TWI709555B

TWI709555B - 新穎方法

Info

Publication number: TWI709555B
Application number: TW105113216A
Authority: TW
Inventors: 瓦希德莫拉迪; 京特施萊格爾; 艾伯特施納特爾; 法蘭克沃爾茲
Original assignee: 德商拜耳作物科學股份有限公司
Priority date: 2015-04-30
Filing date: 2016-04-28
Publication date: 2020-11-11
Also published as: US10781176B2; TW201704213A; IL255059B; WO2016173998A1; JP6910957B2; BR112017023411A2; MX2017013919A; JP2018515468A; CN107835806A; EP3288922B1; US20180297952A1; BR112017023411B1; DK3288922T3; ES2906727T3; IL255059A0; EP3288922A1; EP3088390A1; KR20170141771A; KR102526835B1

Abstract

本發明係有關一種新穎方法，其係製備式(I)經取代之吡啶基甲基苯甲醯胺衍生物，特定言之2,6-二氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}苯甲醯胺(氟比來(Fluopicolide))，及由經取代之氰基吡啶衍生物，特定言之3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶[=Py-CN]於金屬觸媒，如：特定言之，鈀觸媒、催化性修飾劑與酸之存在下形成相應之經取代之2-甲胺基吡啶衍生物，特定言之2-胺基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶[=Py-甲基胺]或其鹽類進行催化性氫化作用。

Description

新穎方法

一種經取代之吡啶基甲基苯甲醯胺衍生物

其中p 為等於1、2、3或4之整數，q 為等於1、2、3或4之整數，各取代基X係分別獨立選自：氫、鹵素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基，但前提是至少一個X為鹵素，Y 為鹵素，可高度活性對抗植物病原性真菌。式(I)化合物說明於EP-B-1056723。經取代之氰基吡啶衍生物，其中取代在吡啶環上，如：特定言之，3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶，為製備根據下式(Ia)之氟比來(Fluopicolide) (2,6-二氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}苯甲醯胺)(係一種可自商品取得之殺真菌劑)之重要中間物，

腈之一般催化性氫化作用係文獻上習知且可使用不同觸媒，在酸性或鹼性條件下進行(Nishimura之"Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis",pp.254-285,John Wiley and Sons,New York,2001)。亦已知腈經由催化性氫化作用形成所需一級胺類之反應通常伴隨形成顯著量之二級與三級胺類，成為所需一級胺類之雜質，使得單離過程非常複雜，耗費成本，且沒有效率，因此不適用於工業規模。

經由催化性氫化作用製造氟比來之方法說明於WO-A 2002/16322。

WO-A 2002/16322具體揭示3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶[Py-CN]於炭承載之鈀觸媒之存在下，於質子性溶劑(其係甲醇)中形成2-胺基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶[=Py-甲基胺]之催化性氫化作用。該說明於WO-A 2002/16322之方法之缺點在於由[Py-CN]形成[Py-甲基胺]之氫化反應之產率低。此方法之另一個困難為觸媒可能受到所形成之大量副產物(其可能佔終產物高達5%)而失活。副產物包括(但不限於)：脫氯化合物，特定言之2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺。此外，該反應混合物包含大量鹽酸，因此具高度腐蝕性。甲醇溶劑會與鹽酸反應形成氯甲烷氣體，其有毒，需要分離。因此從經濟、環境與安全性觀點而言，所說明該方法並不利。

形成所需產物之低選擇性及不同副產物之形成造成無法在工業規模上接受以經濟的方式單離根據式(III)化合物。

因此所說明之先前技藝方法(群)不適合大規模生產。反之，下文詳細說明之本發明新穎方法可提供經濟的方法，顯著減少形成不要之副產物，特定言之減少形成不要之脫鹵化副產物，並顯著提高所需反應產物之產率。

下文揭示之根據式(II)經取代之氰基吡啶(其中至少一個X取代基為鹵素)之化學選擇性催化性氫化作用一般亦有問題。此等化合物容易在催化性氫化作用期間脫鹵化，因此形成不期望之脫鹵化副產物。

