JPWO2015199007A1 - ３−（アルキルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
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- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract
式（１−Ｎ）〔式中、Ｘはハロゲン原子を表す。〕で表される化合物と、式（２）Ｒ２ＳＭ２（２）〔式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基を表し、Ｍ２は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕で表される化合物とを反応させ、式（３−Ｎ）〔式中、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を表す。〕で表される化合物を得る工程、式（３−Ｎ）で表される化合物と過酸化水素とを、タングステン触媒及び酸の存在下で反応させ、式（６−Ｎ）〔式中、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を表す。〕で表される化合物を得る工程、式（６−Ｎ）で表される化合物を、塩基及び不均一系遷移金属触媒の存在下で還元する、式（８−Ｎ）〔式中、Ｒ2は前記と同じ意味を表す。〕で表される化合物を得る工程、及び式（８−Ｎ）で表される化合物を塩基の存在下で加水分解することにより、式（７）〔式中、Ｒ2は前記と同じ意味を表す。〕で表される化合物又はその塩を得る工程、を含む製造方法により、３−（アルキルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸又はその塩を製造することができる。
Description
本発明は、３−（アルキルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸の製造方法に関する。
３−（アルキルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸は、医農薬の製造中間体として重要な化合物であり（例えばＷＯ２０１３／０１８９２８）、種々の製造方法が知られている。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７４，１７巻，１０号，１０６５−１０７１頁には３−アミノピコリン酸から３−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸を製造する方法が、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，２０巻，４号，５７２−５７６頁には３−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸をメチルエステルに導いた後、酸化、次いで加水分解することにより３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸を製造する方法が記載されている。
一方、３−（アルキルチオ）ピリジン−２−カルボン酸を製造する方法としては、３−ハロゲノピリジン−２−カルボン酸とチオール化合物とを反応させて製造する方法が知られている（ＷＯ２０１３／０１８９２８）。
一方、３−（アルキルチオ）ピリジン−２−カルボン酸を製造する方法としては、３−ハロゲノピリジン−２−カルボン酸とチオール化合物とを反応させて製造する方法が知られている（ＷＯ２０１３／０１８９２８）。
本発明は、３，６−ジハロゲノピリジン−２−カルボン酸から３−（アルキルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸を製造する方法を提供する。
本発明によれば、後述の式（７）で表される化合物又はその塩は、式（１−Ｎ）
本発明によれば、後述の式（７）で表される化合物又はその塩は、式（１−Ｎ）
〔式中、Ｘはハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物と式（２）
Ｒ２ＳＭ２ （２）
〔式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基を表し、Ｍ２は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式（３−Ｎ）
で表される化合物と式（２）
Ｒ２ＳＭ２ （２）
〔式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基を表し、Ｍ２は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式（３−Ｎ）
〔式中、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程ＡN、
式（３−Ｎ）で表される化合物と過酸化水素とを、タングステン触媒及び酸の存在下で反応させ、式（６−Ｎ）
で表される化合物を得る工程ＡN、
式（３−Ｎ）で表される化合物と過酸化水素とを、タングステン触媒及び酸の存在下で反応させ、式（６−Ｎ）
〔式中、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程CN、
式（６−Ｎ）で表される化合物を、塩基及び不均一系遷移金属触媒の存在下で還元する式（８−Ｎ）
で表される化合物を得る工程CN、
式（６−Ｎ）で表される化合物を、塩基及び不均一系遷移金属触媒の存在下で還元する式（８−Ｎ）
〔式中、Ｒ2は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程ＤＮ、及び
式（８−Ｎ）で表される化合物を塩基の存在下で加水分解することにより、式（７）
で表される化合物を得る工程ＤＮ、及び
