TWI609854B - 於流動反應器中製備鄰位－經取代的苯胺類之連續方法 - Google Patents

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Abstract

於流動反應器中製備鄰位-經取代的苯胺類之連續方法和製備N-烷基-N-[2-(1,3,5-三-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺類之多階方法。
於流動反應器中在沒有NH基之氮鹼存在下製備下式之鄰位-經取代的苯胺類之連續方法，
及製備除草性式(4-1)之N-烷基-N-[2-(1,3,5-三-2-基羰基)-苯基]烷磺醯胺類之多階方法
其中於流動反應器中製備式(4)之鄰位-經取代的苯胺類之連續方法構成製備式(4-1)之除草活性成分的多階方法之第一方法步驟。

Description

於流動反應器中製備鄰位-經取代的苯胺類之連續方法
本發明係關於以工業規模化學合成生物活性化合物的領域，更具體而言關於將流動反應器使用於連續進行合成，以合成作為後續製備精緻化學品和農業用活性成分的中間物之鄰位-經取代的苯胺類。
芳族系統中的氫以經取代的碳原子選擇性交換為有機化學的基本反應之一且因此為已知的。
可因此製得的化合物種類包括2-吲哚酮類(二氫吲哚-2-酮類)及其前驅物。吲哚酮類及其前驅物為供活性成分合成用之多功能中間物(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，2109；JP 2008-101014；WO 96/41799 A1)。
大多數所描述的吲哚酮類之合成(稱為Stolle合成(參見流程1(a)))使用Friedel-Crafts反應的變體(Stolle Synthesis,W.C.Sumpter,Chem.Rev.1945，37，443-449)。然而，Stolle合成法 用途有限，因為其實施需要強酸性條件和使用富電子(electron-rich)苯胺。
此外，已知自由基反應(參見流程1(b))、氮正離子(nitrenium ion)反應和有機鋰反應，以及光化學方法。然而，其可用性同樣受限於：在各情況下待製備之吲哚酮類的類型、反應物的相容性、反應條件、以及芳族化合物必須已經具有可取代之鹵素取代基之條件。
自由基方法(參見流程1(b))係描述於：Zard等人，Tetrahedron Lett.1994，35、9553-9556；Zard等人，Tetrahedron Lett.1994，35，1719-1722；Jones等人，Tetrahedron Lett.1994、35、7673-7676；Kikugawa等人，Chem.Letters 1987，1771-1774；Clark等人，Synthesis 1991，871-878；Yonemitsu等人，Chem.Pharm.Bull.1981，29，128-136。
Figure TWI609854BD00001
Gassman等人之方法(Organic Synthesis Coll.，第6、601冊和第56、72冊)，從苯胺和硫代乙酸甲酯著手進行，經由氯化並以三乙胺在-70℃處理(參見流程2)，關於可實施性、反應 物的取得性、反應期間(反應速率)和再現性似乎是適合的。
然而，已知：只有在低溫下，即當反應期間出現之不安定的N-氯(1)或N-鋶(2)中間物在低於-65℃(通常於-78℃下)形成時，才能得到良好產率(Gassman等人，J.Am.Chem.Soc.，1974，96(17)，5508；Gassman等人，J.Am.Chem.Soc.，1974，96(17)，5512；WO 96/41799 A1)。然而，以工業規模在低於-65℃之溫度下進行反應已涉及較高的裝置複雜性及因冷卻所造成的高運營成本之另外缺點。
Figure TWI609854BD00002
Q=苯胺
A=氯化劑(例如：次氯酸第三丁酯、t-BuOCl)
W=硫醚(R1-S-CHR2R3)
C=三級胺鹼(例如：三乙胺)
根據文獻選擇的氯化劑是不安定且易爆炸的次氯酸第三丁酯，在該情況下氯化的副產物產生中性的第三丁醇。在已使用磺醯氯(SO2Cl2)作為氯化劑的少數情況中，使用第二非親核性鹼，例如“質子海綿(proton sponge)”(Johnson，J.Org.Chem.1990，55，1374；Warpehoski，Tetrahedron Lett.1986，27，4103)。 然而，因為此二種變體必須在低溫下進行，所以此不為進行工業規模之反應的有利解決方案。在Gassman方法中，該三級胺鹼(C)直到最後步驟才添加(參見流程2)且用以將中間物(2)去質子化以引發中間物(2)轉化至鄰位-經取代的苯胺(4)。
WO 2012/028162 A1揭示一種製備式(4)之化合物的改良分批方法，同樣從硫醚和式(Q)之苯胺著手進行，其中所使用之氯化劑同樣為磺醯氯(SO2Cl2)。
WO2012/028162 A1中所揭示之教示的核心係關於過量之非常貧電子苯胺類充當形成式(4)之產物的溫和鹼之發現。相對於標準Gassman反應，此為令人驚訝的，其教示最後添加另一種三級胺(參見流程圖2和3：C=三級胺鹼，例如：三乙胺)。苯胺很明顯是能夠催化至式(4)之產物的重排，且因此也能夠從式(3)之氯鋶中間物消除HCl，其將只導致副反應。在所引用的文件中沒有使用供連續進行合成的流動反應器來進行WO 2012/028162 A1中所揭示之反應的特殊措施之意見。
US 3,972,894揭示一種由Gassman開發之進一步分批方法，其中藉由首先製備鄰位-經取代的苯胺類作為中間物來製備吲哚酮類。用以獲得鄰位-經取代的苯胺類之反應物為N-鹵苯胺類和β-硫酯類或β-硫醯胺類。反應物的轉化同樣形成作為中間物的式(2)之氮雜鋶化合物，且此同樣只與鹼反應以在最終步驟中產生鄰位-經取代的苯胺(參見流程2)。所述適當鹼類為較短鏈烷胺類，諸如乙胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺和芳族胺類，例如吡啶。在所引用的文件中沒有使用供連續進行合成的流動反應器來進行US 3,972,894中所揭示之反應的特殊措 施之意見。
關於吲哚酮類之合成，藉由使用Gassman反應獲得之產物(4)為關鍵前驅物。化合物(4)進一步轉化至個別吲哚酮之新替代方案係揭示於WO 2010/127786 A1中。
Wright等人描述製備式(4)之鄰位-經取代的苯胺類之另一替代方案(Tetrahedron Lett.1996，37，4631)。此包括從亞碸和草醯氯製備氯鋶中間物(3)且進一步轉化至式(4)之產物(參見流程3)。在Wright等人所述之方法中，直到最終步驟之前不添加三級胺鹼(C)(參見流程3)。
然而，該氯鋶中間物(3)同樣是不安定的。而且，對於此反應，必須先製備及單離出亞碸。為了穩定性之原因，反應同樣必須在低溫下(即在-78℃下)進行。此外，為了防止苯胺和草醯氯之間的反應，反應被逐步進行。
Figure TWI609854BD00003
W=硫醚(R1-S-CHR2R3)
A=氯化劑(例如：次氯酸第三丁酯、t-BuOCl)
Q=苯胺
C=三級胺鹼(例如：三乙胺)
E=草醯氯(COCl)2
流程3中所示之反應對較高反應溫度(即對超過-70℃之反應溫度)的敏感性之原因，和總是逐步進行反應的必要性之原因是不同的。
首先必要的是；流程3中所示之反應中的官能基團，即苯胺之氮原子和硫醚之硫原子，在產物(4)中和在反應物中皆不發生改變。
在此背景下，將不期望選擇性氯化(其中直接形成產物(4)，即在反應期間)且同時具有高產率。此也解釋了為什麼從文獻得知的所有方法使用或建議逐步反應方案。
而且，在化合物(諸如苯胺類)之氯化中，產生環氯化的問題，即，不要的芳族苯環之氯化而不是所要的胺基取代基之氯化。環氯化的結果，N-氯苯胺可在超過-65℃之反應溫度下轉化至環氯化之芳族(參見流程4)。
