHO-SUBSTITUTED ANILINES IN A FLOW REACTOR}
본 발명은 생물학적으로 활성인 화합물을 산업적 규모로 화학적 합성하는 분야에 관한 것으로, 보다 구체적으로 합성의 연속 수행을 위한 유동반응기를 사용하는, 농업용 정제 화학약품과 활성성분의 후속 제조를 위한 중간체로서 오르토 치환 아닐린의 합성에 관한 것이다.
방향족 시스템에서 치환된 탄소 원자에 대한 수소의 선택적 교환은 유기화학의 기본 반응들 중 하나이며 공지되어 있다.
이렇게 제조될 수 있는 화합물의 분류에는 2-옥시인돌(oxindole)(디하이드로인돌-2-온) 및 그의 전구체가 포함된다. 옥시인돌과 그의 전구체는 활성성분 합성에서 다목적 중간체이다(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2109; JP 2008-101014; WO 96/41799 A1).
Stolle 합성(반응식 1(a) 참조)이라 일컬어지는 옥시인돌 합성에 대해 기술된 대부분은 변형된 Friedel-Crafts 반응(Stolle Synthesis, W.C. Sumpter, Chem. Rev. 1945, 37, 443-449)을 사용한다. 그러나, Stolle 합성은 유용성이 제한적인데, 왜냐하면 그의 수행에 있어서 강산 조건과 전자가 많은 아닐린 사용을 필요로 하기 때문이다.
이외에도, 자유 라디칼 반응(반응식 1(b) 참조), 니트레늄(nitrenium) 이온 반응 및 유기리튬 반응, 및 광화학 방법이 알려져 있다. 그러나, 그의 이용가능성 또한 각각의 경우에서 제조될 옥시인돌의 종류, 기재의 적합성, 반응 조건, 및 방향향족이 미리 치환가능한 할로겐 치환체를 가져야만 하는 조건 등으로 제한된다.
자유 라디칼 방법(반응식 1(b) 참조)은 문헌[Zard et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9553-9556; Zard et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1719-1722; Jones et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7673-7676; Kikugawa et al., Chem. Letters 1987, 1771-1774; Clark et al., Synthesis 1991, 871-878; Yonemitsu et. al., Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 128-136]에 기술되어 있다.
반응식 1 - 옥시인돌의 공지된 합성방법:
Figure 112015036726363-pct00001
Gassman 등의 방법(Organic Synthesis Coll., Vol. 6, 601 및 Vol. 56, 72)은, 아닐린과 메틸 티오아세테이트 에스테르로부터 염소화 및 70℃에서 트리에틸아민 처리로 수행되며(반응식 2 참조), 수행가능성(performability), 반응물의 입수가능성, 반응 지속성(반응률) 및 재연성과 관련하여 적합한 것으로 보인다.
그러나, 이 방법은 저온에서만 좋은 수율을 얻을 수 있는 것으로 알려져 있는데, 즉 반응(반응식 2 참조)에서 발생하는 불안정한 N-클로로 (1) 또는 N-설포늄 (2) 중간체가 -65℃ 미만, 일반적으로 -78℃에서 형성된다(Gassman et. al., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(17), 5508; Gassman et al., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(17), 5512; WO 96/41799 A1). 하지만, -65℃ 미만의 온도에서 산업적 규모로 반응을 수행하는 것은 이미 장비의 상당한 복잡성을 수반하며 냉각 때문에 높은 운용비용으로 인한 추가적인 단점이 있다.
반응식 2 - Gassman에 따른 아닐린 염소화에 의한 반응 프로파일:
Figure 112015036726363-pct00002
Q = 아닐린
A = 염소화시약(chlorinating agent)(예: tert-부틸 하이포클로라이트(hypo-chlorite), t-BuOCl)
W = 티오에테르 (R1-S-CHR2R3)
C = 3차 아민 염기 (예: 트리에틸아민)
선택된 염소화시약은 문헌에 따르면 불안정하고 폭발성인 tert-부틸 하이포클로라이트이며, 이 경우에 염소화 부산물로서 중성 tert-부틸 알코올이 얻어진다. 염화설퓨릴(SO2Cl2)을 염소화시약으로 사용하는 몇몇의 경우에 제2의 비친핵성 염기, 예컨대 "프로톤 스펀지(proton sponge)"가 사용되었다(Johnson, J. Org. Chem. 1990, 55, 1374; Warpehoski, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4103). 그러나, 두 변형예가 모두 저온에서 수행되어야 하기 때문에 이것은 산업적 규모의 반응을 수행하는데 유리한 해결책이 아니다. Gassman 방법에서, 3차 아민 염기 (C)는 최종 단계까지 첨가되지 않고(반응식 2 참조), 중간체 (2)를 탈프로톤화하여 중간체 (2)의 오르토 치환된 아닐린 (4)으로의 전환을 개시하도록 한다.
WO 2012/028162 A1에서는 마찬가지로 티오에테르와 화학식 (Q)의 아닐린에서 시작하는 화학식 (4) 화합물의 개선된 뱃치식 제조방법을 기술하였으며, 여기서 사용된 염소화시약 또한 염화설포닐(SO2Cl2)이다.
WO2012/028162 A1에 기술된 내용의 핵심은 예상외의 전자가 부족한 아닐린 과량이 화학식 (4)의 생성물의 형성에서 약염기로서 작용한다는 사실에 관한 것이다. 이것은 표준 Gassman 반응과 관련하여는 놀라운 것이며, 추가적인 3차 아민의 최종 첨가를 가리킨다(cf. 반응식 2와 3: C = 3차 아민 염기, 예: 트리에틸아민). 아닐린은 분명히 화학식 (4)의 생성물로의 재배열과, 그에 따라 화학식 (3)의 클로로설포늄 중간체로부터 HCl 제거를 촉매할 수 있고, 이것은 단지 부반응으로만 이어진다. 인용된 문헌에서는 합성의 연속적 수행을 위해 유동반응기를 사용하는 WO 2012/028162 A1에 기술된 반응의 수행에 대한 구체적인 방법은 지적하지 않았다.
미국 특허 제3,972,894호에서는 Gassman에 의해 개발된 또다른 뱃치방법을 기술하였으며, 여기서는 먼저 오르토 치환 아닐린을 중간체로서 제조하여 옥시인돌을 제조하였다. 오르토 치환 아닐린을 얻는데 사용된 반응물은 N-할로아닐린과 β-티오에스테르 또는 β-티오아미드이다. 반응물의 전환은 마찬가지로 화학식 (2)의 아자설포늄 화합물을 중간체로서 형성하였고, 이것은 또한 단지 염기와 반응하여 최종 단계에서 오르토 치환 아닐린을 생성한다(반응식 2 참조). 언급된 적합한 염기는 상대적으로 짧은 사슬 알킬아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 및 방향족 아민, 예를 들어 피리딘이다. 인용된 문헌에서는 합성의 연속적 수행을 위해 유동반응기를 사용하는 미국 특허 제3,972,894호에 기술된 반응의 수행에 대한 구체적인 방법은 지적하지 않았다.
옥시인돌의 합성에 있어서는 Gassman 반응의 사용으로 얻어진 생성물 (4)이 중요한 전구체가 된다. 화합물 (4)의 개별 옥시인돌로의 추가적 전환에 대한 새로운 대안이 WO 2010/127786 A1에 기술되었다.
화학식 (4)의 오르토 치환 아닐린을 제조하는 다른 대안은 문헌, Wright 등(Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4631)에 기술되어 있다. 이것은 설폭사이드와 옥살릴 클로라이드로부터 클로로설포늄 중간체 (3)를 제조하는 것과 추후 화학식 (4)의 생성물로 전환하는 것에 관한 것이다(반응식 3 참조). Wright 등이 기술한 방법에서 3차 아민 염기 (C)는 최종 단계까지 첨가되지 않는다(반응식 3 참조).
그러나, 클로로설포늄 중간체 (3) 또한 불안정하다. 게다가, 이 반응에서는 설폭사이드가 먼저 제조되고 단리되어야만 한다. 안정성 때문에 반응도 저온, 즉 -78℃에서 진행되어야만 한다. 또한, 아닐린과 옥살릴 클로라이드 사이의 반응을 방지하기 위하여 반응을 단계적으로 수행해야 한다.
반응식 3 - 클로로설포늄 중간체에 의한 반응 프로파일:
Figure 112015036726363-pct00003
W = 티오에테르 (R1-S-CHR2R3)
A = 염소화시약 (예: tert-부틸 하이포클로라이트, t-BuOCl)
Q = 아닐린
C = 3차 아민 염기 (예: 트리에틸아민)
E = 옥살릴 클로라이드 (COCl)2
반응식 3에 나타낸 반응의 상대적으로 높은 반응온도, 즉 -70℃를 초과하는 반응온도에 대한 민감성의 이유, 및 항상 반응을 단계적으로 수행해야 하는 이유는 다양하다.
반응식 3에 나타낸 반응의 작용그룹, 즉 아닐린의 질소 원자와 티오에테르의 황 원자는 생성물 (4)와 반응물 모두에서 그대로 발생하는 것이 첫 번째로 필수적이다.
이러한 배경에 대하여, 생성물 (4)가 직접적으로, 즉 반응 동안, 동시에 고수율로, 즉 정량적으로 형성되는 선택적 염소화를 기대할 수는 없을 것이다. 이는 또한 문헌에서 공지된 모든 방법들이 단계식 반응 방식을 사용하거나 제안하는 이유를 설명한다.
또한, 아닐린 같은 화합물의 염소화에 있어서, 고리 염소화의 문제는, 즉 목적하는 아미노 치환체의 염소화보다는 방향족 벤젠 고리의 원치않는 염소화의 문제를 야기한다. 고리 염소화의 결과, N-클로로아닐린은 -65℃를 초과하는 반응온도에서 고리 염소화 방향족으로 전환될 수 있다(반응식 4 참조).
Lengyel 등에 따르면, 고리 염소화의 문제는 아세트아닐리드를 예로 들어 설명할 수 있다. 고리 염소화의 확률은 벤젠 고리가 전자가 많은지 또는 전자가 적은지에 따라 달라진다. 아세트아닐리드가 N-클로로아닐린과 비교하여 전자가 훨씬 덜 풍부하고, 그리하여 고리 염소화하려는 경향이 더 낮아야만 할지라도 tert-부틸 하이포클로라이트를 염소화시약으로 심지어 0℃의 반응온도에서도 고리 염소화가 진행한다(Lengyel et al. Synth. Comm., 1998, 28 (10), 1891-1896).
또한, 염기 존재 하에서 설포늄 중간체 (2) 또는 (3)은 반응성 부산물 (5)를 제거에 의해 형성할 수 있다. 반응성 부산물 (5)는, 예를 들어 아닐린으로 축합할 수 있다. 이 경우, R2-CH-R3 라디칼의 Pummerer 산화는 비가역적으로 제2 성분 (6)을 생성하였다(반응식 4 참조). 또한, 다른 산화 생성물(다이머)을 형성할 수도 있다.
반응식 4 - 화학식 (4)의 화합물 제조에서 가능한 부반응:
Figure 112015036726363-pct00004
(반응식 4에서 반응물과 다른 시약들의 표시는 반응식 3의 표시와 상응한다.)
WO 2010/127786 A1에서는 상기한 단점들 일부가 어떻게 극복가능한지를 기술하고, 산업적 뱃치식 반응의 실행가능성을 예를 들어 나타내었다. 그러나, WO 2010/127786 A1에 따른 뱃치식 반응을 수행하는 경우에, -20℃ 미만 온도가 필요한 것으로 생각되며, 따라서 산업적 규모의 뱃치식 반응 수행은 에너지 비용 증가를 초래한다. 또한, 실온에서 -20℃ 미만으로 진행하는 뱃치 용기의 반복적으로 필요한 냉각에는 많은 시간이 소요된다.
이러한 배경에 대해, 유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물 제조를 위한 반응을 수행하는 것이 가능하다면 상당한 이점이 있을 것이다.
유동반응기에서는 뱃치식 반응보다 작은 부피가 낮은 온도로 되어야 하고 추가 반응이 연속적으로, 즉 중지 없이 수행될 수 있다. 유동반응기를 사용하는 이점은, 일반적인 관점에서 간소화된 공정 과정으로 생산성을 향상하는데 있다.
그러나, 뱃치 반응의 수행에서 예상되고 WO 2010/127786 A1에 기술된 반응 조건을 유동반응기의 조건에 적용하는 것, 즉 유동반응기 내 반응의 연속 수행에 이 조건의 적용은 문제가 있고 반응 혼합물 내에서만 약간 녹는 염의 형성으로 인해 실행할 수 없는 것을 발견하였다.
실제로, 염들이 형성되는 반응은 이러한 염들이 고체로 침전되면 유동반응기에서 실행되는 것이 매우 곤란하다. 유동반응기 내에서 이러한 고체들은 마이크로채널과 소량 혼합 챔버의 외피를 형성하고 폐색한다. 그러나, 유동반응기 시스템의 기능은 특별히 이러한 마이크로채널들과 혼합 챔버의 편리함에 기초한다. 그러므로, 반응이 유동반응기에서 중지 없이 신빙성 있는 방법으로 수행될 수 있다면 반응 동안 형성된 침전들과 그로부터 발생한 현탁액은 반드시 방지되었어야 한다. 또한, 반응이 산업적 연관성의 농도, 즉 산업적 규모로 수행되어야 하는 경우, 약간 녹는 염 및/또는 점성 현탁액의 발생은 특히 불리하다.
유동반응기 내에서 반응의 연속 수행시, 뱃치 공정의 수행과 단독으로 관련된 WO 2010/127786 A1에 기술된 조건을 사용하는 것은 매우 문제가 많은 것을 확인하였다.
이러한 곤란성은 현재 방법에서 반응물로 사용된 아닐린이 염소화시약 존재 하에 반응 동안 그의 염기성 특성으로 인해 염소화된다는 사실에 근거할 수 있다. 염소화로 HCl이 발생하지만 염소화 아닐린의 적어도 일부가 그의 존재 하에 고체 염산염으로서 침전한다.
뱃치식 반응에서, 이러한 침전물은 유동반응기 내 동일 반응의 수행에 대하여 아닐린 HCl염이 자유 아닐린과 평형 내에 있기 때문에 크게 문제성인 것은 아니다. 이것은 평형이 염의 용해도로 인해 단지 서서히 구축되는 경우에도 마찬가지이다. 뱃치식 반응에서, 이러한 평형은 몇 번이고 진행성 염소화로 재구성될 수 있고, 따라서 새로운 아닐린이 자유 아닐린 양의 감소에도 불구하고 반응에서 반복적으로 이용가능하다.
유동반응기 내에서 동일 반응 수행의 경우에 있어서는 그에 반해 평형의 새로운 구성에 대한 경계 조건이 존재하지 않는다. 이에 대한 주요 이유는 유동반응기 내에서 반응의 실행에 제공된 각 반응기 섹션 내 반응물의 비교적 짧은 체류시간이다. 그러므로, 화학적 평형의 구성은 적어도 유동반응기의 개별 섹션에서라면 매우 제한된 정도까지만 진행할 수 있다.
유동반응기 내에서 동일 반응의 수행에 뱃치식 반응에 대해 구성된 조건을 적용하는 경우, 반응물은 아닐린-HCl염으로 침전한다. 이러한 염 형성은 끈끈한, 즉 높은 점성의 현탁액을 유발한다. 이 현탁액은 이송될 수 없어서, 반응 혼합물이 유동반응기를 형성하는 컴포넌트를 통과하는 것이 매우 곤란하게 되거나 불가능해진다.
또한, 염 형성은 아닐린 반응물을 반응에서 제거하여 과량의 염소화시약이 유동반응기의 다음 반응 섹션에서 발생한다. 이러한 과량은 원치않는 부반응, 구체적으로 비슷하게 반응물로서 사용된 티오에테르의 원치않는 염소화를 발생하는 가능성을 증가시킨다.
이러한 배경에 대해, 본 발명의 목적은 유동반응기를 사용하여 산업적 규모로 화학식 (Q)의 아닐린으로부터 출발하는 화학식 (4)의 오르토 치환 아닐린의 제조가 가능한 개질된 방법을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 목적은 유동반응기에서 반응을 수행하는 동안 점성 고체를 함유하는 현탁액 없이 화학식 (4)의 오르토 치환 아닐린을 제조하는 연속방법을 제공하는 것이다.
본 목적을 달성하기 위한 초기 노력의 과정에서, 놀라웁게도 반응 개시보다 조기에 NH 그룹을 갖지 않는 적어도 하나의 질소 염기를 첨가하므로써 반응 혼합물 전체의 용해도를 향상하는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학식 (4)의 화합물을 연속 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 여기에서 유기용매의 존재 하에 유동반응기에서 사용된 반응물은 화학식 (Q)의 아닐린과 화학식 (W)의 티오에테르이고, 화학식 (Q)와 (W)의 반응물은
- 염소화시약, 및
- NH 그룹이 없는 적어도 하나의 질소 염기 존재 하에 전환된다:
Figure 112015036726363-pct00005
[상기 화학식 (4)에서,
R1은 (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고,
R2는
- CN,
- NO2,
- CO-R1'(여기에서 R1'은 R1에 대해 정의된 바와 같고 R1'은 R1과 같거나 다르다),
