ES2593608T3 - Procedimiento continuo para la producción de anilinas sustituidas en posición orto en un reactor de flujo - Google Patents

Abstract

Procedimiento para preparar de forma continua compuestos de la fórmula (4)**Fórmula** en la que R1 representa alquilo (C1-C6), alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, R2 representa un sustituyente aceptor de electrones o activante seleccionado del grupo que consiste en - CN, - NO2, - CO-R1', donde R1' es como se define para R1 y R1' es igual o diferente a R1, - CO-X, donde X representa OR1'', SR1'' o NR2'R2'', en donde R1'' es como se define para R1 y R1'' es igual o diferente a R1 y en donde R2' y R2'' representan cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido, arilo o arilo sustituido o R2' y R2'' forman un anillo, - SO(n)-R1''', donde R1''' es como se define para R1, siendo R1''' en cada caso igual o diferente a R1 y n siendo 0, 1 o 2, - arilo y - heteroarilo, R3 representa H, alquilo (C1-C6), alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, R4a a R4d se selecciona cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, CN, NO2 y de alquilo (C1-C6), donde el resto alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilo (C3-C7), donde el resto cicloalquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C6), donde el resto alcoxi está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), cicloalcoxi (C3-C7), donde el resto cicloalcoxi está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), CO-X, donde X representa OR1'', SR1'' o NR2'R2'', en donde R1'' es como se define para R1 y R1'' es igual o diferente a R1 y en donde R2' y R2'' representan en cada caso independientemente entre sí H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido, arilo o arilo sustituido o R2' y R2'' alternativamente forman un anillo, fenilo o 1-naftilo o 2-naftilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis elementos con 1 a 2 heteroátomos, seleccionándose los heteroátomos independientemente entre sí del grupo que consiste en O o N y estando los restos arilo o heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alquiltio (C1-C4), y R5 representa H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido, arilo o arilo sustituido, en el que los reactantes usados en un reactor de flujo en presencia de un disolvente orgánico son - una anilina (Q)

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento continuo para la produccion de anilinas sustituidas en posicion orto en un reactor de flujo

La invencion se refiere al campo de la smtesis qmmica de compuestos biologicamente activos a escala industrial, mas particularmente a la smtesis de anilinas sustituidas en orto como intermedios para la posterior produccion de productos de qmmica fina y de principios activos para agricultura, usando un reactor de flujo para el proceso continuo de la smtesis.

El intercambio selectivo de hidrogeno en un sistema aromatico para un atomo de carbono sustituido es una de las reacciones fundamentales en qmmica organica y, por tanto, conocida.

La clase de compuestos que se pueden usar, por lo tanto, incluye 2-oxindoles (dihidroindol-2-onas) y los precursores de los mismos. Los oxindoles y los precursores de los mismos son intermedios versatiles para la smtesis de principios activos (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2109; JP 2008-101014; WO 96/41799 A1).

La mayona de las smtesis descritas de oxindoles, denominadas smtesis de Stolle (vease el esquema 1 (a)), usan una variacion de la reaccion de Friedel-Crafts (Stolle Synthesis, W.C. Sumpter, Chem. Rev. 1945, 37, 443-449). Sin embargo, la smtesis de Stolle solo es de utilidad limitada, ya que el rendimiento de la misma requiere condiciones fuertemente acidas y el uso de una anilina rica en electrones.

Tambien son conocidas las reacciones por radicales libres (vease el esquema 1 (b)), reacciones del ion nitrenio y reacciones de organolitio y tambien procedimientos fotoqmmicos. Sin embargo la usabilidad de las mismas es igualmente limitada por el tipo de oxindoles que se preparan en cada caso, la compatibilidad de los sustratos, las condiciones de reaccion y la condicion de que el compuesto aromatico debe tener ya un sustituyente de halogeno sustituible.

Los procedimientos por radicales libres (vease el esquema 1(b)) se describen en: Zard et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9553-9556; Zard et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1719-1722; Jones et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 76737676; Kikugawa et al., Chem. Letters 1987, 1771-1774; Clark et al., Synthesis 1991, 871-878; Yonemitsu et. al., Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 128-136.

Esquema 1 - smtesis de oxindol conocida:

imagen1

R

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O

R'

imagen3

R

imagen4

O

R'

El procedimiento de Gassman et al. (Organic Synthesis Coll., Vol. 6, 601 y Vol. 56, 72), el cual parte de la anilina y el ester de tioacetato de metilo, mediante cloracion y tratamiento con trietilamina a -70 °C (vease el esquema 2), parece ser adecuado en cuanto a ejecucion, disponibilidad de reactantes, duracion de la reaccion (velocidad de la reaccion) y reproducibilidad.

Sin embargo, se sabe que se pueden lograr buenos rendimientos solo a bajas temperaturas, concretamente cuando en los intermedios N-cloro (1) o N-sulfonio (2) que se producen durante la reaccion (vease el esquema 2) se forman por debajo de -65 °C, normalmente a -78 °C (Gassman et. al., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(17), 5508; Gassman et al., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(17), 5512; WO 96/41799 A1). Sin embargo, el rendimiento de una reaccion a escala industrial a temperaturas por debajo de -65 °C ya conlleva una mayor complejidad en cuanto a aparatos y ademas es desventajoso debido a los costes operativos asociados al enfriamiento.

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(A)

R

(Q)

imagen6

(1)

imagen7

R2

R3

R\ ^H M1

N S

imagen8

R2

R3

Q = anilina

A = agente clorante (por ej.: hipoclorito de terc-butilo, t-BuOCl)

W = tioeter (R1-S-CHR2R3)

C = base amina terciaria (por ej.: trietilamina)

El agente clorante de eleccion, de acuerdo con la literatura, es el hipoclorito de terc-butilo inestable y explosivo, en cuyo caso el subproducto de la cloracion da el alcohol terc-butilico neutro. En los pocos casos en los que se ha usado cloruro de sulfurilo (SO2O2) como un agente clorante, se ha usado una segunda base no nucleofila tal como una “esponja de protones” (Johnson, J. Org. Chem. 1990, 55, 1374; Warpehoski, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4103). Dado que ambas variantes se llevan a cabo a temperatures bajas, esta no es una solucion ventajosa para llevar a cabo la reaccion a escala industrial. En el procedimiento de Gassman, la base amina terciaria (C) no se anade hasta el paso final (vease el esquema 2) y sirve para desprotonar el intermedio (2) para iniciar la conversion del intermedio (2) en la anilina sustituida en orto (4).

El documento WO 2012/028162 A1 desvela un procedimiento por lotes mejorado para preparar compuestos de la formula (4), procediendo igualmente a partir de un tioeter y una anilina de la formula (Q), en la que el agente clorante usado es igualmente cloruro de sulfonilo (SO2Ch).

El objetivo principal de la ensenanza desvelada en el documento WO2012/028162 A1 se refiere al hallazgo de un exceso de funciones anilina sorprendentemente pobres en electrones como una base suave en la formacion del producto de la formula (4). Esto es sorprendente con respecto a la reaccion de Gassman estandar, la cual ensena la adicion final de una amina terciaria adicional (vease, esquemas 2 y 3: C = base amina terciaria, por ej., trietilamina). La anilina es obviamente capaz de catalizar la reordenacion del producto de la formula (4) y, por consiguiente, tambien de eliminar el HCl de un intermedio clorosulfonio de la formula (3), el cual podna dar lugar solo a reacciones secundarias. No hay ninguna indicacion en el documento citado sobre medidas particulares para la ejecucion de la reaccion desvelada en el documento WO 2012/028162 A1 usando un reactor de flujo para la realizacion continua de la smtesis.

El documento US 3.972.894 desvela otro procedimiento por lotes desarrollado por Gassman, en el que los oxindoles se preparan produciendo en primer lugar anilinas sustituidas en orto como intermedios. Los reactantes usados para obtener las anilinas sustituidas en orto son N-haloanilinas y p-tioesteres o p-tioamidas. La conversion de los reactantes igualmente forma un compuesto azasulfonio de la formula (2) como un intermedio y este igualmente solo reacciona con una base para dar una anilina sustituida en orto en la etapa final (vease el esquema 2). Las bases adecuadas mencionadas son alquilaminas de cadena relativamente corta, tal como etilamina, dietilamina, trietilamina, tributilamina y aminas aromaticas, por ejemplo, piridina. No existe ninguna indicacion en el documento citado respecto a medidas particulares para la realizacion de la reaccion desvelada en el documento US 3.972.894 usando un reactor de flujo para la realizacion continua de la smtesis.

Para la smtesis de los oxindoles, el producto (4) obtenido mediante el uso de la reaccion de Gassman es un precursor clave. Una nueva alternativa para la conversion adicional de los compuestos (4) en el respectivo oxindol se describe en el documento WO 2010/127786 A1.

Otra alternativa adicional para la preparacion de anilinas sustituida en orto de la formula (4) es la descrita por Wright et al. (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4631). Esto implica la preparacion del intermedio clorosulfonio (3) a partir de un sulfoxido y cloruro de oxalilo y la conversion posterior en el producto de la formula (4) (vease el esquema 3). En el procedimiento descrito por Wright et al., la base amina terciaria (C) no se anade hasta el paso final (vease el esquema 3).

Sin embargo, el intermedio clorosulfonio (3) es igualmente inestable. Ademas, para esta reaccion, se prepara primero el sulfoxido y se afsla. Por razones de estabilidad, la reaccion tiene que proceder igualmente a bajas temperatures, concretamente a -78 °C. Ademas, la reaccion tiene que realizarse por pasos para evitar una reaccion entre la anilina y el cloruro de oxalilo.

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S^ ^R

(W)

2 (A)

Cl

l+ 2

„S^ „R2

(Q)

(3)

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5 1

R\ /H /-R1 N S „

(C)

(4)

(E)

O

R

1/S\/R

TT'h

3

R

3

R

R

R

H

H

R

R

4

R

R

W = tioeter (R1-S-CHR2R3)

A = agente clorante (por ej.: hipoclorito de terc-butilo, t-BuOCl)

Q = anilina

C = base amina terciaria (por ej.: trietilamina)

E = cloruro de oxalilo (COCl)2

Las razones de la sensibilidad de las reacciones mostradas en el esquema 3 frente a temperatures de reaccion relativamente altas, esto es, a la temperature de reaccion superior a -70 °C y las razones de la necesidad de realizar siempre la reaccion por paso, son diversas.