根據Lengyel等人，環氯化的問題可以乙醯苯胺的例子說明。環氯化的可能性取決於苯環是否為富電子或較貧電子。即使乙醯苯胺相較於N-氯苯胺為很少富電子且因此環氯化傾向應很低，與作為氯化劑之次氯酸第三丁酯在0℃下之反應溫度進行環氯化(Lengyel等人Synth.Comm.，1998，28(10)，1891-1896)。
此外，在高於-65℃的溫度，N-氯苯胺可轉換成環中被氯化的芳族化合物，亦形成其他的氧化產物(二聚物)。因此，明顯地為較貧電子且因而對環的氯化反應性明顯較低之乙醯胺苯只與次氯酸第三丁酯在0℃進行環氯化反應並不令人意外(Lengyel等人，Synth.Comm.，1998，28(10)，1891-1896)。
再者，該鋶中間物(2)或(3)在鹼類存在下透過脫去作用可形成反應性副產物(5)。反應性副產物(5)例如可與苯胺縮合。在此情況下，R2-CH-R3基團之Pummerer氧化不可逆地產生二級成分(6)(參見流程4)。此外，亦可形成其他氧化產物(二聚物)。
Figure TWI609854BD00004
(流程4中之反應物和其他試劑的命名對應於來自流程3的命名。)
WO2010/127786 A1描述可如何克服一些上述缺點，且以實例證明工業分批反應的可執行性。然而，在根據WO 2010/127786 A1進行分批反應的情況下，低於-20℃之溫度被認為是必要的，所以以工業規模進行分批反應產生高能量成本。而且，反複需要將分批容器從室溫冷卻至低於-20℃是很花時間的。
在此背景下，如果可能於流動反應器中進行製備式(4)之化合物的反應，則將是相當大的優勢。
於流動反應器中，相較於分批反應之小體積必須使其在低溫下，且進一步反應可連續地，即不中斷地進行。使用流動反應器的優點總體而言在於用簡化的方法步驟改良生產率。
然而，進行分批反應所設想且揭示於WO 2010/127786 A1中之反應條件應用在於流動反應器中之條件，即將該等條件應用在於流動反應器中連續進行反應，被發現是有問題且不可行的，因為在單獨反應混合物中形成難溶性鹽類。
事實上，形成鹽的反應在流動反應器中很難完成，如果這些鹽類以固體沈澱。該等固體於流動反應器中導致微通道和小體積混合室之結垢和堵塞。然而，流動反應器系統之功能特別是以微通道和混合室之可達性為基礎。如果反應可於流動反應器中不中斷且以可靠的方式進行，則因此應絕對避免反應期間所形成之沈澱物及由此產生的懸浮液。且尤為不利的是：若反應欲以工業相關之濃度(即以工業規模)實施，則發生難溶鹽及/ 或黏稠懸浮液。
使用WO 2010/127786 A1中所揭示之條件，其僅關於分批方法之進行，於流動反應器中連續進行反應被發現是非常有問題的。
這些困難可能基於以下的事實：在本方法中用作反應物之苯胺因為其鹼性性質而在反應期間於氯化劑存在下被氯化。該氯化產生HCl，但至少一些氯化苯胺以其存在之固體HCI鹽沈澱出來。
在分批反應中，這些沈澱物，對照於在流動反應器中進行相同反應，不會麻煩至任何更大程度，因為苯胺之HCl鹽係與游離苯胺達平衡。此為真實的，即使當由於該鹽的溶解度而只能慢慢建立平衡時。在分批反應中，此平衡可用漸進式氯化而一次又一次地被重新建立，所以新苯胺被反覆使用於該反應，儘管游離苯胺的量減少。
在於流動反應器中進行相同反應的情況下，對照之下，不存在用於新建立平衡的邊界條件。此主要原因為反應物在供用於在流動反應器中進行反應的個別反應器段中的停留時間較短。因此，在流動反應器之個別段中，化學平衡之建立，如果有的話，可只進行至非常有限的程度。
在將為了分批反應所建立之條件應用於流動反應器中進行相同反應的情況下，該反應物以苯胺-HCl鹽沈澱出來。此鹽的形成產生稠(即高黏性)懸浮液。此懸浮液不能被輸送，且所以使得反應混合物通過形成流動反應器的組件是非常困難的或者是不可能的。
而且，鹽形成從反應中除去苯胺反應物，且所以在下一個流動反應器之反應段產生過量的氯化劑。此過量增加不要的副反應(更具體而言不要的同樣作為反應物之硫醚的氯化)發生之可能性。
在此背景下，本發明之一目的為提供一種改良方法，其允許以工業規模使用流動反應器從式(Q)之苯胺類開始進行製備式(4)之鄰位-經取代的苯胺類。更具體而言，本發明之目的為提供一種製備式(4)之鄰位-經取代的苯胺類且於流動反應器中進行反應期間避免黏稠含固體懸浮液之連續方法。
在最初努力達成上述目的之過程中，發現：令人驚訝的是，早在反應開始添加至少一種沒有NH基之氮鹼，改良整體反應混合物之溶解度。
本發明因此提供一種連續製備式(4)之化合物之方法
Figure TWI609854BD00005
 其中R1為(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基，R2為選自由下列所組成群組之拉電子或活化取代基： - CN，- NO2，- CO-R1'，其中R1'係如對於R1所定義和R1'係相同或不同於R1，- CO-X，其中X為OR1"、SR1"或NR2'R2"，其中R1"係如對於R1所定義和R1"係相同或不同於R1，及其中R2'和R2"各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基，或R2'和R2"也可形成一環，- SO(n)-R1'''，其中R1'''係如對於R1所定義，其中各R1'''係相同或不同於R1和其中n為0、1或2，- 芳基，及- 雜芳基，R3為H、(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基，R4a至R4d係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、碘、CN、NO2，和選自(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-環烷基，(C3-C7)-環烷基，其中該環烷基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基和(C1-C4)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷 氧基和(C3-C7)-環烷基，(C3-C7)-環烷氧基，其中該環烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，CO-X，其中X為OR1"、SR1"或NR2'R2"，其中R1"係如對於R1所定義和R1"係相同或不同於R1，及其中R2'和R2"係如對於R3所定義，其中R2'和R2"係各自相同或不同於R3，或R2'和R2"形成一環，苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2個雜原子之五-或六-員雜芳族環，其中該雜原子係各自獨立地選自由下列所組成之群組：O和N，和，其中該芳基或雜芳基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-環烷基和(C1-C4)-烷硫基，及R5為H、(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基，其中使用於流動反應器中在有機溶劑存在下之反應物為 - 苯胺(Q)
Figure TWI609854BD00006
 其中 R4a至R4d和R5係如式(4)之化合物所定義，和- 硫醚(W)
Figure TWI609854BD00007
 其中R1、R2和R3係如式(4)之化合物所定義，其中式(Q)和(W)之反應物係在下列存在下轉化- 氯化劑，和- 至少一種沒有NH基之氮鹼。
較佳者為式(4)之化合物，其中該R4a至R4d基各自獨立地為H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2或CO-X，其中X為OR1"、SR1"或NR2'R2"，其中R1"係如對於R1所定義和R1"係相同或不同於R1，及其中R2'和R2"各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基。R2'和R2"基或者也可形成一環。