- CO-X(여기에서 X는 OR1'', SR1'' 또는 NR2'R2''이고, 여기에서 R1 "은 R1에 대해 정의된 바와 같고 R1 "은 R1과 같거나 다르고, R2' 및 R2''는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이거나, R2' 및 R2''는 경우에 따라 고리를 형성한다),
- SO(n)-R1'''(여기서 R1'''은 R1에서 정의된 바와 같고, 각각의 R1'''은 R1과 같거나 다르고 n은 0, 1 또는 2이다),
- 아릴, 및
- 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 전자 끌기 또는 활성화 치환체이고,
R3는 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고,
R4a 내지 R4d는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, CN, NO2, 및 다음을 포함하는 군에서 선택되고:
(C1-C6)-알킬(여기에서 알킬 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알콕시 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
(C3-C7)-사이클로알킬(여기에서 사이클로알킬 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
(C1-C6)-알콕시(여기에서 알콕시 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알콕시 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
(C3-C7)-사이클로알콕시(여기에서 사이클로알콕시 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
CO-X(여기에서 X는 OR1'', SR1'' 또는 NR2'R2''이고, 여기에서 R1 "은 R1에 대해 정의된 바와 같고 R1"은 R1과 같거나 다르고, R2' 및 R2''는 R3에서 정의된 바와 같고, R2' 및 R2''는 각각 R3와 같거나 다르거나, R2' 및 R2''는 고리를 형성한다),
페닐 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리(여기에서 헤테로원자는 각각 독립적으로 O와 N으로 구성되는 군에서 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, 브롬, 요오드, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬티오로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
R5는 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다.]
- 아닐린 (Q)
Figure 112015036726363-pct00006
-티오에테르 (W)
Figure 112015036726363-pct00007
[상기 화학식 (Q)에서
R4a 내지 R4d 및 R5는 각각 화학식 (4)의 화합물에서 정의된 바와 같고,
상기 화학식 (W)에서,
R1, R2 및 R3는 각각 화학식 (4)의 화합물에서 정의된 바와 같다.]
R4a 내지 R4d 라디칼이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2 또는 CO-X이고, 여기서 X는 OR1'', SR1'' 또는 NR2'R2''(여기에서 R1''은 R1에 대해 정의된 바와 같고 R1''은 R1과 같거나 다르고, R2' 및 R2''는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다)인 화학식 (4)의 화합물이 바람직하다. R2' 및 R2''라디칼은 경우에 따라 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (4)의 화합물로부터 출발하여, 화학식 (4)의 화합물을 함유하는 반응 용액에서 3차 아민을 추출하거나, 화학식 (4)의 화합물을 함유하는 반응 용액을 농축하고 농축물을 알코올성 HCl 용액, 바람직하게 0.4 N HCl과 혼합하고 0 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 추가로 교반하여 화학식 (7-1)의 옥시인돌 화합물을 얻는다:
Figure 112015036726363-pct00008
NH 그룹을 갖지 않는 질소 염기를 반응 혼합물에 출발부터 첨가하는 것이 본 발명에 따른 방법의 특징이다. 질소 염기를 첨가하여 HCl염인 이미 염소화된 아닐린 분자의 침전을 방지한다.
반응 출발 시에 이미 첨가되고, 임의로 반응 과정에서 반복하여 첨가된 질소 염기의 특징은 질소에 결합된 수소를 가지지 않는 것, 즉 NH 그룹이 없다는 것이다. NH 그룹을 갖지 않는 질소 염기는 또한 "자유 NH가 없는 아민"이라고 지칭할 수 있다. NH 그룹을 갖지 않는 질소 염기의 거대 그룹은 3차 아민의 거대 그룹이다. 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해 사용할 수 있는 아민은 또한 그의 기본적인 특성에 주목할 만하다.
3차 아민뿐만 아니라, 치환되지 않은 피리딘 또는 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀린도 질소 염기이며, 이들 각각은 또한 NH 그룹을 갖지 않고 본 발명에 따른 방법의 수행에 적합하다.
본 발명의 핵심은 염소화시약의 존재 하에 형성된 NH 그룹을 갖지 않는 질소 염기의 HCl염, 특히 염소화시약의 존재 하에서 형성된, 이전 단락에서 언급된 바람직한 질소 염기 중 하나의 HCl염이 전체 반응에 걸쳐 화학식 (4) 화합물의 제조를 위해 선택된 용매에 용해된 상태로 존재하는 예상외이고, 동시에 매우 유리한 사실에 관한 것이다.
이점은 질소 염기가 HCl을 흡수하여 염소화시약 존재 하에 그 자체가 염소화되지 않으면서 형성하는 반면, 화학식 (4)의 화합물을 제조하는 반응의 수행을 위해 선택된 용매 중에 용해되어 있다는 사실에 기초한다. 따라서, 언급된 질소 염기들 중 하나를 첨가하여 아닐린 반응물이 불용성 HCl염으로 침전되지 않는 효과를 얻는다.
어떤 것도 NH 그룹을 갖지 않는 질소 염기를 사용하여 다른 부반응을 방지할 수도 있다. 예를 들어, 염소화시약의 존재 하에 "자유 H"를 갖는 아민 염기의 경우, 예를 들어 2차 아민의 경우에 N-Cl 결합을 형성할 수 있다. 염소화된 아민은 원치않는 부반응에서 티오에테르 (W)와 반응하여, 티오에테르가 반응물로서 목적하는 주반응에서 제거된다.
또한, 약간 녹거나 점성인 반응 혼합물을 방지한 후 사용할 수 있는 유동반응기의 구조는 반응물과 생성물을 신속하게 공간적으로 분리한다. 유동반응기 내에서 생성물로부터 반응물을 신속하게 공간적으로 분리하므로써 이미 염소화된 화학식 (4)의 반응 생성물의 새로운 염소화를 추가적으로 방지할 수 있다.
화학반응에서 고체 형태로 석출되는 아닐린-HCl염 형성의 문제와 상관없이, 지금까지의 지식 상태에 따라 부반응(반응식 4 참조)의 방지를 위해 반응식 2에 따른 반응에서 염소화의 결정 전에 3차 아민의 반응 혼합물 첨가에 대한 어떠한 고려도 없다는 것을 본 방법과 관련하여 먼저 생각해야 한다.
게다가, 공지된(원래의) Gassman 방법(반응식 2 참조)으로부터 본 발명의 한계 설정과 관련하여, 화합물 (2)의 형성이 3차 아민이 반응 혼합물에 첨가되기 전에 원래의 Gassman 방법에서 이미 완료된 것을 발견하였다. 원래의 Gassman 방법에서는 화학식 (2)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물로 탈보호화에 의해 전환하는 것을 촉매하기 위해 3차 아민이 단독으로 첨가된다.
반응 개시만큼 조기에 3차 아민을 첨가하는 것은, 반응식 2에 따른 반응에서 3차 아민의 원치않는 염소화를 유발할 것으로 예상되었다. 염소화로 형성된 3차 아민의 염소염은 비불활성, 즉 반응성 종이다. 이러한 반응성 종은 원치않는 부반응, 예를 들어 반응물로 사용된 티오에테르의 염소화 또는 아민화를 일으킬 것으로 예상된다. 아마도 이러한 이유로, 반응식 2에 따른 반응의 경우에 반응 개시만큼 조기에 NH 그룹이 없는 질소 염기의 첨가가 이제까지 알려지지 않았다.
NH 그룹을 갖지 않는 질소 염기 존재 하의 유동반응기에서 화학식 (4)의 오르토 치환된 아닐린을 연속으로 제조하는 본 방법은 사용된 질소 염기의 HCl염이 반응 전체, 즉 유동반응기의 개별 성분 내의 상이한 온도들에서 반응을 위해 선택된 유기용매에 용해되어 있다는 상당한 이점과 연관되어 있다.
따라서, 본 발명과 관련한 필수적인 측면은 적합한 질소 염기의 선택뿐만 아니라 질소 염기 HCl염의 용해도에 대한 주목과 사전 평가, 즉 반응에서 사용된 염소화제 존재 하에서 각 경우에 선택된 질소 염기로부터 형성하는 염의 용해도에 대한 평가이다.
반응물의 용해도와 혼화성은 유동반응기 내 반응물 전환을 위한 선행조건으로, 후자는 연속 반응 시스템에 기초한다. 질소 염기의 HCl염의 용해도로 인해 아닐린 (Q), 염소화시약 및 티오에테르 (W)를 신속하게 함께 및/또는 연속적으로 혼합하여 이들을 직접 화학식 (4)의 화합물로 전환할 수 있다.
반응의 선택적 실시는 추가적으로 생성물을 고순도로 생성하며, 질소 염기가 염소화 과정에서 염소 원자에 대해 아닐린과 경쟁하기 때문에 특히 놀라운 일이다. 원치않는 부반응에서, 염소화된 질소 염기는 티오에테르와 반응할 수 있다. 불리하지만, 마찬가지로 가능한 경우에서, 티오에테르는 더 이상 아닐린에 대한 공반응물 (co-reactant)로서 사용할 수 없게 된다. 이 내용에서, 당업자들조차도 3차 아민 (P)의 첨가가 염소화시약의 사전 첨가 후에 반응물들 간, 즉 아닐린 (Q)과 티오에테르 (W) 간 반응의 선택성에 부정적으로 영향을 주게 될지 또는 어느 정도 영향을 미칠지를 예측할 수 없다.
유동반응기 내에서 반응의 수행 과정에서 반응 온도는 바람직하게 -65 ℃ 내지 0 ℃이다. 반응 온도가 -55 ℃ 내지 -10 ℃일 때가 특히 바람직하다. 반응 온도가 -45 ℃ 내지 -20 ℃일 때가 가장 바람직하다.
NH 그룹 (P)가 없는 질소 염기의 바람직한 군은 3차 아민들의 군이다. 특히 바람직한 3차 아민은 알킬 라디칼이 C1-C18의 사슬 길이를 갖는 트리알킬아민이다. 3차 아민의 알킬 그룹은 사이클릭 3차 아민을 제공하도록 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다. 바람직한 사이클릭 3차 아민은 피페리딘이다. 본 발명에 따른 방법과 관련하여, 치환된 피리딘은 3차 아민과 동등한데, 왜냐하면 피리딘이 전형적으로 3차 아민이 유입되는 동일하거나, 적어도 유사한 반응에 들어가기 때문이다. 예를 들어, 피리딘의 벤조융합 고리 시스템을 사용할 수도 있다. 피리딘의 경우, 용해가능하도록 적어도 하나의 알킬, 알콕시 또는 할로겐 라디칼로 치환되는 것이 바람직하다. 피리딘의 특히 바람직한 치환체는 C1-C18의 사슬 길이를 갖는 알콕시 라디칼과 알킬 라디칼이다.
피리딘뿐만 아니라, 다른 헤테로방향족 또한 기본적으로 본 발명에 따른 방법의 수행에 적합하다. 이 경우, 이러한 헤테로방향족의 염기도는 아닐린 (Q)의 염기도와 같거나 더 높아야 한다.
이러한 NH 그룹이 없는 질소 염기는 선택적으로 또는 서로 조합하여 사용할 수 있다. 혼합물은 3차 아민뿐만 아니라 치환된 피리딘 및/또는 피리딘의 벤조융합 고리 시스템을 포함할 수 있다. 경우에 따라, 염기 혼합물은 치환된 피리딘 및/또는 피리딘의 벤조융합 고리 시스템을 포함할 수 있다.
피리딘 치환체들은 바람직하게 알킬, 알콕시 및 할로겐 라디칼로 구성되는 군에서 선택되고, 알킬 라디칼과 알콕시 라디칼의 경우에 C1-C18의 사슬길이가 특히 바람직하다.
특히 바람직한 3차 아민은 트리알킬아민이고, 여기서 알킬 라디칼은 C1-C18의 사슬 길이를 가지며, 적어도 하나의 라디칼은 적어도 C4-C18의 사슬길이를 갖는다. 트리알킬아민의 3개 라디칼 중 적어도 하나에서 탄소원자수 6의 최소 사슬길이는 3차 아민이 충분히 친유성이어서 선택된 유기용매에서 3차 아민의 용해도를 달성하도록 보장한다. 트리알킬아민의 라디칼들 중 남은 2개의 라디칼이 마찬가지로 탄소원자수 6의 최소 사슬길이를 갖는 경우 그에 따라 아민의 친유성은 더 높아진다. 이 문맥에서, 적어도 C4-C18의 전체 사슬길이를 제공하는 모든 알킬 라디칼의 사슬길이의 적절한 조합은 또한 HCl염의 용해도를 보장하는데 충분할 수 있다. 이 경우에 트리알킬아민의 알킬 라디칼은 각각 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 방법에 매우 특히 바람직한 트리알킬아민은 트리부틸아민이다.
매우 특히 바람직한 피리딘은 2-메틸-5-에틸피리딘이다.
피리딘의 매우 특히 바람직한 벤조융합 고리 시스템은 치환되거나 비치환된 퀴놀린이고, 비치환 퀴놀린이 가장 바람직하다.
또한, 본 방법을 질소 염기의 혼합물에서 수행할 수 있으며, 이 경우에 혼합물은 다음을 포함한다:
- 트리부틸아민과 2-메틸-5-에틸피리딘,
- 트리부틸아민과 비치환 퀴놀린, 또는
- 2-메틸-5-에틸피리딘과 비치환 퀴놀린의 혼합물.
경우에 따라, 이러한 질소 염기 3종을 포함하는 혼합물을 사용할 수도 있다. 3종의 질소 염기를 포함하는 가장 바람직한 염기 혼합물은 트리부틸아민, 비치환 퀴놀린 및 2-메틸-5-에틸피리딘을 포함한다.
본 발명에 따른 방법은 다양한 용매로 수행할 수 있으나, 단 질소 염기의 HCl염이 선택된 반응 온도에서 이러한 용매에 용해되어야 한다. 상기한 선행조건의 충족은 본 방법의 수행에 필수적이다. 또한, 용매는 염소화시약과 상용화할 수 있어야 한다.
이러한 요건은 다음과 같은 비극성 유기용매로 충족된다:
- 클로로알칸(예를 들어, 디클로로메탄과 디클로로에탄),
- 방향족(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌),
- 할로방향족(예를 들어, 클로로벤젠, 디클로로벤젠),
- 치환된 방향족(예를 들어, 벤조트리플루오라이드, 클로로벤조트리플루오라이드, 클로로톨루엔, 클로로자일렌) 단독, 또는
- 상기한 비극성 무기용매 하나 이상을 포함하는 혼합물.
비극성 유기용매뿐만 아니라, WO 2010/127786 A1에서 기술된 바와 같이, 본 반응을 수행하는데 적합한 용매는 또한 극성 유기용매, 바람직하게 에스테르 용매, 예를 들어 (C1-C6) 알킬 아세테이트 (예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 2-메틸프로프-1-일 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 부트-2-일 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 헥실 아세테이트 및 사이클로알킬 아세테이트, (C1-C6) 알킬 및 사이클로알킬 프로피오네이트, (C1-C6) 알킬 및 사이클로알킬 n-부티레이트, 이소부티레이트, 펜타노에이트 및 헥사노에이트 및 사이클로펜타노에이트 및 사이클로헥사노에이트), 또는 상기한 비극성 유기용매 하나 이상을 포함하는 혼합물이다.
유용한 염소화시약은 유기용매에 용해할 수 있고 이러한 용도로 당업자들에게 공지된 모든 염소화시약을 포함한다.
바람직한 염소화시약은 tert-부틸 하이포클로라이트와 설퓨릴 클로라이드이며, 이들은 모두 유리하게 액체이고, 또한 언급된 용매들 중 하나에서 양호한 용해도를 갖는다. 상기한 2개의 염소화시약은 또한 함께, 즉 서로 혼합하여 사용할 수 있다. 염소화시약은 더욱 바람직하게 설퓨릴 클로라이드(SO2Cl2)이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 제1 혼합 챔버에서는 두 반응물을 조합하기 전과 염소화시약의 첨가 전에 두 반응물 중 적어도 하나를
- 유기용매에 용해하고,
- NH 그룹을 갖지 않고 선택된 유기용매 중에 각각의 반응 온도에서 용해되어 존재하는 적어도 하나의 질소 염기와 혼합하는 것이 예상된다.
본 발명에 따른 방법의 본질적인 측면은 유동반응기에서 연속 반응으로서 수행하는 것에 관한 것이다. 다양한 반응 스테이지에서, NH 그룹을 갖지 않는 질소 염기, 또는 그의 혼합물의 복수 첨가, 즉 반복 첨가의 가능성은 본 방법 시스템의 필수적 매개변수이다. 유동반응기에서 연속 반응을 수행하는 경우에 반응 스테이지는 다양한 저장소 챔버, 혼합 챔버 및 유동반응기의 일부를 형성하고 반응 순서에 따라 연속적으로 배열된 대기영역(delay zone)으로 정의된다.