式（８−Ｎ）で表される化合物を塩基の存在下で加水分解することにより、式（７）
〔式中、Ｒ2は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物又はその塩を得る工程ＥＮを含む製造方法により、製造することができる。
で表される化合物又はその塩を得る工程ＥＮを含む製造方法により、製造することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、オクチル基等である。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。
アルカリ金属とは、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等を意味する。
工程ＡＮは、式（１−Ｎ）で表される化合物（以後、化合物（１−Ｎ）と記載する）と、式（２）で表される化合物（以後、化合物（２）と記載する）とを反応させ、式（３−Ｎ）で表される化合物（以後、化合物（３−Ｎ）と記載する）を製造する工程である。
化合物（１−Ｎ）において、２つのＸは同一の原子を表し、好ましくは塩素原子である。
化合物（１−Ｎ）としては、３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸アミド及び３，６−ジブロモピリジン−２−カルボン酸アミド等が挙げられる。
化合物（１−Ｎ）は、対応するカルボン酸ハライドとアンモニアとの反応により製造できる。該カルボン酸ハライドは対応するカルボン酸を酸ハロゲン化物等でハロゲン化することにより得ることができる。
化合物（２）において、Ｒ2は、好ましくはＣ１〜Ｃ４の直鎖アルキル基、よりは好ましくはメチル基及びエチル基である。Ｍは、好ましくは水素原子、ナトリウム及びカリウムである。
化合物（２）としては、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール、ブタンチオール、オクタンチオール等のアルカンチオール：リチウムメタンチオラート、ナトリウムメタンチオラート、カリウムメタンチオラート、リチウムエタンチオラート、ナトリウムエタンチオラート、カリウムエタンチオラート、リチウムプロパンチオラート、ナトリウムプロパンチオラート、カリウムプロパンチオラート、リチウムブタンチオラート、ナトリウムブタンチオラート、カリウムブタンチオラート等のアルカリ金属アルカンチオラート等が挙げられ、好ましくはメタンチオール、エタンチオール、ナトリウムメタンチオラート、カリウムメタンチオラート、ナトリウムエタンチオラート及びカリウムエタンチオラートである。
工程ＡＮにおいて、化合物（２）としてメタンチオール及びエタンチオール等のアルカンチオールを使用する際には通常塩基を共存させて行われ、塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物：水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物：リチウムメチラート、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、リチウムエチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート、リチウムｔert−ブチラート、ナトリウムｔert−ブチラート、カリウムｔert−ブチラート等のアルカリ金属アルコラート等が挙げられる。好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート、ナトリウムｔert−ブチラート及びカリウムｔert−ブチラートである。
反応は通常溶媒中で行われ、溶媒としては例えばトルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、メチルｔert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
工程ＡＮは、式（１−Ｎ）で表される化合物（以後、化合物（１−Ｎ）と記載する）と、式（２）で表される化合物（以後、化合物（２）と記載する）とを反応させ、式（３−Ｎ）で表される化合物（以後、化合物（３−Ｎ）と記載する）を製造する工程である。
化合物（１−Ｎ）において、２つのＸは同一の原子を表し、好ましくは塩素原子である。
化合物（１−Ｎ）としては、３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸アミド及び３，６−ジブロモピリジン−２−カルボン酸アミド等が挙げられる。
化合物（１−Ｎ）は、対応するカルボン酸ハライドとアンモニアとの反応により製造できる。該カルボン酸ハライドは対応するカルボン酸を酸ハロゲン化物等でハロゲン化することにより得ることができる。
化合物（２）において、Ｒ2は、好ましくはＣ１〜Ｃ４の直鎖アルキル基、よりは好ましくはメチル基及びエチル基である。Ｍは、好ましくは水素原子、ナトリウム及びカリウムである。
化合物（２）としては、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール、ブタンチオール、オクタンチオール等のアルカンチオール：リチウムメタンチオラート、ナトリウムメタンチオラート、カリウムメタンチオラート、リチウムエタンチオラート、ナトリウムエタンチオラート、カリウムエタンチオラート、リチウムプロパンチオラート、ナトリウムプロパンチオラート、カリウムプロパンチオラート、リチウムブタンチオラート、ナトリウムブタンチオラート、カリウムブタンチオラート等のアルカリ金属アルカンチオラート等が挙げられ、好ましくはメタンチオール、エタンチオール、ナトリウムメタンチオラート、カリウムメタンチオラート、ナトリウムエタンチオラート及びカリウムエタンチオラートである。