En primer lugar, siempre es esencial que los grupos funcionales de la reaccion mostrada en el esquema 3, esto es, el atomo de nitrogeno de la anilina y el atomo de azufre del tioeter aparezcan inalterados en el producto (4) y en el reactante.

En este contexto, no cabna esperar una cloracion selectiva en la que el producto (4) se forme directamente, esto es, durante la reaccion y simultaneamente con un alto rendimiento, es decir, cuantitativamente. Esto tambien explica por que todos los procedimientos conocidos en la literatura usan, o sugieren, un regimen de reaccion por pasos.

Ademas, en la cloracion de los compuestos tales como anilinas, surge el problema de la cloracion del anillo, es decir, la cloracion no deseada del anillo de benceno aromatico y no la cloracion deseada del sustituyente amino. Como resultado de la cloracion del anillo, la N-cloroanilina se puede convertir en un anillo aromatico clorado a temperaturas de reaccion superiores a -65 °C (vease el esquema 4).

De acuerdo con Lengyel et al., el problema de la cloracion del anillo se puede ilustrar mediante el ejemplo de la acetanilida. La probabilidad de cloracion del anillo depende de si el anillo de benceno es rico en electrones o pobre en electrones. Aunque la acetanilida es mucho menos rica en electrones comparado con la N-cloroanilina y, por lo tanto, debena tener una tendencia mucho menor a la cloracion, la cloracion del anillo procede con hipoclorito de terc-butilo como el agente clorante incluso a una temperatura de reaccion de 0 °C (Lengyel et al. Synth. Comm., 1998, 28 (10), 1891-1896).

Ademas, los intermedios sulfonio (2) o (3) en la presencia de bases pueden formar el subproducto reactivo (5) por eliminacion. El subproducto reactivo (5) puede condensarse, por ejemplo, con una anilina. En este caso, la oxidacion de Pummerer del resto R2-CH-R3 produjo irreversiblemente el componente secundario (6) (vease el esquema 4). Ademas tambien se pueden formar otros productos de oxidacion (dfmeros).

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(Las designaciones de los reactantes y de los otros agentes del esquema 4 corresponden a las designaciones del esquema 3.)

El documento WO 2010/127786 A1 describe como se pueden superar algunas de las desventajas anteriormente mencionadas y la ejecutabilidad de una reaccion de un lote industrial se demuestra mediante ejemplos. Sin embargo, en el caso de llevar a cabo una reaccion por lotes de acuerdo con el documento WO 2010/127786 A1, se consideran necesarias temperaturas inferiores a -20 °C y, por lo tanto, la realizacion de la reaccion por lotes a escala industrial origina unos elevados costes energeticos. Ademas, el requisito repetido de enfriamiento del vaso de la reaccion por lotes desde la temperatura ambiente hasta una temperatura por debajo de -20 °C requiere mucho tiempo.

En este contexto, sena una considerable ventaja si fuera posible llevar a cabo la reaccion para la preparacion de los compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo.

En un reactor de flujo, hay que llevar a una temperatura baja un pequeno volumen comparado con la reaccion por lotes y la reaccion posterior se puede llevar a cabo de forma continua, es decir, sin interrupcion. Las ventajas del uso de un reactor de flujo consisten, en terminos generales, en la mejora de la productividad con un procedimiento simplificado.

Sin embargo, la aplicacion de las condiciones de reaccion previstas para la realizacion de una reaccion por lotes y desvelada en el documento WO 2010/127786 A1 respecto a las condiciones en un reactor de flujo, es decir, la aplicacion de las condiciones a la realizacion continua de la reaccion en un reactor de flujo, se vio que era problematica e impracticable debido a la formacion de sales muy poco solubles en la mezcla de reaccion sola.

De hecho, las reacciones en las que se forman las sales son muy diffciles de conseguir en los reactores de flujo si estas sales precipitan como solidos. Dichos solidos en un reactor de flujo provocan la incrustacion y bloqueo de los microcanales y de las camaras de mezclado de pequeno volumen. Sin embargo, la funcion de un sistema de reactor de flujo se basa espedficamente en la accesibilidad de estos microcanales y camaras de mezcla. Los precipitados formados durante la reaccion y las suspensiones que se forman a partir de los mismos debenan evitarse totalmente si una reaccion se puede llevar a cabo en un reactor de flujo sin interrupcion y de forma fiable. Tambien es particularmente desfavorable la ocurrencia de sales muy poco solubles y/o de suspensiones viscosas si hay que

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El uso de las condiciones desveladas en el documento WO 2010/127786 A1, que se refieren exclusivamente a la realizacion del procedimiento por lotes, en la realizacion continua de la reaccion en un reactor de flujo se considero que era muy problematica.

Las dificultades podnan basarse en el hecho de que la anilina usada como el reactante en el presente procedimiento se clora en la presencia de un agente clorante durante la reaccion debido a sus propiedades basicas. La cloracion da lugar a HCl, pero al menos parte de la anilina clorada precipita como la sal HCl solida en la presencia del mismo.

En una reaccion por lotes, estos precipitados, al contrario de lo que sucede cuando la misma reaccion se lleva a cabo en un reactor de flujo, no son mas problematicos porque la sal HCl de la anilina esta en equilibrio con la anilina libre. Este tambien es el caso incluso cuando el equilibrio se establece solo lentamente debido a la solubilidad de la sal. En una reaccion por lotes, este equilibrio se puede restablecer una y otra vez con cloracion progresiva y asf, se dispone repetidamente de nueva anilina para la reaccion en lugar de reducir la cantidad decreciente de la anilina libre.

En el caso de realizar la misma reaccion en un reactor de flujo, por el contrario, no existen condiciones lfmite para el nuevo establecimiento del equilibrio. La principal razon de esto es el tiempo de residencia relativamente corto de los reactantes en la respectiva seccion del reactor proporcionada para realizar la reaccion en el reactor de flujo. Por consiguiente, el establecimiento de un equilibrio qmmico, en todo caso, puede lograrse solo hasta un punto muy limitado, en la respectiva seccion de un reactor de flujo.

En el caso de aplicacion de las condiciones establecidas para la reaccion por lotes a la realizacion de la misma reaccion en un reactor de flujo, el reactante precipita como sal anilina-HCl. Esta formacion de sal da lugar a una suspension espesa, es decir, altamente viscosa. Esta suspension no se puede transportar y, por lo tanto, el paso de la mezcla de reaccion a traves de los componentes que forman el reactor de flujo es muy diffcil o imposible.

Ademas, la formacion de sal elimina el reactante anilina de la reaccion y, por lo tanto, se produce un exceso de agente clorante en la siguiente seccion de reaccion del reactor de flujo. Este exceso aumenta la probabilidad de que se produzcan reacciones secundarias no deseadas, mas particularmente la cloracion no deseada del tioeter igualmente usado como el reactante.

En este contexto, es un objetivo de la invencion proporcionar un procedimiento modificado que permita la preparacion de la anilina sustituida en orto de la formula (4) partiendo de las anilinas de la formula (Q) a escala industrial usando un reactor de flujo. Mas particularmente, es un objetivo de la invencion proporcionar un procedimiento continuo para la preparacion de la anilina sustituida en orto de la formula (4) evitando suspensiones que contienen solidos viscosas durante la realizacion de la reaccion en un reactor de flujo.

Durante el proceso inicial para lograr el objetivo, se descubrio que, sorprendentemente la adicion de al menos una base nitrogenada que no tiene ningun grupo NH tan pronto como se inicia la reaccion mejoro en general la solubilidad de la mezcla de reaccion.

Es objeto de la invencion, por lo tanto, un procedimiento para preparar continuamente los compuestos de la formula (4)

R5

,H

'N

S'

imagen11

R1

R2

R3

en la que

R1 es alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido, arilo o arilo sustituido,

R2 es un sustituyente atrayente de electrones o activante seleccionado del grupo que consiste en

- CN,

- NO2,

1' 1' 11' 1

- CO-R , donde R es como se define para R y R es igual o diferente a R ,

1'' 1'' 2' 1 2'' J 1''^ 11'' 1

- CO-X, donde X es OR , SR o NR R , en la que R es como se define para R y R es igual o diferente a R y en la que R2 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido, arilo o arilo sustituido o R2 y R2 alternativamente forman un anillo,

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ini ini i ini i

- SO(n)-R , donde R es como se define para R , donde cada R es igual o diferente a R y donde n es 0, i o

2,

- arilo y

- heteroarilo

R3 es H, alquilo (Ci-Ca), alquilo (Ci-Ca) sustituido, arilo o arilo sustituido,

R4a a R4d se selecciona cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo, CN, NO2 y en

alquilo (Ci-Ca), donde el resto alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alcoxi (Ci-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

cicloalquilo (C3-C7), donde el resto cicloalquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alquilo (Ci-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (Ci-C4), alcoxi (Ci-Ca), donde el resto alcoxi esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alcoxi (Ci-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

cicloalcoxi (C3-C7), donde el resto cicloalcoxi esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alquilo (Ci-C4) o alcoxi (Ci-C4),

CO-X, donde X es Or1 , Sr1 o NR2R2, en la que R1 es como se define para R1 y R1 es igual o diferente a R1 y en la que R y R son como se define para R , donde R y R son cada uno iguales o diferentes a R o R y R forman un anillo,

fenilo o 1-naftilo o 2-naftilo o un anillo heteroaromatico de cinco a seis elementos que tiene de 1 a 2 heteroatomos, donde los heteroatomos se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en O o N y donde el resto arilo o heteroarilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alquiltio (C1-C4) y

R5 es H, alquilo (Ci-Ca), alquilo (Ci-Ca) sustituido, arilo o arilo sustituido, en la que los reactantes usados en un reactor de flujo en la presencia de un disolvente organico son - una anilina (Q)

R\

N

imagen12

H

R4d

en la que

R4a a R4d y R5 son como se define para los compuestos de la formula (4) y - un tioeter (W)

R

iz"

S

R

R2

H

(W)

en la que

R1, R2 y R3 son como se define para los compuestos de la formula (4), en la que las reactantes de las formulas (Q) y (W) se convierten en la presencia de

- un agente clorante y

- al menos una base nitrogenada que no tiene ningun grupo NH.