원칙적으로, 염기는 미리 저장소 챔버(들) 내의 반응물에 첨가된다.
바람직한 구체예에서, 유기용매에 용해된 두 반응물의 조합 후와 염소화시약의 첨가 후에, 그러나 반응 혼합물로 유동반응기의 일부를 형성하는 체류영역(dwell zone)의 충전 전에 질소 염기를 반응 혼합물에 다시 첨가할 수도 있다.
질소 염기의 반복 첨가는 반응 혼합물의 점도가 유동반응기의 각 섹션, 즉 저장소 챔버, 혼합 챔버 및 체류영역의 작동 요건을 확실하게 만족하게 한다.
유동반응기의 체류영역에서 반응 혼합물의 용해도는 특히 유동반응기의 유용성에 중요하다. 이것은 유동반응기의 일부를 형성하는 제1 체류영역의 작동 요건이 충족되도록 보장하는데 특히 적용된다.
따라서, NH 그룹을 갖지 않고 그의 HCl염이 선택된 유기용매 중에 각각의 반응온도에서 용해되어 존재하는 질소 염기를 반응 혼합물에 유동반응기의 일부를 형성하는 제1 체류영역을 통과한 후와 유동반응기의 일부를 형성하는 제2 체류영역이 반응 혼합물로 충전되기 전에 다시 첨가하는 것은 본 발명에 따른 방법의 범위 내에 있다.
새로운 첨가의 효과는 반응 혼합물의 점도가 유동반응기의 작동 요건, 특히 유동반응기의 일부를 형성하는 제2 체류영역의 작동 요건을 충족하는 것이다.
NH 그룹을 갖지 않고 그의 HCl염이 선택된 유기용매 중에 각각의 반응온도에서 용해되어 존재하는 질소 염기를 체류영역을 떠난 후, 즉 하부 체류영역의 충전 전에 매회 각각의 반응 혼합물에 다시 첨가하는 것은 본 발명의 범위 내이다.
질소 염기의 새로운, 즉 반복 첨가의 성과는 합성예 1에 의해 입증되었고, 이하에 기술한 본 발명에 따른 방법의 매우 특히 바람직한 구체예에 해당한다.
본 방법의 매우 특히 바람직한 구체예에서, 유동반응기의 제1 저장소 챔버 (RC1)는 적어도
- 아닐린 (Q):
- 아닐린 (Q)가 용해된 유기용매, 및
- NH 그룹을 갖지 않는 질소 염기 적어도 하나를 포함하는 저장소 혼합물 1 (RM1)으로 먼저 충전하고,
Figure 112015036726363-pct00009
[상기 화학식 (Q)에서, R4a 내지 R4d 및 R5 라디칼은 각각 화학식 (4)에서 정의된 바와 같다];
유동반응기의 제2 저장소 챔버 (RC2)는 적어도
- 액체 염소화시약과
- 제1 저장소 챔버에 존재하는 용매에 해당하는 유기용매를 포함하는 저장소 혼합물 (RM2)로 먼저 충전하고;
- 이후 저장소 혼합물 1 (RM1)과 저장소 혼합물 2 (RM2)를 제1 혼합 챔버 (M1)에서 -65℃ 내지 0℃ 범위의 반응온도로 혼합하고;
- 이후 제1 혼합 챔버(M1)의 반응 혼합물을 제2 혼합 챔버(M2)에서, 적어도
- 티오에테르(W)
- 제1 저장소 챔버에 먼저 충전된 용매에 해당하는 유기용매, 및
- NH 그룹을 갖지 않고 제1 저장소 챔버에 먼저 충전된 질소 염기에 해당하는 질소 염기를 포함하는, 유동반응기의 제3 저장소 챔버(RC3)에 먼저 충전된 저장소 혼합물 3(RM3)과 조합하고,
Figure 112015036726363-pct00010
[상기 화학식 (W)에서, R1, R2 및 R3 라디칼은 각각 화학식 (4)에서 정의된 바와 같다];
이렇게 얻어진 혼합물을
- 유동반응기의 제1 체류부재 1(DE-1)에서 전환시킨 다음;
- 체류부재 1(DE-1)에서 전환된 혼합물을 다시 유동반응기의 제3 혼합 챔버(M3)에서, NH 그룹을 갖지 않고 제1 저장소 챔버에 먼저 충전된 질소 염기에 해당하는 질소 염기와 혼합하고; 이렇게 얻어진 혼합물을
- 유동반응기의 제2 체류부재 2(DE-2)에서 다시 전환시켜서 화학식 (4)의 화합물을 얻는 것으로 예상된다.
아닐린 (Q)와 NH 그룹을 갖지 않는 질소 염기, 또는 티오에테르 (W)와 NH 그룹을 갖지 않는 질소 염기의 상기한 혼합물은 바람직하게 사전에 용매 또는 용매 혼합물로 희석되고, 이 경우에 혼합물은 혼합 챔버 (M)까지의 공급라인을 사전냉각하여 미리 냉각할 수 있다.
또한, 질소 염기(Z"량)를 단독으로 용매 또는, 경우에 따라 용매 혼합물로 사전희석하고, 추가적으로 혼합 챔버 (M)까지의 공급라인을 사전냉각하여 이것을 미리 냉각할 수 있다.
염소화시약 또한 용매 또는 용매 혼합물로 사전희석할 수 있고, 바람직하게 혼합 챔버까지의 공급라인을 사전냉각하여 미리 냉각할 수 있다.
사용된 두 반응물, 즉 화학식 (Q)의 아닐린과 화학식 (W)의 티오에테르의 양 및, 사용된 염소화시약과 질소 염기의 양은 폭넓은 범위에서 각각 다를 수 있다.
다음 사용량이 바람직하다: 최대 1 당량, 바람직하게 0.5 내지 1.0 당량, 더욱 바람직하게 0.7 내지 1.0 당량, 특히 바람직하게 0.8 내지 0.95 당량의 염소화시약을 1 당량의 아닐린 (Q)과 최대 1 당량, 바람직하게 0.1 내지 0.9 당량, 더욱 바람직하게 0.2 내지 0.5 당량, 특히 바람직하게 0.25 내지 0.35 당량의 질소 염기(Z량)를 함유하는 혼합물과 유동반응기의 혼합 챔버에서 혼합한다.
얻어진 혼합물을 1 당량의 티오에테르 (W)와 최대 1 당량, 바람직하게 0.1 내지 0.9 당량, 더욱 바람직하게 0.5 내지 0.8 당량, 특히 바람직하게 0.65 내지 0.75 당량의 질소 염기(Z'량)의 혼합물과, 각각의 경우에 유동반응기의 혼합 챔버에서 직접 혼합하여, 아민의 총량(Z+Z')이 염소화시약의 당량과 같거나 초과한다. 체류영역을 통과한 후, 혼합물을 최대 2 당량, 바람직하게 0.5 내지 1.8 당량, 더욱 바람직하게 1.0 내지 1.6 당량의 질소 염기(Z"량)와 혼합한다.
본 발명과 관련하여 사용된 반응물과 본 명세서에서 사용된 화학용어를 이하에서 상세하게 설명하였다.
본 발명에 따른 방법에서 사용된 아닐린 (Q)는 다음 화학식을 갖는다:
Figure 112015036726363-pct00011
상기 화학식 (Q)에서,
R4a 내지 R4d는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, CN, NO2, 및 다음을 포함하는 군에서 선택되고:
(C1-C6)-알킬(여기에서 알킬 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알콕시 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
(C3-C7)-사이클로알킬(여기에서 사이클로알킬 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
(C1-C6)-알콕시(여기에서 알콕시 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알콕시 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
(C3-C7)-사이클로알콕시(여기에서 사이클로알콕시 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
CO-X(여기에서 X는 OR1'', SR1'' 또는 NR2'R2''이고, 여기에서 R1 "은 R1에 대해 정의된 바와 같고 R1 "은 R1과 같거나 다르고, R2' 및 R2''는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이거나, R2' 및 R2''는 고리를 형성한다),
페닐 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리 (여기에서 헤테로원자는 각각 독립적으로 O와 N으로 구성되는 군에서 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, 브롬, 요오드, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬티오로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
R5는 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다.
본 명세서에서 "아닐린"이라 지칭하는 경우, 이것은 상기한 화학식 (Q)의 화합물 중 하나를 의미한다. 본 방법의 수행을 위한 전제조건은 사용된 아닐린이 아미노 그룹에 대한 오르토 위치에 수소 원자를 가지는 것으로, 사용된 아닐린이 오르토 위치에서 치환되지 않아야 하는 것을 의미한다. 또한, 아닐린의 방향족 고리는, 아미노 그룹과는 별개로, 최대 4개의 다른 치환체들 R4a 내지 R4d를 가질 수 있다. 아닐린 (Q)의 2치환이 특히 바람직하며, 즉 R4a 내지 R4d 라디칼 중 둘은 H가 아니다.
R4a 내지 R4d 라디칼이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2 또는 CO-X(여기에서 X는 OR1'', SR1'' 또는 NR2'R2''이고, 여기에서 R1 "은 R1에 대해 정의된 바와 같고 R1 "은 R1과 같거나 다르고, R2' 및 R2''는 R2에서 정의된 바와 같고, 여기에서 R2' 및 R2''는 각각 R2와 같거나 다르거나, R2' 및 R2''는 고리를 형성한다)인 화학식 (Q)의 아닐린이 특히 바람직하다.
아닐린 반응물이 아닐린의 방향족 고리 상에서 아미노 그룹 이외에 하나의 다른 치환체를 가지도록 R4a 내지 R4d 라디칼 중 하나가 H가 아닌 것을 의미하는 단지 1 치환된 아닐린이 매우 특히 바람직하다.
특히 바람직한 R4a 내지 R4d 라디칼은 불소이다. R4a, 즉 아미노 그룹에 대해 오르토 위치의 라디칼이 불소일 경우, 아닐린 방향족 고리의 나머지는 치환되지 않는 것이 매우 특히 바람직하다.
본 명세서에서 "티오에테르"라 지칭하는 경우, 이것은 상기한 화학식 (W)의 화합물 중 하나를 의미한다. 본 발명에 따른 방법에서 사용된 티오에테르 (W)는 다음 화학식을 갖는다:
Figure 112015036726363-pct00012
상기 화학식 (W)에서,
R1은 (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고,
R2는
- CN,
- NO2,
- CO-R1'(여기에서 R1'은 R1에 대해 정의된 바와 같고 R1'은 R1과 같거나 다르다),
- CO-X(여기에서 X는 OR1'', SR1'' 또는 NR2'R2''이고, 여기에서 R1 "은 R1에 대해 정의된 바와 같고 R1 "은 R1과 같거나 다르고, R2' 및 R2''는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이거나, R2' 및 R2''는 경우에 따라 고리를 형성한다),
- SO(n)-R1'''(여기서 R1'''은 R1에서 정의된 바와 같고, 각각의 R1'''은 R1과 같거나 다르고 n은 0, 1 또는 2이다),
- 아릴, 및
- 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 전자 끌기 또는 활성화 치환체이고,
R3는 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다.
본 발명에 따라 사용가능한 화학식 (Q) 및 (W)의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 화학적 용어와 관련하여는 달리 특별하게 정의되지 않는 한, 당업자들에게 관례적인 정의가 적용된다.
탄소 주쇄 내에서 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노 및 알킬티오 라디칼, 및 상응하는 불포화 및/또는 치환된 라디칼은 각각 직쇄이거나 분지될 수 있다. 구체적으로 언급되지 않는 한, 이러한 라디칼에 있어서, 예를 들어 탄소원자수가 1 내지 6인 저급 탄소 주쇄, 또는 불포화 그룹의 경우에 탄소원자수가 2 내지 6인 것들이 바람직하다. 알킬 라디칼은, 복합 정의로, 예컨대 알콕시, 할로알킬 등 을 포함하여, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, t- 또는 2-부틸, 펜틸, 헥실, 예컨대 n-헥실, i-헥실 및 1,3-디메틸부틸, 헵틸, 예컨대 n-헵틸, 1-메틸헥실 및 1,4-디메틸펜틸이다.
사이클로알킬은 바람직하게 탄소원자수가 3 내지 8인 카보사이클릭 포화 고리 시스템, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 할로알킬은 할로겐, 바람직하게 불소, 염소 및/또는 브롬, 특히 불소 및/또는 염소로 부분적으로 또는 전체 치환된 알킬, 예를 들어 모노할로알킬, 퍼할로알킬(perhaloalkyl), CF3, CHF2, CH2F, CF3CF2, CH2FCHCl, CCl3, CHCl2, CH2CH2Cl이고; 할로알콕시는, 예를 들어, OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF2O, OCH2CF3 및 OCH2CH2Cl이고; 다른 할로겐 치환 라디칼에 동일하게 적용한다.
아릴은 모노-, 비- 또는 폴리사이클릭 방향족 시스템, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 플루오레닐 등이고, 바람직하게 페닐이다.
치환된 알킬은 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된 (C1-C6) 알킬이다.
치환된 아릴은 모노-, 비- 또는 폴리사이클릭 방향족 시스템, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 플루오레닐 등이고, 바람직하게 페닐이며, 이것은 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
헤테로사이클릭 라디칼 또는 고리(헤테로사이클릴)는 포화되거나 불포화되거나 헤테로방향족일 수 있고; 이것은 바람직하게 헤테로사이클릭 고리 내에, 바람직하게 N, O 및 S의 군으로부터 하나 이상, 특히 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며; 이것은 바람직하게 3 내지 7개의 고리 원자를 갖는 지방족 헤테로사이클릴 라디칼 또는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 라디칼이다. 헤테로사이클릭 라디칼은, 예를 들어 헤테로방향족 라디칼 또는 고리(헤테로아릴), 예를 들어 적어도 하나의 고리가 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 폴리사이클릭 방향족 시스템, 예를 들어 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴 및 이미다졸릴이거나, 부분적으로 또는 전체적으로 수소화된 라디칼, 예컨대 옥시라닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 디옥소라닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 테트라하이드로퓨릴이다. 치환된 헤테로사이클릭 라디칼에 있어서 가능한 치환체는 이하에 언급된 치환체 및, 추가적으로 옥소를 포함한다. 옥소 그룹은 또한, 예를 들어 N과 S의 경우에 다양한 산화상태로 존재할 수 있는 고리 헤테로원자에서 발생할 수 있다.
치환된 라디칼, 예컨대 치환된 알킬, 아릴, 페닐, 벤질, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들어 비치환된 염기 구조에서 유도된 치환 라디칼이고, 여기서 치환체는, 예를 들어 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 하이드록실, 아미노, 니트로, 카복시, 시아노, 아지도, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포르밀, 카바모일, 모노- 및 디알킬아미노카보닐, 설파모일, 모노- 및 디알킬아미노설포닐, 치환된 아미노, 예컨대 아실아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 및 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐로 구성된 군으로부터의 하나 이상, 바람직하게 1, 2 또는 3 라디칼이고, 사이클릭 라디칼의 경우에 또한 알킬과 할로알킬이며; 치환된 알킬 등과 같은 "치환된 라디칼"이란 용어는 치환체로서 언급된 포화 탄화수소 라디칼 이외에, 상응하는 불포화 지방족 및 방향족 라디칼, 예컨대 임의로 치환된 페닐, 페녹시 등을 포함한다. 탄소원자를 갖는 라디칼의 경우에, 탄소원자수가 1 내지 4, 특히 탄소원자수 1 또는 2인 것들이 바람직하다. 일반적으로, 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소, (C1-C4) 알킬, 바람직하게 메틸 또는 에틸, (C1-C4) 할로알킬, 바람직하게 트리플루오로메틸, (C1-C4) 알콕시, 바람직하게 메톡시 또는 에톡시, (C1-C4) 할로알콕시, 니트로 및 시아노로 이루어진 군의 치환체가 바람직하다. 메틸 및 불소 치환체가 특히 바람직하다.