根據式(II)經取代之氰基吡啶衍生物(其中至少一個X取代基為鹵素，較佳為氯)可由下式(II’)個別定義。在催化性氫化作用過程期間脫鹵化時，會形成如下文定義之式(II”)相應脫鹵化合物。

因此本發明之目的係提供一種適合以工業規模，由如下定義之式(II)經取代之氰基吡啶基衍生物製備式(III)經取代之2-甲胺基吡啶衍生物之新穎的更安全、更經濟且更環保之方法。本文說明之方法特定言之可產生較少脫鹵化副產物。

由式(III)化合物產生氟比來(式(Ia))係從相關技藝，例如：WO 99/42447與WO-A 2002/16322中得知。此等文獻說明由2-甲胺基吡啶衍生物與經取代之苯甲醯基衍生物進行之醯化反應形成經取代之吡啶基甲基苯甲醯胺衍生物。然而，WO 99/42447與WO-A 2002/16322所說明製得式(I)經取代之吡啶基甲基苯甲醯胺衍生物(例如：式(Ia)氟比來)之方法仍有一些缺點，如：氫化步驟之產率低、會形成脫鹵化副產物、需單離式(III)2-甲胺基吡啶衍生物及所單離材料之不安定性等問題。因此本發明另一目的係提供由式(III)經取代之2-甲胺基吡啶衍生物製備式(I)經取代之吡啶基甲基苯甲醯胺衍生物之新穎的更安全、更經濟且更環保之方法。

該目的係根據本發明採用方法(A)製備式(III)經取代之2-甲胺基吡啶衍生物與其相應鹽達成，

其中p為等於1、2、3或4之整數；各取代基X係分別獨立選自：鹵素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；其特徵在於步驟(A1)中，由根據式(II)經取代之氰基吡啶基衍生物

其中p為等於1、2、3或4之整數；各取代基X係分別獨立選自：鹵素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；於金屬觸媒、觸媒修飾劑、與酸之存在下氫化，其中相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物之用量，觸媒修飾劑之用量為約0.0000001當量至約10當量之範圍內。

由式(III)化合物產生氟比來(式Ia)係習此相關技藝之人士從例如：WO-A 2002/16322中已知者。

方法(A)可在步驟(A1)之後包含另一個步驟(A1a)，其中在濾除觸媒後，添加合適鹼至包含式(III)2-甲胺基吡啶衍生物之反應混合物中，以調整pH值。

方法(A)可在步驟(A1)或(A1a)之後包含另一個步驟(A2)，其中從包含根據式(III)2-甲胺基吡啶衍生物之反應溶液中排除溶劑；方法(A)可在步驟(A1)與(A2)之後包含另一個步驟(A3)，其中在步驟(A2)之剩下的殘餘物中添加鹼及視需要在之前、同時或之後添加有機溶劑；方法(A)可在步驟(A1)、(A2)、與(A3)之後包含另一個步驟(A4)，其中分離有機相(非水溶性)與水相，且其中可視需要添加酸至有機相中。

方法(A)可在步驟(A1)、(A2)、(A3)與(A4)之後包含另一個步驟(A5)，其中從包含根據式(III)2-甲胺基吡啶衍生物之反應懸浮液中單離根據式(III)之沉澱產物。

本發明另一目的為一種製備式(I)經取代之吡啶基甲基苯甲醯胺之方法(B)，

其中p 為等於1、2、3或4之整數，q 為等於1、2、3或4之整數，各取代基X係分別獨立選自：氫、鹵素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基，但前提是至少一個X為鹵素，Y 為鹵素，其特徵在於步驟(B2)中，由式(III)化合物或其相應鹽於合適溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(IV)化合物反應

其中q 為等於1、2、3或4之整數，Y 為鹵素，及L¹ 為脫離基。

本發明另一目的為一種製備式(I)經取代之吡啶基甲基苯甲醯胺之方法(B)