工程ＡＮにおいて、化合物（２）としてメタンチオール及びエタンチオール等のアルカンチオールを使用する際には通常塩基を共存させて行われ、塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物：水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物：リチウムメチラート、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、リチウムエチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート、リチウムｔert−ブチラート、ナトリウムｔert−ブチラート、カリウムｔert−ブチラート等のアルカリ金属アルコラート等が挙げられる。好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート、ナトリウムｔert−ブチラート及びカリウムｔert−ブチラートである。
反応は通常溶媒中で行われ、溶媒としては例えばトルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、メチルｔert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
工程ＡＮは、通常化合物（１−Ｎ）及び化合物（２）を混合することにより行われ、混合に際しては、化合物（１−Ｎ）に化合物（２）を加えてもよいし、化合物（２）に化合物（１−Ｎ）を加えてもよい。
塩基を使用する場合、化合物（２）及び塩基の混合物に化合物（１−Ｎ）を加える方法、化合物（１−Ｎ）に化合物（２）及び塩基の混合物を加える方法、並びに化合物（１−Ｎ）及び化合物（２）の混合物に塩基を加える方法が挙げられる。
化合物（２）の使用量は、化合物（１−Ｎ）に対して通常０．８〜３．０モル倍、好ましくは１．０〜１．５モル倍である。
塩基の使用量は、化合物（２）に対して通常０．８〜３．０モル倍、好ましくは０．９〜１．２モル倍である。
化合物（２）の使用量は、化合物（１−Ｎ）に対して通常０．８〜３．０モル倍、好ましくは１．０〜１．５モル倍である。
塩基の使用量は、化合物（２）に対して通常０．８〜３．０モル倍、好ましくは０．９〜１．２モル倍である。
反応混合物が有機層と水層とに分離する場合は、相関移動触媒を使用してもよく、相関移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の四級アンモニウム塩：テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムヒドロキシド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド等のホスホニウム塩等が挙げられる。
相関移動触媒の使用量は、化合物（２）に対して通常０．０１〜１．０モル倍、好ましくは０．０２〜０．３モル倍である。
反応温度は通常−１０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃である。反応時間は反応温度により異なるが、通常１〜５０時間である。
反応終了後、反応混合物に水を加え、有機溶媒で抽出し、得られた有機層を濃縮することにより、化合物（３−Ｎ）を単離することができる。得られた化合物（３−Ｎ）は、カラムクロマトグラフィー、再結晶により更に精製することもできる。
反応温度は通常−１０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃である。反応時間は反応温度により異なるが、通常１〜５０時間である。
反応終了後、反応混合物に水を加え、有機溶媒で抽出し、得られた有機層を濃縮することにより、化合物（３−Ｎ）を単離することができる。得られた化合物（３−Ｎ）は、カラムクロマトグラフィー、再結晶により更に精製することもできる。
化合物（３−Ｎ）の具体例としては、６−クロロ−３−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−クロロ−３−（エチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−クロロ−３−（プロピルチオ）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−クロロ−３−（ブチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−ブロモ−３−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−ブロモ−３−（エチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−ブロモ−３−（プロピルチオ）ピリジン−２−カルボン酸アミド及び６−ブロモ−３−（ブチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸アミドが挙げられる。
工程ＣＮは、化合物（３−Ｎ）と過酸化水素とをタングステン触媒及び酸の存在下で反応させ、式（６−Ｎ）で表される化合物（以後、化合物（６−Ｎ）と記載する）を製造する工程である。
過酸化水素は通常水溶液で使用され、その濃度は通常１０〜７０ｗｔ％、好ましくは３０〜６０ｗｔ％である。
過酸化水素の使用量は、化合物（３−Ｎ）に対して通常１．５〜５モル倍、好ましくは２．０〜３．０モル倍である。
タングステン触媒としては、タングステン、タングステン酸、タングステン酸ナトリウム、酸化タングステン、リンタングステン酸ナトリウム、ケイタングステン酸等が挙げられ、好ましくはタングステン酸ナトリウムである。
タングステン触媒の使用量は、化合物（３−Ｎ）の１００モルに対して通常０．５〜１０モルの割合、好ましくは１．０〜５．０モルの割合である。
酸としては、例えば硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、硝酸、リン酸等の水溶性の酸が挙げられ、好ましくは硫酸である。
