KR20170023963A - 3-(알킬술포닐)피리딘-2-카르복실산의 제조 방법 - Google Patents

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KR20170023963A
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Abstract

식 (1-S)
Figure pct00048

[식 중, R1 은 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다]
로 나타내는 화합물과 식 (2)
R2SM2 (2)
[식 중, R2 는 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, M2 는 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (3-S)
Figure pct00049

[식 중, R1, R2 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 얻는 공정,
식 (3-S) 로 나타내는 화합물과 과산화수소를, 텅스텐 촉매 및 산의 존재하에서 반응시켜, 식 (6-S)
Figure pct00050

[식 중, X 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정, 및
식 (6-S) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을, 염기 및 불균일계 천이 금속 촉매의 존재하에서 환원시켜, 식 (7)
Figure pct00051

[식 중, R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정에 의해, 식 (7) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제조할 수 있다.

Description

3-(알킬술포닐)피리딘-2-카르복실산의 제조 방법 {METHOD FOR MANUFACTURING 3-(ALKYL SULFONYL)PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID}
본 발명은, 3-(알킬술포닐)피리딘-2-카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다.
3-(알킬술포닐)피리딘-2-카르복실산은, 의농약의 제조 중간체로서 중요한 화합물로 (예를 들어 WO2013/018928), 여러 가지 제조 방법이 알려져 있다.
Journal of Medicinal Chemistry, 1974, 17권, 10호, 1065-1071 페이지에는 3-아미노피콜린산으로부터 3-(메틸티오)피리딘-2-카르복실산을 제조하는 방법, Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20권, 4호, 572-576 페이지에는 3-(메틸티오)피리딘-2-카르복실산을 메틸에스테르에 유도한 후, 산화, 이어서 가수분해함으로써 3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
한편, 3-(알킬티오)피리딘-2-카르복실산을 제조하는 방법으로는, 3-할로게노피리딘-2-카르복실산과 티올 화합물을 반응시켜 제조하는 방법이 알려져 있다 (WO2013/018928).
본 발명은, 3,6-디할로게노피리딘-2-카르복실산으로부터 3-(알킬술포닐)피리딘-2-카르복실산 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의하면, 후술하는 식 (7) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 식 (1-S)
Figure pct00001
[식 중, R1 은 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다]
로 나타내는 화합물과 식 (2)
R2SM2 (2)
[식 중, R2 는 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, M2 는 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (3-S)
Figure pct00002
[식 중, R1, R2 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 얻는 공정 AS,
식 (3-S) 로 나타내는 화합물과 과산화수소를, 텅스텐 촉매 및 산의 존재하에서 반응시켜, 식 (6-S)
Figure pct00003
[식 중, X 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 얻는 공정 CS, 및
식 (6-S) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을, 염기 및 불균일계 천이 금속 촉매의 존재하에서 환원시켜, 식 (7)
Figure pct00004
[식 중, R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
로 나타내는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정 DS 를 포함하는 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
또, 식 (7) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 식 (4)
Figure pct00005
[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Y 는 할로겐 원자를 나타낸다]
로 나타내는 화합물과 식 (5)
R1SM1 (5)
[식 중, R1 은 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, M1 은 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다]
로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (1-S) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정 BS, 그리고 상기의 공정 AS, 공정 CS 및 공정 DS 를 포함하는 제조 방법에 의해 제조할 수도 있다.
이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기란, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 옥틸기 등이다.
할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자이다.
알칼리 금속이란, 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘 등을 의미한다.
식 (1-S) 로 나타내는 화합물 (이후, 화합물 (1-S) 라고 기재한다) 에 있어서, R1 은 바람직하게는 C1 ∼ C4 의 직사슬 알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기 및 에틸기다. 2 개의 X 는 동일한 원자를 나타내고, 바람직하게는 염소 원자이다. 화합물 (1-S) 로는, 3,6-디클로로피리딘-2-티오카르복실산S-메틸, 3,6-디클로로피리딘-2-티오카르복실산S-에틸, 3,6-디클로로피리딘-2-티오카르복실산S-프로필, 3,6-디클로로피리딘-2-티오카르복실산S-부틸, 3,6-디브로모피리딘-2-티오카르복실산S-메틸, 3,6-디브로모피리딘-2-티오카르복실산S-에틸, 3,6-디브로모피리딘-2-티오카르복실산S-프로필 및 3,6-디브로모피리딘-2-티오카르복실산S-부틸 등을 들 수 있다.
