JP6910957B2 - 置換シアノピリジン類の接触水素化および置換ピリジルメチルベンズアミド類の製造方法 - Google Patents

置換シアノピリジン類の接触水素化および置換ピリジルメチルベンズアミド類の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、式（Ｉ）の置換ピリジルメチルベンズアミド誘導体、具体的には２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチル｝ベンズアミド（フルオピコリド）の新規の製造方法、ならびに金属触媒、具体的にはパラジウム触媒など、触媒改質剤、および酸の存在下で、置換シアノピリジン誘導体、具体的には、３−クロロ−２−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン［＝Ｐｙ−ＣＮ］を対応する置換２−メチルアミノピリジン誘導体、具体的には２−アミノメチル−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン［＝Ｐｙ−メチルアミン］またはその塩に接触水素化するための新規の方法に関する。
式（Ｉ）：
Figure 0006910957
 ［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
ｑは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
各置換基Ｘは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるように選択され、但し、１つ以上のＸは、ハロゲンであり、
Ｙは、ハロゲンである］
の置換ピリジルメチルベンズアミド誘導体は、植物病原性真菌に対して高度に活性である。式（Ｉ）の化合物は、欧州第Ｂ−１０５６７２３号に記載されている。
置換がピリジン環上に存在する置換シアノピリジン誘導体、具体的には３−クロロ−２−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジンなどは、以下に示す式（Ｉａ）：
Figure 0006910957
 に係る市販の殺真菌剤であるフルオピコリド（２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチル｝ベンズアミド）の製造のための重要な中間体である。
一般に、ニトリルの接触水素化は、文献において周知であり、酸性条件下または塩基性条件下で異なる触媒を用いて行うことができる（Nishimura in "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", pp. 254 - 285, John Wiley and Sons, New York, 2001）。所望の第一級アミンへのニトリルの接触水素化は、通常、かなりの量の第二級および第三級アミンの形成を伴い、これらは、所望の第一級アミンを汚染し、分離を非常に複雑で、費用がかかり、非効率的なものとするため、工業的規模の使用に適当ではないことも知られている。
接触水素化によるフルオピコリドの製造は、国際公開第Ａ２００２／１６３２２号に記載されている。
国際公開第２００２／１６３２２号は、メタノールであるプロトン性溶媒中の木炭上のパラジウム触媒の存在下での３−クロロ−２−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン［Ｐｙ−ＣＮ］の２−アミノメチル−３クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン［＝Ｐｙ−メチルアミン］への接触水素化を具体的に開示している。国際公開第２００２／１６３２２号に記載された方法は、［Ｐｙ−ＣＮ］から［Ｐｙ−メチルアミン］への水素化反応の収率が低いという欠点を有する。この方法のもう一つの問題点は、最終生成物の５％に達し得る多量の副生成物が形成されることによる触媒不活性化の可能性である。副生成物には、脱塩素化化合物、具体的には２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミンが含まれるが、これに限定されない。また、反応混合物は多量の塩酸を含み、したがって非常に腐食性である。溶媒メタノールは、塩酸と反応し、毒性があり、分離する必要のある気体のクロロメタンを形成する。結果として、記載の方法は、経済的、環境的、および安全性の観点から不利である。
所望の生成物に対する低い選択性および異なる副生成物の形成は、式（ＩＩＩ）の化合物の経済的な単離を工業的規模で許容できないものにする。
したがって、記載された先行技術の方法は、大規模生産には適していない。対照的に、本発明の新規方法は、以下に詳細に記載するように、望ましくない副生成物の形成を著しく減少させ、特に、望ましくない脱ハロゲン化副生成物の形成を減少させ、所望の反応生成物の収率を著しく増加させる経済的な方法を与える。
Ｘ置換基の１つ以上がハロゲンである、下記に開示される式（ＩＩ）の置換シアノピリジンの化学選択的接触水素化には通常問題がある。このような化合物は、接触水素化の間に容易に脱ハロゲン化され、それにより、望ましくない脱ハロゲン化副生成物を形成する。
１つ以上のＸ置換基がハロゲン、好ましくは塩素である、式（ＩＩ）のそれぞれの置換シアノピリジン誘導体は、以下の式（ＩＩ’）によって定義することができる。接触水素化過程の間に脱ハロゲン化されると、以下に定義する式（ＩＩ’’）の対応する脱ハロゲン化化合物が形成され得る。
Figure 0006910957
したがって、本発明の目的は、以下に定義する式（ＩＩＩ）の置換２−メチルアミノピリジン誘導体を式（ＩＩ）の置換シアノピリジル誘導体から製造するための工業的規模に適した新規のより安全でより経済的かつ環境的に実行可能な方法を与えることである。本明細書に記載の方法は、特に、脱ハロゲン化副生成物をより少なくする。
式（ＩＩＩ）の化合物からのフルオピコリド（式（Ｉａ））の製造は、国際公開第９９／４２４４７号および国際公開第Ａ２００２／１６３２２号などから当該分野で公知である。これらの文献には、２−メチルアミノピリジン誘導体の置換ベンゾイル誘導体によるアシル化による置換ピリジルメチルベンズアミド誘導体の形成が記載されている。しかしながら、式（Ｉ）の置換ピリジルメチルベンズアミド誘導体、例えば式（Ｉａ）のフルオピコリドを得るための国際公開第９９／４２４４７号および国際公開第Ａ２００２／１６３２２号に記載されている方法は、水素化工程の低収率、脱ハロゲン化副生成物の形成、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体の単離、および単離された物質に関する安定性の問題などのいくつかの不都合を有する。したがって、本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の置換ピリジルメチルベンズアミド誘導体を式（ＩＩＩ）の置換２−メチルアミノピリジン誘導体から製造するための工業的規模に適した新規でより安全でより経済的かつ環境的に実行可能な方法を与えることである。
本発明の目的は、
式（ＩＩＩ）：
Figure 0006910957
 ［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
各置換基Ｘは、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるように選択される］
の置換２−メチルアミノピリジン誘導体およびその対応する塩を製造するための方法（Ａ１）であって、
ステップ（Ａ）において、
式（ＩＩ）：
Figure 0006910957
 ［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
各置換基Ｘは、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるように選択される］
の置換シアノピリジル誘導体を、
金属触媒、触媒改質剤、および酸の存在下で水素化し、前記触媒改質剤の量が、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．００００００１当量〜約１０当量の範囲にあることを特徴とする、前記方法（Ａ１）によって達成される。
式（ＩＩＩ）の化合物からのフルオピコリド（式Ｉａ）の製造は、国際公開第Ａ２００２／１６３２２号などから当業者に公知である。
方法（Ａ）は、触媒を濾別した後、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体を含んでなる反応混合物に適当な塩基を添加してｐＨ値を調整する、ステップ（Ａ１）の後の追加のステップ（Ａ１ａ）を含んでなってもよい。
方法（Ａ）は、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体を含んでなる反応溶液の溶媒を除去する、ステップ（Ａ１）または（Ａ１ａ）の後の追加のステップ（Ａ２）を含んでなってもよい。
方法（Ａ）は、ステップ（Ａ２）の残渣に塩基を添加し、必要に応じて、その前、同時、またはその後に有機溶媒を添加する、ステップ（Ａ１）および（Ａ２）の後の追加のステップ（Ａ３）を含んでなってもよい。
方法（Ａ）は、有機相（非水溶性）を水相から分離し、必要に応じて酸を有機相に添加する、ステップ（Ａ１）、（Ａ２）、および（Ａ３）の後の追加のステップ（Ａ４）を含んでなってもよい。
方法（Ａ）は、式（ＩＩＩ）の沈殿生成物を、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体を含んでなる反応懸濁液から単離する、ステップ（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、および（Ａ４）の後の追加のステップ（Ａ５）を含んでなってもよい。
本発明の他の態様は、
式（Ｉ）：
Figure 0006910957
 ［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
ｑは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
各置換基Ｘは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるように選択され、但し、１つ以上のＸは、ハロゲンであり、
Ｙは、ハロゲンである］
の置換ピリジルメチルベンズアミドの製造のための方法（Ｂ）であって、
ステップ（Ｂ２）において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその対応する塩を、適当な溶媒中で、適当な塩基の存在下で、
式（ＩＶ）：
Figure 0006910957
 ［式中、
ｑは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
Ｙは、ハロゲンであり、
Ｌ１は、脱離基である］
の化合物と反応させることを特徴とする、前記方法（Ｂ）である。
本発明の他の態様は、
式（Ｉ）：
Figure 0006910957
 ［式中、
ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
ｑは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
各置換基Ｘは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるように選択され、但し、１つ以上のＸは、ハロゲンであり、
Ｙは、ハロゲンである］
の置換ピリジルメチルベンズアミドの製造のための方法（Ｂ）であって、
ステップ（Ｂ１）において、
式（ＩＩ）：
Figure 0006910957
 ［式中、ｐおよびＸが、上記のように定義される］
の置換シアノピリジル誘導体を、金属触媒、触媒改質剤、および酸の存在下で水素化して
式（ＩＩＩ）：
Figure 0006910957
 ［式中、ｐおよびＸが、上記のように定義される］
の化合物またはその対応する塩を得、前記触媒改質剤の量が、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．００００００１当量〜約１０当量の範囲にあり、 前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその対応する塩を、ステップ（Ｂ２）において、適当な溶媒中で、適当な塩基の存在下で、
式（ＩＶ）：
Figure 0006910957
 ［式中、
ｑは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
Ｙは、ハロゲンであり、
Ｌ１は、脱離基である］
の化合物と反応させることを特徴とする、前記方法（Ｂ）である。