從式(4)之化合物開始進行，獲得化合物式(7-1)之吲哚酮，
Figure TWI609854BD00008
 其係藉由從含式(4)之化合物的反應溶液萃取三級胺，或藉由濃縮含式(4)之化合物的反應溶液和接著摻合濃縮物與HCl醇溶 液，較佳為0.4N HCl，並進一步在0°至40℃範圍之溫度下攪拌。
根據本發明方法之一特徵為：從一開始將沒有NH基之氮鹼加至反應混合物。氮鹼之添加防止已氯化之苯胺分子以HCl鹽沈澱。
在反應之開始已添加且視需要在反應期間重複添加之氮鹼的特徵為：其沒有鍵結至氮之任何氫，即沒有NH基。沒有NH基之氮鹼類也可稱為“沒有游離NH基之胺類”。沒有NH基之氮鹼類的一大族群為三級胺類。可用於進行根據本發明之方法的胺類也值得注意彼等的鹼性性質。
而且，三級胺類、未經取代的吡啶類或經取代或未經取代的喹啉類也為氮鹼類，其各同樣沒有NH基且適合於進行根據本發明之方法。
本發明的核心係關於意外且同時非常有利的事實：即在氯化劑存在下所形成的沒有NH基之氮鹼的HCl鹽，特別是在前段中所提到的較佳氮鹼中之一者在氯化劑存在下所形成的HCl鹽，係在整個反應中溶解於選擇用於製備式(4)之化合物溶劑中。
該優點是基於下列事實：氮鹼吸收在氯化劑存在下所形成之HCl而本身不氯化，而其餘溶解在所選擇之溶劑中用於進行製備式(4)之化合物的反應。因此，添加上述氮鹼類之一者達到苯胺反應物不會以不溶HCl鹽沉澱出來的效果。
沒有NH基之氮鹼類的使用也導致避免其他副反應。例如，在氯化劑存在下，在具有“游離H”之胺鹼的情況下，例如在二 級胺的情況下，可形成N-Cl鍵。氯化胺可在不要的副反應中與硫醚(W)反應，使得從所要的主反應移除硫醚作為反應物。
此外，流動反應器之結構，其在避免難溶或黏稠的反應混合物之後可使用，導致反應物和產物的快速空間分離。透過於流動反應器中從產物快速空間分離反應物，已經氯化的式(4)之反應產物可避免另外的新氯化。
無論形成苯胺-HCl(其在化學反應期間以固體的形式沉澱出來)鹽類的問題，關於本方法首先應考慮：根據迄今之知識狀態，在根據流程2之反應中，沒有考慮在氯化結束之前將三級胺加至反應混合物來避免副反應(參見流程4)。
再者，關於本發明的方法與已知Gassman(原)(參見流程2)之劃分，發現在原Gassman方法中化合物(2)之形成在三級胺加至反應混合物之前已經完全。在原Gassman方法中，單獨添加三級胺以便利用去質子化來催化式(2)之化合物轉化至式(4)之化合物。
將預期：早在反應的開始添加三級胺，在根據流程2之反應中，將導致不要的三級胺之氯化。由氯化所形成之三級胺的氯鹽為非惰性(即反應性)種類。將預期此反應性種類將產生不要的副反應，例如用作反應物之硫醚的氯化或胺化。也許因為這些原因，在根據流程2之反應的情況下，迄今尚未知道早在反應的開始添加沒有NH基之氮鹼。
於流動反應器中在沒有NH基之氮鹼存在下連續製備鄰位-經取代的苯胺類之本方法係與下列的顯著優點有關：所使用之氮鹼的HCl鹽在整個反應過程中(即在不同溫度下)溶解在存 在於流動反應器之個別元件中所選擇之有機溶劑中。
有關本發明之必要方面，以及適當氮鹼之選擇性，因此注意和事先評估在各情況下在反應中所使用之氯化劑存在下，氮鹼鹽之HCl的溶解度，即評估從所選擇之氮鹼類形成的鹽之溶解度。
反應物之溶解度和互溶性為於流動反應器中轉化反應物之必要先決條件，在於後者以連續反應方案為基礎。因為氮鹼之HCl鹽的溶解度可能迅速地及/或先後地將苯胺(Q)、氯化劑和硫醚(W)混合一起，且可將彼等直接轉化至式(4)之化合物。
反應的選擇性運行，其另外還產生高純度的產物，是特別令人驚奇的，因為在氯化期間氮鹼與苯胺競爭氯原子。在不必要的副反應中，氯化氮鹼可與硫醚反應。在此不要的副反應中，氯化氮鹼可以與硫醚反應。在此不利但同樣有可能的情況下，硫醚將不再可作為苯胺之共反應物。就此而論，即使對於熟習該項技術者，不可能預測在前述添加氯化劑之後，添加三級胺(P)是否不利地影響反應物之間(即苯胺(Q)和硫醚(W)之間)的反應之選擇性或至什麼程度。
於流動反應器中進行反應之過程中，反應溫度較佳為介於-65℃和0℃之間。當反應溫度介於-55℃和-10℃之間是較佳的。最佳的是介於-45℃和-20℃之間的反應溫度。
沒有NH基之氮鹼類(P)的一較佳群組為三級胺類之群組。特佳三級胺類為其烷基基團具有C1-C18之鏈長的三烷胺類。
此等三級胺類之烷基基團也可連接而形成一環，以致於產生環狀三級胺類。一較佳環狀三級胺為哌啶。關於根據本發明 之方法，經取代的吡啶相等於三級胺，因為吡啶進入相同或至少相似的反應，其通常也以三級胺進入。例如，也可能使用吡啶之苯並稠合環系統。
在吡啶類的情況下，較佳的是當彼等至少經一個烷基、烷氧基或鹵素基團取代以確保彼等為可溶性。吡啶之特佳取代基為具有C1-C18之鏈長的烷基基團和烷氧基基團。
與吡啶一樣，其他雜芳烴類原則上也適合於進行根據本發明之方法。在此情況下，此等雜芳烴類之鹼性必須等於或高於苯胺(Q)之鹼性。
此等沒有NH基之氮鹼類或者也可替代使用或彼此組合使用。混合物，與三級胺一樣，可包含經取代的吡啶及/或吡啶之苯並稠合環系統。或者，該鹼混合物可包含經取代的吡啶及/或吡啶之苯並稠合環系統。
吡啶取代基較佳係選自由下列所組成之群組：烷基、烷氧基和鹵素，在烷基和烷氧基之情形中特佳者為C1-C18之鏈長。
特佳三級胺類為三烷胺類，其中該烷基具有C1-C18之鏈長，基團之至少一者具有至少C4-C18之鏈長。三烷胺的三個基團之至少一者中六個碳原子之此最小鏈長確保三級胺為足夠的親脂性，以確保三級胺在所選擇之有機溶劑中的溶解度。若三烷胺之基團中的其餘基團的二者同樣具有六個碳原子之最小鏈長，則胺之親脂性對應地較高。就此而論，產生至少C4-C18之總鏈長的所有烷基之鏈長的適當組合也可足以確保HCl鹽的溶解度。三烷胺之烷基在此情況下各自可未經取代或經取代。
一種用於本方法為非常特佳之三烷胺為三丁胺。
一種非常特佳的吡啶為2-甲基-5-乙基吡啶。
一種非常特佳的吡啶之苯並稠合環系統為經取代或未經取代的喹啉，未經取代的喹啉為最佳。
也可以想到該方法係以氮鹼類的混合物進行，在該情形下混合物由下列組成- 三丁胺和2-甲基-5-乙基吡啶，- 三丁胺和未經取代的喹啉，或由下列組成- 2-甲基-5-乙基吡啶和未經取代的喹啉之混合物。
或者，也可使用由這些氮鹼類之三者組成的混合物。包含三種氮鹼類之最佳鹼混合物包含三丁胺、未經取代的喹啉和2-甲基-5-乙基吡啶。
根據本發明之方法可用各種溶劑進行，先決條件為HCl鹽的氮鹼在所選擇之反應溫度下溶解在此溶劑中。上述先決條件的達成對於進行該方法是至必要的。此外，該溶劑必須與氯化劑相容。
非極性有機溶劑符合這些要求，諸如- 氯烷類(例如二氯甲烷和二氯乙烷)，- 芳烴類(例如苯、甲苯、二甲苯)，- 鹵芳烴類(例如氯苯、二氯苯)，- 經取代的芳烴類(例如三氟甲苯、氯三氟甲苯、氯甲苯、氯二甲苯)單獨，或- 包含前述非極性無機溶劑之一或二者的混合物。
與非極性有機溶劑一樣，如WO 2010/127786 A1中所述，進行本發明反應之適當溶劑也為極性有機溶劑，較佳為酯溶劑，例如乙酸(C1-C6)烷酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸2-甲基丙-1-基酯、乙酸正丁酯、乙酸丁-2-基酯、乙酸戊酯類、乙酸己酯類和乙酸環烷酯類、丙酸(C1-C6)烷基和環烷基類、正丁酸、異丁酸、戊酸和己酸及環戊酸和環己酸(C1-C6)烷酯類和環烷酯類)，或包含前述非極性有機溶劑之一或二者的混合物。
有用氯化劑包括可溶解於有機溶劑中且為熟習該項技術者已知用於此目的之所有氯化劑。
較佳氯化劑為次氯酸第三丁酯和硫醯氯，該兩者有利地為液體且在所述溶劑之一者中也具有良好的溶解度。所述二種氯化劑也可一起使用，即以彼此的混合物使用。氯化劑更佳為硫醯氯(SO2Cl2)。