식 (2) 로 나타내는 화합물 (이후, 화합물 (2) 라고 기재한다) 에 있어서, R2 는 바람직하게는 C1 ∼ C4 의 직사슬 알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기 및 에틸기이고, M2 는 바람직하게는 수소 원자, 나트륨 및 칼륨이다. 화합물 (2) 로는, 메탄티올, 에탄티올, 프로판티올, 부탄티올, 옥탄티올 등의 알칸티올：리튬메탄티올레이트, 나트륨메탄티올레이트, 칼륨메탄티올레이트, 리튬에탄티올레이트, 나트륨에탄티올레이트, 칼륨에탄티올레이트, 리튬프로판티올레이트, 나트륨프로판티올레이트, 칼륨프로판티올레이트, 리튬부탄티올레이트, 나트륨부탄티올레이트, 칼륨부탄티올레이트 등의 알칼리 금속 알칸티올레이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄티올, 에탄티올, 나트륨메탄티올레이트, 칼륨메탄티올레이트, 나트륨에탄티올레이트 및 칼륨에탄티올레이트이다.
공정 AS 는, 화합물 (1-S) 와 화합물 (2) 를 반응시켜, 식 (3-S) 로 나타내는 화합물 (이후, 화합물 (3-S) 라고 기재한다) 을 얻는 공정이다.
공정 AS 에 있어서, 메탄티올, 에탄티올 등의 알칸티올인 화합물 (2), 즉 M2 가 수소 원자인 화합물 (2) 를 사용하는 경우, 통상 염기의 존재하에 실시되고, 염기로는, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물：수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물：수산화칼슘, 수산화바륨 등의 알칼리 토금속 수산화물：리튬메틸레이트, 나트륨메틸레이트, 칼륨메틸레이트, 리튬에틸레이트, 나트륨에틸레이트, 칼륨에틸레이트, 리튬tert-부틸레이트, 나트륨tert-부틸레이트, 칼륨tert-부틸레이트 등의 알칼리 금속 알코올레이트 등을 들 수 있다. 바람직하게는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메틸레이트, 칼륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트, 칼륨에틸레이트, 나트륨tert-부틸레이트 및 칼륨tert-부틸레이트이다.
공정 AS 는 통상 용매 중에서 실시되고, 용매로는 예를 들어 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매, 모노클로로벤젠, o-디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매, 테트라하이드로푸란, 메틸tert-부틸에테르 등의 에테르 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴 용매, 아세트산에틸, 아세트산프로필 등의 에스테르 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매, 물 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
화합물 (1-S) 와 화합물 (2) 의 반응은, 통상 양자를 혼합함으로써 실시되고, 혼합시에는, 화합물 (1-S) 에 화합물 (2) 를 첨가해도 되고, 화합물 (2) 에 화합물 (1-S) 를 첨가해도 된다.
염기를 사용하는 경우에는, 화합물 (2) 및 염기의 혼합물에 화합물 (1-S) 를 첨가해도 되고, 화합물 (1-S) 에 화합물 (2) 및 염기의 혼합물을 첨가해도 된다. 또, 화합물 (1-S) 및 화합물 (2) 의 혼합물에 염기를 첨가해도 된다.
화합물 (2) 의 사용량은, 화합물 (1-S) 에 대해 통상적으로 0.8 ∼ 3.0 몰배, 바람직하게는 1.0 ∼ 1.5 몰배이다.
염기의 사용량은, 화합물 (2) 에 대해 통상적으로 0.8 ∼ 3.0 몰배, 바람직하게는 0.9 ∼ 1.2 몰배이다.
반응 혼합물이 유기층과 수층으로 분리되는 경우에는, 상관 이동 촉매를 사용해도 되고, 상관 이동 촉매로는, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄하이드록시드, 벤질트리메틸암모늄브로마이드, 벤질트리메틸암모늄클로라이드, 벤질트리메틸암모늄하이드록시드 등의 4 급 암모늄염：테트라부틸포스포늄클로라이드, 테트라부틸포스포늄브로마이드, 테트라부틸포스포늄하이드록시드, 테트라페닐포스포늄브로마이드, 테트라페닐포스포늄클로라이드 등의 포스포늄염 등을 들 수 있다.
상관 이동 촉매의 사용량은, 화합물 (2) 에 대해 통상적으로 0.01 ∼ 1.0 몰배, 바람직하게는 0.02 ∼ 0.3 몰배이다.
반응 온도는 통상적으로 -10 ∼ 100 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 상이한데, 통상적으로 1 ∼ 50 시간이다.
반응 종료 후에는 통상적인 후 처리에 의해, 화합물 (3-S) 를 단리할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 유기 용매로 추출하고 얻어진 유기층을 농축함으로써, 화합물 (3-S) 를 단리할 수 있다. 얻어진 화합물 (3-S) 는, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등에 의해 추가로 정제할 수도 있다.
화합물 (3-S) 의 구체예로는, 6-클로로-3-(메틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-메틸, 6-클로로-3-(메틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸, 6-클로로-3-(메틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-프로필, 6-클로로-3-(메틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-부틸, 6-브로모-3-(메틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-메틸, 6-브로모-3-(메틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸, 6-브로모-3-(메틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-프로필, 6-브로모-3-(메틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-부틸, 6-클로로-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-메틸, 6-클로로-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸, 6-클로로-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-프로필, 6-클로로-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-부틸, 6-브로모-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-메틸, 6-브로모-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸, 6-브로모-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-프로필, 6-브로모-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-부틸, 6-클로로-3-(프로필티오)피리딘-2-티오카르복실산S-메틸, 6-클로로-3-(프로필티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸, 6-클로로-3-(프로필티오)피리딘-2-티오카르복실산S-프로필, 