方法（Ｂ）は、触媒を濾別した後、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体を含んでなる反応混合物に適当な塩基を添加してｐＨ値を調整する、ステップ（Ｂ１）の後の追加のステップ（Ｂ１ａ）を含んでなってもよい。
方法（Ｂ）は、式（Ｉ）のピリジルメチルベンズアミド誘導体を含んでなる反応混合物に適当な酸を添加してｐＨ値を調整する、ステップ（Ｂ２）の後の追加のステップ（Ｂ３）を含んでなってもよい。
方法（Ｂ）は、式（Ｉ）のピリジルメチルベンズアミド誘導体を含んでなる反応混合物を濾過し、残渣を適当な溶媒で洗浄する、ステップ（Ｂ３）の後の追加のステップ（Ｂ４）を含んでなってもよい。
発明の具体的説明
特に指示の無い限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される置換基および残基に適用される。
それぞれの場合において、Ｘは、好ましくは互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはフッ素、塩素から互いに独立して選択される１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。
それぞれの場合において、Ｘは、より好ましくは互いに独立して、フッ素、塩素、メチル、エチル、またはフッ素、塩素から互いに独立して選択される１〜５個のハロゲン原子を有するＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。
それぞれの場合において、Ｘは、特に好ましくは互いに独立して、フッ素、塩素、またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルである。
それぞれの場合において、Ｘは、とても特に好ましくは互いに独立して、塩素、またはトリフルオロメチルである。
２−ピリジル部分がＸにより置換されている位置に関して、２−ピリジル部分は、好ましくは、３位および／または５位でＸにより置換されている。２−ピリジル部分が、３位および５位でＸにより置換されていることが、好ましい。
式（ＩＩ）の化合物は、３−クロロ−２−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン［＝Ｐｙ−ＣＮ］であることが、とても特に好ましい。
それぞれの場合において、Ｙは、好ましくは互いに独立して、フッ素、塩素、臭素である。
それぞれの場合において、Ｙは、とても好ましくは互いに独立して、フッ素、塩素である。
それぞれの場合において、Ｙは、とても特に好ましくは塩素である。
ベンゾイル部分がＹにより置換されている位置に関して、ベンゾイル部分は、好ましくは、２位および／または６位でＹにより置換されている。ベンゾイル部分が、２位および６位でＸにより置換されていることが、特に好ましい。
式（ＩＶ）の化合物は、２，６−ジクロロベンゾイルクロライドであることが、とても特に好ましい。
それぞれの場合において、ｐは、１、２、または３に等しい整数であることが、好ましい。
それぞれの場合において、ｐは、１または２に等しい整数であることが、とても好ましい。
それぞれの場合において、ｐは、２に等しい整数であることが、とても特に好ましい。
それぞれの場合において、ｑは、１、２、または３に等しい整数であることが、好ましい。
それぞれの場合において、ｑは、１または２に等しい整数であることが、とても好ましい。
それぞれの場合において、ｑは、２に等しい整数であることが、とても特に好ましい。
それぞれの場合において、脱離基Ｌ１は、塩素、臭素、ヨウ素であるハロゲンである。
それぞれの場合において、脱離基Ｌ１は、塩素であることが、好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）で定義されるフルオピコリドであることが、とても特に好ましい。
本発明の態様は、式（Ｉａ）：
Figure 0006910957
 の置換ピリジルメチルベンズアミドの製造のための方法（Ｂ）であって、
ステップ（Ｂ２）において、式（ＩＩＩａ）：
Figure 0006910957
 の化合物、またはその対応する塩を、適当な溶媒中で、適当な塩基の存在下で、式（ＩＶａ）：
Figure 0006910957
 の化合物と反応させることを特徴とする前記方法（Ｂ）であることが、特に好ましい。
本発明の態様は、式（Ｉａ）：
Figure 0006910957
 の置換ピリジルメチルベンズアミドの製造のための方法（Ｂ）であって、
ステップ（Ｂ１）において、式（ＩＩａ）：
Figure 0006910957
 の置換シアノピリジル誘導体を、
金属触媒、触媒改質剤、および酸の存在下で水素化して式（ＩＩＩａ）：
Figure 0006910957
 の化合物またはその対応する塩を得、前記触媒改質剤の量が、式（ＩＩａ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．００００００１当量〜約１０当量の範囲にあり、
前記式（ＩＩＩａ）の化合物またはその対応する塩をステップ（Ｂ２）において、適当な溶媒中で、適当な塩基の存在下で、式（ＩＶａ）：
Figure 0006910957
 の化合物と反応させることを特徴とする、前記方法（Ｂ）であることが、特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物の対応する塩は、好ましくは、硫酸水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩−硫酸塩混合物、塩酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、または酢酸塩である。硫酸水素塩、硫酸塩、またはそれらの混合物が、特に好ましい。
本発明を通して、当量という用語はモル当量を意味する。
アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状飽和炭化水素基を表す。非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル（イソ−ブチル）、２−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ．−ブチル）が含まれる。メチルまたはエチルなどの１または２個の炭素原子を有する直鎖状飽和炭化水素基を表すＣ１〜Ｃ２アルキルが好ましい。
ハロアルキルは、通常、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、１個から全部までの水素原子はハロゲン原子により置換されている。非限定的な例には、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、３−クロロ−１−メチルブチル、２−クロロ−１−メチルブチル、１−クロロブチル、３，３−ジクロロ−１−メチルブチル、３−クロロ−１−メチルブチル、１−メチル−３−トリフルオロメチルブチル、３−メチル−１−トリフルオロメチルブチルが含まれる。ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルが好ましい。
ステップ（Ａ１ａ）のための適当な塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２などの無機塩基、またはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。ステップ（Ａ１ａ）のために特に好ましいのは、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＣａ（ＯＨ）２である。ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２がより好ましい。ＮａＯＨ、ＫＯＨが主に好ましい。ステップ（Ａ１ａ）において、反応溶液のｐＨ値のｐＨ４〜１４、特に好ましくはｐＨ６〜９への調整が達成されるまで、本明細書で定義する塩基を添加することが、好ましい。
本発明に係る方法、具体的にはステップ（Ａ３）などで使用し得る有用な塩基は、無機塩基または有機塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
以下の塩基は、ステップ（Ａ３）のために特に好ましい：Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２。ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２がより好ましい。ＮａＯＨ、ＫＯＨが主に好ましい。ステップ（Ａ３）において、反応溶液のｐＨ値のｐＨ４〜１４、好ましくはｐＨ６〜１３への調整が達成されるまで、本明細書で定義する塩基を添加することが、好ましい。
金属触媒は、パラジウム、白金、ルテニウム、およびロジウム触媒の群から選択される任意の水素化触媒である。一つの実施態様において、金属触媒は、パラジウム、白金、およびルテニウム触媒の群から選択される任意の水素化触媒である。
一つの実施態様において、金属触媒は、パラジウム、白金、およびロジウム触媒の群から選択される任意の水素化触媒である。触媒としてのパラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、またはそれらの組み合わせは、好ましい触媒活性金属触媒である。パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、またはそれらの組み合わせ、またはロジウム触媒は、好ましい触媒活性金属触媒である。パラジウム触媒が特に好ましい。元素パラジウム、および水素または任意の他の還元剤（例えば、蟻酸ナトリウム、ヒドラジン）によって本発明の方法で適用される水素化条件で元素パラジウムに還元可能なパラジウム化合物、およびそれらの混合物からなる群からのパラジウム触媒が、さらにより好ましい。
金属触媒は、任意の化学的形態で、例えば、元素、コロイド、塩または水酸化物、酸化物の形態で、錯化剤と共にキレートとして存在していてもよい。金属触媒は、担持された形態で存在していてもよく、すなわち任意の担体、好ましくは有機担体または無機担体に塗布されていてもよい。適当な担体の例は、炭素（木炭または活性炭）、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、二酸化ジルコニウム、二酸化チタン、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、およびゼオライトである。好ましい担体は、木炭および活性炭などの炭素である。
このような担体上の金属充填量は、０．０１％〜１００％、より好ましくは０．５％〜５０％の範囲、さらにより好ましくは０．５％〜２５％の範囲、最も好ましくは１％〜２０％の範囲および５％〜２０％である。さらに好ましい範囲には、０．５％〜１０％、０．５％〜２０％、１％〜１０％、１％〜５％、１％〜３％、３％〜１０％、３％〜２０％、および５％〜１０％のこのような担体上の金属充填量がさらに含まれる。
担持形態の好ましい触媒は、パラジウムおよび白金触媒から選択され、担持形態のパラジウム触媒が特に好ましい。
そこから、担持形態で存在する好ましい触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、酸化パラジウム／Ｃ、混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、酸化パラジウム／ＳｉＯ２、混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、Ｐｄ／Ｃ−ジフェニルスルフィド、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＳｉＯ２、Ｐｄ／ＢａＳＯ４、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）−ポリメチルヒドロシロキサン、Ｐｄ（Ｆｅ）／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ５％硫黄、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ−５％硫黄、Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３である。
他の適当な触媒は、Ｐｄ／Ｖ触媒、例えば５％Ｐｄ／０．５％Ｖ、Ｐｄ／Ｐｔ触媒、例えば４％Ｐｄ／１％Ｐｔである。
担持形態で存在する特に好ましい触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、酸化パラジウム／Ｃ、混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、酸化パラジウム／ＳｉＯ２、混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