Se da preferencia a los compuestos de la formula (4) en la que los restos R4a, a R4d son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2 o CO-X, donde X es OR1 , SR1 o NR2R2, en la que R1 es como se define para R1 y R1 es igual o diferente a R1 y en la que R2 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-

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Cq), alquilo (Ci-Ca) sustituido, arilo o arilo sustituido. Los restos R2 y R2 pueden formar tambien alternativamente un anillo.

Partiendo de los compuestos de la formula (4), los compuestos de oxindol de la formula (7-1)

R

4a

imagen13

=O

R

(7-1)

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se obtienen mediante la extraccion de la amina terciaria a partir de la solucion de la reaccion que contiene los compuestos de la formula (4) o mediante la concentracion de la solucion de la reaccion que contiene los compuestos de la formula (4) y posterior mezcla del concentrado con una solucion alcoholica de HCl, preferentemente de HCl 0,4 N, agitando adicionalmente a una temperatura en el intervalo desde 0° hasta 40 °C.

El procedimiento de acuerdo con la invencion se caracteriza por anadir una base nitrogenada que no tenga un grupo NH a la mezcla de reaccion desde el principio. La adicion de la base nitrogenada evita la precipitacion de las moleculas de anilina ya cloradas como la sal HCl.

Es una caractenstica de la base nitrogenada ya anadida al inicio de la reaccion y opcionalmente anadida repetidamente durante el transcurso de la reaccion que no tenga ningun hidrogeno unido al nitrogeno, es decir, que no tenga ningun grupo NH. Las bases nitrogenadas que no tienen un grupo NH tambien se pueden denominar “aminas sin NH libre”. Un grupo grande de bases nitrogenadas que no tienen un grupo NH es el de las aminas terciarias. Las aminas que se pueden usar para realizar el procedimiento de acuerdo con la invencion son tambien notables por sus propiedades basicas.

Al igual que las aminas terciarias, las piridinas no sustituidas o las quinolinas sustituidas o no sustituidas son tambien bases nitrogenadas, cada una de las cuales tampoco tiene un grupo NH y son adecuadas para la realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion.

El nucleo de la invencion se refiere al hecho inesperado y simultaneamente muy ventajoso de que la sal HCl de una base nitrogenada sin un grupo NH formado en la presencia de un agente clorante, especialmente la sal HCl de una de las bases nitrogenadas preferidas mencionadas en el parrafo previo, formadas en la presencia de un agente clorante, esta presente disuelta en el disolvente seleccionado para la preparacion de los compuestos de la formula (4) de toda la reaccion.

La ventaja se basa en el hecho de que las bases nitrogenadas absorben el HCl que se forma en la presencia del agente clorante sin clorarse ellas mismas, a la vez que permanecen disueltas en el disolvente seleccionado para la realizacion de la reaccion para la preparacion de los compuestos de la formula (4). Por lo tanto, la adicion de una de las bases nitrogenadas mencionadas logra el efecto de que el reactante anilina no precipita como la sal HCl insoluble.

El uso de bases nitrogenadas de las cuales ninguna tiene un grupo NH tambien tiene como resultado la evitacion de otras reacciones secundarias. Por ejemplo, en la presencia de un agente clorante, en el caso de una base amina con “H libre”, por ejemplo, en el caso de una amina secundaria, se puede formar un enlace N-Cl. La amina clorada puede reaccionar en una reaccion secundaria no deseada con el tioeter (W), de tal manera que el tioeter se elimina como un reactante de la reaccion principal deseada.

Ademas, la estructura del reactor de flujo, el cual se puede usar despues de evitar que mezclas de reaccion muy poco solubles o viscosas tenga como resultado una rapida separacion espacial de los reactantes y de los productos. Mediante la rapida separacion espacial de los reactantes de los productos en un reactor de flujo, la nueva cloracion del producto de reaccion ya clorado de la formula (4) se puede evitar adicionalmente.

Independientemente del problema de la formacion de sales anilina-HCl, las cuales precipitan en forma solida durante una reaccion qmmica, debena considerarse en primer lugar con respecto al presente procedimiento que, de acuerdo con el estado de conocimientos hasta la fecha, no se debena considerar la adicion de una amina terciaria a la mezcla de reaccion antes de la conclusion de la cloracion en una reaccion de acuerdo con el esquema 2 para evitar reacciones secundarias (vease el esquema 4). Ademas, con respecto a la delimitacion de la presente invencion del procedimiento de Gassmann conocido (original) (vease el esquema 2), se ha descubierto que la formacion del compuesto (2) ya se ha completado en el procedimiento de Gassman original antes de anadir una amina terciaria a la mezcla de reaccion. En el procedimiento de Gassman original, la amina terciaria se anade sola con el fin de

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catalizar la conversion de los compuestos de la formula (2) en los compuestos de la formula (4) mediante desprotonacion.

Sena de esperar que la adicion de una amina terciaria tan pronto como al inicio de la reaccion en una reaccion de acuerdo con el esquema 2, conducina a una cloracion no deseada de la amina terciaria. La sal de cloro de la amina terciaria formada por la cloracion es una especie no inerte, es decir, reactiva. Cabna esperar que esta especie reactiva diese lugar a reacciones secundarias no deseadas, por ejemplo, la cloracion o la aminacion del tioeter usado como el reactante. Probablemente por estas razones, en el caso de una reaccion de acuerdo con el esquema 2, la adicion de una base nitrogenada sin un grupo NH tan pronto como al inicio de la reaccion no era conocida hasta la fecha.

El presente procedimiento para la preparacion continua de una anilina sustituida en orto de la formula (4) en un reactor de flujo en la presencia de una base nitrogenada que no tiene ningun grupo NH esta asociada con la ventaja significativa de que la sal HCl de la base nitrogenada usada esta presente disuelta en el disolvente organico seleccionado para la reaccion durante toda la reaccion, esto es, a las diferentes temperaturas las cuales existen en los componentes respectivos del reactor de flujo.

Un aspecto esencial relacionado con la invencion es, por lo tanto, ademas de la seleccion de una base nitrogenada adecuada, prestar atencion y evaluar previamente la solubilidad de la sal HCl de la base nitrogenada, esto es, la evaluacion de la solubilidad de la sal que forma la base nitrogenada seleccionada en cada caso en la presencia del agente clorante usado en la reaccion.

La solubilidad y miscibilidad de los reactantes son prerrequisitos para la conversion de los reactantes en un reactor de flujo, en el sentido de que la ultima esta basada en un regimen de reaccion continuo. Debido a la solubilidad de la sal HCl de la base nitrogenada, es posible mezclar la anilina (Q), el agente clorante y el tioeter (W) rapidamente conjuntamente y/o sucesivamente y convertirlos directamente en los compuestos de la formula (4).

El transcurso selectivo de la reaccion, la cual adicionalmente da lugar al producto con una alta pureza, es particularmente sorprendente porque la base nitrogenada compite con la anilina por el atomo de cloro durante el transcurso de la cloracion. En una reaccion secundaria no deseada, la base nitrogenada clorada puede reaccionar con tioeter. En estos casos desfavorables, pero igualmente probables, el tioeter ya no estana disponible como un co- reactante para la anilina. En este contexto, no es posible, incluso para una persona experta en la tecnica, predecir si, o hasta que grado, la adicion de la amina terciaria (P) afectara adversamente a la selectividad de la reaccion entre los reactantes, esto es, entre la anilina (Q) y el tioeter (W), despues de la adicion previa de un agente clorante.

La temperatura de reaccion durante la realizacion de la reaccion en el reactor de flujo es preferentemente entre -65 °C y 0 °C. Es particularmente preferible cuando la temperatura de reaccion esta entre -55 °C y -10 °C. Lo mas preferible es una temperatura de reaccion entre -45 °C y -20 °C.

Un grupo preferido de bases nitrogenadas sin un grupo NH (P) es el grupo de las aminas terciarias. Aminas terciarias particularmente preferidas son las trialquilaminas cuyos restos alquilo tienen una longitud de cadena de C1-C18. Los grupos alquilo de estas aminas terciarias pueden unirse tambien para formar un anillo, para dar aminas terciarias dclicas. Una amina dclica terciaria preferida es piperidina. Con respecto al procedimiento de acuerdo con la invencion, una piridina sustituida es equivalente a una amina terciaria, ya que una piridina sufre reacciones identicas, o al menos similares, las cuales tambien sufren generalmente una amina terciaria. Por ejemplo, tambien es posible usar sistemas de anillo benzocondensados de piridina. En el caso de las piridinas, es preferible cuando estas estan sustituidas al menos con un resto alquilo, alcoxi o halogeno para garantizar que son solubles. Sustituyentes particularmente preferidos de la piridina son restos alquilo y restos alcoxi que tienen una longitud de cadena de C1-C18.

Al igual que la piridina, otros compuestos heteroaromaticos son tambien adecuados en principio para la realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion. En este caso, la basicidad de estos compuestos heteroaromaticos debe ser igual o superior a la basicidad de la anilina (Q).

Estas bases nitrogenadas sin un grupo NH se pueden usar alternativamente o en combinacion unas con otras. Una mezcla, igual que como en el caso de una amina terciaria, puede comprender una piridina sustituida y/o un sistema de anillo benzocondensado de piridina. Alternativamente, la mezcla de base puede comprender una piridina sustituida y/o un sistema de anillo benzocondensado de piridina.

Los sustituyentes de piridina se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en restos alquilo, alcoxi y halogeno, dandose particular preferencia a una longitud de cadena de C1-C18 en el caso de los restos de alquilo y los restos alcoxi.

Aminas terciarias particularmente preferidas son trialquilaminas en las que los restos alquilo tienen una longitud de cadena de C1-C18, al menos uno de los restos tiene una longitud de cadena de al menos C4-C18. Esta longitud de cadena minima de seis atomos de carbono en al menos uno de los tres restos de la trialquilamina garantiza que la amina terciaria es suficientemente lipofila para garantizar la solubilidad de la amina terciaria en el disolvente organico seleccionado. Si los dos restos restantes entre los restos de la trialquilamina tienen igualmente una longitud

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de cadena mmima de seis atomos de carbono, la lipofilicidad de la amina es correspondientemente mas alta. En este contexto, las combinaciones apropiadas de las longitudes de cadena de todos los restos para dar una longitud de cadena de al menos C4-C18 tambien puede ser suficiente para garantizar la solubilidad de la sal HCl. Los restos alquilo de la trialquilamina en este caso pueden estar sustituidos o no sustituidos.