화학식 (4)는, 해당되는 경우에 모든 입체이성체도 포함한다. 이러한 화합물들은 일반식에서 특정되지 않은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함한다. 그의 특이적 3차원 형태로 정의된 가능한 입체이성체, 예컨대 에난티오머, 디아스테레오머는 입체이성체 혼합물로부터 통상적인 방법에 의해 얻어지거나 입체화학적으로 순수한 출발물질의 사용과 함께 입체선택적 반응에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 용도를 위한 화학식 (Q)의 아닐린과 화학식 (W)의 티오에테르는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 (1-1)의 화합물, 또는 화학식 (4-1)의 화합물을 제조하는 멀티스테이지 방법에 관한 것으로, 이들 각각은 제초활성을 가지며 화학식 (4)의 화합물, 또는 화학식 (4')의 화합물로부터 출발한다. 멀티스테이지 방법에서, 화학식 (4)의 화합물은 먼저 산 촉매 존재 하에서 화학식 (7-1)의 옥시인돌로 전환된다. 이어서, 화학식 (7-1)의 옥시인돌은 반응식 5에 따른 단계들에서 화학식 (1-1)의 화합물과 화학식 (4-1)의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카보닐)페닐]-알칸설폰아미드로 전환된다.
반응식 5: 식물 보호에 적합한 화학식 (1-1) 및 (4-1)의 화합물을 제조하는 멀티스테이지 방법
Figure 112015036726363-pct00013
N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카보닐)페닐]-알칸설폰아미드 (4-1) 및 2-(트리아지닐카보닐)설폰아닐리드 (1-1)를 제조하는 이전에 공지된 방법과 관련하여 사용된 반응물 또는 중간체가 유동반응기에서 연속 반응 체제에 의해 얻어진 화학식 (4)의 오르토 치환 아닐린, 또는 화학식 (7-1)의 옥시인돌 화합물이라는 점이 멀티스테이지 방법의 특징이다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 또한 유동반응기에서 얻어진 화학식 (4)의 오르토 치환 아닐린의 화학식 (4-1)의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카보닐)페닐]알칸설폰아미드의 제조를 위한 용도를 포함한다.
유동반응기를 사용하므로써 화학식 (4-1)의 화합물을 제조하는 방법을 산업적 규모에서 이전에 알려진 방법보다 더 효율적으로 수행하는 동시에, 높은 수율을 얻을 수 있다는 이점이 있다.
멀티스테이지 방법(전체 공정)의 수행을 이하에 기술하였다: 먼저, 청구항 1에 따른 유동반응기를 사용하는 연속 방법으로 얻어진 화학식 (4)의 화합물을 산 촉매 존재 하에 화학식 (7-1)의 3-(알킬설파닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온으로 전환하였다. 화학식 (4), 또는 본 원에서, 예를 들어 화학식 (4')의 화합물(여기에서, R2는 바람직하게 CO2R이고, 여기에서 R은 결과적으로 더욱 바람직하게 메틸 또는 에틸이다(이하의 반응식 참조))로부터 출발한 화학식 (7-1)의 옥시인돌 제조는 청구항 1에 따라 제조된 화학식 (4)의 화합물을 3차 아민 추출 후에 알코올성 HCl 용액과
- 반응 용액 중에서 직접, 또는
- 반응 용액의 농축 후에 혼합하고,
혼합물을 0 내지 40℃의 온도에서 교반하는 것을 특징으로 한다.
Figure 112015036726363-pct00014
경우에 따라, 화학식 (7-1)의 옥시인돌을 화학식 (4)의 화합물로부터 출발하여 제조한다(여기에서 R2는 CO-X이고, 여기에서 X는 SR1 " 또는 NR2'R2 "이고, 여기에서 R1"는 R1에서 정의된 바와 같고, R1 "은 R1과 같거나 다르고, R2' 및 R2 "은 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이거나, R2' 및 R2 "은 고리를 형성한다).
이어서, 상기한 공정에 의해 화학식 (4) 또는 (4')의 화합물로부터 얻어진, 화학식 (7-1)의 3-(알킬설파닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 환원에 의해 1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (6-1)으로 전환한다.
Figure 112015036726363-pct00015
상기 화학식 (7-1)에서,
R1은 비치환된 (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 비치환된 아릴 또는 치환된 아릴이고,
R3는 수소이고,
R4a 내지 R4d는 각각 화학식 (4)에서 정의된 바와 같고,
R5는 수소이다.
Figure 112015036726363-pct00016
상기 화학식 (6-1)에서,
R4a 내지 R4d, R3 및 R7은 각각 화학식 (7-1)에서 정의된 바와 같다.
R5가 비치환되거나 치환된 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 벤질 또는 CH2-C(O)O-(C1-C6)-알킬인 화학식 (7-1)의 화합물의 반응이 바람직하다.
환원으로 얻어진 화학식 (6-1)의 화합물을 반응식 5에 요약된 반응 단계, 즉 아릴화, 설포닐화, 산화 및 알킬화 단계에 의해 화학식 (4-1)의 제초제로 전환한다.
화학식 (4-1)의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카보닐)페닐]알칸설폰아미드를 제조하기 위해, 화학식 (6-1)의 1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온에서 출발하여
제1 단계에서 아릴화에 의해 화학식 (5-1)의 트리아지닐 치환 옥시인돌을 얻고;
화학식 (5-1)의 아릴화 생성물을 제2 단계에서 설포닐화에 의해 전환하여 화학식 (2-1)의 N-설포닐 치환 3-트리아지닐옥시인돌을 얻고;
화학식 (2-1)의 설포닐화 생성물을 제3 단계에서 산화성 고리 오프닝으로 전환하여 화학식 (1-1)의 2-(트리아지닐카보닐)설폰아닐리드를 얻고;
화학식 (1-1)의 산화 생성물을 제4 단계에서 알킬화에 의해 전환하여 화학식 (4-1)의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카보닐)페닐]알칸설폰아미드를 얻으며,
여기에서, 사용된 알킬화시약은
- X-R8(상기 식에서 X는 염소, 브롬, 요오드 또는 OSO2R9이고, R8은 화학식 (4-1)에서 정의된 바와 같고, R9은 R1에 대해 정의된 바와 같다), 또는
- (R8)2SO4(상기 식에서 R8은 화학식 (4-1)에서 정의된 바와 같다)이다.
Figure 112015036726363-pct00017
상기 화학식 (4-1)에서,
R4a 내지 R4d는 각각 화학식 (4), 또는 화학식 (Q)의 화합물에서 정의된 바와 같고,
R8은
(C1-C6)-알킬(여기에서 알킬 라디칼은 비치환되거나 불소로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된다),
(C1-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알케닐 또는 (C1-C6)-알콕시알킬(여기에서 각각의 라디칼은 비치환되거나 불소로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된다)이고,
R20은
(C1-C6)-알킬(여기에서 알킬 라디칼은 비치환되거나 불소로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된다), 또는
(C3-C7)-사이클로알킬(여기에서 사이클로알킬 라디칼은 비치환되거나 불소로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된다)이고,
R40과 R57은 각각 독립적으로
수소,
(C1-C6)-알킬(여기에서 알킬 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
(C1-C6)-알콕시(여기에서 알콕시 라디칼은 분지되거나 분지되지 않고, 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이고;
Figure 112015036726363-pct00018
상기 화학식 (6-1)에서,
R4a 내지 R4d는 각각 화학식 (4)에서 정의된 바와 같고,
R3는 수소이고, R5는 수소이고;
Figure 112015036726363-pct00019
상기 화학식 (5-1)에서,
R4a 내지 R4d 및 R40과 R57은 각각 화학식 (4-1)에서 정의된 바와 같고, R3와 R7은 각각 화학식 (6-1)에서 정의된 바와 같고;
Figure 112015036726363-pct00020
상기 화학식 (2-1)에서,
R4a 내지 R4d, R20, 및 R40 및 R57은 각각 화학식 (4-1)에서 정의된 바와 같고, R3는 화학식 (6-1)에서 정의된 바와 같고;
Figure 112015036726363-pct00021
상기 화학식 (1-1)에서,
R4a 내지 R4d, R20, 및 R40 및 R57은 각각 화학식 (4-1)에서 정의된 바와 같고;
Figure 112015036726363-pct00022
상기 화학식 (4-1)에서,
R4a 내지 R4d, R20, 및 R40 및 R57은 각각 화학식 (4-1)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (4-1)의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카보닐)-페닐]알칸설폰아미드를 제조하는 멀티스테이지 방법, 및 본 발명의 청구항 1에 따른 유동반응기에서 수행된 화학식 (7-1)의 옥시인돌 제조방법은 5종의 추가 컴포넌트 단계를 포함하며, 각각은 선원의 요지였다. 이러한 컴포넌트 단계들과 그의 실행을 이하에 간단하게 설명하였다:
- 치환 또는 비치환 3-(알킬설파닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (7-1)의 치환 또는 비치환 1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (6-1)으로의 환원. 이 공정은 산업적 규모에서 가능하고 EP 10162381.7에 기술되어 있다. 환원의 수행가능성과 관련하여, 본 원에서는 EP 10162381.7의 내용을 참고하였다.
환원은
a) 화학식 (7-1)의 화합물을 극성 용매에 용해하거나 현탁하고,
b) 황 함유 염을 용액 또는 현탁액에 첨가하고,
c) 반응 혼합물을 극성 용매의 끓는점 이하에 해당하는 온도에서 환류하여 가열하는 것을 특징으로 한다.
환원을 수행하는데 특히 바람직한 황 함유 염은 소듐 비설파이트, 소듐 설파이트, 소듐 티오나이트(thionite), 소듐 디티오나이트 및 소듐 티오설페이트를 포함하는 군에서 선택된 소듐염이다.
- 치환 또는 비치환 1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (6-1)의 트리아지닐-치환 옥시인돌 (5-1)로의 아릴화. 이 공정은 산업적 규모에서 가능하고 EP 10196205.8에 기술되어 있다. 아릴화의 수행가능성과 관련하여, 본 원에서는 EP 10196205.8의 내용을 참고하였다.
아릴화는
- 탄산염, 또는
- 수산화물, 또는
- 인산염, 또는
- 상기한 염기들 중 적어도 2종을 포함하는 혼합물 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 한다.
바람직하게, 아릴화에서 사용된 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는, 두 탄산염, 탄산칼륨과 탄산나트륨 중 적어도 하나 및 두 수산화물, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 중 적어도 하나를 포함하는 적어도 2성분 혼합물이다.
- 트리아지닐-치환 옥시인돌 (5-1)을 설포닐화하여 N-설포닐 치환 3-트리아지닐옥시인돌 (2-1)을 얻는다. 이 공정은 산업적 규모에서 가능하고 EP 11159875.1에 기술되어 있다. 설포닐화의 수행가능성과 관련하여, 본 원에서는 EP 11159875.1의 내용을 참고하였다.
설포닐화는
- 1-치환된 이미다졸 염기, 또는
- 적어도 하나의 1-치환된 이미다졸 염기를 함유하는 염기 혼합물의 존재 하에 일어나는 것을 특징으로 한다.
설포닐화의 수행에서 특히 바람직한 이미다졸 염기는 1-메틸-1H-이미다졸, 1-부틸-1H-이미다졸 또는 1-벤질-1H-이미다졸이고, 개별적으로 또는 혼합물로 사용될 수 있고, 1-메틸-1H-이미다졸을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
- N-설포닐-치환 3-트리아지닐옥시인돌 (2-1)의 산화성 고리 개방으로 2-(트리아지닐카보닐)설폰아닐리드 (1-1)를 얻는다. 이 공정은 산업적 규모에서 가능하며 국제특허출원 PCT/EP2011/073287의 요지이다.
- 2-(트리아지닐카보닐)설폰아닐리드 (1-1)를 알킬화하여 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카보닐)페닐]알칸설폰아미드 (4-1)를 얻는다. 이 공정은 WO 2006/008159 A1에 기술되어 있다. 알킬화의 수행가능성과 관련하여, 본 원에서는 WO 2006/008159 A1의 내용을 참고하였다.
알킬화는 표준 알킬화제를 사용하여 일어날 수 있다. 메틸화 경우에, 디메틸 설페이트를 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (4-1)의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카보닐)페닐]알칸설폰아미드의 제초활성(WO 2007/031208 A2 참조) 및 살진균활성(WO 2006/008159 A1 참조)은 오랫동안 알려져 왔다.
따라서, 유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물 제조, 화학식 (4)의 화합물의 화학식 (7-1) 옥시인돌로의 전환 및 그에 대한 후속 아릴화, 설포닐화, 산화 및 알킬화를 포함하는 멀티스테이지 전체 공정의 수행가능성에 대한 이제까지의 상세는 화학식 (4-1)의 작물보호제 제조에 있어서 화학식 (4)의 화합물의 적합성과 화학식 (7-1), (6-1), (5-1), (2-1)의 옥시인돌, 및 화학식 (1-1) 화합물의 적합성을 증명하는 것이다.
실시예
다음 실시예는 본 발명에 따른 방법을 상세하게 설명하는 것으로, 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예의 설명에서, 표시된 양은 달리 특정하게 정의되지 않는 한 중량을 기준으로 한다(명세서에서, 중량%(= 중량 백분율)는 이러한 목적으로 유사하게 사용되었다). 측정 단위, 물리적 매개변수 등에 있어서, 표준 약자들을 사용하였다: 예를 들어 h = 시간, mpt. = 녹는점, l = 리터, ml = 밀리리터, g = 그람, min = 분, in vacuo = 감압 하, of theory = 이론에 따른 수율 백분율.
합성예 1:
질소 염기 퀴놀린을 사용한 Gassman 반응의 연속 수행
이하의 반응식 6은 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 적합한 유동반응기의 구조를 나타낸 것이다.
유동반응기의 저장소 1(RC1)에 7.5 질량부의 2-플루오로아닐린(2-FA), 1.66 질량부의 퀴놀린(QL) 및 90.84 질량부의 디클로로메탄(DCM)을 포함하는 용액을 충전하였다. 7.5 질량부의 설퓨릴 클로라이드(SO2Cl2; 반응식 6: SO2Cl2)와 92.5 질량부의 디클로로메탄의 용액을 유동반응기의 저장소 2(RC2)에 투입하였다. 7.96 질량부의 메틸 메틸티오아세테이트(MMTA), 4.88 질량부의 퀴놀린 및 87.16 질량부의 디클로로메탄을 포함하는 용액을 유동반응기의 저장소 3(RC3)에 투입하였다. 순수 퀴놀린을 유동반응기의 저장소 4 (RC4)에 투입하였다.
반응식 6 - 유동반응기의 구조
Figure 112015036726363-pct00023