在本發明之一較佳具體實例中，可以預見：在第一混合室中，組合二種反應物之前和在添加氯化劑之前，將該二種反應物之至少一者- 溶解在有機溶劑中，和- 與至少一種沒有NH基之氮鹼混合並在個別反應溫度下溶解於所選擇之有機溶劑中。
一根據本發明之方法的基本方面係關於於流動反應器中以連續反應進行。在該方法方案中，沒有NH基之氮鹼或其混合物的多重添加之可能性(即重複添加之可能性)在各種反應階段中為必要參數。在於流動反應器中進行連續反應的情況下， 反應階段以形成流動反應器之部分並根據反應順序依次排列的各種儲存器室、混合室和延遲區域定義。
原則上，該鹼已加至儲存器室中的反應物。
在一較佳具體實例中，該氮鹼也可在組合二種溶解在有機溶劑中的反應物之後和添加氯化劑之後，但在進料至形成流動反應器之部分的駐留區之前與反應混合物一起再次加至反應混合物。
氮鹼之重複添加確保：反應混合物的黏度符合在流動反應器之個別段中(即在儲存器室、混合室和停留區中)的操作要求。
在流動反應器之停留區中該反應混合物的溶解度對於流動反應器之可用性是特別重要的。此對於確保符合形成流動反應器之部分的第一停留區之操作要求是特別真實的。
因此，在根據本發明之方法範圍內者為沒有NH基且其HCl鹽於各個反應溫度下溶解於所選擇之有機溶劑中的氮鹼係在其通過形成流動反應器之部分的第一停留區之後及在形成流動反應器之部分的第二停留區被進料反應混合物之前再次加至反應混合物。
新添加的效果是：反應混合物之黏度符合流動反應器之操作要求、尤其是形成流動反應器之部分的第二停留區之操作要求。
在根據本發明之方法範圍內者為沒有NH基且其HCl鹽於各個反應溫度下溶解於所選擇之有機溶劑中的氮鹼再次加至 個別反應混合物，每次係在離開停留區之後，即在下游停留區進料之前。
氮鹼之新(即重複)添加的進行係以合成例1證明，且對應於下文中所闡述的根據本發明之方法的一非常特佳具體實例。
在該方法之一非常特佳具體實例中，可預見的是：將流動反應器之第一儲存器室(RC1)最初進料至少包含下列之儲存器混合物1(RM1) - 苯胺(Q)：
Figure TWI609854BD00009
其中該R4a至R4d和R5基團各自如式(4)中所定義，- 該苯胺(Q)溶於其中之有機溶劑，和- 至少一種沒有NH基之氮鹼，及將流動反應器之第二儲存器室(RC2)最初進料至少包含下列之儲存器混合物2(RM2)- 液體氯化劑和- 對應於第一儲存器室中所存在之溶劑的有機溶劑，及- 然後在第一混合室(M1)中在範圍介於-65℃和0℃之間的反應溫度下混合儲存器混合物1(RM1)和儲存器混合物2(RM2)， 及- 然後在第二混合室(M2)中將來自第一混合室(M1)之反應混合物與最初進料於流動反應器之第三儲存器室(RC3)中的儲存器混合物3(RM3)組合，該儲存器混合物3至少包含- 硫醚(W)
Figure TWI609854BD00010
其中該R1、R2和R3基團各自如式(4)中所定義，- 對應於最初進料至第一儲存器室中之溶劑的有機溶劑，及- 沒有NH基且對應於最初進料至第一儲存器室中之氮鹼的氮鹼，及將如此獲得之混合物- 然後在流動反應器之第一停留元件1(DE-1)中轉化，及- 然後在停留元件1(DE-1)中轉化之混合物在流動反應器之第三混合室(M3)中再與沒有NH基且對應於最初進料至第一儲存器室中之氮鹼的氮鹼混合，並將獲得之混合物- 然後在流動反應器之第二停留元件2(DE-2)中再轉化以產生式(4)之化合物。
前述苯胺(Q)和沒有NH基之氮鹼的混合物，或硫醚(W)和沒有NH基之氮鹼的混合物，較佳為預先用溶劑或溶劑混合物稀釋，在該情況中混合物可藉由預冷卻至混合室(M)之進料管來預先冷卻。
同樣也可能用溶劑或也可用溶劑混合物僅預稀釋該氮鹼(量Z”)，且藉由預冷卻至混合室(M)的進料管另外將其預冷卻。
氯化劑也可用溶劑或溶劑混合物預稀釋且較佳可藉由預冷至混合室的進料管預冷卻。
所使用之二種反應物(即式(Q)之苯胺和式(W)之硫醚)的量，和所使用之氯化劑的量及氮鹼的量，各自可在很寬的範圍內改變。
較佳者為下列使用量：高達1當量(較佳為0.5至1.0當量，更佳為0.7至1.0當量和尤佳為0.8至0.95當量)的氯化劑與含有1當量的苯胺(Q)和高達1當量(較佳為0.1至0.9當量，更佳為0.2至0.5當量和尤佳為0.25至0.35當量)(量Z)的氮鹼之混合物在流動反應器之混合室中混合。
如此獲得之混合物係直接與一當量的硫醚(W)和高達1當量(較佳為0.1至0.9當量，更佳為0.5至0.8當量和尤佳為0.65至0.75當量)的氮鹼(量Z’)的混合物在各情況下在流動反應器之混合室中混合，胺之總量(Z+Z’)為大於或等於氯化劑的當量。通過停留區之後，該混合物係與高達2當量(較佳為0.5至1.8當量和更佳為1.0至1.6當量)的氮鹼(量Z”)混合。
與本發明有關之所使用的反應物和本說明中所使用的化學術語將詳細闡述於下文中。
根據本發明之方法中所使用之苯胺(Q)具有下列結構：
Figure TWI609854BD00011
，其中 R4a至R4d係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、碘、CN、NO2，和選自(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-環烷基，(C3-C7)-環烷基，其中該環烷基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基和(C1-C4)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-環烷基，(C3-C7)-環烷氧基，其中該環烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，CO-X，其中X為OR1"、SR1"或NR2'R2"，其中R1"係如對於R1所定義和R1"係相同或不同於R1，及其中R2'和R2"各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基，或R2'和R2"形成一環，苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2個雜原子之五-或六-員雜 芳族環，其中該雜原子係各自獨立地選自由下列所組成之群組：O和N，和，其中該芳基或雜芳基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-環烷基和(C1-C4)-烷硫基，及R5為H、(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基，在本說明中稱為"苯胺"之情形，此表示上述式(Q)之化合物中的一者。進行該方法之先決條件為：所使用之苯胺在胺基之鄰位具有氫，此意謂著所使用之苯胺於鄰位必須未經取代。此外，苯胺之芳族環，除了胺基之外，可具有高達四個另外的取代基R4a至R4d。特佳者為苯胺(Q)之二取代，此意謂著R4a至R4d基中之二個不為H。
特佳者為式(Q)之苯胺類，其中該R4a至R4d基團各自獨立地為H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2或CO-X，其中X為OR1"、SR1"或NR2'R2"，其中R1"係如對於R1所定義和R1"係相同或不同於R1，及其中R2'和R2"係如對於R2所定義，其中R2'和R2"係各自相同或不同於R2，或R2'和R2"形成一環。
非常特佳者為只有苯胺之單取代，此意謂著R4a至R4d基中之一者不為H，使得該苯胺反應物在苯胺之芳族環上除了胺基之外具有一個另外的取代基。
特佳R4a至R4d基團為氟。當R4a(即在胺基鄰位之基團)為氟，其餘的苯胺之芳族環為未經取代時，為非常特佳的。
在本說明中稱為"硫醚“之情形，此表示上述式(W)之化合物的一者。根據本發明之方法中所使用之硫醚(W)具有下列結構：
Figure TWI609854BD00012