Una trialquilamina que es muy particularmente preferida para el presente procedimiento es tributilamina.

Una piridina muy particularmente preferida es 2-metil-5-etil-piridina.

Un sistema de anillo benzocondensado de piridina muy particularmente preferido es quinolina sustituida o no sustituida, siendo la quinolina no sustituida la mas preferida.

Tambien es concebible que el procedimiento se realice en una mezcla de bases nitrogenadas, en la que la mezcla consiste en

- una tributilamina y 2-metil-5-etil-piridina,

- una tributilamina y una quinolina no sustituida, o de

- una mezcla de 2-metil-5-etil-piridina y una quinolina no sustituida.

Alternativamente, tambien se puede usar una mezcla que consiste en tres de estas bases nitrogenadas. La mezcla de base mas preferida que comprende tres bases nitrogenadas comprende tributilamina, una quinolina no sustituida y 2-metil-5-etil-piridina.

El procedimiento de acuerdo con la invencion se puede realizar con diferentes disolventes, siempre que la sal HCl de la base nitrogenada se disuelva en el disolvente a la temperatura de reaccion seleccionada. El cumplimiento del prerrequisito anteriormente mencionado es esencial para la realizacion del procedimiento. Ademas, el disolvente debe ser compatible con el agente clorante.

Estos requisitos se cumplen mediante disolventes organicos no polares, tales como

- cloroalcanos (por ejemplo diclorometano y dicloroetano),

- compuestos aromaticos (por ejemplo benceno, tolueno, xileno),

- compuestos haloaromaticos (por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno),

- compuestos aromaticos sustituidos (por ejemplo benzotrifluoruro, clorobenzotrifluoruro, clorotolueno, cloroxileno) solo o

- una mezcla que contiene uno o mas de los disolventes inorganicos no polares anteriormente mencionados.

Ademas de los disolventes organicos no polares, como se describe en el documento WO 2010/127786 A1, los disolventes apropiados para la realizacion de la invencion tambien son disolventes organicos polares, preferentemente disolventes ester, por ejemplo, acetato de alquilo (Ci-Ca) (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de 2-metilprop-1-ilo, acetato de n-butilo, acetato de but- 2-ilo, acetatos de pentilo, acetatos de hexilo y acetatos de cicloalquilo, alquilo (Ci-Ca) y propionatos de alquilo, alquilo (Ci-Ca) y n-butiratos de cicloalquilo, isobutiratos, pentonoatos y hexanoatos y ciclopentanoatos y ciclohexanoatos) o una mezcla que comprende uno o mas de los disolventes organicos no polares anteriormente mencionados.

Agentes clorantes utiles incluyen todos los agentes que son solubles en el disolvente organico y son conocidos para el experto en la materia para este fin.

Agentes clorantes preferidos son hipoclorito de terc-butilo y cloruro de sulfurilo, los cuales son ventajosamente lfquidos y tambien tienen una buena solubilidad en uno de los disolventes mencionados. Los dos agentes clorantes mencionados tambien se pueden usar juntos, es decir, en una mezcla unos con otros. El agente clorante es mas preferentemente cloruro de sulfurilo (SO2O2).

En una forma de realizacion preferida del procedimiento, se preve que, en una primera camara de mezclado, antes de la combinacion de los dos reactantes y antes de la adicion del agente clorante, al menos uno de los dos reactantes

- se disuelve en un disolvente organico y

- se mezcla con al menos una base nitrogenada que no tiene ningun grupo NH y esta presente disuelto en el disolvente organico seleccionado a la respectiva temperatura de reaccion.

Un aspecto esencial del procedimiento de acuerdo con la invencion se refiere a la realizacion como una reaccion continua en un reactor de flujo. La posibilidad de la adicion multiple, es decir, la adicion repetida, de una base nitrogenada sin un grupo NH, o una mezcla de la misma, en varias etapas de la reaccion es un parametro esencial en el regimen del procedimiento. En el caso de la realizacion de la reaccion continua en un reactor de flujo, las etapas de la reaccion se definen mediante diferentes camaras de deposito, camaras de mezclado y zonas de espera que forman parte del reactor de flujo y que estan dispuestas sucesivamente de acuerdo con la secuencia de reaccion.

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En principio, la base ya se ha anadido a los reactantes en la camara(s) del deposito.

En una forma de realizacion preferida, la base nitrogenada tambien se puede anadir de nuevo a la mezcla de reaccion despues de la combinacion de los dos reactantes disueltos en un disolvente organico y despues de la adicion del agente clorante, pero antes de cargar en la zona de residencia que forma parte del reactor de flujo con la mezcla de reaccion.

La adicion repetida de la base nitrogenada garantiza que la viscosidad de la mezcla de reaccion cumple los requisitos operativos en la respectiva seccion del reactor de flujo, esto es, en las camaras de deposito, las camaras de mezcla y las zonas de residencia.

La solubilidad de la mezcla de reaccion en las zonas de residencia de un reactor de flujo es particularmente importante para la usabilidad del reactor de flujo. Esto es especialmente adecuado para garantizar que se cumplen los requisitos de operacion de la primera zona de residencia de un reactor de flujo.

Por consiguiente, esta dentro del alcance del procedimiento de acuerdo con la invencion que una base nitrogenada que no tiene ningun grupo NH y cuya sal HCl esta presente disuelta en el disolvente organico seleccionado a la respectiva temperatura de reaccion se anade de nuevo a la mezcla de reaccion despues de que ha pasado a traves de la primera zona de residencia que forma parte del reactor de flujo y antes de que la segunda zona de residencia que forma parte del reactor de flujo se cargue con la mezcla de reaccion.

El efecto de la nueva adicion es que la viscosidad de la mezcla de reaccion cumpla los requisitos operativos de un reactor de flujo, especialmente los requisitos operativos de una segunda zona de residencia que forma parte de un reactor de flujo.

Esta dentro del alcance de la invencion que una base nitrogenada que no tiene ningun grupo NH y cuya sal HCl este presente disuelta en el disolvente organico seleccionado a la respectiva temperatura de reaccion se anada de nuevo a la respectiva mezcla de reaccion cada vez que abandona una zona de residencia, es decir, antes de cargar la siguiente zona de residencia.

La realizacion de la nueva, esto es, adicion repetida de la base nitrogenada se demuestra mediante el Ejemplo de smtesis 1 y corresponde a la forma de realizacion muy particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion presentado a continuacion en el presente documento.

En una forma de realizacion muy particularmente preferida del procedimiento, se preve que una primera camara de deposito (CD1) del reactor de flujo se cargue inicialmente con una mezcla del deposito 1 (MDl) que comprende al menos

- una anilina (Q):

R\

N

imagen14

H

R4d

en la que los restos R4a a R4d y R5 son como se define en la formula (4),

- un disolvente organico en el que se disuelve la anilina (Q) y

- al menos una base nitrogenada que no tiene ningun grupo NH, y

- una segunda camara de deposito (CD2) del reactor de flujo se carga inicialmente con una mezcla del deposito 2 (MD2) que comprende al menos

- un agente clorante lfquido y

- un disolvente organico que corresponde al disolvente presente en la primera camara del deposito,

y

- mezclando a continuacion la mezcla del deposito 1 (MD1) y la mezcla del deposito 2 (MD2) en una primera camara de mezclado (M1) a una temperatura de reaccion en el intervalo entre -65 °C y 0 °C, y

- combinando a continuacion la mezcla de reaccion de la primera camara de mezclado (M1) en una segunda camara de mezclado (M2) con una mezcla del deposito 3 (MD3) inicialmente cargada en una tercera camara de

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deposito (CD3) de un reactor de flujo, que contiene al menos - un tioeter (W)

R

1/"

S

R

R3

H

(W) ,

en la que los restos R1, R2 y R3 son como se define en la formula (4),

- un disolvente organico que corresponde al disolvente inicialmente cargado en la primera camara de deposito y

- una base nitrogenada que no tiene ningun grupo NH y corresponde a la base nitrogenada inicialmente cargada en la primera camara de deposito,

y la mezcla asf obtenida

- se convierte a continuacion en un primer elemento de residencia 1 (ER-1) del reactor de flujo y a continuacion

- la mezcla convertida en el elemento de residencia 1 (ER-1) se mezcla de nuevo en una tercera camara de mezclado (M3) del reactor de flujo con una base nitrogenada que no tiene ningun grupo NH y que corresponde a la base nitrogenada inicialmente cargada en la primera camara de deposito y la mezcla asf obtenida

- se convierte a continuacion de nuevo en un segundo elemento de residencia 2 (ER-2) del reactor de flujo para dar un compuesto de la formula (4).

Las mezclas anteriormente mencionadas de una anilina (Q) y una base nitrogenada sin un grupo NH, o de un tioeter (W) y una base nitrogenada sin un grupo NH, se diluyen preferentemente de antemano con un disolvente o una mezcla de disolventes, en la que la mezcla se puede enfriar previamente enfriando antes las lmeas de alimentacion de las camaras de mezclado (M).

Probablemente es posible diluir previamente exclusivamente la base nitrogenada (cantidad “Z”) con un disolvente o alternativamente con una mezcla de disolventes y adicionalmente enfriar previamente enfriando antes las lmeas de alimentacion de las camaras de mezclado (M).

El agente clorante tambien se puede prediluir con un disolvente o una mezcla de disolventes y puede preferentemente ser enfriado previamente enfriando las lmeas de alimentacion de las camaras de mezclado.

Las cantidades de los dos reactantes usados, esto es, de la anilina de la formula (Q) y del tioeter de la formula (W) y las cantidades de los agentes clorantes y de la base nitrogenada usada, son cada una variables en un intervalo amplio.

Se da preferencia al uso de las siguientes cantidades: hasta 1 equivalente, preferentemente de 0,5 a 1,0 equivalentes, mas preferentemente de 0,7 a 1,0 equivalentes y especialmente preferentemente de 0,8 a 0,95 equivalentes del agente clorante se mezclan con una mezcla que contiene 1 equivalente de la anilina (Q) y hasta 1

equivalente, preferentemente de 0,1 a 0,9 equivalentes, mas preferentemente de 0,2 a 0,5 equivalentes y

especialmente preferentemente de 0,25 a 0,35 equivalentes de la base nitrogenada (cantidad Z) en una camara de mezclado de un reactor de flujo.