유동 반응기의 개별 컴포넌트 및 연속 반응에서 사용된 반응물과 용매는 이하에 기재한 약자로 표시되었다:
- RC 저장소/저장소 챔버
- RM 저장소 혼합물
- M 혼합 챔버
- DE 체류부재
- CV 수집 용기
- 2-FA 2-플루오로아닐린
- QL 퀴놀린
- DCM 디클로로메탄
- MMTA 메틸 메틸티오아세테이트
- SO2Cl2 설퓨릴 클로라이드 (SO2Cl2)
저장소 1과 2에서, 구성된 기질 용액을 공급 온도 제어영역에 의해 반응온도(-40℃)로 냉각하고 부피가 0.3 cm3인 제1 정적 혼합 챔버 (M1)에서 반응시켰다. 체류시간이 0.16초이고 2-플루오로아닐린 대 설퓨릴 클로라이드의 화학양론적 비율이 1.05가 되도록 펌프의 이송 성능을 선택하였다. 반응 혼합물이 제1 정적 혼합 챔버 (M1)를 출발하여 부피가 0.6 cm3인 제2 정적 혼합 챔버 (M2)로 직접 이동하였다.
제2 정적 혼합 챔버 (M2)에서, 반응 용액은 저장소 3에서 유래한 메틸 메틸티오아세테이트, 퀴놀린 및 디클로로메탄을 포함하는, 반응온도에 이른 기질 스트림과 반응하였다. 체류시간이 0.22초이고 메틸 메틸티오아세테이트 대 설퓨릴 클로라이드의 화학양론적 비율이 1.05가 되도록 펌프의 이송 성능을 선택하였다.
반응 혼합물이 제2 혼합 챔버를 출발하여 부피가 90.84 cm3이고 체류시간이 32.6초인 제1 체류부재 (DE1)로 이동하였다. 체류부재 DE1에 부피가 0.3 cm3인 추가의 제3 정적 혼합 챔버 (M3)가 연결된다. 제3 정적 혼합 챔버 (M3)에서, 반응 용액은 저장소 4(RC4)에서 유래한, 반응온도에 이른 퀴놀린 스트림과 반응하였다. 체류시간이 0.15초이고 설퓨릴 클로라이드 대 퀴놀린의 화학양론적 비율이 1.00이 되도록 펌프의 이송 성능을 선택하였다.
반응 혼합물이 제3 혼합 챔버를 출발하여 부피가 5.7 cm3이고 체류시간이 2초인 제2 체류부재 (DE2)로 이동하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수집 용기(CV 1)에 모았다. 반응을 HPLC에 의해 정기적으로 관찰하였다.
반응 혼합물을 0℃의 0.4 N HCl에 통과시켰다. 옅은 노란색 유기상을 수성상으로부터 분리하였다. 유기상을 0.4 N HCl로 추출하였고 생성물 4는 디클로로메탄에서 용액으로 존재하였다.
다음으로, 메탄올성 HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 40℃에서 26 mbar로 농축하였다. 잔류물을 부틸 아세테이트로 희석하고 n-헵탄과 혼합하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반한 후, 결정화하였다. 생성물을 여과하고 n-헵탄으로 2회 세척하였다. 상기한 최종 처리로부터 얻어진 화학식 (7-1)의 전환 생성물을 단리하였고, 전체 수율은 78%였다.