とても特に好ましい触媒は、０．５％〜２５％の範囲、好ましくは０．５％〜２５％の範囲、より好ましくは１％〜２０％の範囲、さらにより好ましくは３〜２０％の範囲、最も好ましくは５〜２０％の範囲の金属充填量を有するＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、酸化パラジウム／Ｃ、混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、酸化パラジウム／ＳｉＯ２、混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
とても特に好ましい触媒は、
１％〜２５％、好ましくは２％〜２０％、好ましくは３％〜２０％、好ましくは５％〜２０％Ｐｄ／Ｃ、
１％〜２５％、好ましくは２％〜２０％、好ましくは３％〜２０％、好ましくは５％〜２０％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、
１％〜２５％、好ましくは２％〜２０％、好ましくは３％〜２０％、好ましくは５％〜２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、
１％〜２５％、好ましくは２％〜２０％、好ましくは３％〜２０％、好ましくは５％〜２０％酸化パラジウム／Ｃ、
１％〜２５％、好ましくは２％〜２０％、好ましくは３％〜２０％、好ましくは５％〜２０％混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、
１％〜２５％、好ましくは２％〜２０％、好ましくは３％〜２０％、好ましくは５％〜２０％酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、
１％〜２５％、好ましくは２％〜２０％、好ましくは３％〜２０％、好ましくは５％〜２０％混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、
１％〜２５％、好ましくは２％〜２０％、好ましくは３％〜２０％、好ましくは５％〜２０％酸化パラジウム／ＳｉＯ２、
１％〜２５％、好ましくは２％〜２０％、好ましくは３％〜２０％、好ましくは５％〜２０％混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、
１％〜２５％、好ましくは２％〜２０％、好ましくは３％〜２０％、好ましくは５％〜２０％Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
とても特に好ましい触媒は、１％Ｐｄ／Ｃ、１％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、１％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、１％酸化パラジウム／Ｃ、１％混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、１％酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、１％混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、１％酸化パラジウム／ＳｉＯ２、１％混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、１％Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
とても特に好ましい触媒は、２％Ｐｄ／Ｃ、２％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、２％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、２％酸化パラジウム／Ｃ、２％混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、２％酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、２％混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、２％酸化パラジウム／ＳｉＯ２、２％混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、２％Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
とても特に好ましい触媒は、３％Ｐｄ／Ｃ、３％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、３％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、３％酸化パラジウム／Ｃ、３％混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、３％酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、３％混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、３％酸化パラジウム／ＳｉＯ２、３％混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、３％Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
とても特に好ましい触媒は、４％Ｐｄ／Ｃ、４％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、４％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、４％酸化パラジウム／Ｃ、４％混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、４％酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、４％混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、４％酸化パラジウム／ＳｉＯ２、４％混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、４％Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
とても特に好ましい触媒は、５％Ｐｄ／Ｃ、５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、５％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、５％酸化パラジウム／Ｃ、５％混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、５％酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、５％混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、５％酸化パラジウム／ＳｉＯ２、５％混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、５％Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
とても特に好ましい触媒は、７％Ｐｄ／Ｃ、７％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、７％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、７％酸化パラジウム／Ｃ、７％混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、７％酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、７％混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、７％酸化パラジウム／ＳｉＯ２、７％混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、７％Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
とても特に好ましい触媒は、１０％Ｐｄ／Ｃ、１０％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、１０％酸化パラジウム／Ｃ、１０％混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、１０％酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、１０％混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、１０％酸化パラジウム／ＳｉＯ２、１０％混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、１０％Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
とても特に好ましい触媒は、１５％Ｐｄ／Ｃ、１５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、１５％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、１５％酸化パラジウム／Ｃ、１５％混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、１５％酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、１５％混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、１５％酸化パラジウム／ＳｉＯ２、１５％混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、１５％Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
とても特に好ましい触媒は、２０％Ｐｄ／Ｃ、２０％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、２０％酸化パラジウム／Ｃ、２０％混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、２０％酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、２０％混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、２０％酸化パラジウム／ＳｉＯ２、２０％混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、２０％Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
とても特に好ましい触媒は、２５％Ｐｄ／Ｃ、２５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、２５％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、２５％酸化パラジウム／Ｃ、２５％混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、２５％酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、２５％混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、２５％酸化パラジウム／ＳｉＯ２、２５％混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、２５％Ｐｄ／ＳｉＯ２である。
触媒はＢＡＳＦ社、Ａｃｒｏｓ社、Ｅｖｏｎｉｋ社などの商業的供給源から入手可能である。
触媒は、任意の形態、例えば乾燥状態または湿潤状態（水湿潤状態）で使用することができる。触媒は数回使用されることが、好ましい。触媒は２回より多く使用されることが、より好ましい。触媒は２回以上使用されることが、最も好ましい。触媒は、バッチ、セミバッチ、または固定床水素化反応においても、連続水素化反応過程においても使用することができる。触媒は、バッチまたは固定床水素化反応において使用することができることが、より好ましい。