6-클로로-3-(프로필)티오피리딘-2-티오카르복실산S-부틸, 6-브로모-3-(프로필티오)피리딘-2-티오카르복실산S-메틸, 6-브로모-3-(프로필티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸, 6-브로모-3-(프로필티오)피리딘-2-티오카르복실산S-프로필, 6-브로모-3-(프로필티오)피리딘-2-티오카르복실산S-부틸, 6-클로로-3-(부틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-메틸, 6-클로로-3-(부틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸, 6-클로로-3-(부틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-프로필, 6-클로로-3-(부틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-부틸, 6-브로모-3-(부틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-메틸, 6-브로모-3-(부틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸, 6-브로모-3-(부틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-프로필 및 6-브로모-3-(부틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-부틸을 들 수 있다.
공정 CS 는, 화합물 (3-S) 와 과산화수소를, 텅스텐 촉매 및 산의 존재하에서 반응시켜, 식 (6-S) 로 나타내는 화합물 (이후, 화합물 (6-S) 라고 기재한다) 을 제조하는 공정이다.
과산화수소는 통상 수용액으로 사용되고, 그 농도는 통상 10 ∼ 70 wt％ 이며, 바람직하게는 30 ∼ 60 wt％ 이다.
과산화수소의 사용량은, 화합물 (3-S) 에 대해 통상적으로 3.0 ∼ 10 몰배, 바람직하게는 4.0 ∼ 8.0 몰배, 더욱 바람직하게는 5.0 ∼ 6.0 몰배이다.
텅스텐 촉매로는, 텅스텐, 텅스텐산, 텅스텐산나트륨, 산화텅스텐, 인텅스텐산나트륨, 규텅스텐산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 텅스텐산나트륨이다.
텅스텐 촉매의 사용량은, 화합물 (3-S) 의 100 몰에 대해 통상적으로 0.5 ∼ 10 몰의 비율, 바람직하게는 1.0 ∼ 5.0 몰의 비율이다.
산으로는, 황산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 질산, 인산 등의 수용성의 산을 들 수 있고, 바람직하게는 황산이다.
산의 사용량은, 화합물 (3-S) 에 대해 통상적으로 0.01 ∼ 1 몰배, 바람직하게는 0.05 ∼ 0.2 몰배이다.
공정 CS 는 통상 용매 중에서 실시되고, 용매에는 물 또는 물과 유기 용매의 혼합 용매가 사용된다. 유기 용매로는, 예를 들어 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매：모노클로로벤젠, o-디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매：테트라하이드로푸란, 메틸tert-부틸에테르 등의 에테르 용매：아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴 용매：아세트산에틸, 아세트산프로필 등의 에스테르 용매：디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매：N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매를 들 수 있다.
공정 CS 는, 통상 화합물 (3-S), 과산화수소, 텅스텐 촉매 및 산을 혼합함으로써 실시되고, 혼합시에는, 화합물 (3-S), 텅스텐 촉매, 산 및 물의 혼합물에 과산화수소를 첨가하는 방법이 일반적이다.
공정 CS 는, 에틸렌디아민사아세트산의 나트륨염의 존재하에 실시해도 된다. 그 사용량은 텅스텐 촉매에 대해 통상적으로 0.8 ∼ 1.5 몰배이다.
반응 온도는 통상 10 ∼ 100 ℃, 바람직하게는 40 ∼ 90 ℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 상이한데, 통상적으로 1 ∼ 50 시간이다.
반응 종료 후, 과잉의 과산화수소를 제거하고, 유기 용매를 사용하여 추출을 실시하고, 얻어진 유기층을 농축함으로써, 화합물 (6-S) 를 얻을 수 있다. 또, 화합물 (6-S) 에 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물을 첨가함으로써, 화합물 (6-S) 의 알칼리 금속염을 얻을 수 있다. 화합물 (6-S) 의 알칼리 금속염 수용액을 적절히 농축, 냉각시킴으로써, 화합물 (6-S) 의 알칼리 금속염을 단리할 수도 있다. 화합물 (6-S) 및 그 염은, 재결정에 의해 추가로 정제할 수도 있다. 화합물 (6-S) 의 알칼리 금속염 수용액과 황산, 염산 등의 산을 혼합하고, 석출된 고체를 여과에 의해 취득하거나, 또는 그 혼합물을 유기 용매로 추출하고 유기층을 농축하여 화합물 (6-S) 를 단리할 수도 있다.
화합물 (6-S) 및 그 염으로는, 6-클로로-3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산, 6-브로모-3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산, 6-클로로-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산, 6-브로모-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산, 6-클로로-3-(프로필술포닐)피리딘-2-카르복실산, 6-브로모-3-(프로필술포닐)피리딘-2-카르복실산, 6-클로로-3-(부틸술포닐)피리딘-2-카르복실산, 6-브로모-3-(부틸술포닐)피리딘-2-카르복실산, 6-클로로-3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산리튬, 6-브로모-3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산리튬, 6-클로로-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산리튬, 6-브로모-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산리튬, 6-클로로-3-(프로필술포닐)피리딘-2-카르복실산리튬, 6-브로모-3-(프로필술포닐)피리딘-2-카르복실산리튬, 6-클로로-3-(부틸술포닐)피리딘-2-카르복실산리튬, 6-브로모-3-(부틸술포닐)피리딘-2-카르복실산리튬, 6-클로로-3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산나트륨, 6-브로모-3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산나트륨, 6-클로로-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산나트륨, 6-브로모-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산나트륨, 6-클로로-3-(프로필술포닐)피리딘-2-카르복실산나트륨, 6-브로모-3-(프로필술포닐)피리딘-2-카르복실산나트륨, 6-클로로-3-(부틸술포닐)피리딘-2-카르복실산나트륨, 6-브로모-3-(부틸술포닐)피리딘-2-카르복실산나트륨, 6-클로로-3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨, 6-브로모-3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨, 6-클로로-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨, 6-브로모-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨, 6-클로로-3-(프로필술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨, 6-브로모-3-(프로필술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨, 6-클로로-3-(부틸술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨, 6-브로모-3-(부틸술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨 등을 들 수 있다.