其中p 為等於1、2、3或4之整數，q 為等於1、2、3或4之整數，各取代基X係分別獨立選自：氫、鹵素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基，但前提是至少一個X為鹵素，Y 為鹵素、其特徵在於步驟(B1)中，由根據式(II)經取代之氰基吡啶基衍生物

其中p與X係如上述定義，於金屬觸媒、觸媒修飾劑與酸之存在下氫化，其中相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物之用量，觸媒修飾劑之用量為約0.0000001當量至約10當量之範圍內，產生式(III)化合物或其相應鹽

其中p與X係如上述定義，其係於步驟(B2)中於合適溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(IV)化合物反應

其中q 為等於1、2、3或4之整數，Y 為鹵素，及L¹ 為脫離基。

方法(B)可在步驟(B1)之後包含另一個步驟(B1a)，其中在濾出觸媒後，添加合適鹼至包含式(III)2-甲胺基吡啶衍生物之反應混合物中，以調整pH值。

方法(B)可在步驟(B2)之後包含另一個步驟(B3)，其中添加合適酸至包含式(I)吡啶基甲基苯甲醯胺衍生物之反應混合物中，以調整pH值。

方法(B)可在步驟(B3)之後包含另一個步驟(B4)，其中過濾該包含式(I)吡啶基甲基苯甲醯胺衍生物之反應混合物，並使用合適溶劑洗滌殘餘物。

除非另有說明，否則下列定義適用於本說明書與申請專利範圍全文中所使用之取代基與殘基：各例中，X較佳係分別獨立為氟、氯、溴、C₁-C₂烷基或具有1至5個分別獨立選自氟、氯中之鹵原子之C₁-C₂鹵烷基；各例中，X更佳係分別獨立為氟、氯、甲基、乙基或具有1至5個分別獨立選自氟、氯中之鹵原子之C₁-C₂鹵烷基；各例中，X特別佳係分別獨立為氟、氯、或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；各例中，X極特別佳係分別獨立為氯、或三氟甲基。

有關其中2-吡啶基部份經X取代之位置時，2-吡啶基部份較佳係於3-與/或5-位置經X取代。較佳係2-吡啶基部份於3-與5-位置經X取代。

極特別佳係根據式(II)化合物為3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶[=Py-CN]。

各例中，Y較佳係分別獨立為氟、氯、溴。

各例中，Y極佳係分別獨立為氟、氯。

各例中，Y極特別佳係氯。

有關其中苯甲醯基部份經Y取代之位置時，苯甲醯基部份較佳係於2-與/或6-位置經Y取代。特別佳為苯甲醯基部份於2-與6-位置經X取代。

極特別佳係根據式(IV)化合物為2,6-二氯苯甲醯基氯。

各例中，p較佳係等於1、2或3之整數。

各例中，p極佳係等於1或2之整數。

各例中，p極特別佳係等於2之整數。

各例中，q較佳係等於1、2或3之整數。

各例中，q極佳係等於1或2之整數。

各例中，q極特別佳係等於2之整數。

各例中，脫離基L¹為鹵素，係氯、溴、碘。

各例中，脫離基L¹較佳係氯。

極特別佳係根據式(I)化合物為如式(Ia)定義之氟比來。

特別佳係本發明目的為一種製備式(Ia)經取代之吡啶基甲基苯甲醯胺之方法(B)

其特徵在於步驟(B2)中，由式(IIIa)化合物

或其相應鹽於合適溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(IVa)化合物反應

其特徵在於步驟(B1)中，由根據式(IIa)經取代之氰基吡啶基衍生物

於金屬觸媒、觸媒修飾劑與酸之存在下氫化，其中相對於根據式(IIa)氰基吡啶基衍生物之用量，觸媒修飾劑之用量為約0.0000001當量至約10當量之範圍內，產生式(IIIa)化合物或其相應鹽