Claims (13)

  1. 유기용매의 존재 하에 유동반응기에서 사용된 반응물이 화학식 (Q)의 아닐린과 화학식 (W)의 티오에테르이고, 상기 화학식 (Q)와 (W)의 반응물이
    - 염소화시약(chlorinating agent), 및
    - NH 그룹이 없는 적어도 하나의 질소 염기 존재 하에 전환되는,
    화학식 (4)의 화합물의 연속 제조방법:
    Figure 112019120620139-pct00024

    [상기 화학식 (4)에서,
    R1은 (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고,
    R2는
    - CN,
    - NO2,
    - CO-R1'(여기에서 R1'은 R1에 대해 정의된 바와 같고 R1'은 R1과 같거나 다르다),
    - CO-X(여기에서 X는 OR1'', SR1'' 또는 NR2'R2''이고, 여기에서 R1"은 R1에 대해 정의된 바와 같고 R1"은 R1과 같거나 다르고, R2' 및 R2''는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이거나, R2' 및 R2''는 고리를 형성한다),
    - SO(n)-R1'''(여기서 R1'''은 R1에서 정의된 바와 같고, 각각의 R1'''은 R1과 같거나 다르고 n은 0, 1 또는 2이다),
    - 아릴, 및
    - 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 전자 끌기 또는 활성화 치환체이고,
    R3은 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이고,
    R4a 내지 R4d는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, CN, NO2, 및 다음을 포함하는 군에서 선택되고:
    (C1-C6)-알킬(여기에서 알킬 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알콕시 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
    (C3-C7)-사이클로알킬(여기에서 사이클로알킬 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
    (C1-C6)-알콕시(여기에서 알콕시 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알콕시 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
    (C3-C7)-사이클로알콕시(여기에서 사이클로알콕시 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
    CO-X(여기에서 X는 OR1'', SR1'' 또는 NR2'R2''이고, 여기에서 R1"은 R1에 대해 정의된 바와 같고 R1"은 R1과 같거나 다르고, R2' 및 R2''는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이거나, R2' 및 R2''는 경우에 따라 고리를 형성한다),
    페닐 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리(여기에서 헤테로원자는 각각 독립적으로 O와 N으로 구성되는 군에서 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, 브롬, 요오드, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬티오로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
    R5는 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다.]
    - 아닐린 (Q)
    Figure 112019120620139-pct00025