酸の使用量は、化合物（３−Ｎ）に対して通常０．０１〜１モル倍、好ましくは０．０５〜０．２モル倍である。
工程ＣＮは通常溶媒中で行われ、溶媒には水又は水と有機溶媒との混合溶媒が使用される。有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒：モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒：テトラヒドロフラン、メチルｔert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒：アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒：酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒：ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒が挙げられる。
工程ＣＮは、通常化合物（３−Ｎ）、過酸化水素、酸及びタングステン触媒を混合することにより行われ、混合に際して、化合物（３−Ｎ）、タングステン触媒、酸及び水の混合物に過酸化水素を加える方法が一般的である。
工程ＣＮは、通常化合物（３−Ｎ）、過酸化水素、酸及びタングステン触媒を混合することにより行われ、混合に際して、化合物（３−Ｎ）、タングステン触媒、酸及び水の混合物に過酸化水素を加える方法が一般的である。
工程ＣＮは、エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩の存在下に実施してもよい。その使用量はタングステン触媒に対して通常０．８〜１．５モル倍である。
反応温度は通常１０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃である。反応時間は反応温度により異なるが、通常１〜５０時間である。
反応温度は通常１０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃である。反応時間は反応温度により異なるが、通常１〜５０時間である。
反応終了後、過剰の過酸化水素を除去し、反応混合物から析出した固体を濾別することにより、又は反応混合物を有機溶媒で抽出し、得られた有機層を濃縮することにより化合物（６−Ｎ）を単離することができる。化合物（６−Ｎ）は、再結晶により更に精製することもできる。
化合物（６−Ｎ）としては、６−クロロ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−クロロ−３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−ブロモ−３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−クロロ−３−（プロピルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−ブロモ−３−（プロピルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−クロロ−３−（ブチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、６−ブロモ−３−（ブチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド等が挙げられる。
工程ＤＮは、化合物（６−Ｎ）を塩基及び不均一系遷移金属触媒の存在下で還元して、式（８−Ｎ）で表される化合物（以後、化合物（８−Ｎ）と記載する）を得る工程である。
不均一系遷移金属触媒としては、パラジウム／炭素、パラジウム／シリカ、パラジウム／アルミナ、パラジウム／硫酸バリウム等の不均一系パラジウム触媒；白金／炭素、白金／シリカ、白金／アルミナ等の不均一系白金触媒；ルテニウム／炭素、ルテニウム／シリカ、ルテニウム／アルミナ等の不均一系ルテニウム触媒；ロジウム／炭素、ロジウム／シリカ、ロジウム／アルミナ等の不均一系ロジウム触媒；イリジウム／炭素等の不均一系イリジウム触媒；オスミウム／炭素等の不均一系オスミウム触媒；ニッケルケイソウ土触媒、ラネーニッケル等の不均一系ニッケル触媒；ラネーコバルト触媒等のコバルト触媒等が挙げられ、白金族元素であるパラジウム、白金、ルテニウム、ロジウム、イリジウム及びオスミウムの不均一系白金族触媒が好ましい。不均一系パラジウム触媒が工業的に使用する上でより好ましく、パラジウム／炭素が最も好ましい。
不均一系触媒の使用量は、化合物（6-N）の１００モルに対して通常０．０１〜５モルの割合、好ましくは０．０５〜０．５モルの割合である。
塩基は、生成するハロゲン化水素を中和できるものであればよく、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩：炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩：酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、蓚酸リチウム、蓚酸ナトリウム、蓚酸カリウム等にアルカリ金属カルボン酸塩、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩：リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム等のアルカリ金属リン酸水素塩、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のアルカリ金属リン酸二水素塩等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（６−Ｎ）に対して通常０．３〜３モル倍、好ましくは０．５〜１．５モル倍である。