공정 DS 는, 화합물 (6-S) 또는 그 염을, 염기 및 불균일계 천이 금속 촉매의 존재하에서 환원시켜, 식 (7) 로 나타내는 화합물 (이후, 화합물 (7) 이라고 기재한다) 또는 그 염을 얻는 공정이다.
불균일계 천이 금속 촉매로는, 팔라듐/탄소, 팔라듐/실리카, 팔라듐/알루미나, 팔라듐/황산바륨 등의 불균일계 팔라듐 촉매；백금/탄소, 백금/실리카, 백금/알루미나 등의 불균일계 백금 촉매；루테늄/탄소, 루테늄/실리카, 루테늄/알루미나 등의 불균일계 루테늄 촉매；로듐/탄소, 로듐/실리카, 로듐/알루미나 등의 불균일계 로듐 촉매；이리듐/탄소 등의 불균일계 이리듐 촉매；오스뮴/탄소 등의 불균일계 오스뮴 촉매；니켈 규조토 촉매, 레이니 니켈 등의 불균일계 니켈 촉매；레이니 코발트 촉매 등의 코발트 촉매 등을 들 수 있고, 백금족 원소인 팔라듐, 백금, 루테늄, 로듐, 이리듐 및 오스뮴의 불균일계 백금족 촉매가 바람직하고, 불균일계 팔라듐 촉매가 공업적으로 사용하는 데에 있어서 보다 바람직하고, 팔라듐/탄소가 가장 바람직하다.
불균일계 촉매의 사용량은, 화합물 (6-S) 의 100 몰에 대해 통상적으로 0.01 ∼ 5 몰의 비율, 바람직하게는 0.05 ∼ 0.5 몰의 비율이다.
염기는, 생성되는 할로겐화수소를 중화할 수 있는 것이면 되고, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염：탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 탄산수소염：아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 옥살산리튬, 옥살산나트륨, 옥살산칼륨 등의 알칼리 금속 카르복실산염, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨 등의 알칼리 금속 인산염：인산수소리튬, 인산수소나트륨, 인산수소칼륨 등의 알칼리 금속 인산수소염, 인산이수소리튬, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨 등의 알칼리 금속 인산이수소염 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (6-S) 에 대해 통상적으로 0.5 ∼ 5.0 몰배, 바람직하게는 1.0 ∼ 3.0 몰배이다. 화합물 (6-S) 의 염을 사용하는 경우, 염기의 사용량은, 화합물 (6-S) 의 염에 대하여, 통상 0.3 ∼ 3 몰배, 바람직하게는 0.5 ∼ 1.5 몰배이다.
환원 반응에는, 수소, 포름산암모늄 등의 환원제가 사용된다.
수소를 사용하는 경우, 수소 분압은 통상적으로 0.01 ∼ 5 ㎫, 바람직하게는 0.05 ∼ 1 ㎫ 이다.
포름산암모늄을 사용하는 경우, 그 사용량은, 화합물 (6-S) 에 대해 통상적으로 0.8 ∼ 5 몰배, 바람직하게는 1.0 ∼ 3.0 몰배이다.
환원 반응은, 통상 용매 중에서 실시되고, 용매로는 예를 들어 물：메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올 용매：톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매：테트라하이드로푸란, 메틸tert-부틸에테르 등의 에테르 용매：아세트산에틸, 아세트산프로필 등의 에스테르 용매：아세톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤 용매：N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매 및 그 혼합 용매를 들 수 있다.
공정 DS 의 환원 반응은, 통상 화합물 (6-S), 염기, 불균일 천이 금속 촉매 및 환원제를 혼합함으로써 실시되고, 혼합시에는, 예를 들어, 화합물 (6-S), 염기 및 불균일 천이 금속 촉매의 혼합물에 환원제를 첨가하는 방법, 염기와 불균일 천이 금속 촉매의 혼합물에 화합물 (6-S) 와 환원제를 각각 첨가하는 방법을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 10 ∼ 100 ℃, 바람직하게는 20 ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도, 수소 분압에 따라 상이한데, 통상적으로 1 ∼ 50 시간이다.
반응 종료 후, 촉매 등의 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축함으로써, 화합물 (7) 의 염을 얻을 수 있다.
그 염에 염산, 황산 등의 산 수용액을 첨가하고 석출된 고체를 여과 분리함으로써, 또는 그 염에 염산, 황산 등의 산 수용액을 첨가하고 유기 용매로 추출하고 얻어진 유기층을 농축함으로써, 화합물 (7) 을 단리할 수 있다. 화합물 (7) 및 그 염은, 재결정에 의해 추가로 정제할 수도 있다.
화합물 (7) 및 그 염의 구체예로는, 3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산, 3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산, 3-(프로필술포닐)피리딘-2-카르복실산, 3-(부틸술포닐)피리딘-2-카르복실산, 3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산리튬, 3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산리튬, 3-(프로필술포닐)피리딘-2-카르복실산리튬, 3-(부틸술포닐)피리딘-2-카르복실산리튬, 3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산나트륨, 3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산나트륨, 3-(프로필술포닐)피리딘-2-카르복실산나트륨, 3-(부틸술포닐)피리딘-2-카르복실산나트륨, 3-(메틸술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨, 3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨, 3-(프로필술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨 및 3-(부틸술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨을 들 수 있다.
화합물 (1-S) 는, 식 (4) 로 나타내는 화합물 (이후, 화합물 (4) 라고 기재한다) 과 식 (5) 로 나타내는 화합물 (이후, 화합물 (5) 라고 기재한다) 을 반응시키는 공정 BS 에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (4) 에 있어서의 X 로는 염소 원자가 바람직하고, Y 로는 염소 원자가 바람직하다.