，其中 R1為(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基，R2為選自由下列所組成群組之拉電子或活化取代基：- CN，- NO2，- CO-R1'，其中R1'係如對於R1所定義和R1'係相同或不同於R1，- CO-X，其中X為OR1"、SR1"或NR2'R2"，其中R1"係如對於R1所定義和R1"係相同或不同於R1，及其中R2'和R2"各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基，或R2'和R2"也可形成一環，- SO(n)-R1'''，其中R1'''係如對於R1所定義，其中各R1'''係相同或不同於R1和其中n為0、1或2，- 芳基，及- 雜芳基，及 R3為H、(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基。
在根據本發明可使用的式(Q)和(W)之化合物係可以熟習該項技術者已知的方法製備。
關於此說明中所使用之化學術語，適用熟習該項技術者已知的定義，除非另有明確界定。
烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷胺基及烷硫基基團，和對應不飽和及/或經取代的基團，在碳骨架中可各自為直鏈或支鏈。除非另有明確說明，否則在這些基團的情況下，較佳者為低碳骨架，例如具有1至6個碳原子，或在不飽和基團的情況下，較佳者為具有2至6個碳原子者。包括在複合定義中，諸如烷氧基、鹵烷基等等之烷基基團為(例如)甲基、乙基、正或異-丙基、正、異-、三級-或2-丁基、戊基類、己基類諸如正己基、異-己基和1,3-二甲基丁基、庚基類諸如正庚基、1-甲基己基和1,4-二甲基戊基。
環烷基為較佳具有3至8個碳原子的碳環飽和環系統，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
鹵素為氟、氯、溴或碘。鹵烷基為部分或完全經鹵素(較佳經氟、氯及/或溴，尤其是經氟及/或氯)取代的烷基，例如單鹵烷基、全鹵烷基、CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl、CCl3、CHCl2、CH2CH2Cl；鹵烷氧基為(例如)OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、OCH2CF3和OCH2CH2Cl；該等同樣適用於其他經鹵素-取代的基團。
芳基為單-、雙-或多環狀芳族系統，例如苯基、萘基、四 氫萘基、茚基、二氫茚基、并環戊二烯基、茀基等等，較佳為苯基。
經取代的烷基為經一或多個選自由下列所組成群組之基團取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、雜芳基和鹵素。
經取代的芳基為單-、雙-或多環芳族系統，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚基、二氫茚基、并環戊二烯基、茀基等等，較佳為苯基，其係經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、雜芳基和鹵素。
雜環基團或環(雜環基)可為飽和、不飽和或雜芳族；其較佳為雜環中含有一或多個(尤其1、2或3個)雜原子，較佳為選自N、O和S之群組；其較佳為具有3至7個環原子之脂族雜環基基團或具有5或6個環原子之雜芳基團。雜環基團可(例如)為雜芳基團或環(雜芳基)，例如單-、雙-或多環芳族系統，其中至少1個環含有一或多個雜原子，例如吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure TWI609854BD00013
基、吡
Figure TWI609854BD00014
基、三
Figure TWI609854BD00015
基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基和咪唑基，或其為部分或完全氫化基團諸如環氧乙烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure TWI609854BD00016
基、二氧戊環基、噁唑啉基、異噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、四氫呋喃基。經取代的雜環基團之可能取代基包括下述取代基，和另外還有側氧基。側氧基基團也可出現於環雜原子，其可以各種氧化態存在，例如在N和S的情況下。
經取代的基團諸如經取代的烷基、芳基、苯基、苯甲基、雜環基和雜芳基基團為(例如)一種衍生自未經取代的基本結構 之經取代的基團，其中該取代基為(例如)一或多個(較佳為1、2或3個)基團選自下列之群：組鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、羥基、胺基、硝基、羧基、氰基、疊氮基、烷氧羰基、烷羰基、甲醯基、胺甲醯基、單-和二烷胺基羰基、胺磺醯基、單-和二烷胺基磺醯基、經取代的胺基(諸如醯胺基)、單-和二烷胺基、及烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基及在環狀基團的情況下，也為烷基和鹵烷基；術語"經取代的基團"諸如經取代的烷基等等除了所述飽和烴類基團之外包括對應不飽和脂族和芳族基團(諸如視需要經取代的苯基、苯氧基等等)作為取代基。在具有碳原子之基團的情況下，較佳者為該等具有1至4個碳原子，尤其是1或2個碳原子者。通常較佳者為取代基選自鹵素(例如氟或氯)、(C1-C4)烷基(較佳為甲基或乙基)、(C1-C4)鹵烷基(較佳為三氟甲基)、(C1-C4)烷氧基(較佳為甲氧基或乙氧基)、(C1-C4)鹵烷氧基、硝基和氰基之群組。該取代基特佳者為甲基和氟。
式(4)(如果適用)也包含所有立體異構物。該等化合物含有一或多個通式中未指定之不對稱碳原子。以其特定立體形狀定義之可能立體異構物，諸如鏡像異構物、非鏡像異構物，可藉由習知方法從立體異構物之混合物獲得，或者藉由立體選擇性反應併用立體化學上純起始材料製備。
使用於根據據本發明的式(Q)之苯胺類和式(W)之硫醚類可以熟習該項技術者已知的方法製備。
本發明之另一方面係關於一種從式(4)之化合物或式(4’)化合物開始進行以製備式(1-1)化合物，或式(4-1)化合物(其各自 具有除草作用)的多階方法。在該多階方法中，式(4)之化合物首先在酸觸媒存在下轉化至式(7-1)之吲哚酮。隨後，在根據流程5之步驟中式(7-1)之吲哚酮類被轉化至式(1-1)之化合物和式(4-1)之N-烷基-N-[2-(1,3,5-三
Figure TWI609854BD00017
-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺類。
Figure TWI609854BD00018
關於先前已知的製備N-烷基-N-[2-(1,3,5-三
Figure TWI609854BD00019
-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺類(4-1)和2-(三
Figure TWI609854BD00020
基羰基)磺醯苯胺類(1-1)之方法的多階方法之特徵為：所使用之反應物或中間物為利用於流 動反應器中之連續反應方案獲得的式(4)之鄰位-經取代的苯胺類，或式(7-1)之吲哚酮化合物。本發明一方面因此也包括於流動反應器中獲得的式(4)之鄰位-經取代的苯胺類供製備式(4-1)之N-烷基-N-[2-(1,3,5-三
Figure TWI609854BD00021
-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺類之用途。
流動反應器之使用具有的優點為：相較於先前已知的方法製備化合物式(4-1)之方法可以工業規模更有效地進行，且同時可獲得高產率。