La mezcla asf obtenida se mezcla directamente con una mezcla de un equivalente del tioeter (W) y hasta 1

equivalente, preferentemente de 0,1 a 0,9 equivalentes, mas preferentemente de 0,5 a 0,8 equivalentes y

especialmente preferentemente de 0,65 a 0,75, equivalentes de la base nitrogenada (cantidad Z'), en cada caso en la camara de mezclado de un reactor de flujo, siendo la cantidad total de amina (Z+Z') mayor o igual al equivalente del agente clorante. Despues de pasar a traves de una zona de residencia, la mezcla se mezcla con hasta 2 equivalentes, preferentemente de 0,5 a 1,8 equivalentes y mas preferentemente de 1,0 a 1,6 equivalentes de la base nitrogenada (cantidad Z'').

Los reactantes usados en conexion con la presente invencion y los terminos qmmicos usados en esta descripcion se elucidaran con mas detalle a continuacion en el presente documento.

La anilina (Q) usada en el procedimiento de acuerdo con la invencion tiene la siguiente estructura:

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R\ ^H

N

imagen15

H

R4d

en la que

R4a a R4d se selecciona cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo, CN, NO2 y de

alquilo (C-i-Ca), donde el resto alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

cicloalquilo (C3-C7), donde el resto cicloalquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4), alcoxi (Ci-Ca), donde el resto alcoxi esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

cicloalcoxi (C3-C7), donde el resto cicloalcoxi esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),

CO-X, donde X es i OR1 , SR1 o NR2R2, en la que R1 es como se define para R1 y R1 es igual o diferente a R1 y en la que R2 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-Ca), alquilo (C1-Ca) sustituido, arilo o arilo sustituido o R2 y R2 forman un anillo,

fenilo o 1 -naftilo o 2-naftilo o un anillo heteroaromatico de cinco o seis elementos con 1 a 2 heteroatomos, donde los heteroatomos se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en O o N y donde el resto arilo o heteroarilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alquiltio (C1-C4) y

R5 es H, alquilo(C1-Ca), alquilo (C1-Ca) sustituido, arilo o arilo sustituido.

Cuando en la descripcion se ha referencia a una “anilina”, esto significa uno de los compuestos anteriormente mencionados de la formula (Q). Un requisito previo para la realizacion del procedimiento es que la anilina usada tenga un atomo de hidrogeno en la posicion orto respecto al grupo amino, lo que significa que la anilina usada tiene que ser no sustituida en la posicion orto. Ademas, el anillo aromatico de la anilina, aparte del grupo amino, puede tener hasta cuatro sustituyentes mas R4a a R4d. Se da particular preferencia a la doble sustitucion de la anilina (Q), lo que significa que dos de los restos R4a a R4d no son H.

Se da particular preferencia a las anilinas de la formula (Q) en la que los restos R4a a R4d son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2 o CO-X, donde X es OR1 , SR1 o NR2R2, en la que R1 es lo

1 11" 1 2' 2'' 2 1 2' 2''

definido para R y R es igual o diferente a R y en la que R y R son como se define para R , donde R y R son cada uno de ellos iguales o diferentes de R2 o R2 y R2 forman un anillo.

Se da una preferencia muy particular a solo la monosustitucion de la anilina, lo que significa que uno de los restos R4a a R4d no es H, de modo que los reactantes de la anilina tienen otro sustituyente adicional ademas del grupo amino del anillo aromatico de la anilina.

Uno de los restos R4a a R4d particularmente preferidos es el fluor. Es muy particularmente preferido cuando R4a, esto es, el resto en la posicion orto respecto al grupo amino, es un fluor, estando el resto del anillo aromatico de la anilina no sustituido.

Cuando en esta descripcion se ha referencia a “tioeter”, esto significa uno de los compuestos anteriormente mencionados de la formula (W). El tioeter (W) usado en el procedimiento de acuerdo con la invencion tiene la siguiente estructura:

R

S

R

R

H

(W)

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55

en la que

R1 es alquilo (Ci-Ca) sustituido, alquilo (C-i-Ca) sustituido, arilo o arilo sustituido,

R2 es un sustituyente aceptor de electrones o activante seleccionado del grupo que consiste en

- CN,

- NO2,

1' 1' 11' 1

- CO-R , donde R es como se define para R y R es igual o diferente a R ,

1'' 1'' 2'1 2'' J 1* 11''

- CO-X, donde X es OR , SR o NR R , en la que R es como se define para R y R es igual o diferente a R1 y en la que R2 y i R2 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-Ca), alquilo (C1-Ca) sustituido, arilo o arilo sustituido o R2 y R2 alternativamente forman un anillo,

1''' 1''' 1 1''' 1

- SO(n)-R , donde R es como se define para R , donde cada R es igual o diferente a R y donde n es 0, 1 o

2,

- arilo y

- heteroarilo y

R3 es H, alquilo (C1-Ca), alquilo (C1-Ca) sustituido, arilo o arilo sustituido.

Los compuestos de las la formulas (Q) y (W) que se pueden usar de acuerdo con la invencion se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica.

En relacion con los terminos qmmicos usados en esta descripcion, se aplican las definiciones habituales para el experto en la tecnica, salvo que espedficamente se defina de otra manera.

Los restos alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino y alquiltio y los correspondientes restos insaturados y/o sustituidos en el esqueleto de carbono pueden ser cada uno de ellos de cadena lineal o ramificada. Salvo que se especifique de otra manera, en el caso de estos restos, se da preferencia a esqueletos de carbono inferior, por ejemplo, los que tienen de 1 a a atomos de carbono o en el caso de grupos insaturados a aquellos que tienen de 2 a a atomos de carbono o en el caso de grupos insaturados a aquellos que tienen de 2 a a atomos de carbono. Los restos alquilo, incluidos en las definiciones compuestas, tales como alcoxi, haloalquilo, etc. son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o 2-butilo, pentilos, hexilos, tales como n-hexilo, i-hexilo y 1,3- dimetilbutilo, heptilos, tales como n-heptilo, 1-metilhexilo y 1,4-dimetilpentilo.

El cicloalquilo es un sistema de anillo saturado carbodclico que tiene preferentemente de 3 a 8 atomos de carbono, por ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Halogeno es fluor, cloro, bromo o yodo. Haloalquilo es alquilo parcialmente o totalmente sustituido con halogeno, preferentemente con fluor, cloro y/o bromo, especialmente con fluor y/o cloro, por ejemplo, monohaloalquilo, perhaloalquilo, CF3, CHF2, CH2F, CF3CF2, CH2fChCI, CCl3, CHCI2, CH2CH2Cl; haloalcoxi es, por ejemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF2O, OCH2CF3 y OCH2CH2CI; lo mismo se aplica a otros restos sustituidos con halogeno.

Arilo es un sistema aromatico monodclico, bidclico o polidclico, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pentalenilo, fluorenilo y similares, preferentemente fenilo.

Un alquilo sustituido es un alquilo (C1-Ca) el cual esta sustituido con uno o mas restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-Ca), alcoxi (C1-Ca), arilo, heteroarilo y halogeno.

Un arilo sustituido es un sistema aromatico monodclico, bidclico o polidclico, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pentalenilo, fluorenilo y similares, preferentemente fenilo, el cual esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo (C1-Ca), alcoxi (C1-Ca), arilo, heteroarilo y halogeno.

Un resto o anillo heterodclico (heterociclilo) puede ser saturado, insaturado o heteroaromatico; este preferentemente contiene uno o mas, especialmente 1, 2 o 3 heteroatomos en el anillo heterodclico, preferentemente del grupo de N,

0 y S; este es preferentemente un resto heterodclico alifatico que tiene de 3 a 7 atomos en el anillo o un resto heteroaromatico que tiene 5 o a atomos en el anillo. El resto heterodclico puede ser, por ejemplo, un resto heteroaromatico o anillo (heteroarilo), por ejemplo, un sistema monodclico, bidclico o polidclico en el que al menos

1 anillo contiene uno o mas heteroatomos, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo o es un resto parcialmente o totalmente hidrogenado, tal como oxiranilo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, dioxalanilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofurilo. Posibles sustituyentes para un resto heterodclico sustituido incluyen los sustituyentes mencionados mas abajo y adicionalmente tambien oxo. El grupo oxo tambien puede estar en los heteroatomos del anillo, el cual puede existir en varios estados de oxidacion, por ejemplo, en el caso de N y S.

Restos sustituidos, tales como alquilo sustituido, arilo, fenilo, bencilo, heterociclilo y heteroarilo son, por ejemplo, un resto sustituido derivado de la estructura de base no sustituida, donde los sustituyente son, por ejemplo, uno o mas, preferentemente 1, 2 o 3 restos del grupo de halogeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, hidroxilo, amino, nitro, carboxi,

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ciano, azido, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, carbamoflo, monoalquilaminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo, sulfamoMo, monoalquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo, amino sustitiudo, tal como acilamino, monoalquilamino y dialquilamino y alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo y, en el caso de restos dclicos, tambien alquilo y haloalquilo; el termino “restos sustituidos”, tales como alquilo sustituido, etc. incluye, como sustituyentes, ademas de los restos hidrocarbonados saturados mencionados, que corresponden a restos alifaticos y compuestos aromaticos no saturados, tales como fenilo opcionalmente sustituido, fenoxi, etc. En el caso de restos que tienen atomos de carbono, se da preferencia a aquellos que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, especialmente 1 o 2 atomos de carbono. Se da generalmente preferencia a sustituyentes del grupo de halogeno, por ej., fluor y cloro, alquilo (C1-C4), preferentemente metilo o etilo, halolalquilo (C1-C4), preferentemente trifluorometilo, alcoxi (C1- C4), preferentemente metoxi o etoxi, haloalcoxi (C1-C4), nitro y ciano. Se da particular preferencia a los sustituyentes metilo y fluor.

Las formulas (4), si procede, tambien abarcan todos los estereoisomeros. Dichos compuestos contienen uno o mas atomos de carbono asimetricos, los cuales no se especifican en las formulas generales. Los posibles estereoisomeros definidos por la forma tridimensional espedfica de los mismos, tales como enantiomeros, diastereomeros, se pueden obtener a partir de mezclas de los estereoisomeros mediante procedimientos convencionales o bien se pueden preparar mediante reacciones estereoselectivas en combinaciones con el uso de materiales de partida estereoqrnmicamente puros.