    [상기 화학식 (Q)에서, R4a 내지 R4d 및 R5는 각각 화학식 (4)의 화합물에서 정의된 바와 같다.]
    -티오에테르 (W)
    Figure 112019120620139-pct00026

    [상기 화학식 (W)에서, R1, R2 및 R3은 각각 화학식 (4)의 화합물에서 정의된 바와 같다.]
  2. 제1항에 있어서, 반응 온도가 -65℃ 내지 0℃의 범위 내인 유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 반응 온도가 -55℃ 내지 -10℃ 또는 -45℃ 내지 -20℃의 범위 내인 유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 질소 염기 또는 질소 염기들이 다음으로 구성되는 군에서 선택된 유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물의 제조방법:
    - 3차 아민 N(R60)3(여기에서 R60 라디칼은 치환 또는 비치환 C1-C18 알킬 및 치환 또는 비치환 (C1-C6) 아릴 라디칼의 군에서 선택된다)
    - 사이클릭 3차 아민,
    - 치환 및 비치환 피리딘, 및
    - 치환 또는 비치환 피리딘의 벤조융합 고리 시스템.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 하나의 질소 염기가 3차 아민 N(R60)3(상기 식에서 R60 라디칼은 각각 치환 또는 비치환 C1-C18 알킬이고, 여기에서 적어도 하나의 R60 라디칼은 적어도 C6-C18의 사슬 길이를 가지거나 R6 라디칼이 함께 총 사슬길이가 적어도 C6-C18이다)인 유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 질소 염기가 다음을 포함하는 군에서 선택된 유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물의 제조방법:
    - 트리부틸아민,
    - 2-메틸-5-에틸피리딘, 및
    - 비치환 퀴놀린.
  7. 제1항에 있어서,
    - 트리부틸아민,
    - 2-메틸-5-에틸피리딘, 및
    - 비치환 퀴놀린으로 구성되는 군으로부터 적어도 2개의 질소 염기를 포함하는 혼합물이 사용된 유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 사용된 용매가 다음으로 구성되는 군에서 선택된 유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물의 제조방법:
    - 클로로알칸,
    - 방향족,
    - 할로방향족,
    - 치환된 방향족, 및
    - 상기한 비극성 무기 용매 하나 이상을 포함하는 혼합물.
  9. 제1항에 있어서, 염소화시약이 다음으로 구성되는 군에서 선택된 유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물의 제조방법:
    - tert-부틸 하이포클로라이트,
    - 설퓨릴 클로라이드, 또는
    - tert-부틸 하이포클로라이트와 설퓨릴 클로라이드의 혼합물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (Q)와 화학식 (W)의 두 반응물 중 적어도 하나를, 염소화시약의 첨가 전에
    - 유기용매에 용해하고,
    - NH 그룹을 갖지 않고 선택된 유기용매 중에 각각의 반응 온도에서 용해되어 존재하는 적어도 하나의 질소 염기와 혼합하는, 유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 질소 염기 또는 NH 그룹을 갖지 않는 다양한 질소 염기를 포함하는 혼합물을 1회를 초과하여, 즉 반복적으로 유동반응기의 일부를 형성하는 여러 개의 저장소 챔버 (RC) 및/또는 혼합 챔버 (M) 및/또는 체류부재 (DE)에 공급하는 유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 유동반응기의 제1 저장소 챔버 (RC1)는 적어도
    - 아닐린 (Q):
    Figure 112019120620139-pct00038