本発明に係る方法において、触媒を、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．０１ｍｏｌ％〜約５０ｍｏｌ％触媒の量で使用する。触媒を、約０．１〜約５０ｍｏｌ％の量で使用することが好ましく、触媒を、約０．５ｍｏｌ％〜約３ｍｏｌ％の量で使用することがより好ましい。
触媒改質剤は、脱ハロゲン化、特に脱塩素化された上記で定義された式（ＩＩ”）の対応する化合物を形成することによる、上記で定義された式（ＩＩ）および（ＩＩ’）のハロゲン置換型、特に塩素置換型のシアノピリジル誘導体の脱ハロゲン化、特に脱塩素化を、触媒改質剤なしの反応と比較して減少させるように、触媒の活性を改変することができる化合物である。理論に縛られるものではないが、本発明の方法においては、改質剤は、作用を有し、特に金属触媒、特にパラジウム触媒の活性を弱め、それにより、望ましくない脱ハロゲン化、特に脱塩素化された副生物の形成を減少させる。一方では、これは毒性を低下させ、他方では所望の反応生成物の収率を高める。
本発明の方法において触媒改質剤を使用することにより、脱ハロゲン化、特に脱塩素化された副生物の低減が達成され、好ましくは２５％以下、より好ましくは２０％以下、さらにより好ましくは１５％以下、特により好ましくは１０％以下、さらに特により好ましくは５％以下、最も好ましくは３％以下、最も特に好ましくは１％以下を達成することができる。改質剤を使用しないそれぞれの反応と比較して、６倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは３０倍以上、脱ハロゲン化、特に脱塩素化された副生成物の量を減少させることが特に可能である。
適当な触媒改質剤は、有機または無機硫黄含有化合物、例えば、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、２−メルカプトフェノール、システイン、３，６−ジチア１，８オクタジオール、２，２’−チオビスエタノール、ジフェニルスルフィド、チオフェノール、チオアニソール、スルホラン、チオ尿素、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−ｘＨ２Ｏ、Ｎａ２Ｓ、アミン、例えば、アルキルアミン、ベンジルアミン、ピリジン、モルホリン、ポリアミン、アミジン（例えば、キノリン）；リンを含んでなる無機または有機化合物、例えば、ＰＰｈ３；モリブデン含有化合物、例えばＭｏ（ＣＯ）６酸化または硫化バナジウム、例えば酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、硫化Ｖ（ＩＩＩ）、ＮＨ４ＶＯ３；ルイス酸（例えば、ＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、Ｆｅを含んでなる塩、例えばＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２）；テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、ヨウ化物、臭化物、および塩化物）、例えば、ヨウ化ｎ−テトラメチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラエチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＢ）、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、塩化ｎ−テトラメチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラエチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラブチルアンモニウム；無機塩、例えばハロゲン化物（例えば、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、ＫＩ、ＬｉＢｒ）またはＭｇＢｒ２、ＡｌＣｌ３、ＣｅＣｌ３、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ２である。
適当な触媒改質剤は、有機または無機硫黄含有化合物、例えば、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、２−メルカプトフェノール、システイン、３，６−ジチア１，８オクタジオール、２，２’−チオビスエタノール、ジフェニルスルフィド、チオフェノール、チオアニソール、スルホラン、チオ尿素、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−ｘＨ２Ｏ、Ｎａ２Ｓ；アミン、例えばキノリン、リンを含んでなる無機または有機化合物、例えば、ＰＰｈ３；モリブデン含有化合物、例えば、Ｍｏ（ＣＯ）６、酸化または硫化バナジウム、例えば、酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、硫化Ｖ（ＩＩＩ）、ＮＨ４ＶＯ３；ルイス酸（例えば、ＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、Ｆｅを含んでなる塩、例えば、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２）；テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、ヨウ化物、臭化物、および塩化物）、例えば、ヨウ化ｎ−テトラメチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラエチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＢ）、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、塩化ｎ−テトラメチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラエチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラブチルアンモニウム；無機塩、例えばハロゲン化物（例えば、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、ＫＩ、ＬｉＢｒ）またはＭｇＢｒ２、ＡｌＣｌ３、ＣｅＣｌ３、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ２である。
有機硫黄含有化合物である適当な触媒改質剤は、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、２−メルカプトフェノール、システイン、３，６−ジチア１，８オクタジオール、２，２’−チオビスエタノール、ジフェニルスルフィド、チオフェノール、チオアニソール、スルホラン、チオ尿素、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−ｘＨ２Ｏ、Ｎａ２Ｓからなる群から選択される。
有機硫黄含有化合物である好ましい適当な触媒改質剤は、テトラヒドロチオフェン、２−メルカプトフェノール、システイン、３，６−ジチア−１，８オクタジオール、チオ尿素からなる群から選択される。
リンを含んでなる無機または有機化合物である好ましい適当な触媒改質剤は、ＰＰｈ３からなる群から選択される。
モリブデン含有化合物である好ましい適当な触媒改質剤は、Ｍｏ（ＣＯ）６からなる群から選択される。
酸化または硫化バナジウムである好ましい適当な触媒改質剤は、酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、硫化Ｖ（ＩＩＩ）、ＮＨ４ＶＯ３からなる群から選択される。
ルイス酸である適当な触媒改質剤は、ＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、Ｆｅ、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２からなる群から選択される。
ルイス酸である好ましい適当な触媒改質剤は、ＺｎＢｒ２、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２からなる群から選択される。
テトラアルキルアンモニウム塩である適当な触媒改質剤は、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラエチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＢ）、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、塩化ｎ−テトラメチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラエチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される。
テトラアルキルアンモニウム塩である好ましい適当な触媒改質剤は、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＢ）、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）からなる群から選択される。
無機塩である適当な触媒改質剤は、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、ＫＩ、ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＡｌＣｌ３、ＣｅＣｌ３、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ２からなる群から選択される。
無機塩である好ましい適当な触媒改質剤は、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＢｒ、ＫＩ、ＣｕＩからなる群から選択される。
アミンである適当な触媒改質剤は、アルキルアミン、ベンジルアミン、ピリジン、モルホリン、ポリアミン、アミジン（例えば、キノリン）である。
アミンである好ましい適当な触媒改質剤は、キノリンである。
より好ましい触媒改質剤は、
ａ）チオフェン、テトラヒドロチオフェン、２−メルカプトフェノール、システイン、３，６−ジチア１，８オクタジオール、２，２’−チオビスエタノール、ジフェニルスルフィド、チオフェノール、チオアニソール、スルホラン、チオ尿素、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−ｘＨ２Ｏ、Ｎａ２Ｓからなる群から選択される有機硫黄含有化合物；
ｂ）酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、硫化Ｖ（ＩＩＩ）、ＮＨ４ＶＯ３からなる群から選択される酸化または硫化バナジウム；
ｃ）ＰＰｈ３からなる群から選択されるリンを含んでなる無機または有機化合物；
ｄ）ＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２からなる群から選択されるルイス酸；
ｅ）ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラエチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＢ）、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、塩化ｎ−テトラメチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラエチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラブチルアンモニウムからなる群から選択されるテトラアルキルアンモニウム塩；
ｆ）ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、ＫＩ、ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＡｌＣｌ３、ＣｅＣｌ３、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ２からなる群から選択される無機塩；
ｇ）Ｍｏ（ＣＯ）６からなる群から選択されるモリブデン含有化合物；
ｈ）キノリンからなる群から選択されるアミン
から選択される。
さらにより好ましい触媒改質剤は、
ａ）テトラヒドロチオフェン、２−メルカプトフェノール、システイン、３，６−ジチア１，８オクタジオール、チオ尿素、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−ｘＨ２Ｏ、Ｎａ２Ｓからなる群から選択される有機硫黄含有化合物；