Las anilinas de la formula (Q) y los tioeteres de la formula (W) para uso de acuerdo con la invencion mediante los procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica.

Otro aspecto de la invencion se refiere a un procedimiento multietapa para la preparacion de los compuestos de la formula (1-1) o los compuestos de la formula (4-1), cada uno de los cuales tiene accion herbicida, partiendo de los compuestos de la formula (4) o los compuestos de la formula (4'). En el procedimiento multietapa, los compuestos de la formula (4) se convierten primero en la presencia de un catalizador de acido en un oxindol de la formula (7-1). Posteriormente, los oxindoles de la formula (7-1) se convierten en las etapas de acuerdo con el esquema 5 en los compuestos de la formula (1-1) y N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas de la formula (4-1).

Esquema 5: Procedimiento multietapa para preparar compuestos de las formulas generales (1-1) y (4-1) adecuados para la proteccion de plantas

imagen16

oxidacion

alquilacion

reduccion

ari acion

su fom acion

(2-1)

El procedimiento multietapa, con respecto a los procedimientos previamente conocidos para preparar N-alquil-N-[2- 5 (1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas (4-1) y 2-(triazinilcarbonil)sulfonanilidas (1-1), se caracteriza porque los reactantes o intermedios usados sean la anilina sustituida en orto de la formula (4) o compuestos oxindol de la formula (7-1), obtenidos mediante un regimen de reaccion continua en un reactor de flujo. Un aspecto de la invencion, por lo tanto, abarca el uso de las anilinas sustituidas en orto de la formula (4) obtenidas en un reactor de flujo para la preparacion de N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas de la formula (4-1).

10 El uso de un reactor de flujo tiene la ventaja de que el procedimiento para preparar compuestos de la formula (4-1) se puede realizar aun mas eficientemente a escala industrial comparado con los procedimientos previamente conocidos y obtenerse simultaneamente altos rendimientos.

La realizacion del procedimiento multietapa (procedimiento general) se presenta a continuacion en el presente documento: en primer lugar, un compuesto de la formula (4) obtenido en un procedimiento continuo usando un 15 reactor de flujo de acuerdo con la reivindicacion 1 se convierte en la presencia de un catalizador de acido en un 3- (alquilsulfanil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de la formula (7-1). La preparacion de los oxindoles de la formula (7-1) partiendo de compuestos de la formula (4) o aqrn, del ejemplo de la formula (4'), en la que R2 es preferentemente CO2R en la que R es a su vez mas preferentemente metilo o etilo (vease el esquema siguiente), se caracteriza porque los compuestos de la formula (4) preparados de acuerdo con la reivindicacion 1, tras la extraccion de la 20 amina terciaria, se mezclan con una solucion alcoholica de HCl o bien

- directamente en la solucion de reaccion o

- despues de la concentracion de la solucion de reaccion, y la mezcla se agita a temperatura entre 0 a 40 °C.

R4b\

R43 LO \ R4b\ r43 R5 /

COR Wo

R4^

R4d 73 CO / -n^ * R4c^ R4d 73 CO / -n^

(4')

(7-1)

Alternativamente, los oxindoles de la formula (7-1) se preparan partiendo de los compuestos de la formula (4) en la que R2 es CO-X donde X es SR1 o NR2R2, en la que R1 es como se define para R1 y R1 es igual o diferente a R1y en la que R2 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-Ca), alquilo (C1-Ca) sustituido, arilo o arilo 5 sustituido o R2 y R2 forman un anillo.

Posteriormente, el 3-(alquilsulfanil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de la formula (7-1), obtenido mediante el procedimiento anteriormente mencionado a partir de un compuesto de la formula (4) o (4'),

R

4a

imagen17

=O

R

(7-1)

5

en la que

10 R1 es un alquilo (C1-Ca) no sustituido, un alquilo (C1-Ca) sustituido, un arilo no sustituido o un arilo sustituido,

R3 es hidrogeno,

R4a a R4d son como se define para la formula (4),

R5 es hidrogeno,

se convierte mediante

15 - reduccion en un 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (6-1)

imagen18

en la que R4a a R4d, R3 y R7 son cada uno como se ha definido para la formula (7-1).

Se da preferencia a la reaccion de compuestos de la formula (7-1) en la que R5 es un alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido, un cicloalquilo (C3-C7), un bencilo o un CH2-C(O)O-(C1-Ca)-alquilo.

20 Los compuestos de la formula (a-1) obtenidos mediante reduccion se convierten en un herbicida de la formula (4-1) mediante las etapas de reaccion resumidas en el esquema 5, es decir, las etapas de arilacion, sulfonilacion, oxidacion y alquilacion.

Para la preparacion de N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas de la formula (4-1)

5

10

15

20

25

20 O

R \ II

O'^N^ O

imagen19

,57

en la que

R4a a R4d son como se define para los compuestos de la formula (4) o de la formula (Q) y R8 es

alquilo (Ci-Ca), donde el resto alquilo esta no sustituido o total o parcialmente sustituido con fluor,

cicloalquilo (Ci-Ca), alquenilo (Ci-Ca) o alcoxialquilo (Ci-Ca), donde cada uno de estos restos esta no sustituido o

esta totalmente o parcialmente sustituido con fluor y

R20 es

alquilo (Ci-Ca), donde el resto alquilo no esta sustituido o esta totalmente o parcialmente sustituido con fluor o cicloalquilo (C3-C7), donde el resto cicloalquilo no esta sustituido o esta totalmente o parcialmente sustituido con fluor y

R40 y R57 son cada uno independientemente hidrogeno,

alquilo (Ci-Ca), donde el resto alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alcoxi (Ci-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

alcoxi (Ci-Ca), donde el resto alcoxi esta ramificado o no ramificado y esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alcoxi (Ci-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

partiendo de un i,3-dihidro-2H-indol-2-ona de la formula (a-i)

imagen20

en la que

R4a a R4d son como se define para la formula (4),

R3 es hidrogeno y R5 es hidrogeno, en un primer paso mediante

- arilacion para dar un oxindol sustituido con triazinilo de la formula (5-i)

5

10

15

20

25

30

R4a D5

imagen21

R57

en la que R4a a R4d y R40 y R57 son como se define para la formula (4-1) y R3 y R7 son como se define para la formula (6-1), y los productos de arilacion de la formula (5-1) se convierten en un

segundo paso mediante

- sulfonilacion para dar 3-triaziniloxindoles sustituidos con N-sulfonilo de la formula (2-1)

O

imagen22

R57

en la que

R4a a R4d, R20 y R40 y R57 son como se define en la formula (4-1) y R3 es como se define para la formula (6-1),

y los productos de sulfonilacion de la formula (2-1) se convierten en un tercer paso mediante

- apertura oxidativa del anillo para dar una 2-(triazinilcarbonil)sulfoanilida de la formula (1-1)

- X-R8 , en la que X es cloro, bromo, yodo o OSO2R9, donde R8 es como se ha definido antes para la formula (4-1) y R9 es como se ha definido antes para R1, o

- (R8)2SO4 , en la que R8 es como se ha definido antes para la formula (4-1).

Por lo tanto, el procedimiento multietapa para la preparacion de N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-

ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas de la formula (4-1), asf como el procedimiento para preparar oxindoles de la formula (7-1) realizado en un reactor de flujo de acuerdo con la reivindicacion 1 de la presente invencion, comprende otros cinco pasos componentes, cada uno de los cuales era el objeto de solicitudes previas. Estos pasos componentes adicionales y la ejecucion de los mismos se presentan brevemente en el presente documento:

- reduccion de 3-(alquilsulfanil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-onas (7-1) sustituidas o no sustituidas en 1,3-dihidro-2H- indol-2-onas sustituidas o no sustituidas (6-1). Este procedimiento es posible a escala industrial y se describe en la solicitud de patente con numero de solicitud EP 10162381.7.

La reduccion se caracteriza porque

a) un compuesto de la formula (7-1) se disuelve o se suspende en un disolvente polar,

b) se anade una sal que contiene azufre a la solucion o suspension, y

c) la mezcla de reaccion se calienta a reflujo a una temperatura correspondiente a no mas de la temperatura de ebullicion del disolvente polar.

Sales que contienen azufre particularmente preferidas para la realizacion de la reduccion son las sales sodicas seleccionadas del grupo que consiste en bisulfito sodico, sulfito sodico, tionito sodico, ditionito sodico y tiosulfato sodico.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

- La arilacion de 1,3-dihidro-2H-indol-2-onas (6-1) sustituidas o no sustituidas en oxindoles sustituidos con triazinilo (5-1). Este procedimiento es posible a escala industrial y se describe en la solicitud de patente con el numero de solicitud EP 10196205.8.

La arilacion se caracteriza porque se realiza en la presencia de

- un carbonato o

- un hidroxido o

- un fosfato o

- en una mezcla que comprende al menos dos de las bases anteriormente mencionadas.

Preferentemente, las bases usadas en la arilacion son carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio o al menos una mezcla de dos componentes que consiste en al menos uno de los dos carbonatos: carbonato de potasio y carbonato de sodio y de al menos uno de los dos hidroxidos: hidroxido de potasio o hidroxido de sodio.

- Sulfonilacion del oxindoles sustituidos con triazinilo (5-1) para dar 3-triaziniloxindoles sustituidos con N-sulfonilo (2-1). Este procedimiento es posible a escala industrial y se describe en la solicitud de patente con numero de solicitud EP 11159875.1.

La sulfonilacion se caracteriza porque se efectua en la presencia de

- una base imidazol sustituida en 1 o

- una mezcla de bases que contiene al menos una base imidazol sustituida en 1.

Bases imidazol particularmente preferidas para la realizacion de la sulfonilacion son bases 1-metil-1H-imidazol, 1- butil-1H-imidazol o 1-bencil-1H-imidazol, que se pueden usar individualmente o en una mezcla, dandose preferencia muy particular al uso de 1-metil-1H-imidazol.

- Apertura oxidativa del anillo de 3-triaziniloxindoles sustituidos con N-sulfonilo (2-1) para dar 2- (triazinilcarbonil)sulfoanilidas (1-1). Este procedimiento es posible a escala industrial y es el objeto de la solicitud de patente con el numero de referencia PCT/EP2011/073287.

- Alquilacion de 2-(triazinilcarbonil)sulfoanilidas (1-1) para dar N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2- ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas (4-1). Este procedimiento se describe en la solicitud de patente WO 2006/008159 A1.