多階方法(整體方法)之進行係闡明以下：首先，將在根據申請專利範圍第1項之使用流動反應器的連續方法中所獲得之式(4)化合物在酸觸媒存在下轉化至式(7-1)之3-(烷硫基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮。從式(4)之化合物，或在此例如式(4’)開始進行的式(7-1)之吲哚酮類的製備，其中R2為較佳為CO2R，其中R依序更佳為甲基或乙基(參見下述流程)，其特徵在於根據申請專利範圍第1項製備的式(4)之化合物，用三級胺萃取之後係如下與HCl醇溶液摻合，- 直接在反應溶液中，或- 在反應溶液濃縮之後，及在介於0至40℃之間的溫度下攪拌混合物。
Figure TWI609854BD00022
或者，從式(4)之化合物開始進行製備式(7-1)之吲哚酮類，其中R2為CO-X，其中X為SR1"或NR2'R2"，其中R1"係如對於R1所定義和R1"係相同或不同於R1，及其中R2'和R2"各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基，或R2'和R2"形成一環。
隨後，式(7-1)之3-(烷硫基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，其係藉由前述步驟從式(4)或(4’)之化合物獲得，
Figure TWI609854BD00023
，其中 R1為未經取代的(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、未經取代的芳基或經取代的芳基，R3為氫，R4a至R4d係如對於式(4)所定義，R5為氫，係藉由下列轉化：- 還原轉化至1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(6-1)
Figure TWI609854BD00024
，其中 R4a至R4d、R3和R7係如對於式(7-1)所定義。
較佳者為式(7-1)化合物之反應，其中R5為未經取代或經取代的(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯甲基或CH2-C(O)O-(C1-C6)-烷基。
藉由概述於流程5中之反應步驟(即芳化、磺醯化、氧化及烷化之步驟)將利用還原所獲得之式(6-1)之化合物轉化至式(4-1)之除草劑。
關於製備式(4-1)之N-烷基-N-[2-(1,3,5-三
Figure TWI609854BD00025
-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺類
Figure TWI609854BD00026
，其中 R4a至R4d係如對於式(4)，或式(Q)之化合物所定義，和R8為(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經氟完全或部分取代，(C1-C6)-環烷基、(C1-C6)-烯基或(C1-C6)-烷氧基烷基，其中此等基各自係未經取代或完全或部分經氟取代，及R20為(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經氟完全或 部分取代，或(C3-C7)-環烷基，其中該環烷基基團係未經取代或經氟完全或部分取代，和R40和R57各自獨立地為氫，(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團為支鏈或直鏈和係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基，從式(6-1)之1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮開始進行
Figure TWI609854BD00027
，其中 R4a至R4d係如對於式(4)所定義，R3為氫，和R5為氫，在第一步驟中藉由- 芳化以產生式(5-1)之經三
Figure TWI609854BD00028
基-取代的吲哚酮
Figure TWI609854BD00029
，其中 R4a至R4d和R40和R57係如對於式(4-1)所定義和R3和R7係如式(6-1)所定義，及在第二步驟中轉化式(5-1)之芳化產物，其係藉由- 磺醯化以產生式(2-1)之經N-磺醯基-取代的3-三
Figure TWI609854BD00030
基吲哚酮類
Figure TWI609854BD00031
，其中 R4a至R4d、R20、及R40和R57各自如式(4-1)中所定義和R3係如對於式(6-1)所定義，及在第三步驟中轉化式(2-1)之磺醯化產物，其係藉由- 氧化開環以產生式(1-1)之2-(三
Figure TWI609854BD00032
基羰基)磺醯苯胺
Figure TWI609854BD00033
其中 R4a至R4d、R20、及R40和R57係如對於式(4-1)所定義，及在第四步驟中轉化式(1-1)之氧化產物，其係藉由- 烷化以產生式(4-1)之N-烷基-N-[2-(1,3,5-三
Figure TWI609854BD00034
-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺
Figure TWI609854BD00035
，其中 R4a至R4d、R20、和R40和R57各自係如對於式(4-1)所定義，其中所使用之烷化劑為- X-R8，其中X為氯、溴、碘或OSO2R9，其中R8係如上述對於式(4-1)所定義和R9為如上述對於R1所定義，或 - (R8)2SO4，其中R8係如上述對於式(4-1)所定義。
因此，根據申請專利範圍第1項之在流動反應器中進行的製備式(4-1)之N-烷基-N-[2-(1,3,5-三
Figure TWI609854BD00036
-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺類的多階方法以及製備式(7-1)之吲哚酮類的方法包含另五個組成步驟，其各個為先前申請案之標的。這些組成步驟及其實施簡要闡明於下：- 將經取代或未經取代的3-(烷硫基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮類(7-1)還原至經取代或未經取代的1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮類(6-1)。此方法可能為工業規模且描述於具有申請號EP 10162381.7之專利申請案中。關於還原之執行性，在此參考具有申請號EP 10162381.7之專利申請案的內容。
該還原之特徵在於a)將式(7-1)之化合物溶解或懸浮在極性溶劑中，b)將含硫鹽加至溶液或懸浮液，及c)將反應混合物在回流下於對應於不大於極性溶劑之沸點的溫度下加熱。
用於進行還原之特佳含硫鹽類為選自由下列所組成群組之鈉鹽類：亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫亞磺酸鈉(sodium thionite)、二硫亞磺酸鈉、及硫代硫酸鈉。
- 將經取代或未經取代的1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮類(6-1)芳化至經三
Figure TWI609854BD00037
基-取代之吲哚酮類(5-1)。此方法可能為工業規模且描述於具有申請號EP 10196205.8之專利申請案中。關於芳化之執行性，在此參考具有申請號EP 10196205.8之專利申請案 的內容。
芳化之特徵在於其係在下列存在下進行- 碳酸鹽，或- 氫氧化物，或- 磷酸鹽，或- 包含上述鹼類之至少二者的混合物。
較佳地，芳化中所使用之鹼類為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或二種碳酸鹽：碳酸鉀和碳酸鈉之至少一者和二種氫氧化物：氫氧化鉀或氫氧化鈉之至少一者的至少二成分混合物。