還元反応には、水素、ギ酸アンモニウム等の還元剤が用いられる。水素を使用する場合、水素分圧は通常０．０１〜５ＭＰａであり、好ましくは０．０５〜１ＭＰａである。
ギ酸アンモニウムを使用する場合、その量は化合物（６−Ｎ）に対して通常０．８〜５モル倍、好ましくは１．０〜３．０モル倍である。
還元反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒としては例えば水：メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒：トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒：テトラヒドロフラン、メチルｔert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒：酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒：アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒等及びその混合溶媒が挙げられる。
工程ＤＮは、通常化合物（６−Ｎ）、塩基、不均一遷移金属触媒及び還元剤を混合することにより行われ、混合に際しては、例えば化合物（６−Ｎ）、塩基及び不均一遷移金触媒の混合物に還元剤を加える方法、塩基と不均一遷移金触媒との混合物に化合物（６−Ｎ）と還元剤をそれぞれ加える方法が用いられる。
反応温度は通常１０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。反応時間は反応温度、水素分圧により異なるが、通常１〜５０時間である。
ギ酸アンモニウムを使用する場合、その量は化合物（６−Ｎ）に対して通常０．８〜５モル倍、好ましくは１．０〜３．０モル倍である。
還元反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒としては例えば水：メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒：トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒：テトラヒドロフラン、メチルｔert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒：酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒：アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド溶媒等及びその混合溶媒が挙げられる。
工程ＤＮは、通常化合物（６−Ｎ）、塩基、不均一遷移金属触媒及び還元剤を混合することにより行われ、混合に際しては、例えば化合物（６−Ｎ）、塩基及び不均一遷移金触媒の混合物に還元剤を加える方法、塩基と不均一遷移金触媒との混合物に化合物（６−Ｎ）と還元剤をそれぞれ加える方法が用いられる。
反応温度は通常１０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃である。反応時間は反応温度、水素分圧により異なるが、通常１〜５０時間である。
反応終了後、触媒等の固形分を濾過により除去し、濾液を濃縮することにより、式（８−Ｎ）で表される化合物（以後、化合物（８−Ｎ）と記載する）を得ることができる。更に水を加え、有機溶媒で抽出し、得られた有機層を濃縮することにより、化合物（８−Ｎ）を単離することができる。化合物（８−Ｎ）は、再結晶により更に精製することもできる。
化合物（８−Ｎ）の具体例としては、３−（メチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド、３−（プロピルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド及び３−（ブチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミドが挙げられる。
工程ＥＮは、化合物（８−Ｎ）を塩基の存在下で加水分解することにより、式（７）で表される化合物（以後、化合物（７）と記載する）を得る工程である。
塩基としては、通常炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物：水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物：リチウムメチラート、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、リチウムエチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等が使用され、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが使用される。
塩基の使用量は、化合物（８−Ｎ）に対して通常１．０〜１０モル倍、好ましくは１．５〜３．０モル倍である。
工程ＥＮは、通常溶媒中で行われ、溶媒としては水、又は水とメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒との混合溶媒が用いられる。
反応温度は通常１０〜１５０℃、好ましくは５０〜９０℃である。反応時間は反応温度により異なるが、通常１〜５０時間である。
反応終了後は、通常化合物（７）が塩の溶液の状態にあり、化合物（７）をそのまま塩として単離することができる。また、この溶液に塩酸、硫酸等の酸水溶液を加え、析出した固体を濾別することにより、或いは溶液に塩酸、硫酸等の酸水溶液を加え、有機溶媒で抽出し、得られた有機層を濃縮することにより、化合物（７）を単離することができる。化合物（７）及びその塩は、再結晶により更に精製することもできる。化合物（７）の塩の具体例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。