화합물 (4) 로는, 예를 들어 3,6-디플루오로피리딘-2-카르복실산클로라이드, 3,6-디플루오로피리딘-2-카르복실산브로마이드, 3,6-디플루오로피리딘-2-카르복실산요오다이드, 3,6-디클로로피리딘-2-카르복실산클로라이드, 3,6-디클로로피리딘-2-카르복실산브로마이드, 3,6-디클로로피리딘-2-카르복실산요오다이드, 3,6-디브로모피리딘-2-카르복실산클로라이드, 3,6-디브로모피리딘-2-카르복실산브로마이드, 3,6-디브로모피리딘-2-카르복실산요오다이드, 3,6-디요오드피리딘-2-카르복실산클로라이드, 3,6-디요오드피리딘-2-카르복실산브로마이드 및 3,6-디요오드피리딘-2-카르복실산요오다이드를 들 수 있다.
화합물 (4) 는, 예를 들어 대응하는 카르복실디요오드피리딘 산할로겐화물 등으로 할로겐화함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (5) 에 있어서의 R1 은 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기가 바람직하고, 메틸기 및 에틸기가 보다 바람직하고, M 은 수소 원자, 나트륨 및 칼륨이 바람직하다.
화합물 (5) 로는, 메탄티올, 에탄티올, 프로판티올, 부탄티올, 옥탄티올 등의 알칸티올：리튬메탄티올레이트, 나트륨메탄티올레이트, 칼륨메탄티올레이트, 리튬에탄티올레이트, 나트륨에탄티올레이트, 칼륨에탄티올레이트, 리튬프로판티올레이트, 나트륨프로판티올레이트, 칼륨프로판티올레이트, 리튬부탄티올레이트, 나트륨부탄티올레이트, 칼륨부탄티올레이트 등의 알칼리 금속 알칸티올레이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄티올, 에탄티올, 나트륨메탄티올레이트, 칼륨메탄티올레이트, 나트륨에탄티올레이트, 칼륨에탄티올레이트이다.
화합물 (5) 에 있어서의 M 이 수소 원자인 경우, 공정 BS 를 염기의 존재하에서 실시해도 된다. 염기로는, 공정 AS 에서 사용되는 염기에 추가하여, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 제 3 급 아민을 들 수 있다.
공정 BS 에 사용되는 바람직한 염기는, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 제 3 급 아민：수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물：수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물：리튬tert-부틸레이트, 나트륨tert-부틸레이트, 칼륨tert-부틸레이트 등의 알칼리 금속 제 3 급 알코올레이트이다.
공정 BS 는 통상 용매 중에서 실시되고, 용매로는 예를 들어 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매, 모노클로로벤젠, o-디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소 용매, 테트라하이드로푸란, 메틸tert-부틸에테르 등의 에테르 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴 용매, 아세트산에틸, 아세트산프로필 등의 에스테르 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매, 물 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
공정 BS 는, 통상 화합물 (4) 및 화합물 (5) 를 혼합함으로써 실시되고, 혼합시에, 화합물 (5) 에 화합물 (4) 를 첨가해도 되고, 화합물 (4) 에 화합물 (5) 를 첨가해도 된다.
염기를 사용하는 경우에는, 화합물 (5) 및 염기의 혼합물에 화합물 (4) 를 첨가해도 되고, 화합물 (4) 에 화합물 (5) 및 염기의 혼합물을 첨가해도 된다. 또, 알칼리 금속 알코올레이트를 사용하는 경우, M 이 수소 원자인 화합물 (5) 와 알칼리 금속 알코올레이트의 혼합물을 농축하여, 부생되는 알코올을 제외한 후에 화합물 (4) 와 반응시켜도 된다.
염기가 제 3 급 아민인 경우, 화합물 (4) 와 염기의 혼합물에 화합물 (5) 를 첨가해도 된다.
반응 혼합물이 유기층과 수층으로 분리되는 경우에는, 상관 이동 촉매를 사용해도 되고, 상관 이동 촉매로는, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄하이드록시드, 벤질트리메틸암모늄브로마이드, 벤질트리메틸암모늄클로라이드, 벤질트리메틸암모늄하이드록시드 등의 4 급 암모늄염：테트라부틸포스포늄클로라이드, 테트라부틸포스포늄브로마이드, 테트라부틸포스포늄하이드록시드, 테트라페닐포스포늄브로마이드, 테트라페닐포스포늄클로라이드 등의 포스포늄염 등을 들 수 있다.
상관 이동 촉매의 사용량은, 화합물 (5) 에 대해 통상적으로 0.01 ∼ 1.0 몰배, 바람직하게는 0.02 ∼ 0.3 몰배이다.
반응 온도는 통상 -10 ∼ 100 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 상이한데, 통상적으로 1 ∼ 50 시간이다.
화합물 (5) 의 사용량은, 화합물 (4) 에 대해 통상적으로 0.8 ∼ 3.0 몰배, 바람직하게는 1.0 ∼ 1.5 몰배이다.
염기의 사용량은, 화합물 (5) 에 대해 통상적으로 0.8 ∼ 3.0 몰배, 바람직하게는 0.9 ∼ 1.2 몰배이다.
반응 종료 후, 통상적인 후 처리에 의해 화합물 (1-S) 를 단리할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 농축함으로써, 또는 반응 혼합물에 물을 첨가하고 유기 용매로 추출하고 얻어진 유기층을 농축함으로써, 화합물 (1-S) 를 단리할 수 있다. 얻어진 화합물 (1-S) 를 추가로 칼럼 크로마토그래피, 재결정에 의해 정제할 수도 있다.
화합물 (5) 와 화합물 (2) 가 동일한 경우, 공정 BS 에 의해 얻어진 화합물 (1-S) 를 단리하지 않고, 원 포트로 화합물 (3-S) 를 얻을 수 있다.
화합물 (2) 및 화합물 (5) 에 있어서의 M 이 수소 원자인 경우, 원 포트로 화합물 (3-S) 를 제조하려면, 통상적으로 염기가 사용되고, 염기로는, 공정 AS 에서 사용되는 염기를 들 수 있다. 원 포트에서의 제조에 사용되는 염기로는, 바람직하게는, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물：수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물：리튬tert-부틸레이트, 나트륨tert-부틸레이트, 칼륨tert-부틸레이트 등의 알칼리 금속 제 3 급 알코올레이트이다.
화합물 (5) 의 사용량은, 화합물 (2) 와 화합물 (5) 의 합계로, 화합물 (4) 에 대해 통상적으로 1.6 ∼ 6 몰배, 바람직하게는 2.0 ∼ 3.0 몰배, 보다 바람직하게는 2.0 ∼ 2.5 몰배이다.
염기의 사용량은, 화합물 (5) 에 대해 통상적으로 0.8 ∼ 3.0 몰배, 바람직하게는 0.9 ∼ 1.2 몰배이다.
반응 혼합물이 유기층과 수층으로 분리되는 경우에는, 상관 이동 촉매를 사용해도 되고, 상관 이동 촉매로는, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄하이드록시드, 벤질트리메틸암모늄브로마이드, 벤질트리메틸암모늄클로라이드, 벤질트리메틸암모늄하이드록시드 등의 4 급 암모늄염：테트라부틸포스포늄클로라이드, 테트라부틸포스포늄브로마이드, 테트라부틸포스포늄하이드록시드, 테트라페닐포스포늄브로마이드, 테트라페닐포스포늄클로라이드 등의 포스포늄염 등을 들 수 있다.