La alquilacion se puede realizar con agentes alquilantes estandar. En el caso de una metilacion, se da preferencia a usar sulfato de dimetilo.

La accion herbicida (vease el documento WO 2007/031208 A2) y la accion fungicida (vease el documento WO 2006/008159 A1) de N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas de la formula (4-1) se conoce desde hace mucho tiempo.

Por lo tanto, los detalles anteriormente mencionados de la ejecutabilidad del procedimiento global multietapa, que comprende la preparacion de los compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo, la conversion de los compuestos de la formula (4) en los oxindoles de la formula (7-1) y la posterior arilacion, sulfonilacion, oxidacion y alquilacion de los mismos, demuestran la idoneidad de los compuestos de la formula (4) y la idoneidad de los oxindoles de las formulas (7-1), (6-1), (5-1), (2-1) y de los compuestos de la formula (1-1), para la preparacion de agentes protectores de cultivo de la formula (4-1).

se realiza.

Bases imidazol particularmente preferidas para la realizacion de la sulfonilacion son bases 1-metil-1H-imidazol, 1- butil-1H-imidazol o 1-bencil-1H-imidazol, que se pueden usar individualmente o en una mezcla, dandose preferencia muy particular al uso de 1-metil-1H-imidazol.

- Apertura oxidativa del anillo de 3-triaziniloxindoles sustituidos con N-sulfonilo (2-1) para dar 2- (triazinilcarbonil)sulfoanilidas (1-1). Este procedimiento es posible a escala industrial y es el objeto de la solicitud de patente con el numero de referencia PCT/EP2011/073287.

- Alquilacion de 2-(triazinilcarbonil)sulfoanilidas (1-1) para dar N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2- ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas (4-1). Este procedimiento se describe en la solicitud de patente WO 2006/008159 A1. Con respecto a la ejecutabilidad de la alquilacion, se hace referencia aqu al contenido de la solicitud de patente WO 2006/008159 A1.

La alquilacion se puede realizar con agentes alquilantes estandar. En el caso de una metilacion, se da preferencia a usar sulfato de dimetilo.

5

10

15

20

25

La accion herbicida (vease el documento WO 2007/031208 A2) y la accion fungicida (vease el documento WO 2006/008159 A1) de N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas de la formula (4-1) se conoce desde hace mucho tiempo.

Por lo tanto, los detalles anteriormente mencionados de la ejecutabilidad del procedimiento global multietapa, que comprende la preparacion de los compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo, la conversion de los compuestos de la formula (4) en los oxindoles de la formula (7-1) y la posterior arilacion, sulfonilacion, oxidacion y alquilacion de los mismos, demuestran la idoneidad de los compuestos de la formula (4) y la idoneidad de los oxindoles de las formulas (7-1), (6-1), (5-1), (2-1) y de los compuestos de la formula (1-1), para la preparacion de agentes protectores de cultivo de la formula (4-1).

Ejemplos

El siguiente ejemplo ilustra el procedimiento de acuerdo con la invencion con detalle, sin restriccion del mismo.

En las elucidaciones del ejemplo, las cantidades citadas estan basadas en peso, salvo que se defina espedficamente de otra manera (en la descripcion, % en peso = por ciento en peso se uso analogamente para este fin). Para las unidades de medida, parametros ffsicos y similares se usan las abreviaturas estandar, por ejemplo, h = hora(s), pf = punto de fusion, l = litro, ml = mililitro, g = gramo, min = minuto(s), in vacuo = en vado = a presion reducida, del teorico = por ciento de acuerdo con la teona.

Ejemplo de smtesis 1:

Realizacion continua de una reaccion de Gassman usando la base nitrogenada quinolina.

El Esquema 6 siguiente muestra la estructura de un reactor de flujo adecuado para la ejecucion del procedimiento de acuerdo con la invencion.

El deposito 1 (CD1) del reactor de flujo se carga con una solucion de 7,5 partes en masa de 2-fluoroanilina (2-FA), 1,66 partes en masa de quinolina (QL) y 90,84 partes en masa de diclorometano (DCM). Una solucion de 7,5 partes en masa de cloruro de sulfurilo (SO2O2; en el esquema 6: SO2O2) y 92,5 partes en masa de diclorometano se introducen en el deposito 2 (CD2) del reactor de flujo. Una solucion de 7,96 partes en masa de metiltioacetato de metilo (MMTA), 4,88 partes en masa de quinolina y 87,16 partes en masa de diclorometano se introduce en el deposito 3 (CD3) del reactor de flujo. La quinolina pura se introduce en el deposito 4 (CD4) del reactor de flujo.

Esquema 6 - Estructura del reactor de flujo

imagen23

Los componentes individuales del reactor de flujo y los reactantes y disolventes usados en la reaccion continua se citan mediante las abreviaturas presentadas a continuacion en el presente documento:

5

- CD deposito/camara de deposito

- MD mezcla del deposito

-M camara de mezclado

- ER elemento de residencia

- VR vaso de recogida

10

-2-FA 2-fluoroanilina

-QL quinolina

- DCM diclorometano

- MMTA metiltioacetato de metilo

- SO2Cl2 cloruro de sulfonilo (SO2O2)

15 Las soluciones de sustrato de los depositos 1 y 2 preparadas se enfnan suministrando temperatura a las zonas de control hasta alcanzar la temperatura de reaccion (-40 °C) y se hace reaccionar en una primera camara de mezclado estatica (M1) que tiene un volumen de 0,3 cm3. El rendimiento de transporte de las bombas se selecciona de tal forma que se alcance un tiempo de espera de 0,16 segundos y de forma que la relacion estequiometrica entre la 2- fluoroanilina y el cloruro de sulfurilo sea de 1,05. La mezcla de reaccion abandona la primera camara de mezclado 20 estatica (M1) y fluye directamente en una segunda camara de mezclado estatica (M2) con volumen 0,6 cm3.

5

10

15

20

25

En la segunda camara de mezclado estatica (M2), la solucion de reaccion se hace reaccionar con la corriente del sustrato Nevada hasta la temperatura de reaccion, consistente en metiltioacetato de metilo, quinolina y diclorometano, desde el deposito 3. El rendimiento de transporte de la bomba se selecciona de tal modo que se alcance un tiempo de espera de 0,22 segundos y de modo tal que la relacion estequiometrica entre el metiltioacetato de metilo y el cloruro de sulfurilo sea de 1,05.

La mezcla de reaccion abandona la segunda camara de mezcla y fluye hacia el primer elemento de residencia (ER1) con volumen 90,84 cm3 y un tiempo de residencia de 32,6 segundos. Conectado al elemento de residencia ER1 existe otra tercera camara de mezclado estatica (M3) con un volumen de 0,3 cm3. En la tercera camara de mezclado estatica (M3), la solucion de reaccion se hace reaccionar con la corriente de quinolina desde el deposito 4 (CD4), la cual se ha llevado hasta la temperatura de reaccion. El rendimiento de transporte de la bomba se selecciona de tal modo que se alcance un tiempo de espera de 0,15 segundos y de modo tal que la relacion estequiometrica entre el cloruro de sulfurilo y la quinolina sea de 1,00.

La mezcla de reaccion abandona la tercera camara de mezcla y fluye hacia un segundo elemento de residencia (ER2) con un volumen de 5,7 cm3 y un tiempo de espera de 2 segundos. La mezcla de reaccion se recoge posteriormente en un vaso de recogida (VR 1). La reaccion se controla regularmente mediante HPLC.

La mezcla de reaccion se pasa a HCl 0,4 N a 0 °C. La fase organica amarillo palido se separa de la fase acuosa. La fase acuosa organica se extrae con HCl 0,4 N, de modo que el producto 4 esta presente como una solucion en diclorometano.

Posteriormente, se anade HCl metanolico y la mezcla de reaccion se agita a TA durante 5 horas. La solucion de reaccion se concentra hasta 26 mbar a 40 °C. El residuo se diluye con acetato de butilo y se mezcla con n-heptano. Despues de agitar, la mezcla de reaccion a TA durante 4 h, la cristalizacion se ha completado. El producto se filtra y se lava dos veces con n-heptano. El producto de conversion de la formula (7-1), el cual es el resultado del tratamiento final anteriormente mencionado, se aislo con un rendimiento global del 78 %.

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Procedimiento para preparar de forma continua compuestos de la formula (4)

   R5

   ,H

   'N

   S'

   imagen1

   R1

   R2

   R3

   en la que

   R1 representa alquilo (C1-C6), alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido,

   R2 representa un sustituyente aceptor de electrones o activante seleccionado del grupo que consiste en

   
   - CN,

   
   - NO2,

   1' 1' 11' 1

   - CO-R , donde R es como se define para R y R es igual o diferente a R ,

   
   1'' '1" 2' 2'' 1'' 11''

   - CO-X, donde X representa OR , SR o NR R , en donde R es como se define para R y R es igual o diferente a R1 y en donde

   R2 y R2 representan cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido, arilo o arilo sustituido o R2 y R2 forman un anillo,

   1''' 1''' 1 1''' 1

   - SO(n)-R , donde R es como se define para R , siendo R en cada caso igual o diferente a R y n siendo 0, 1 o 2,

   - arilo y

   - heteroarilo,

   R3 representa H, alquilo (C1-C6), alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido,

   R4a a R4d se selecciona cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo, CN, NO2 y de

   alquilo (C1-C6), donde el resto alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

   cicloalquilo (C3-C7), donde el resto cicloalquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C6), donde el resto alcoxi esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

   cicloalcoxi (C3-C7), donde el resto cicloalcoxi esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),

   CO-X, donde X representa OR1 , SR1 o NR2R2, en donde R1 es como se define para R1 y R1 es igual o diferente a R1 y en donde R2 y R2 representan en cada caso independientemente entre sf H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido, arilo o arilo sustituido o R2 y R2 alternativamente forman un anillo, fenilo o 1-naftilo o 2-naftilo o un anillo heteroaromatico de cinco o seis elementos con 1 a 2 heteroatomos, seleccionandose los heteroatomos independientemente entre sf del grupo que consiste en O o N y estando los restos arilo o heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alquiltio (C1-C4), y R5 representa H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido, arilo o arilo sustituido,

   en el que los reactantes usados en un reactor de flujo en presencia de un disolvente organico son

   - una anilina (Q)