其係於步驟(B2)中，於合適溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(IVa)化合物反應

根據式(I)化合物之相應鹽較佳為硫酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽-硫酸鹽混合物、鹽酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、或乙酸鹽。特別佳為硫酸氫鹽、硫酸鹽或其混合物。

本發明全文中，術語「當量」係指莫耳當量。

「烷基」代表具有1至4個碳原子之直鏈或分支之飽和烴基。不設限實例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、1-甲基丙基(異丁基)、2-甲基丙基(第二丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)。較佳係指代表具有1或2個碳原子之直鏈飽和烴基之C₁-C₂-烷基，如：甲基或乙基。

「鹵烷基」一般代表具有1至4個碳原子之烷基，其中1至最多所有氫原子被鹵原子置換。其不設限實例包括：氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、3-氯-1-甲基丁基、2-氯-1-甲基丁基、1-氯丁基、3,3-二氯-1-甲基丁基、3-氯-1-甲基丁基、1-甲基-3-三氟甲基丁基、3-甲基-1-三氟甲基丁基。較佳係指二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基。

適合步驟(A1a)之鹼為無機鹼，如：Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaOH、KOH、Ca(OH)₂、Mg(OH)₂，有機鹼，如：三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺。特別適合步驟(A1a)者為Na₂CO₃、K₂CO₃、NaOH、KOH與Ca(OH)₂。更佳為NaOH、KOH、Ca(OH)₂。最佳為NaOH、KOH。較佳係在步驟(A1a)中添加如本文所定義之鹼，直到調整該反應溶液之pH值達到pH 4至14，特別佳為pH 6至9。

適用於根據本發明方法，例如特別是步驟(A3)中之鹼類為無機或有機鹼類，如：Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaOH、KOH、Ca(OH)₂、Mg(OH)₂、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺。

下列鹼類特別適合步驟(A3)：Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaOH、KOH、Ca(OH)₂。更佳為NaOH、KOH、Ca(OH)₂。最佳為NaOH、KOH。較佳為在步驟(A3)中添加如本文定義之鹼，直到調整該反應溶液之pH值至達到pH 4至14，較佳為pH 6至13。

金屬觸媒為選自下列群組之任何氫化觸媒：鈀、鉑、釕、與銠觸媒。一項具體實施例中，金屬觸媒為選自下列群組之任何氫化觸媒：鈀、鉑、與釕觸媒。

在一具體實施例中，金屬觸媒為選自下列群組之任何氫化觸媒：鈀、鉑、與銠觸媒。以鈀(Pd)、鉑(Pt)或其組合觸媒為較佳之催化活性金屬觸媒。鈀(Pd)、鉑(Pt)或其組合或銠觸媒為較佳之催化活性金屬觸媒。特別佳為鈀觸媒。甚至更佳為選自元素態鈀與可在本發明方法所採用氫化條件下經氫或任何其他還原劑(例如：甲酸鈉、肼)還原成元素態鈀之鈀化合物、與其混合物所組成群中之鈀觸媒。

金屬觸媒可呈任何化學型式，例如：元素態、膠體、鹽或氫氧化物、氧化物型、與錯合劑共同形成螯合物。金屬觸媒可呈承載型，亦即施加在任何擔體上，較佳為有機或無機擔體。合適擔體實例為碳(炭或活性碳)、氧化鋁、二二氧化矽、二氧化鋯、二氧化肽、碳酸鈣、硫酸鋇與沸石。較佳擔體為碳，如：炭與活性碳。

此等擔體上之金屬承載量為0.01%與100%之間，更佳係0.5%至50%之範圍，甚至更佳係0.5%至25%之範圍，最佳係1%至20%之範圍，及5%與20%之間。其他較佳範圍進一步包括此等擔體上之金屬承載量為0.5%與10%之間、0.5%與20%之間、1%與10%之間、1%與5%之間、1%與3%之間、3%與10%之間、3%與20%之間、及5%與10%之間。