工程ＥＮは、通常溶媒中で行われ、溶媒としては水、又は水とメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒との混合溶媒が用いられる。
反応温度は通常１０〜１５０℃、好ましくは５０〜９０℃である。反応時間は反応温度により異なるが、通常１〜５０時間である。
反応終了後は、通常化合物（７）が塩の溶液の状態にあり、化合物（７）をそのまま塩として単離することができる。また、この溶液に塩酸、硫酸等の酸水溶液を加え、析出した固体を濾別することにより、或いは溶液に塩酸、硫酸等の酸水溶液を加え、有機溶媒で抽出し、得られた有機層を濃縮することにより、化合物（７）を単離することができる。化合物（７）及びその塩は、再結晶により更に精製することもできる。化合物（７）の塩の具体例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。
以下、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
まず、化合物（１−Ｎ）の製造方法を参考例で示す。
参考例１
参考例１
窒素雰囲気下、３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸２５．０ｇ、トルエン１２５ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４８ｇの混合物に、８０℃で塩化チオニル１７．１３ｇを３０分間かけて滴下した。同温で１．５時間撹拌した後６０℃に冷却し、２６．４５ｇになるまで減圧下で濃縮した。濃縮液を２８ｗｔ％アンモニア水７５ｇに０℃以下で１時間かけて滴下し、室温で１２時間撹拌した。析出物を濾過し、得られた固体を水６０ｍＬで洗浄した後、減圧下で乾燥することにより、３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸アミド１４．８９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５−７．６７（１Ｈ，ｄ）、７．８８（１Ｈ，ｂｒ）、８．０８−８．１２（２Ｈ，ｍ）
実施例１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５−７．６７（１Ｈ，ｄ）、７．８８（１Ｈ，ｂｒ）、８．０８−８．１２（２Ｈ，ｍ）
実施例１
窒素雰囲気下、３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸アミド５．０ｇとテトラヒドロフラン１５ｇとの混合物に、２８ｗｔ％ナトリウムメチラート５．３３ｇとエチルメルカプタン１．７２ｇとの混合物を０℃で滴下し、同温で５時間、続いて２０℃で４時間撹拌した。反応混合物にトルエン３０ｍＬを加え、水３０ｍＬ及び水２０ｍＬで順次有機層を洗浄し、減圧下で濃縮して、６−クロロ−３−（エチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸アミドと３−クロロ−６−（エチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸アミドとを９３．２／６．８の比率で含む固体５．３７ｇを得た。
６−クロロ−３−（エチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸アミド
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２−１．２６（３Ｈ，ｔ）、２．９０−２．９５（２Ｈ，ｑ）、７．５８−７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．６９（１Ｈ，ｂｒ）、７．８８−７．９２（１Ｈ，ｄ）、７．９６（１Ｈ，ｂｒ）
実施例２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２−１．２６（３Ｈ，ｔ）、２．９０−２．９５（２Ｈ，ｑ）、７．５８−７．６２（１Ｈ，ｄ）、７．６９（１Ｈ，ｂｒ）、７．８８−７．９２（１Ｈ，ｄ）、７．９６（１Ｈ，ｂｒ）
実施例２
６−クロロ−３−（エチルチオ）ピリジン−２−アミド２．００ｇ、タングステン酸ナトリウム二水和物１５１．４ｍｇ、９６ｗｔ％硫酸４５３．０ｍｇ及び水１０．００ｇの混合物に、３５．３ｗｔ％過酸化水素水２．３０ｇを８０℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、得られた固体を水２ｍＬで洗浄し、乾燥することにより、６−クロロ−３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド１．９３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３４（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ），３．６３（２Ｈ，ｑ），１．１６（３Ｈ，ｔ）．
実施例３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３４（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ），３．６３（２Ｈ，ｑ），１．１６（３Ｈ，ｔ）．
実施例３