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   R\ ^H

   N

   imagen2

   H

   R4d

   en la que

   R4, n y R5 son como se han definido para los compuestos de la formula (4) y - un tioeter (W)

   R

   iz"

   S

   R

   2

   R3

   H

   (W)

   en el que

   R1, R2 y R3 son como se han definido para los compuestos de la formula (4), en donde los reactantes de las formulas (Q) y (W) se hacen reaccionar en la presencia de

   - un agente clorante y

   - al menos una base nitrogenada que no presenta ningun grupo NH.
2. 2. Procedimiento para preparar compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo de acuerdo con la reivindicacion

   1, en el que la temperatura de reaccion esta en el intervalo entre -65 °C y 0 °C.
3. 3. Procedimiento para preparar compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo de acuerdo con la reivindicacion

   2, en el que la temperatura de reaccion esta en el intervalo entre -55 °C y -10 °C o entre -45 °C y -20 °C.
4. 4. Procedimiento para preparar compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la base nitrogenada o las bases nitrogenadas se seleccionan del grupo que consiste en

   - aminas terciarias N(R60)3 (P), en donde los restos R60 se seleccionan del grupo de restos alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido y arilo (C1-C6) sustituido o no sustituido,

   - aminas terciarias dclicas,

   - piridinas sustituidas o no sustituidas, y

   - sistemas de anillo benzocondensados de piridinas sustituidas o no sustituidas.
5. 5. Procedimiento para preparar compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que al menos una de las bases nitrogenadas es una amina terciaria N(R60)3 (P), en donde los restos R60 representan en cada caso un alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, presentando al menos uno de los restos R60 una longitud de cadena de al menos C6-C18 o presentando los restos R6 conjuntamente una longitud de cadena total de al menos Ce-C^.
6. 6. Procedimiento para preparar compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la base nitrogenada se selecciona del grupo que consiste en

   - tributilamina,

   - 2-metil-5-etil-piridina y

   - quinolina no sustituida.
7. 7. Procedimiento para preparar compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se usa una mezcla que consiste en al menos dos de las bases nitrogenadas del grupo que consiste en

   - tributilamina,

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   - 2-metil-5-etil-piridina y

   - quinolina no sustituida.
8. 8. Procedimiento para preparar compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que los disolventes usados se seleccionan del grupo que consiste en

   - cloroalcanos,

   - compuestos aromaticos,

   - compuestos haloaromaticos,

   - compuestos aromaticos sustituidos y

   - una mezcla que contiene uno o mas de los disolventes inorganicos no polares anteriormente mencionados.
9. 9. Procedimiento para preparar compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agente clorante se selecciona del grupo que consiste en

   - hipoclorito de terc-butilo,

   - cloruro de sulfurilo o

   - una mezcla de hipoclorito de terc-butilo y cloruro de sulfurilo.
10. 10. Procedimiento para preparar compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que al menos uno de los dos reactantes de la formula (Q) y de la formula (W), antes de la adicion del agente clorante,

    - se disuelve en un disolvente organico y

    - se mezcla con al menos una base nitrogenada que no tiene ningun grupo NH y esta presente disuelto en el disolvente organico seleccionado a la respectiva temperatura de reaccion.
11. 11. Procedimiento para preparar compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la base nitrogenada o una mezcla que comprende distintas bases nitrogenadas de las cuales ninguna tiene un grupo NH se suministra mas de una vez, es decir, repetidamente, a las diferentes camaras de deposito (CD) y/o camaras de mezclado (M) y/o zonas de residencia (ZR) que forman parte de un reactor de flujo.
12. 12. Procedimiento para preparar compuestos de la formula (4) en un reactor de flujo de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que una primera camara de deposito (CD1) del reactor de flujo se carga inicialmente con una mezcla del deposito 1 (MD1) que contiene al menos

    - una anilina (Q):

    R\

    N

    imagen3

    H

    R4d

    en la que los restos R4, n y los restos R5 son como se define en la formula (4),

    - un disolvente organico en el que esta disuelta la anilina (Q) y

    - al menos una base nitrogenada que no presenta ningun grupo NH, y

    una segunda camara de deposito (CD2) del reactor de flujo se carga inicialmente con una mezcla del deposito 2 (MD2) que contiene al menos

    - un agente clorante lfquido y

    - un disolvente organico que corresponde al disolvente presente en la primera camara de deposito,

    y

    a continuacion la mezcla del deposito 1 (MD1) y la mezcla del deposito 2 (MD2) se mezclan en una primera camara de mezclado (M1) a una temperatura de reaccion en el intervalo entre -65 °C y 0 °C o entre -45 °C y -20 °C y a continuacion la mezcla de reaccion de la primera camara de mezclado (M1) se combina en una segunda camara de mezclado (M2) con una mezcla del deposito 3 (MD3) cargada en una tercera camara de deposito (CD3) de un reactor de flujo, que contiene al menos

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    - un tioeter (W)

    R

    S

    R

    R3

    H

    (W)

    en el que los restos R1, R2 y R3 son como se define en la formula (4),

    - un disolvente organico que corresponde al disolvente inicialmente cargado en la primera camara de deposito y

    - una base nitrogenada que no presenta ningun grupo NH y corresponde a la base nitrogenada inicialmente cargada en la primera camara de deposito,

    y la mezcla as^ obtenida

    - se hace reaccionar a continuacion en un primer elemento de residencia 1 (ER-1) del reactor de flujo y

    - a continuacion la mezcla reaccionada en el elemento de residencia 1 (ER-1) se mezcla de nuevo en una tercera camara de mezclado (M3) del reactor de flujo con esa base nitrogenada que no tiene ningun grupo NH y que corresponde a la base nitrogenada inicialmente cargada en la primera camara de deposito, y la mezcla asf obtenida

    - se hace reaccionar de nuevo a continuacion en un segundo elemento de residencia 2 (ER-2) del reactor de flujo para dar un compuesto de la formula (4).
13. 13. Procedimiento multietapa para preparar N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)-fenil]alcanosulfonamidas de la formula (4-1)

    20 o

    R\ II

    O^N^ O

    imagen4

    ,57

    en la que

    R4a a R4dse seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo, CN, NO2 y de

    alquilo (C1-C6), donde el resto alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

    cicloalquilo (C3-C7), donde el resto cicloalquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C6), donde el resto alcoxi esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

    cicloalcoxi (C3-C7), donde el resto cicloalcoxi esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),

    CO-X, donde X representa OR1. SR1 o NR2R2, en donde R1 es como se define para R1 y R1 es igual o diferente a R1 y en donde i R2 y nR2 son independientemente entre si H, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido, arilo o arilo sustituido o R2 y R2 alternativamente forman un anillo,

    fenilo o 1 -naftilo o 2-naftilo o un anillo heteroaromatico de cinco o seis elementos con 1 a 2 heteroatomos, donde los heteroatomos se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste en O o N y donde el resto arilo o heteroarilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alquiltio (C1-C4) y R8 representa

    alquilo (C1-C6), donde el resto alquilo no esta sustituido o esta total o parcialmente sustituido con fluor, cicloalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6) o alcoxilalquilo (C1-C6), donde cada uno de los restos mencionados no esta sustituido o esta total o parcialmente sustituido con fluor,

    5

    10

    15

    20

    25

    R20 representa

    alquilo (C-i-Ca), donde el resto alquilo no esta sustituido o esta total o parcialmente sustituido con fluor, o cicloalquilo (C3-C7), donde el resto cicloalquilo no esta sustituido o esta total o parcialmente sustituido con fluor y

    R40 y R57 representan cada uno independientemente

    hidrogeno,

    alquilo (Ci-Ca), donde el resto alquilo esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

    alcoxi (Ci-Ca), donde el resto alcoxi es ramificado o no ramificado y esta no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

    a partir de una 3-(alquilsulfanil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de la formula (7-1)

    ,4a

    R

    ,5

    imagen5

    =O

    a

    en la que

    R4a a R4d son como se define para la formula (4),

    R3 representa hidrogeno,

    R5 es hidrogeno y

    Ra es como se define para R1 para la formula (4), en donde

    la 3-(alquilsulfanil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de la formula (7-1) se convierte en un primer paso mediante

    - reduccion a una 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (a-1)

    imagen6

    en la que

    R4a a R4d, R3 y R5 son como se definen para la formula (7-1), y la 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de la formula (a-1)

    imagen7

    en la que

    R4a a R4d, R3 y R5 son como se define para la formula (7-1)

    se convierte en un segundo paso mediante

    - arilacion para dar un oxindol sustituido con triazinilo de la formula (5-1)

    R4a D5

    imagen8

    R57

    5 en la que

    R1a a R1d y R4 y R5 son como se definen para la formula (4-1) y R3 y R7 como se definen para la formula (6-1), y los productos de arilacion de la formula (5-1) se convierten en un tercer paso mediante

    - sulfonilacion para dar 3-triaziniloxindoles sustituidos con N-sulfonilo de la formula (2-1)

    O

    imagen9

    R57

    10

    en la que

    R4a a R4d, R20, y R40 y R57 son como se define en la formula (4-1) y R3 es como se define para la formula (6-1),

    y los productos de sulfonilacion de la formula (2-1) se convierten en un cuarto paso mediante - apertura oxidativa del anillo para dar una 2-(triazinilcarbonil)sulfonanilida de la formula (1-1)

    20 o

    R\ll

    S,

    O' NH O

    imagen10

    ,57

    R

    R

    (1-1)

    15 en la que

    R4a a R4d, R20 y R40 y R57 son como se define para la formula (4-1), y los productos de oxidacion de la formula (1-1) se convierten en un quinto paso mediante

    - alquilacion para dar una N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamida de la formula (4-1)

    20 o

    R\ii 8

    ^ /R® O' N O

    imagen11

    ,57

    en la que

    R4a a R4d, R20 y R40 y R57 son como se define para la formula (4-1), en donde 5 como reactivo alquilante se usa

    - X- R8 , en donde X representa cloro, bromo, yodo o OSO2R9, donde R8 es como se ha definido antes para la formula (4-1) y R9 representa alquilo (C-i-Ca), alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido o

    - (R8)2SO4 , en la que R8 es como se ha definido antes para formula (4-1),

    caracterizado porque el reactante de la formula (7-1) se prepara en un regimen de procedimiento continuo en un 10 reactor de flujo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12.