    [상기 화학식 (Q)에서, R4a 내지 R4d 및 R5 라디칼은 각각 화학식 (4)에서 정의된 바와 같다.],
    - 아닐린 (Q)가 용해된 유기용매, 및
    - NH 그룹을 갖지 않는 질소 염기 적어도 하나를 포함하는 저장소 혼합물 1 (RM1)으로 먼저 충전하고;
    유동반응기의 제2 저장소 챔버 (RC2)는 적어도
    - 액체 염소화시약과
    - 제1 저장소 챔버에 존재하는 용매에 해당하는 유기용매를 포함하는 저장소 혼합물 (RM2)로 먼저 충전하고;
    이후 저장소 혼합물 1 (RM1)과 저장소 혼합물 2 (RM2)를 제1 혼합 챔버 (M1)에서 -65℃ 내지 0℃ 또는 -45℃ 내지 -20℃ 범위의 반응온도로 혼합하고;
    이후 제1 혼합 챔버(M1)의 반응 혼합물을 제2 혼합 챔버(M2)에서, 적어도
    - 티오에테르(W):
    Figure 112019120620139-pct00039

    [상기 화학식 (W)에서, R1, R2 및 R3 라디칼은 각각 화학식 (4)에서 정의된 바와 같다.],
    - 제1 저장소 챔버에 먼저 충전된 용매에 해당하는 유기용매, 및
    - NH 그룹을 갖지 않고 제1 저장소 챔버에 먼저 충전된 질소 염기에 해당하는 질소 염기를 포함하는, 유동반응기의 제3 저장소 챔버(RC3)에 먼저 충전된 저장소 혼합물 3(RM3)과 조합하고;
    이렇게 얻어진 하기 식 (1)의 화합물과 티오에테르 (W)의 혼합물을
    - 유동반응기의 제1 체류부재 1(DE-1)에서 전환시킨 다음;
    - 체류부재 1(DE-1)에서 전환된 혼합물을 다시 유동반응기의 제3 혼합 챔버(M3)에서, NH 그룹을 갖지 않고 제1 저장소 챔버에 먼저 충전된 질소 염기에 해당하는 질소 염기와 혼합하고;
    이렇게 얻어진 하기 식 (2)의 화합물과 상기 질소 염기의 혼합물을
    - 유동반응기의 제2 체류부재 2(DE-2)에서 다시 전환시켜서 화학식 (4)의 화합물을 얻는,
    유동반응기에서 화학식 (4)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112019120620139-pct00040
    ,
    Figure 112019120620139-pct00041

    [상기 화학식 (1) 및 (2)에서, R1, R2, R3, R4a 내지 R4d 및 R5 라디칼은 각각 화학식 (4)에서 정의된 바와 같다.]
  13. 화학식 (7-1)의 3-(알킬설파닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 제1 단계에서
    - 환원에 의해 1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 (6-1)으로 전환하고;
    화학식 (6-1)의 1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온을 제2 단계에서
    - 아릴화에 의해 전환하여 화학식 (5-1)의 트리아지닐 치환 옥시인돌을 얻고;
    화학식 (5-1)의 아릴화 생성물을 제3 단계에서
    - 설포닐화에 의해 전환하여 화학식 (2-1)의 N-설포닐 치환 3-트리아지닐옥시인돌을 얻고;
    화학식 (2-1)의 설포닐화 생성물을 제4 단계에서
    - 산화성 고리 오프닝에 의해 전환하여 화학식 (1-1)의 2-(트리아지닐카보닐)설폰아닐리드를 얻고;
    화학식 (1-1)의 산화 생성물을 제5 단계에서
    - 알킬화에 의해 전환하여 화학식 (4-1)의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카보닐)페닐]알칸설폰아미드를 얻으며;
    여기에서, 사용된 알킬화시약은
    - X-R8(상기 식에서 X는 염소, 브롬, 요오드 또는 OSO2R9이고, R8은 화학식 (4-1)에서 정의된 바와 같고, R9은 (C1-C6) 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다), 또는
    - (R8)2SO4(상기 식에서 R8은 화학식 (4-1)에서 정의된 바와 같다)이고;
    화학식 (7-1)의 반응물은 식 (4)의 화합물을 알코올성 HCl 용액과 혼합하고, 그 혼합물을 0℃ 내지 40℃ 온도에서 교반함으로써 얻어지고, 식 (4)의 화합물은 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 유동반응기 내에서의 연속방법 시스템으로 제조되는,
    화학식 (7-1)의 3-(알킬설파닐)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온에서 출발하여 화학식 (4-1)의 N-알킬-N-[2-(1,3,5-트리아진-2-일카보닐)페닐]알칸설폰아미드를 제조하는 멀티스테이지 방법:
    Figure 112019120620139-pct00042

    [상기 화학식 (4)에서, R1, R2, R3, R4a 내지 R4d 및 R5 라디칼은 제1항에서 정의된 바와 같다.]
    Figure 112019120620139-pct00029

    상기 화학식 (4-1)에서,
    R4a 내지 R4d는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, CN, NO2, 및 다음을 포함하는 군에서 선택되고:
    (C1-C6)-알킬(여기에서 알킬 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알콕시 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
    (C3-C7)-사이클로알킬(여기에서 사이클로알킬 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
    (C1-C6)-알콕시(여기에서 알콕시 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알콕시 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
    (C3-C7)-사이클로알콕시(여기에서 사이클로알콕시 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알콕시로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
    CO-X(여기에서 X는 OR1'', SR1'' 또는 NR2'R2''이고, 여기에서 R1"은 R1에 대해 정의된 바와 같고 R1"은 R1과 같거나 다르고, R2' 및 R2''는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 치환된 (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이거나, R2' 및 R2''는 경우에 따라 고리를 형성한다),
    페닐 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리 (여기에서 헤테로원자는 각각 독립적으로 O와 N으로 구성되는 군에서 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, 브롬, 요오드, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및 (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬티오로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    R8는
    (C1-C6)-알킬(여기에서 알킬 라디칼은 비치환되거나 불소로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된다),
    (C1-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알케닐 또는 (C1-C6)-알콕시알킬(여기에서 각각의 라디칼은 비치환되거나 불소로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된다)이고,
    R20은
    (C1-C6)-알킬(여기에서 알킬 라디칼은 비치환되거나 불소로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된다), 또는
    (C3-C7)-사이클로알킬(여기에서 사이클로알킬 라디칼은 비치환되거나 불소로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된다)이고,
    R40과 R57은 각각 독립적으로
    수소,
    (C1-C6)-알킬(여기에서 알킬 라디칼은 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다),
    (C1-C6)-알콕시(여기에서 알콕시 라디칼은 분지되거나 분지되지 않고, 비치환되거나, 불소, 염소, (C1-C4)-알콕시 또는 (C3-C7)-사이클로알킬로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이고;
    Figure 112019120620139-pct00030

    상기 화학식 (7-1)에서,
    R4a 내지 R4d는 각각 화학식 (4)에서 정의된 바와 같고,
    R3은 수소이고,
    R5는 수소이며,
    R6은 화학식 (4)에서 R1에 대해 정의된 바와 같고;
    Figure 112019120620139-pct00031

    상기 화학식 (6-1)에서,
    R4a 내지 R4d, R3 및 R5는 각각 화학식 (7-1)에서 정의된 바와 같고;
    Figure 112019120620139-pct00032

    상기 화학식 (5-1)에서,
    R4a 내지 R4a, R40 및 R57은 각각 화학식 (4-1)에서 정의된 바와 같고, R3과 R5는 각각 화학식 (6-1)에서 정의된 바와 같으며;
    Figure 112019120620139-pct00033

    상기 화학식 (2-1)에서,
    R4a 내지 R4d, R20, R40 및 R57은 각각 화학식 (4-1)에서 정의된 바와 같고, R3은 화학식 (6-1)에서 정의된 바와 같고;
    Figure 112019120620139-pct00034

    상기 화학식 (1-1)에서,
    R4a 내지 R4d, R20, R40 및 R57은 각각 화학식 (4-1)에서 정의된 바와 같다.
KR1020157009760A 2012-09-17 2013-09-12 유동반응기에서 오르토 치환된 아닐린의 연속 제조방법 KR102057717B1 (ko)

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