窒素雰囲気下、酢酸ナトリウム０．３３ｇ、メタノール３．２ｇ及び６−クロロ−３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド１．０ｇの混合物にＰｄ／Ｃ（Ｐｄ担持率５ｗｔ％、含水率６１ｗｔ％）５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、４０℃で３時間撹拌した。窒素置換後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、アセトニトリル１０ｇと水１０ｇとの混合液でＰｄ／Ｃを洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせた溶液を液体クロマトグラフィーで分析することにより、３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミドが０．８７ｇ含まれていることを確認した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２−１．１６（３Ｈ，ｔ）、３．６３−３．６９（２Ｈ，ｑ）、７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｂｒ）、８．１６（１Ｈ，ｂｒ）、８．３２−８．３５（１Ｈ，ｍ）、８．８５−８．８７（１Ｈ，ｍ）
実施例４
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２−１．１６（３Ｈ，ｔ）、３．６３−３．６９（２Ｈ，ｑ）、７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｂｒ）、８．１６（１Ｈ，ｂｒ）、８．３２−８．３５（１Ｈ，ｍ）、８．８５−８．８７（１Ｈ，ｍ）
実施例４
窒素雰囲気下、２−プロパノール２．３６ｇ、水１．００ｇ及び水酸化カリウム０．３４ｇの混合物に室温で３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド１．００ｇを加え、８０℃に昇温して１０時間撹拌した。反応混合物を４０℃で減圧下に濃縮し、２−プロパノール１．００ｇを加え、さらに減圧下に濃縮した。濃縮物にメタノール１．００ｇを加え、７０℃に昇温して溶解し、トルエン２．５６ｇ加え０℃に冷却した。０℃で更にトルエン２．５０ｇを加え、析出物を濾過し、得られた固体をトルエン１．５８ｇで洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥することにより、３−（エチルスルホニル）−２−カルボン酸カリウム０．９０ｇ（純度８７．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０３−１．０７（３Ｈ，ｔ）、３．７０−３．７５（２Ｈ，ｑ）、７．３８−７．４１（１Ｈ，ｍ）、８．０６−８．０９（１Ｈ，ｍ）、８．６１−８．６４（１Ｈ，ｍ）
実施例５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０３−１．０７（３Ｈ，ｔ）、３．７０−３．７５（２Ｈ，ｑ）、７．３８−７．４１（１Ｈ，ｍ）、８．０６−８．０９（１Ｈ，ｍ）、８．６１−８．６４（１Ｈ，ｍ）
実施例５
窒素雰囲気下、２−プロパノール６．５９ｇ、水２．７９ｇ及び８５．５ｗｔ％水酸化カリウム０．９４ｇの混合物に室温で９３．１ｗｔ％３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸アミド３．００ｇを加え、８０℃に昇温して１１時間撹拌し、さらに８５．５ｗｔ％水酸化カリウム０．０９ｇを追加して同温で７時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３５ｗｔ％塩酸１．７５ｇを滴下して析出した固体を濾過した。得られた固体を２−プロパノール２．７９ｇで洗浄し、乾燥することにより３−（エチルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸１．９６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．１９（３Ｈ，ｔ）、３．４９−３．５５（２Ｈ，ｑ）、７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ）、８．３５−８．３８（１Ｈ，ｍ）、８．９０−８．９２（１Ｈ，ｍ）
比較例１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．１９（３Ｈ，ｔ）、３．４９−３．５５（２Ｈ，ｑ）、７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ）、８．３５−８．３８（１Ｈ，ｍ）、８．９０−８．９２（１Ｈ，ｍ）
比較例１
３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチルアミド１００ｍｇ及びトルエン５００μＬの混合物に、２８ｗｔ％ナトリウムメトキシド９．７８ｇとエタンチオール３．００ｇとの混合物１７０μＬを室温で滴下した。反応混合物を室温で７時間撹拌することにより、６−クロロ−３−（エチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチルアミドを液体クロマトグラフィー面積百分率６２．６％、３−クロロ−６−（エチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチルアミドを液体クロマトグラフィー面積百分率７．３％で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），３．００（３Ｈ，ｄ），２．８９（２Ｈ，ｑ），１．４０（３Ｈ，ｔ）
このように、Ｎ−メチルアミド化合物においては、３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸の３−位の塩素原子の置換反応は収率良く進まなかった。
比較例２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），３．００（３Ｈ，ｄ），２．８９（２Ｈ，ｑ），１．４０（３Ｈ，ｔ）