상관 이동 촉매의 사용량은, 화합물 (5) 에 대해 통상적으로 0.01 ∼ 1.0 몰배, 바람직하게는 0.02 ∼ 0.3 몰배이다.
반응 온도는 통상적으로 -10 ∼ 100 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 상이한데, 통상적으로 1 ∼ 50 시간이다.
반응 종료 후, 통상적인 후 처리에 의해 화합물 (3-S) 를 단리할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 유기 용매로 추출하고 얻어진 유기층을 농축함으로써, 화합물 (3-S) 를 단리할 수 있다. 얻어진 화합물 (3-S) 는, 칼럼 크로마토그래피, 재결정에 의해 추가로 정제할 수도 있다.
실시예
이하, 실시예를 사용하여 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들의 예에만 한정되는 것은 아니다.
먼저, 화합물 (1-S) 및 화합물 (4) 의 제조 방법을 참고예로 나타낸다.
참고예 1
Figure pct00006
질소 분위기하, 3,6-디클로로피리딘-2-카르복실산 52.63 g (순도 95.1 wt％), 톨루엔 100 g 및 N,N-디메틸포름아미드 0.95 g 의 혼합물에, 80 ℃ 에서 염화티오닐 34.08 g 을 1 시간에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 냉각시키고, 82.17 g 까지 감압하에서 농축하였다. 농축물에 톨루엔 68 g 을 첨가하고, 실온에서 에틸메르캅탄 17.80 g 을 15 분에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 감압하에 농축하여, 3,6-디클로로피리딘-2-티오카르복실산S-에틸의 톨루엔 용액 61.49 g 을 얻었다.
참고예 2
Figure pct00007
질소 분위기하, 3,6-디클로로피리딘-2-카르복실산 26.29 g (순도 95.1 wt％), 톨루엔 63 g 및 N,N-디메틸포름아미드 0.48 g 의 혼합물에, 80 ℃ 에서 염화티오닐 17.04 g 을 0.5 시간에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 냉각시키고, 감압하에서 농축함으로써, 3,6-디클로로피리딘-2-카르복실산클로라이드의 톨루엔 용액 47.67 g 을 얻었다 (반응 혼합물을 메탄올과 혼합함으로써 확인하였다).
실시예 1
Figure pct00008
참고예 2 에 기재된 방법으로 합성한 3,6-디클로로피리딘-2-카르복실산클로라이드 54.8 g 을 함유하는 톨루엔 용액 82.2 g 에, 실온에서 에틸메르캅탄 17.80 g 을 15 분에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 감압하에 농축하여, 3,6-디클로로피리딘-2-티오카르복실산S-에틸의 톨루엔 용액 110.96 g 을 얻었다.
Figure pct00009
실시예 2
Figure pct00010
질소 분위기하, 수산화나트륨 3.92 g (순도 95 ％) 및 물 20 g 의 혼합 용액에, 에틸메르캅탄 5.79 g 을 실온에서 2 분간에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 테트라부틸암모늄브로마이드 2.73 g 을 첨가하고, 참고예 1 에서 합성한 3,6-디클로로피리딘-2-티오카르복실산S-에틸의 톨루엔 용액 36.09 g 을 30 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 5 시간 교반하였다. 분액 후, 수층을 제거하고, 유기층을 10 wt％ 식염수 10 g 으로 세정하였다. 유기층을 감압하에서 농축하여, 6-클로로-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸 22.56 g (함량 85.85 wt％) 을 얻었다. 3-클로로-6-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸의 함량은 4.3 wt％ 였다.
실시예 3
Figure pct00011
6-클로로-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸 10.0 g (순도 80.2 wt％), 텅스텐산나트륨이수화물 203.8 ㎎, 에틸렌디아민사아세트산·이나트륨염·이수화물 227.5 ㎎, 96 wt％ 황산 241.1 ㎎ 및 물 8 g 의 혼합물에, 31.3 wt％ 과산화수소수 15.70 g 을 80 ℃ 에서 6 시간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 냉각시키고, 추가로 31.3 wt％ 과산화수소수 4.43 g 을 1 시간에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 2 시간 교반하였다. 그 후, 빙욕하에서 아황산나트륨 1.53 g 을 첨가하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH 를 1.05 로 하고, 메틸이소부틸케톤으로 추출하였다. 얻어진 유기층에 수산화칼륨 수용액을 첨가하여 pH 를 5.6 으로 하고, 실온에서 30 분간 교반 후 분액하였다. 얻어진 수층에 35 wt％ 염산을 첨가하여 pH 를 0.8 로 하고, 석출된 고체를 여과하였다. 고체를 물로 세정하고, 건조시킴으로써, 6-클로로-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산 6.38 g 을 얻었다.
Figure pct00012
실시예 4
Figure pct00013
6-클로로-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸 20.00 g (순도 96.00 wt％), 텅스텐산나트륨이수화물 483.8 ㎎, 에틸렌디아민사아세트산·이나트륨염·이수화물 505.2 ㎎, 96 wt％ 황산 568.0 ㎎ 및 물 19.2 g 의 혼합물에, 60.3 wt％ 과산화수소수 18.26 g 을 80 ℃ 에서 8 시간에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 냉각시키고, 추가로 60.3 wt％ 과산화수소수 5.54 g 을 1 시간에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 8.5 시간 교반하였다. 그 후, 실온에서 20 ％ 아황산나트륨 수용액 1.77 g 을 첨가하고, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH 를 1.1 로 하고, 메틸이소부틸케톤으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 25.4 g 이 되도록 농축하고, 헵탄 14.3 g 을 60 ℃ 에서 적하하였다. 냉각 후, 실온에서 3 시간 교반하고, 석출된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 헵탄 9.60 g 으로 세정하고, 건조시킴으로써, 6-클로로-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산 16.70 g 을 얻었다.
실시예 5
Figure pct00014