- 將經三
Figure TWI609854BD00038
基-取代的吲哚酮類(5-1)磺醯化以產生經N-磺醯基-取代的3-三
Figure TWI609854BD00039
基吲哚酮類(2-1)。此方法可能為工業規模且描述於具有申請號EP 11159875.1之專利申請案中。關於磺醯化之執行性，在此參考具有申請號EP 11159875.1之專利申請案的內容。
該磺醯化之特徵在於其係在下列存在下進行：- 1-經取代的咪唑鹼，或- 含有至少一種1-經取代的咪唑鹼之鹼混合物。
用於進行磺醯化之特佳咪唑鹼類為1-甲基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑或1-苯甲基-1H-咪唑，其可個別使用或以混合物使用，非常特佳者為使用1-甲基-1H-咪唑。
- 將經N-磺醯基-取代的3-三
Figure TWI609854BD00040
基吲哚酮類(2-1)氧化開環以產生2-(三
Figure TWI609854BD00041
基羰基)磺醯苯胺類(1-1)。此方法可能為工業規模且為具有參考號PCT/EP2011/073287的專利申請案之標 的。
- 將2-(三
Figure TWI609854BD00042
基羰基)磺醯苯胺類(1-1)烷化以產生N-烷基-N-[2-(1,3,5-三
Figure TWI609854BD00043
-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺類(4-1)。此方法係描述於專利申請案WO 2006/008159 A1。有關烷化之執行性，在此參考專利申請案WO 2006/008159 A1之內容。
該烷化可用標準烷化劑產生。在甲基化的情況下，較佳者為使用硫酸二甲酯。
早已知道式(4-1)之N-烷基-N-[2-(1,3,5-三
Figure TWI609854BD00044
-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺類的除草作用(參見WO 2007/031208 A2)和殺真菌作用(參見WO 2006/008159 A1)。
因此，多階整體方法之執行性的前述詳節，包含於流動反應器中製備式(4)之化合物，式(4)之化合物轉化至式(7-1)之吲哚酮類和隨後的其芳化、磺醯化、氧化及烷化，證明式(4)之化合物和式(7-1)、(6-1)、(5-1)、(2-1)之吲哚酮類和式(1-1)之化合物用於製備式(4-1)之作物保護劑的適合性。
實例
下列實例詳細說明根據本發明之方法，而不限制其。
在實例的闡述中，所述量係以重量計，除非明確定義(在說明中，重量%=重量百分比類似地使用於此目的)。關於測量單位、物理參數等等，使用標準縮寫，例如h=小時，mpt.=熔點，l=升，ml=毫升，g=克，min=分鐘，在真空中=在減壓下，理論之=理論之百分比產率。
合成例1： 使用氮鹼喹啉之Gassman反應的連續進行
下述流程6顯示適合於實施根據本發明之方法的流動反應器之結構。
將流動反應器之儲存器1(RC1)進料7.5質量份的2-氟苯胺(2-FA)、1.66質量份的喹啉(QL)和90.84質量份的二氯甲烷(DCM)的溶液。將7.5質量份的硫醯氯(SO2Cl2；在流程6中：SO2Cl2)和92.5質量份的二氯甲烷的溶液引入流動反應器之儲存器2(RC2)。將7.96質量份的甲基硫代醋酸甲酯(MMTA)、4.88質量份的喹啉和87.16質量份的二氯甲烷的溶液引入流動反應器之儲存器3(RC3)。將純喹啉引入流動反應器之儲存器4(RC4)。
Figure TWI609854BD00045
流動反應器之個別元件和連續反應中所使用之反應物和溶劑係以下文中所闡明的縮寫指稱：
- RC 儲存器/儲存器室
- RM 儲存器混合物
- M 混合室
- DE 停留元件
- CV 收集容器
- 2-FA 2-氟苯胺
- QL 喹啉
- DCM 二氯甲烷
- MMTA 甲基硫代乙酸甲酯
- SO2Cl2 磺醯氯(SO2Cl2)
從儲存器1和2，利用供應溫度控制區將製得之反應物溶液冷卻至反應溫度(-40℃)並在具有0.3cm3的體積之第一靜態混合室(M1)中反應。選擇泵之運送進行以使達到0.16秒之停留時間並使得存在1.05之2-氟苯胺對硫醯氯的化學計量比。反應混合物離開第一靜態混合室(M1)且直接流進具有體積0.6cm3之第二靜態混合室(M2)。
在第二靜態混合室(M2)中，該反應溶液係與來自儲存器3之達到反應溫度的由甲基硫代乙酸甲酯、喹啉和二氯甲烷組成之反應物流反應。選擇泵之運送進行以使達到0.22秒之停留時間並使得存在1.05之2-氟苯胺對硫醯氯的化學計量比。
反應混合物離開第二混合室且流進具有90.84cm3體積和32.6秒之停留時間的第一停留元件(DE1)。另一具有0.3cm3之體積的第三靜態混合室(M3)連接到停留元件DE1。在該第三靜態混合室(M3)中，該反應溶液係與來自儲存器4(RC4)之達到反應溫度的喹啉流反應。選擇泵之運送進行以使達到0.15秒之停留時間並使得存在1.00之硫醯氯對喹啉的化學計量比。
反應混合物離開第三混合室和流進具有5.7cm3之體積和2秒之停留時間的第二停留元件(DE2)。隨後將反應混合物收集 於收集容器(CV1)中。反應係以HPLC定期監測。
反應混合物通入於0℃之0.4N HCl。從水相分離淡黃色有機相。用0.4N HCl萃取有機相，使得產物4以溶液存在於二氯甲烷中。
隨後，添加HCl甲醇溶液和將反應混合物在RT下攪拌5小時。將反應溶液在40℃下濃縮降至26毫巴。用乙酸丁酯稀釋殘餘物並與正庚烷摻合。將反應混合物在RT下攪拌4h之後，完成結晶。濾出產物和用正庚烷洗滌二次。單離得自前述最後處理的式(7-1)之轉化產物，具78%的總產率。

Claims (13)

  1. 一種於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，
    Figure TWI609854BC00001
     其中R1為(C1-C6)烷基、經取代的烷基、芳基或經取代的芳基，R2為選自由下列所組成群組之拉電子或活化取代基：- CN，- NO2，- CO-R1'，其中R1'係如對於R1所定義且R1'係相同或不同於R1，- CO-X，其中X為OR1"、SR1"或NR2'R2"，其中R1"係如對於R1所定義且R1"係相同或不同於R1，及其中R2'和R2"各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基，或R2'和R2"形成一環，- SO(n)-R1'''，其中R1'''係如對於R1所定義，其中各R1'''係相同或不同於R1及其中n為0、1或2，- 芳基，及- 雜芳基， R3為H、(C1-C6)烷基、經取代的烷基、芳基或經取代的芳基，R4a至R4d各自獨立地為選自由下列所組成之群組：氫、氟、氯、溴、碘、CN、NO2，和選自(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-環烷基，(C3-C7)-環烷基，其中該環烷基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環烷基和(C1-C4)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-環烷基，(C3-C7)-環烷氧基，其中該環烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，CO-X，其中X為OR1"、SR1"或NR2'R2"，其中R1"係如對於R1所定義且R1"係相同或不同於R1，及其中R2'和R2"各自獨立地為H、(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基，或R2'和R2"也可形成一環，苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2個雜原子之五-或六-員雜芳族環，其中該雜原子係各自獨立地選自由下列所組成之群組：O和N，和其中該芳基或雜芳基基團係未經取代或經一或多個選自由下列所組成群組之取代基取代：氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C7)-環烷基和 (C1-C4)-烷硫基，及R5為H、(C1-C6)烷基、經取代的(C1-C6)烷基、芳基或經取代的芳基，其中在有機溶劑存在下使用於流動反應器中之該反應物為- 苯胺(Q)