ｂ）酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、硫化Ｖ（ＩＩＩ）、ＮＨ４ＶＯ３からなる群から選択される酸化または硫化バナジウム；
ｃ）ＰＰｈ３からなる群から選択されるリンを含んでなる無機または有機化合物；
ｄ）ＺｎＢｒ２、ＭｇＯ、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２からなる群から選択されるルイス酸；
ｅ）臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＢ）、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）からなる群から選択されるテトラアルキルアンモニウム塩；
ｆ）ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＢｒ、ＫＩ、ＣｕＩからなる群から選択される無機塩、
ｇ）Ｍｏ（ＣＯ）６からなる群から選択されるモリブデン含有化合物；
ｈ）キノリンからなる群から選択されるアミン
から選択される。
好ましい触媒改質剤は、硫黄含有化合物、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルカリ、および他の金属ハロゲン化物である。さらに好ましい触媒改質剤は、ハロゲン化物含有化合物であり、特に、上記で定義したハロゲン化物含有触媒改質剤化合物から選択されるものである。触媒改質剤は、非プロトン性化合物の群から、すなわち水素を供与することができない本明細書に列挙される化合物から選択されることがさらに好ましい。
より好ましい触媒改質剤は、３，６−ジチア−１，８−オクタジオール、ＣｕＩ、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、ＫＩ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＮＨ４ＶＯ３、キノリン、ヨウ化ｎ−テトラメチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラエチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＢ）、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、塩化ｎ−テトラメチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラエチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、チオ尿素、酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、硫化Ｖ（ＩＩＩ）、ＺｎＢｒ２である。
さらにより好ましい触媒改質剤は、３，６−ジチア−１，８−オクタジオール、ＣｕＩ、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、ＫＩ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＮＨ４ＶＯ３、キノリン、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、チオ尿素、酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、硫化Ｖ（ＩＩＩ）、ＺｎＢｒ２である。さらに好ましい改質剤は、３，６−ジチア−１，８−オクタジオール、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、ＮａＢｒ、ＮＨ４ＶＯ３、キノリン、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、ＺｎＢｒ２である。
一つの実施態様において、適当な改質剤は、有機硫黄含有化合物（例えば、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、２，２’−チオビスエタノール、ジフェニルスルフィド、チオフェノール、チオアニソール、スルホラン、チオ尿素、ＭｇＯ、アミン、例えば、アルキルアミン、ベンジルアミン、ピリジン、モルホリン、ポリアミン、アミジン、亜リン酸およびその誘導体、金属イオンおよび塩、または無機／有機リンとバナジウムまたはモリブデン化合物との組み合わせ、酸化または硫化バナジウム、ＮＨ４ＶＯ３、ルイス酸（例えば、ＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＢｒ２、Ｆｅまたは塩、例えばＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２）、テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、ヨウ化物、臭化物、および塩化物）無機塩、例えばハロゲン化アルカリ（例えば、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＣｌ、ＫＢｒ ＫＩ、ＬｉＢｒ）、またはＭｇＢｒ２、ＡｌＣｌ３、ＣｅＣｌ３、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ２である。
別の実施態様において、改質剤は、硫黄含有化合物、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルカリ、および他の金属ハロゲン化物である。
別の実施態様において、改質剤は、３，６−ジチア−１，８−オクタジオール、ＣｕＩ、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、ＫＩ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＮＨ４ＶＯ３、ヨウ化ｎ−テトラメチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラエチルアンモニウム、ヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラメチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラエチルアンモニウム、塩化ｎ−テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、チオ尿素、酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、硫化Ｖ（ＩＩＩ）、ＺｎＢｒ２である。
別の実施態様において、改質剤は、３，６−ジチア−１，８−オクタジオール、ＣｕＩ、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、ＫＩ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＮＨ４ＶＯ３、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、チオ尿素、酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、（硫化Ｖ（ＩＩＩ）、ＺｎＢｒ２である。
さらに好ましい改質剤は、３，６−ジチア−１，８−オクタジオール、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、ＮａＢｒ、ＮＨ４ＶＯ３、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、ＺｎＢｒ２である。
一つの実施態様において、改質剤の好ましい量は、反応に使用される式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．００００００１当量〜約１０当量の範囲、より好ましくは０．００１当量〜２当量の範囲、さらにより好ましくは０．０１当量〜０．２当量の範囲、最も好ましくは０．１当量〜０．２当量の範囲にある。
本発明のさらに好ましい実施態様において、触媒改質剤の定義から、有機酸および無機酸が除外される。その中で、具体的には、有機酸が除外され、より具体的には酢酸および硫酸ならびに亜硫酸が除外される。本発明に係る触媒改質剤の定義から酢酸が除外されることが、さらにより好ましい。
さらに、硫黄含有化合物、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルカリ、および他の金属ハロゲン化物を含んでなる触媒改質剤の上記の好ましい群から、有機酸および無機酸、特に硫黄含有酸が除外されることが好ましい。
本発明のさらに好ましい実施態様において、有機酸および／もしくは無機酸ならびに／またはＣｕＩ、ＮａＩ、ＫＩ、チオ尿素、および硫化Ｖ（ＩＩＩ）からなる群の１種以上の化合物が除外された触媒改質剤を使用する。
理論に縛られるものではないが、本発明の方法において、酸を使用して、触媒、具体的にはパラジウム触媒をマスクし、それによって保護する。水素化反応の間、遊離アミン化合物が形成され、触媒毒として作用し、触媒をほぼ即座に不能および不活性化するので、所望の反応生成物の収率を著しく低下させる。本発明の水素化方法において酸を使用することにより、触媒のより高い再利用率が可能となり、収率および経済的工程管理がさらに向上する。
また、驚くべきことに、反応に使用される式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して、好ましくは約０．００００００１当量〜０．０５当量の範囲、より好ましくは０．０００１当量〜０．０３当量の範囲、さらにより好ましくは０．００１当量〜０．０２当量の範囲の実質的により少ない改質剤の量によって、再利用される触媒をマスクし、それによって保護することができることが分かった。したがって、本発明に係る好ましい方法は、触媒が再利用され、改質剤の量が最後に述べた範囲内にあることを除いて、前と同じ条件下で水素化手順を繰り返す方法である。
本発明に係る水素化反応に使用される適当な酸は、プロトン供与性化合物である。有機酸、例えば、酢酸（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、また無機酸、例えば、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）が好ましい。
ステップ（Ａ１）の水素化反応のための好ましい酸は、酢酸（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）、メタンスルホン酸、およびＨ２ＳＯ４からなる群から選択される。
ステップ（Ａ１）の水素化反応のためのより好ましい酸は、酢酸（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）およびＨ２ＳＯ４からなる群から選択される。
水素化反応のための最も好ましい酸は、Ｈ２ＳＯ４である。
反応に使用される式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して、約０．１当量〜約１００当量の範囲、より好ましくは２当量〜約１０当量の範囲、最も好ましくは０．５当量〜２当量の範囲の酸の量で本発明に係る水素化反応に添加剤として有機酸または無機酸を使用することが、好ましい。
ステップ（Ａ１）の水素化反応後の追加のステップにおいて、酸を必要に応じて添加することもできる。特に、ステップ（Ａ３）において、必要に応じて酸を有機相に添加することができる。その際、上記で定義した酸は、単独でまたはそれらの混合物のいずれかで使用することができる。ステップ（Ａ３）において、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４を、水性状態および／または気体状態のいずれかで使用することが、好ましい。その際、０．１当量〜約１００当量の範囲、より好ましくは０．２当量〜約１０当量の範囲、最も好ましくは０．５当量〜約５当量の範囲の量で酸を添加することが好ましい。
水素化反応は、任意の適当な反応条件で行うことができる。一般に、水素化反応は、バッチ、セミ/バッチ、または固定床の条件下でも、連続水素化反応過程においても行われ得る。
一つの実施態様において、水素化反応は、バッチまたは固定床の条件下で行われ得る。
ここで、水素化反応は、バッチ、セミバッチ、または連続スラリー反応器のいずれかで行われる。セミバッチ水素化は、（酸有りまたは無しで、改質剤有りまたは無しで）ニトリルを溶媒（または無し）中の触媒のスラリーに供給することを含む。この態様では、触媒に対するニトリルの比はバッチ過程に比べて低い。バッチまたはセミバッチ過程とは対照的に、連続態様では、生成物は、添加されたニトリルと同じ速度で除去される。
本発明において、触媒、改質剤、および酸の以下の組み合わせを使用し得る：