6-클로로-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸 111.69 g (순도 89.53 wt％), 텅스텐산나트륨이수화물 2.52 g, 에틸렌디아민사아세트산·이나트륨염·이수화물 2.84 g, 96 wt％ 황산 3.06 g, 톨루엔 25.0 g 및 물 10.0 g 의 혼합물에, 60.0 wt％ 과산화수소수 125.6 g 을 50 ℃ 에서 8 시간에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 실온에서 22 ％ 아황산나트륨 수용액 33.1 g 을 첨가하고, 48 wt％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH 를 0.6 으로 하고, 메틸이소부틸케톤으로 추출하였다. 얻어진 유기층에 수산화칼륨 수용액을 첨가하여 pH 를 5.5 로 하고, 실온에서 30 분간 교반 후 분액하여, 6-클로로-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨 96.4 g 을 함유하는 수용액 260.4 g 을 얻었다.
Figure pct00015
실시예 6
Figure pct00016
98 ％ 황산 24.4 g 과 물 70 g 의 혼합액에, 10 ℃ 에서 6-클로로-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨 70.0 g 을 함유하는 수용액 176.8 g 을 2.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 40 ℃ 로 승온시키고, 동일한 온도에서 2 시간 교반 후, 5 ℃ 로 냉각시키고 석출된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 물 70 g 으로 세정하고, 건조시킴으로써, 6-클로로-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산 58.1 g 을 얻었다.
실시예 7
Figure pct00017
질소 분위기하, 6-클로로-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산 3.00 g, 메탄올 6.00 g 및 탄산수소칼륨 2.53 g 의 혼합물에 Pd/C (Pd 담지율 5 wt％, 함수율 60.9 wt％) 150 ㎎ 을 첨가하고, 수소 분위기하, 40 ℃ 에서 6.5 시간 교반하였다. 질소 치환 후, Pd/C 를 여과하고, 메탄올 6.34 g 으로 Pd/C 를 세정하였다. 여과액과 세정액을 합치고, 감압하에 6.48 g 까지 농축하고, 계속해서 톨루엔 6.00 g 을 첨가하고, 감압하에서 7.24 g 이 될 때까지 농축하였다. 농축물에 메탄올 2.38 g 을 첨가하고, 감압하에서 8.21 g 이 될 때까지 농축하였다. 농축물에 톨루엔 6.0 g 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 얻어진 고체를 톨루엔 2.0 g 으로 세정 후, 감압하에서 건조시킴으로써, 3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산칼륨 2.66 g 을 얻었다.
Figure pct00018
실시예 8
Figure pct00019
질소 분위기하, 탄산나트륨 0.98 g 및 메탄올 1.6 g 의 혼합물에, 6-클로로-3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산 2.2 g 과 메탄올 3.2 g 의 혼합액을 첨가하고 실온에서 10 분간 교반하였다. 혼합물에 Pd/C (Pd 담지율 5 wt％, 함수율 50 wt％) 110 ㎎ 을 첨가하고, 수소 분위기하, 40 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 추가로 Pd/C 를 110 ㎎ 추가하고, 수소 분위기하, 40 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 질소 치환 후, 반응 혼합물에 물 2.2 g 을 첨가하고, Pd/C 를 여과하고, 물 2.0 g 으로 Pd/C 를 세정하였다. 여과액과 세정액을 합치고, 감압하에서 4.83 g 까지 농축하고, 그것에 35 wt％ 염산 0.90 g 을 1 시간에 걸쳐 적하하고, 추가로 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 얻어진 고체를 물 1 g 으로 세정 후, 감압하에서 건조시킴으로써, 3-(에틸술포닐)피리딘-2-카르복실산 1.55 g 을 얻었다.
Figure pct00020
실시예 9
Figure pct00021
질소 분위기하, 수소화나트륨 2.17 g (순도 60.4 wt％) 및 톨루엔 10 g 의 혼합물에 에틸메르캅탄 3.40 g 을 실온에서 0.5 시간에 걸쳐 적하하고, 5 분간 교반한 후, 후술하는 참고예 2 에서 얻어지는 3,6-디클로로피리딘-2-카르복실산클로라이드의 톨루엔 용액 9.80 g 을 50 ℃ 에서 0.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 동일한 온도에서 3 시간 교반하고, 추가로 실온에서 16 시간 교반하였다. 그 후, 에틸메르캅탄 0.24 g 을 50 ℃ 에서 첨가하고, 동일한 온도에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 g 및 10 ％ 식염수 10 g 으로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 감압하에서 농축함으로써, 6-클로로-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸 6.89 g (순도 83.2 wt％) 을 얻었다. 3-클로로-6-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸의 함량은 1.8 wt％ 였다.
Figure pct00022
실시예 10
Figure pct00023
질소 분위기하, 테트라부틸암모늄브로마이드 1.68 g, 수산화나트륨 4.60 g (순도 95 ％), 물 10 g 및 톨루엔 10 g 의 혼합물에 에틸메르캅탄 6.80 g 을 실온에서 10 분간에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 3,6-디클로로피리딘-2-카르복실산클로라이드의 톨루엔 용액 20.00 g (순분 (純分) 10.96 g) 을 20 ℃ 에서 30 분간에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 5 시간 교반하였다. 분액하여 얻은 유기층을 물 10 g 으로 세정한 후, 감압하에서 농축하여, 6-클로로-3-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸 13.59 g (함량 85.82 wt％) 을 얻었다. 3-클로로-6-(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸의 함량은 4.3 wt％, 3,6-디(에틸티오)피리딘-2-티오카르복실산S-에틸의 함량은 1.8 wt％ 였다.
비교예 1
Figure pct00024
질소 분위기하, 3,6-디클로로피리딘-2-카르복실산 100 ㎎, 수소화나트륨 45.7 ㎎ (함량 60 ％) 및 테트라하이드로푸란 1 ㎖ 의 혼합물에, 실온에서 에틸메르캅탄 35.5 ㎎ 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 6-클로로-3-(에틸티오)피리딘-2-카르복실산은 생성되지 않고, 3-클로로-6-(에틸티오)피리딘-2-카르복실산이 면적 백분율로 10 ％ 생성되어 있었다.
본 발명에 있어서, R1 이 직사슬 알킬기인 에스테르 대신에 카르복실산 (R1 이 수소 원자) 을 사용하면, 3-위치의 할로겐 원자를 선택적으로 알킬티오기로 치환할 수 없었다.
산업상 이용가능성
본 발명 방법에 의해, 의농약의 제조 중간체로서 유용한 3-(알킬술포닐)피리딘-2-카르복실산 등의 화합물을 제조할 수 있다.