    Figure TWI609854BC00002
     其中R4a至R4d和R5係如對於式(4)之化合物所定義，和- 硫醚(W)
    Figure TWI609854BC00003
     其中R1、R2和R3係如所定義式(4)之化合物，其中式(Q)和(W)之反應物係在下列存在下轉化- 氯化劑，和-至少一種沒有NH基之氮鹼，其中該式(Q)或式(W)反應物之至少一者，在添加氯化劑之前，- 溶解在有機溶劑中，及 - 與至少一種沒有NH基且於個別反應溫度下溶解在所選之有機溶劑中的氮鹼混合。
  2. 根據申請專利範圍第1項之於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，其中該反應溫度係介於-65℃和0℃之間的範圍內。
  3. 根據申請專利範圍第2項之於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，其中該反應溫度係介於-55℃和-10℃之間的範圍內。
  4. 根據申請專利範圍第2項之於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，其中該反應溫度係介於-45℃和-20℃之間的範圍內。
  5. 根據申請專利範圍第1項之於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，其中該氮鹼或該些氮鹼係選自由下列所組成之群組：- 三級胺類N(R60)3，其中該R60基團係選自由下列之群組：經取代或未經取代的C1-C18烷基和經取代或未經取代的(C1-C6)芳基基團，- 環狀三級胺類，- 經取代和未經取代的吡啶類，和- 經取代或未經取代的吡啶類之苯並稠合環系統。
  6. 根據申請專利範圍第5項之於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，其中該些氮鹼之至少一者為三級胺N(R60)3，其中該等R60基團各自為經取代或未經取代的C1-C18 烷基，其中該R60基之至少一者具有至少C6-C18的鏈長或該R60基一起具有至少C6-C18之總鏈長。
  7. 根據申請專利範圍第6項之於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，其中該氮鹼係選自由下列所組成之群組：- 三丁胺，- 2-甲基-5-乙基吡啶，及- 未經取代的喹啉。
  8. 根據申請專利範圍第6項之於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，其中使用由選自由下列所組成群組之氮鹼類的至少二者組成之混合物：- 三丁胺，- 2-甲基-5-乙基吡啶及- 未經取代的喹啉。
  9. 根據申請專利範圍第1項之於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，其中所使用之溶劑係選自由下列所組成之群組：- 氯烷類，- 芳烴類，- 鹵芳烴類，- 經取代的芳烴類，和- 包含前述非極性有機溶劑之一或多者的混合物。
  10. 根據申請專利範圍第1項之於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，其中該氯化劑係選自由下列所組之成群 組：- 次氯酸第三丁酯，- 硫醯氯，或- 次氯酸第三丁酯和硫醯氯的混合物。
  11. 根據申請專利範圍第1項之於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，其中該氮鹼或包含各種沒有NH基之氮鹼類的混合物係超過一次(即重複地)供應至形成流動反應器的部分之各種儲存器室(RC)及/或混合室(M)及/或停留元件(DE)。
  12. 根據申請專利範圍第11項之於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，其中將流動反應器之第一儲存器室(RC1)最初進料至少包含下列之儲存器混合物1(RM1)- 苯胺(Q)：
    Figure TWI609854BC00004
     其中該R4a至R4d基團和R5基各自如式(4)中所定義，- 一種該苯胺(Q)溶於其中之有機溶劑，和- 至少一種沒有NH基之氮鹼，及將流動反應器之第二儲存器室(RC2)最初進料至少包含下列之 儲存器混合物2(RM2)- 液體氯化劑和- 對應於第一儲存器室中所存在之溶劑的有機溶劑，及然後在第一混合室(M1)中在範圍介於-65℃和0℃之間的反應溫度下混合儲存器混合物1(RM1)和儲存器混合物2(RM2)，及然後在第二混合室(M2)中將來自第一混合室(M1)之反應混合物與最初進料於流動反應器之第三儲存器室(RC3)中的儲存器混合物3(RM3)組合，該儲存器混合物3至少包含- 硫醚(W)
    Figure TWI609854BC00005
     其中該R1、R2和R3基各自如式(4)中所定義，- 對應於最初進料至第一儲存器室中之溶劑的有機溶劑，及- 沒有NH基且對應於最初進料至第一儲存器室中之氮鹼的氮鹼，及將如此獲得之混合物- 然後在流動反應器之第一停留元件1(DE-1)中轉化，及- 然後在停留元件1(DE-1)中轉化之混合物在流動反應器之第三混合室(M3)中再與沒有NH基且對應於最初進料至第一儲存器室中之氮鹼的氮鹼混合，並將如此獲得之混合物 - 然後在流動反應器之第二停留元件2(DE-2)中再轉化以產生式(4)之化合物。
  13. 根據申請專利範圍第11項之於流動反應器中連續製備式(4)之化合物之方法，其中將流動反應器之第一儲存器室(RC1)最初進料至少包含下列之儲存器混合物1(RM1)- 苯胺(Q)：
    Figure TWI609854BC00006
     其中該R4a至R4d基團和R5基各自如式(4)中所定義，- 一種該苯胺(Q)溶於其中之有機溶劑，和- 至少一種沒有NH基之氮鹼，及將流動反應器之第二儲存器室(RC2)最初進料至少包含下列之儲存器混合物2(RM2)- 液體氯化劑和- 對應於第一儲存器室中所存在之溶劑的有機溶劑，及然後在第一混合室(M1)中在範圍介於-45℃和-20℃之間的反應溫度下混合儲存器混合物1(RM1)和儲存器混合物2(RM2)，及 然後在第二混合室(M2)中將來自第一混合室(M1)之反應混合物與最初進料於流動反應器之第三儲存器室(RC3)中的儲存器混合物3(RM3)組合，該儲存器混合物3至少包含- 硫醚(W)
    Figure TWI609854BC00007
     其中該R1、R2和R3基各自如式(4)中所定義，- 對應於最初進料至第一儲存器室中之溶劑的有機溶劑，及- 沒有NH基且對應於最初進料至第一儲存器室中之氮鹼的氮鹼，及將如此獲得之混合物- 然後在流動反應器之第一停留元件1(DE-1)中轉化，及- 然後在停留元件1(DE-1)中轉化之混合物在流動反應器之第三混合室(M3)中再與沒有NH基且對應於最初進料至第一儲存器室中之氮鹼的氮鹼混合，並將如此獲得之混合物- 然後在流動反應器之第二停留元件2(DE-2)中再轉化以產生式(4)之化合物。
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