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圧力
本発明に係る接触水素化は、好ましくは上昇された圧力下（すなわち約６００バール以下）、好ましくはオートクレーブ中で水素ガス雰囲気中で、好ましくはセミバッチ水素化過程で実施される。（さらなる）圧力上昇を、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの供給によって引き起こすことができる。本発明に係る水素化は、好ましくは、約０〜約３００バールの範囲の水素圧、より好ましくは約５〜約２００バールの範囲の水素圧で行われる。また、水素圧の好ましい範囲は、約０．５〜約１５０バールである。
一つの実施態様では、本発明に係る接触水素化は、好ましくは上昇された圧力下（すなわち約２００バール以下）で実施される。
本発明に係る水素圧は、過程中に変えることもできる。
必要であれば、発熱反応から熱を放散するための適当な手段を適用することができる。
温度
本発明に係る接触水素化は、好ましくは約−２０℃〜約２００℃の範囲の温度で、より好ましくは約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、最も好ましくは約５〜７０℃の範囲で実施する。
溶媒
接触水素化は、溶媒を用いずに行うこともできる。しかし、溶媒（希釈剤）の存在下で本発明に係る方法を実施することが一般に有利である。反応混合物が方法全体にわたって効率的に攪拌可能であり続けるような量で溶媒を使用することが、有利である。使用するニトリルに基づいて、１〜５０倍の溶媒量、好ましくは２〜４０倍の溶媒量、より好ましくは２〜３０倍の溶媒量を使用することが、有利である。
本発明に係る水素化方法の実施に有用な溶媒には、水および反応条件下で不活性であるすべての有機溶媒が含まれ、使用する溶媒は、反応手順の種類、より具体的には使用する触媒の種類および／または水素源（ガス状水素の導入またはその場での生成）に依存する。本発明において、溶媒は、純粋な溶媒の混合物を意味するようにも理解される。
本発明に適した溶媒は、水、酸、例えば、酢酸、無水酢酸、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−アミルアルコール、ベンジルアルコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２−ブトキシエタノール、シクロヘキサノール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールメチルエーテル、２−エトキシエタノール、エタノールアミン、エチレングリコール、グリセロール、ヘキサノール、ヘキシレングリコール、イソアミルアルコール、イソブタノール、２−メトキシエタノール、１−オクタノール、ペンタノール、プロピレングリコール、テトラエチレングリコール、トリエチレングリコール；エーテル、例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル、石油エーテル、リグロイン、ならびにエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル；ケトン、例えば、アセトン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、アミン、例えば、トリメチル−、トリエチル−、トリプロピル−、およびトリブチルアミン、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、Ｎ−メチルモルホリン、脂肪族、脂環式、または芳香族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、メチルシクロヘキサンヘプタン、オクタン、ノナン、ならびにフッ素および塩素原子で置換されていてもよい工業グレードの炭化水素、例えば、ジクロロメタン、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼン、例えば、４０℃〜２５０℃などの範囲の沸点を有する成分を有するホワイトスピリット、シメン、７０℃〜１９０℃の沸点範囲内の石油留分、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、エステル、例えば、酢酸アミル、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸２−メトキシエチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、プロパグリコール（prop glycol）メチルエーテルアセテート、カーボネート、例えば、プロピレンカーボネート、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトイミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、およびＮ−メチルピロリドンである。
本発明に係る方法において、溶媒としてアルコールまたは環状エーテルを使用することが好ましい。メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、またはメチルテトラヒドロフランが好ましい。前述の溶媒の中でも、メタノールが好ましい。水素化反応に使用される適当な溶媒の群から、酢酸および無水酢酸などの酸が除外されることが、さらに好ましい。
水素化ステップ（Ａ１）に続く追加の方法ステップにおいて使用され得る溶媒は、水素化ステップ（Ａ１）について上記で定義された溶媒から独立して選択され得る。
ステップ（Ａ１）、（Ａ３）、および（Ａ４）で使用することができる溶媒は、同じであるか、または異なっていることができ、各場合において独立して、溶媒の混合物、特に水を含んでなる混合物として、または１種の成分のみからなる溶媒として使用されることができる。
ステップ（Ｂ１）の反応条件は、ステップ（Ａ１）について上記で定義した反応条件から独立して選択され得る。
ステップ（Ｂ１ａ）のための適当な塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２などの無機塩基、またはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。ステップ（Ｂ１ａ）のために特に好ましいのは、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＣａ（ＯＨ）２である。ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２がより好ましい。ＮａＯＨ、ＫＯＨが主に好ましい。好ましくは、ステップ（Ｂ１ａ）において、触媒を濾別した後、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体を含んでなる反応混合物に本明細書で定義された塩基を添加してｐＨをｐＨ４〜１２の値、より好ましくは６〜９の値に調整する。
ステップ（Ｂ２）のための適当な溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、イソーブタノール、ｔ−ペンタノール、ベンジルアルコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２−ブトキシエタノール、シクロヘキサノール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールメチルエーテル、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、グリセロール、ヘキサノール、ヘキシレングリコール、イソペンタノール、イソブタノール、２−メトキシエタノール、１−オクタノール、ペンタノール、プロピレングリコール、テトラエチレングリコール、トリエチレングリコール；エーテル、例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル、石油エーテル、リグロイン、ならびにエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル；炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、または他の溶媒、例えば、水またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトイミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、およびＮ−メチルピロリドンである。水、およびアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノールが好ましい。水およびメタノールが特に好ましい。
ステップ（Ｂ２）のための適当な塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２などの無機塩基である。ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２が好ましい。ＮａＯＨおよびＫＯＨが主に好ましい。
方法ステップ（Ｂ２）は、好ましくは、約０℃〜約＋１５０℃の範囲の温度で、より好ましくは約＋１０℃〜約＋１００℃の範囲の温度で、最も好ましくは約＋２０℃〜＋５０℃の範囲で実施される。
ステップ（Ｂ３）のための適当な酸は、塩酸（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）などの無機酸、または酢酸（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸などの有機酸である。好ましくは、ステップ（Ｂ３）において、本明細書で定義された酸を反応混合物に添加してｐＨをｐＨ１〜６の値、とても好ましくは２〜４の値に調整する。
ステップ（Ｂ４）のための適当な溶媒は、エーテル、例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコール、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル、石油エーテル、リグロイン、ならびにエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのポリエーテル、炭化水素、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、またはキシレン、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはクロロトルエンである。ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素が好ましい。シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンが特に好ましい。
好ましくは、水素化ステップ（Ａ１）または（Ｂ１）は、溶媒メタノール中の、金属触媒、触媒改質剤、および酸Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われ、触媒改質剤の量は、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．００００００１当量〜約１０当量の範囲内にある。
より好ましくは、水素化ステップ（Ａ１）または（Ｂ１）は、溶媒メタノール中の、金属触媒、触媒改質剤、および酸Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われ、触媒改質剤の量は、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．００１当量〜約２当量の範囲内にある。
さらにより好ましくは、水素化ステップ（Ａ１）または（Ｂ１）は、溶媒メタノール中の、金属触媒、触媒改質剤、および酸Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われ、触媒改質剤の量は、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．０１当量〜約０．２当量の範囲内にある。
特に好ましくは、水素化ステップ（Ａ１）または（Ｂ１）は、溶媒メタノール中の、金属触媒、触媒改質剤であって、３，６−ジチア−１，８−オクタジオール、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、ＮａＢｒ、ＮＨ４ＶＯ３、キノリン、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、およびＺｎＢｒ２から選択される前記触媒改質剤、ならびに酸Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われ、触媒改質剤の量は、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．０１当量〜約０．２当量の範囲内にある。