Claims (8)

  1. 식 (1-S)
    Figure pct00025

    [식 중, R1 은 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물과 식 (2)
    R2SM2 (2)
    [식 중, R2 는 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, M2 는 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (3-S)
    Figure pct00026

    [식 중, R1, R2 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정,
    식 (3-S) 로 나타내는 화합물과 과산화수소를, 텅스텐 촉매 및 산의 존재하에서 반응시켜, 식 (6-S)
    Figure pct00027

    [식 중, X 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정, 및
    식 (6-S) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을, 염기 및 불균일계 천이 금속 촉매의 존재하에서 환원시켜, 식 (7)
    Figure pct00028

    [식 중, R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 포함하는, 식 (7) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  2. 식 (4)
    Figure pct00029

    [식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Y 는 할로겐 원자를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물과 식 (5)
    R1SM1 (5)
    [식 중, R1 은 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, M1 은 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (1-S)
    Figure pct00030

    [식 중, R1 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정,
    식 (1-S) 로 나타내는 화합물과 식 (2)
    R2SM2 (2)
    [식 중, R2 는 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, M2 는 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (3-S)
    Figure pct00031

    [식 중, R1, R2 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정,
    식 (3-S) 로 나타내는 화합물과 과산화수소를, 텅스텐 촉매 및 산의 존재하에서 반응시켜, 식 (6-S)
    Figure pct00032

    [식 중, X 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정, 및
    식 (6-S) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을, 염기 및 불균일계 천이 금속 촉매의 존재하에서 환원시켜, 식 (7)
    Figure pct00033

    [식 중, R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 포함하는, 식 (7) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  3. 식 (1-S)
    Figure pct00034

    [식 중, R1 은 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물과 식 (2)
    R2SM2 (2)
    [식 중, R2 는 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, M2 는 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (3-S)
    Figure pct00035

    [식 중, R1, R2 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정, 및
    식 (3-S) 로 나타내는 화합물과 과산화수소를, 텅스텐 촉매 및 산의 존재하에서 반응시켜, 식 (6-S)
    Figure pct00036

    [식 중, X 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 염을 얻는 공정을 포함하는, 식 (6-S) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  4. 식 (4)
    Figure pct00037

    [식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Y 는 할로겐 원자를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물과 식 (5)
    R1SM1 (5)
    [식 중, R1 은 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, M1 은 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (1-S)
    Figure pct00038

    [식 중, R1 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정,
    식 (1-S) 로 나타내는 화합물과 식 (2)
    R2SM2 (2)
    [식 중, R2 는 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, M2 는 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (3-S)
    Figure pct00039

    [식 중, R1, R2 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정, 및
    식 (3-S) 로 나타내는 화합물과 과산화수소를, 텅스텐 촉매 및 산의 존재하에서 반응시켜, 식 (6-S)
    Figure pct00040

    [식 중, X 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 식 (6-S) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
  5. 식 (1-S)
    Figure pct00041

    [식 중, R1 은 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물과 식 (2)
    R2SM2 (2)
    [식 중, R2 는 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, M2 는 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 반응시키는, 식 (3-S)
    Figure pct00042

    [식 중, R1, R2 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물의 제조 방법.
  6. 식 (4)
    Figure pct00043

    [식 중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, Y 는 할로겐 원자를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물과 식 (5)
    R1SM1 (5)
    [식 중, R1 은 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, M1 은 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (1-S)
    Figure pct00044

    [식 중, R1 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정, 및
    식 (1-S) 로 나타내는 화합물과 식 (2)
    R2SM2 (2)
    [식 중, R2 는 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, M2 는 수소 원자 또는 알칼리 금속을 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 반응시켜, 식 (3-S)
    Figure pct00045

    [식 중, R1, R2 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 식 (3-S) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
  7. 식 (3-S)
    Figure pct00046

    [식 중, R1 은 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, R2 는 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물.
  8. 식 (6-S)
    Figure pct00047

    [식 중, R2 는 C1 ∼ C8 의 직사슬 알킬기를 나타내고, X 는 할로겐 원자를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물.
KR1020177001317A 2014-06-26 2015-06-22 3-(알킬술포닐)피리딘-2-카르복실산의 제조 방법 KR102332262B1 (ko)

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