このように、Ｎ−メチルアミド化合物においては、３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸の３−位の塩素原子の置換反応は収率良く進まなかった。
比較例２
窒素雰囲気下、３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸１００ｍｇ、水素化ナトリウム４５．７ｍｇ（含量６０％）及びテトラヒドロフラン１ｍＬの混合物に、室温でエチルメルカプタン３５．５ｍｇを加え、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を液体クロマトグラフィーで分析したところ、６−クロロ−３−（エチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸は生成せず、３−クロロ−６−（エチルチオ）ピリジン−２−カルボン酸が面積百分率で１０％生成していた。
このように、アミド化合物ではない３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸の３−位の塩素原子の置換反応は収率良く進まず、わずかに６−位の塩素原子の置換反応が進むだけであった。
本発明方法により、医農薬の製造中間体として有用な３−（アルキルスルホニル）ピリジン−２−カルボン酸等の化合物を製造することができる。
Claims (6)
- 式（１-N）
〔式中、Ｘはハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物と、式（２）
Ｒ２ＳＭ２ （２）
〔式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基を表し、Ｍ２は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式（３−Ｎ）
〔式中、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、
式（３−Ｎ）で表される化合物と過酸化水素とを、タングステン触媒及び酸の存在下で反応させ、式（６−Ｎ）
〔式中、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、
式（６−Ｎ）で表される化合物を、塩基及び不均一系遷移金属触媒の存在下で還元する、式（８−Ｎ）
〔式中、Ｒ2は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、及び
式（８−Ｎ）で表される化合物を塩基の存在下で加水分解することにより、式（７）
〔式中、Ｒ2は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、
式（７）で表される化合物又はその塩の製造方法。 - 式（１−Ｎ）
〔式中、Ｘはハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物と、式（２）
Ｒ２ＳＭ２ （２）
〔式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基を表し、Ｍ２は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式（３−Ｎ）
〔式中、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、
式（３−Ｎ）で表される化合物と過酸化水素とを、タングステン触媒及び酸の存在下で反応させ、式（６−Ｎ）
〔式中、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、及び
式（６−Ｎ）で表される化合物を、塩基及び不均一系遷移金属触媒の存在下で反応させる、式（８−Ｎ）
〔式中、Ｒ2は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程を含む、
式（８−Ｎ）で表される化合物の製造方法。 - 式（１−Ｎ）
〔式中、Ｘはハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物と、式（２）
Ｒ２ＳＭ２ （２）
〔式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基を表し、Ｍ２は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式（３−Ｎ）
〔式中、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、及び
式（３−Ｎ）で表される化合物と過酸化水素とを、タングステン触媒及び酸の存在下で反応させ、式（６−Ｎ）
〔式中、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程を含む、
式（６−Ｎ）で表される化合物の製造方法。 - 式（１−Ｎ）
〔式中、Ｘはハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物と、式（２）
Ｒ２ＳＭ２ （２）
〔式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基を表し、Ｍ２は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式（３−Ｎ）
〔式中、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程を含む、
式（３−Ｎ）で表される化合物の製造方法。 - 式（３−Ｎ）
〔式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物。 - 式（６−Ｎ）
〔式中、Ｒ2はＣ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物。
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