とても特に好ましくは、水素化ステップ（Ａ１）または（Ｂ１）は、溶媒メタノール中の、金属触媒、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウムである触媒改質剤、および酸Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われ、触媒改質剤の量は、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．０１当量〜約０．２当量の範囲内にある。
特に好ましくは、水素化ステップ（Ａ１）または（Ｂ１）は、溶媒メタノール中の、金属触媒であって、５〜２０％の範囲の金属充填量を有するＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、酸化パラジウム／Ｃ、混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、酸化パラジウム／ＳｉＯ２、混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、およびＰｄ／ＳｉＯ２から選択される前記金属触媒、触媒改質剤、ならびに酸Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われ、触媒改質剤の量は、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．０１当量〜約０．２当量の範囲内にある。
とても特に好ましくは、水素化ステップ（Ａ１）または（Ｂ１）は、溶媒メタノール中の、金属触媒であって、５〜２０％の範囲の金属充填量を有するＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、酸化パラジウム／Ｃ、および混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃから選択される前記金属触媒、触媒改質剤、ならびに酸Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われ、触媒改質剤の量は、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．０１当量〜約０．２当量の範囲内にある。
さらにより好ましくは、水素化ステップ（Ａ１）または（Ｂ１）は、溶媒メタノール中の、金属触媒であって、５〜２０％の範囲の金属充填量を有するＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、酸化パラジウム／Ｃ、混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、酸化パラジウム／ＳｉＯ２、混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、およびＰｄ／ＳｉＯ２から選択される前記金属触媒、触媒改質剤であって、３，６−ジチア−１，８−オクタジオール、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、ＮａＢｒ、ＮＨ４ＶＯ３、キノリン、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、またはＺｎＢｒ２から選択される前記触媒改質剤、ならびに酸Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われ、触媒改質剤の量は、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．０１当量〜約０．２当量の範囲内にある。
特に好ましくは、水素化ステップ（Ａ１）または（Ｂ１）は、溶媒メタノール中の、金属触媒であって、５〜２０％の範囲の金属充填量を有するＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、酸化パラジウム／Ｃ、混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃから選択される前記金属触媒、触媒改質剤であって、３，６−ジチア−１，８−オクタジオール、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＯＡｃ）２、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ２、ＭｇＯ、ＮａＢｒ、ＮＨ４ＶＯ３、キノリン、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロチオフェン、チオエタノール、酸化Ｖ（Ｖ）、酸化Ｖ（ＩＶ）、またはＺｎＢｒ２から選択される前記触媒改質剤、および酸Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われ、触媒改質剤の量は、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．０１当量〜約０．２当量の範囲内にある。
特に好ましくは、水素化ステップ（Ａ１）または（Ｂ１）は、溶媒メタノール中の、金属触媒であって、５〜２０％の範囲の金属充填量を有するＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、酸化パラジウム／Ｃ、混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃ、酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、混合酸化−水酸化パラジウム／Ａｌ２Ｏ３、酸化パラジウム／ＳｉＯ２、混合酸化−水酸化パラジウム／ＳｉＯ２、Ｐｄ／ＳｉＯ２から選択される前記金属触媒、触媒改質剤であって、ＮａＢｒ、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム、またはＺｎＢｒ２から選択される前記触媒改質剤、および酸Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われ、触媒改質剤の量は、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．０１当量〜約０．２当量の範囲内にある。
とても特に好ましくは、水素化ステップ（Ａ１）または（Ｂ１）は、溶媒メタノール中の、金属触媒であって、５〜２０％の範囲の金属充填量を有するＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、酸化パラジウム／Ｃ、混合酸化−水酸化パラジウム／Ｃから選択される前記金属触媒、触媒改質剤であって、ＮａＢｒ、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラエチルアンモニウム、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム、またはＺｎＢｒ２から選択される前記触媒改質剤、および酸Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われ、触媒改質剤の量は、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．０１当量〜約０．２当量の範囲内にある。
最も好ましくは、水素化ステップ（Ａ１）または（Ｂ１）は、溶媒メタノール中の、２０％の金属充填量を有するＰｄ（ＯＨ）２／Ｃである金属触媒、臭化ｎ−テトラブチルアンモニウムである触媒改質剤、および酸Ｈ２ＳＯ４の存在下で行われ、触媒改質剤の量は、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して約０．０１当量〜約０．２当量の範囲内にある。
最も好ましくは、方法（Ａ）は、上記で定義したステップ（Ａ１）および（Ａ１ａ）を含んでなる。
より好ましくは、アシル化ステップ（Ｂ２）は、水、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、およびイソ−ブタノールから選択される適当な溶媒中で、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＣａ（ＯＨ）２から選択される適当な塩基の存在下で行われる。
特に好ましくは、アシル化ステップ（Ｂ２）は、水およびメタノールから選択される適当な溶媒中で、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選択される適当な塩基の存在下で行われる。
最も好ましくは、アシル化ステップ（Ｂ２）は、メタノールである適当な溶媒中で、ＮａＯＨである適当な塩基の存在下で行われる。
好ましくは、方法（Ｂ）は、触媒を濾別した後、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体を含んでなる反応混合物に適当な塩基を添加してｐＨ値を調整する、ステップ（Ｂ１）の後の追加のステップ（Ｂ１ａ）を含んでなる。
より好ましくは、方法（Ｂ）は、触媒を濾別した後、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体を含んでなる反応混合物に、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＣａ（ＯＨ）２から選択される適当な塩基を添加してｐＨをｐＨ６〜９の値に調整する、ステップ（Ｂ１）の後の追加のステップ（Ｂ１ａ）を含んでなる。
好ましくは、方法（Ｂ）は、式（Ｉ）のピリジルメチルベンズアミドを含んでなる反応混合物に適当な酸を添加してｐＨ値を調整する、ステップ（Ｂ２）の後の追加のステップ（Ｂ３）を含んでなる。
より好ましくは、方法（Ｂ）は、塩酸（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、およびリン酸（Ｈ３ＰＯ４）から選択される適当な酸を式（Ｉ）のピリジルメチルベンズアミドを含んでなる反応混合物に添加してｐＨを２〜４の値に調整する、ステップ（Ｂ２）の後の追加のステップ（Ｂ３）を含んでなる。
好ましくは、方法（Ｂ）は、式（Ｉ）のピリジルメチルベンズアミドを含んでなる反応混合物を濾過し、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、およびキシレンから選択される適当な溶媒で残渣を洗浄する、ステップ（Ｂ３）の後の追加のステップ（Ｂ４）を含んでなる。
最も好ましくは、方法（Ｂ）は、上記で定義したステップ（Ｂ１）、（Ｂ１ａ）、（Ｂ２）、（Ｂ３）、および（Ｂ４）を含んでなる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の誘導体に関する上記の好ましい、より好ましい、さらにより好ましい、特に好ましい、とても特に好ましい、および最も好ましい実施態様の全ては、それぞれ、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶａ）の誘導体のために用いられる。
本発明に係る方法は、大規模生産に適している。全体的な収率はより高く、ワークアップ手順中に問題を生じさせる、得られる脱ハロゲン化副生成物は少ない。驚くべきことに、本発明に係る方法に従うことにより、水素化およびアシル化のステップを別々にワークアップする必要がないことが分かった。この手順は、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体の単離および単離した物質の取り扱いに関する問題を回避する。したがって、本発明に係る方法は、より経済的かつ環境に優しい方法で、式（Ｉ）のピリジルベンズアミド誘導体、特に好ましくは式（Ｉａ）のフルオピコリドを得る方法を与える。
方法および略語
方法
方法１（ＨＰＬＣ）：器具：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ １．８μ，５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶離液Ａ：１Ｌの水＋１ｍＬのリン酸，溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ９０％Ａ→４．２５分 ５％Ａ →６．０分 ５％Ａ→６．０１分 ９０％Ａ；カラム温度：５５℃；流速：２．０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
略語
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ｗ／ｗ 重量／重量
以下に示す実施例は、本発明を限定することなく、本発明をさらに説明する。
方法（Ａ）に関する実施例
実施例１：様々な触媒、様々な改質剤、および硫酸を用いる水素化
オートクレーブを、溶媒中の３−クロロ−２−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン［Ｐｙ−ＣＮ］、［Ｐｙ−ＣＮ］の量に関して０．０００１〜０．１当量の量の改質剤、および酸の溶液で満たし、続いて触媒を添加する。触媒、改質剤、酸、および溶媒は、以下の表１ａ、１ｂ、１ｃ、および１ｄから選択することができる。
次いで、内容物を５バールより高く上昇させた水素圧で２０℃で４時間撹拌することができ、３時間後に水素の取り込みを停止し、さらに１時間撹拌を継続することができる。オートクレーブから濾過により反応混合物を除去することができる。再利用の場合には、改質剤の量を０．０２当量まで減少させることができることを除いて、上述したのと同じ条件下で上記の手順を繰り返す。除去した反応混合物をＨＰＬＣで分析して、アミンの含有量を定量することができる。
Figure 0006910957
Figure 0006910957
Figure 0006910957
Figure 0006910957
Figure 0006910957
表１ａ、１ｂ、１ｃ、および１ｄから、触媒、改質剤、酸、および溶媒の任意の組み合わせを選択することができる。
驚くべきことに、脱ハロゲン化副生成物の量を、上記の方法で最終生成物の１％以下に減少させることができることが分かった。
実施例１Ａ
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ベンズアミド［フルオピコリド］
ステップａ）
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン（ＰｙＭＡ）
４６０ｇのメタノール（＞９９％純度）中の１４４．５９ｇ（７００ｍｍｏｌ、１００．０％純度）の３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（ＰｙＣＮ）および２２．７９ｇ（１０ｍｏｌ％、＞９９％純度）の臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）の溶液に、２０℃で、８５．８２ｇ（８４０ｍｍｏｌ、９６％）の硫酸をゆっくり添加した。反応混合物の内部温度を２０℃未満に保った。添加が完了したら、反応混合物をオートクレーブに移し、炭素上の１５．９６ｇの水酸化パラジウム（Ｎｏｂｌｙｓｔ Ｐ１０７１ ２０％Ｐｄ）を添加した。オートクレーブを窒素で２回パージする。混合物を１５分間撹拌する。スターラーを止める。オートクレーブを水素で１回パージし、２０バールの水素圧まで加圧する。次いで内容物を２０℃で１〜２時間撹拌し、約１時間後（最初の運転時）に水素の取り込みを止め、さらに１５分間攪拌を続けた。オートクレーブを大気圧まで減圧した後、触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄して、１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン（ＰｙＭＡ）をメタノール溶液として得る（２０％、７０３．５ｇ、６７４．７ｍｍｏｌ、収率９６．４％）。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８６分
ステップｂ）−代替１
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ベンズアミド［フルオピコリド］
メタノール中の１１２０．４ｇ（１１５９ｍｍｏｌ、２１．８重量％純度）の１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン−硫酸水素塩の溶液に、２０℃で、１１５．３ｇの水酸化ナトリウム水溶液（３２％ｗ／ｗ）をｐＨ７までゆっくりと添加した。混合物の内部温度を２０℃未満に保った。
反応混合物に、２４３．１ｇ（１１５９ｍｍｏｌ）の塩化２，６−ジクロロベンゾイルおよび２２５．６ｇの水酸化ナトリウム水溶液（３２％ｗ／ｗ）を同時に２０℃で約１時間かけて添加した。懸濁をさらに１時間進行させた後、１．６ｇ（２０％ｗ／ｗ）の塩酸をｐＨが３に調整されるまで添加した。懸濁液を吸引濾過により２０℃でろ過し、濾過ケーキを７０℃で８４３ｇの水で最初に洗浄し、７０℃で８４３ｇの水で再度洗浄した。その後、残渣を４０℃で１９３ｇのメチルシクロヘキサンで洗浄し、４０℃で１９３ｇのメチルシクロヘキサンで再度洗浄した。固体を乾燥機に移し、４０℃、２０ミリバールで乾燥して、純度９８．６％の標題化合物４４１．４ｇ（１１３４．６ｍｍｏｌ、収率９７．７％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．２８分
ステップｂ）−代替２
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝ベンズアミド［フルオピコリド］
反応器を１２４．７７ｇの１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン−塩化水素（５００ｍｍｏｌ、９９％）および５００ｇの水で満たした。溶液を約２０℃に冷却し、続いて水酸化ナトリウムの水溶液（３２％ｗ／ｗ）を添加してｐＨを７．５に調整した。反応混合物に、１０５．８８ｇ（５０５ｍｍｏｌ）の塩化２，６−ジクロロベンゾイルおよび約１２３ｇの水酸化ナトリウム水溶液（３２％ｗ／ｗ）を同時に２０℃で約１．５時間かけてｐＨ６〜８で添加した。懸濁をさらに１時間２０℃でｐＨ６〜８で進行させた後、２００ｇの水を添加した。懸濁液を吸引濾過により２０℃でろ過し、濾過ケーキを１５０ｇのメタノール−水−混合物（２：１）で２回洗浄した。固体を乾燥機に移し、４０℃、２０ミリバールで乾燥して、純度９６．９％の標題化合物１８９．５ｇ（収率９５．７％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．２８分

Claims (13)

  1. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 0006910957
     ［式中、
    ｐは１または２であり、
    Ｘは、互いに独立して、フッ素、塩素、またはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルであり、かつ
    ２−ピリジル部分は、３位および／または５位でＸにより置換されている］
    の置換２−メチルアミノピリジン誘導体およびその対応する塩を製造するための方法（Ａ）であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 0006910957
     ［式中、ｐおよびＸは、上記のように定義される］
    の置換シアノピリジル誘導体を、
    金属触媒、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して０．００００００１当量〜１０当量の濃度の範囲にある触媒改質剤、および酸の存在下で水素化する工程（Ａ１）を含んでなり、
    前記金属触媒が、パラジウム、白金、ルテニウム、およびロジウム触媒の群から選択され、
    前記触媒改質剤が、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＢ）および臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）からなる群から選択される、方法（Ａ）。
  2. 式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体を含む反応溶液の溶媒を除去する、工程（Ａ１）の後の追加の工程（Ａ２）をさらに含んでなる、請求項１に記載の方法（Ａ）。
  3. 工程（Ａ２）の残渣に塩基を添加し、必要に応じて、その前、同時、またはその後に有機溶媒を添加する、工程（Ａ１）および（Ａ２）の後の追加の工程（Ａ３）をさらに含んでなる、請求項２に記載の方法（Ａ）。
  4. 有機相を水相から分離し、必要に応じて酸を有機相に添加する、工程（Ａ１）、（Ａ２）、および（Ａ３）の後の追加の工程（Ａ４）をさらに含んでなる、請求項３に記載の方法（Ａ）。
  5. 式（ＩＩＩ）の沈殿生成物を、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体またはその対応する塩を含む反応懸濁液から単離する、工程（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、および（Ａ４）の後の追加の工程（Ａ５）をさらに含んでなる、請求項４に記載の方法（Ａ）。
  6. 式（ＩＩＩ）の化合物が２−アミノメチル−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法（Ａ）。
  7. 前記酸が、酢酸（ＣＨ３ＣＯ２Ｈ）、メタンスルホン酸、およびＨ２ＳＯ４からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法（Ａ）。
  8. 前記触媒改質剤の濃度が、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して０．０１当量〜０．２当量の範囲にある、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法（Ａ）。
  9. 前記触媒が再利用され、前記改質剤濃度が０．００００００１当量から０．０５当量の範囲にあることを除いて、同一条件下で手順を繰り返す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法（Ａ）。
  10. 式（Ｉ）：
    Figure 0006910957
     ［式中、
    ｐは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
    ｑは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
    各置換基Ｘは、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるように選択され、但し、１つ以上のＸは、ハロゲンであり、Ｙは、ハロゲンである］
    の置換ピリジルメチルベンズアミドの製造のための方法（Ｂ）であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 0006910957
     ［式中、ｐおよびＸが、上記のように定義される］
    の置換シアノピリジル誘導体を、金属触媒、触媒改質剤、および酸の存在下で水素化して
    式（ＩＩＩ）：
    Figure 0006910957
     ［式中、ｐおよびＸが、上記のように定義される］
    の化合物またはその対応する塩を得る、工程（Ｂ１）を含んでなり、
    ここで、前記触媒改質剤の量が、式（ＩＩ）のシアノピリジル誘導体の量に対して０．００００００１当量〜１０当量の範囲にあり、
    前記金属触媒が、パラジウム、白金、ルテニウム、およびロジウム触媒の群から選択され、
    前記触媒改質剤が、臭化ｎ−テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＢ）および臭化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）からなる群から選択され、
    前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその対応する塩を、工程（Ｂ２）において、適当な溶媒中で、適当な塩基の存在下で、
    式（ＩＶ）：
    Figure 0006910957
     ［式中、
    ｑは、１、２、３、または４に等しい整数であり；
    Ｙは、ハロゲンであり、
    Ｌ１は、脱離基である］
    の化合物と反応させる、方法（Ｂ）。
  11. 触媒を濾別した後、式（ＩＩＩ）の２−メチルアミノピリジン誘導体を含む反応混合物に適当な塩基を添加してｐＨ値を調整する、工程（Ｂ１）の後の追加の工程（Ｂ１ａ）をさらに含んでなる、請求項１０に記載の方法（Ｂ）。
  12. 式（Ｉ）のピリジルメチルベンズアミド誘導体を含む反応混合物に適当な酸を添加してｐＨ値を調整する、工程（Ｂ２）の後の追加の工程（Ｂ３）をさらに含んでなる、請求項１０または１１に記載の方法（Ｂ）。
  13. 式（Ｉ）のピリジルメチルベンズアミド誘導体を含む反応混合物を濾過し、残渣を適当な溶媒で洗浄する、工程（Ｂ３）後の追加の工程（Ｂ４）をさらに含んでなる、請求項１２に記載の方法（Ｂ）。
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