呈承載型之較佳觸媒係選自：鈀與鉑觸媒，以呈承載型之鈀觸媒特別佳。

其中呈承載型之較佳觸媒為Pd/C、Pd(OH)₂/C、氧化鈀/C、混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、氧化鈀/Al₂O₃、混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、氧化鈀/SiO₂、混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、Pd/CaCO₃、Pd/C-二苯基硫醚、Pd/Al₂O₃、Pd/SiO₂、Pd/BaSO₄、乙酸鉛(II)-聚甲基氫矽氧烷、Pd(Fe)/C、Pd/C 5%硫、Pt/C、Pt/C-5%硫、Pt/Al₂O₃。

其他合適觸媒為Pd/V觸媒，如：5% Pd/0.5% V、Pd/Pt觸媒，如：4% Pd/1% Pt。

呈承載型之特別佳觸媒為Pd/C、Pd/Al₂O₃、Pd(OH)₂/C、氧化鈀/C、混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、氧化鈀/Al₂O₃、混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、氧化鈀/SiO₂、混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、Pd/SiO₂。

極特別佳觸媒為Pd/C、Pd/Al₂O₃、Pd(OH)₂/C、氧化鈀/C、混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、氧化鈀/Al₂O₃、混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、氧化鈀/SiO₂、混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、Pd/SiO₂，其金屬承載量為0.5%至25%之範圍，較佳為0.5%至25%之範圍，更佳係1%至20%之範圍，甚至更佳係3至20%之範圍，最佳係5至20%之範圍。

極特別佳觸媒為1%至25%，較佳為2%至20%，較佳為3%至20%，較佳為5%至20% Pd/C，1%至25%，較佳為2%至20%，較佳為3%至20%，較佳為5%至20% Pd/Al₂O₃，1%至25%，較佳為2%至20%，較佳為3%至20%，較佳為5%至20% Pd(OH)₂/C，1%至25%，較佳為2%至20%，較佳為3%至20%，較佳為5%至20%氧化鈀/C，1%至25%，較佳為2%至20%，較佳為3%至20%，較佳為5%至20%混合氧化鈀-氫氧化鈀/C，1%至25%，較佳為2%至20%，較佳為3%至20%，較佳為5%至20%氧化鈀/Al₂O₃，1%至25%，較佳為2%至20%，較佳為3%至20%，較佳為5%至20%混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃。

1%至25%，較佳為2%至20%，較佳為3%至20%，較佳為5%至20%氧化鈀/SiO₂，1%至25%，較佳為2%至20%，較佳為3%至20%，較佳為5%至20%混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂，1%至25%，較佳為2%至20%，較佳為3%至20%，較佳為5%至20% Pd/SiO₂。

極特別佳觸媒為1% Pd/C、1% Pd/Al₂O₃、1% Pd(OH)₂/C、1%氧化鈀/C、1%混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、1%氧化鈀/Al₂O₃、1%混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、1%氧化鈀/SiO₂、1%混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、1% Pd/SiO₂。

極特別佳觸媒為2% Pd/C、2% Pd/Al₂O₃、2% Pd(OH)₂/C、2%氧化鈀/C、2%混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、2%氧化鈀/Al₂O₃、2%混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、2%氧化鈀/SiO₂、2%混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、2% Pd/SiO₂。

極特別佳觸媒為3% Pd/C、3% Pd/Al₂O₃、3% Pd(OH)₂/C、3%氧化鈀/C、3%混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、3%氧化鈀/Al₂O₃、3%混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、3%氧化鈀/SiO₂、3%混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、3% Pd/SiO₂。

極特別佳觸媒為4% Pd/C、4% Pd/Al₂O₃、4% Pd(OH)₂/C、4%氧化鈀/C、4%混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、4%氧化鈀/Al₂O₃、4%混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、4%氧化鈀/SiO₂、4%混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、4% Pd/SiO₂。

極特別佳觸媒為5% Pd/C、5% Pd/Al₂O₃、5% Pd(OH)₂/C、5%氧化鈀/C、5%混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、5%氧化鈀/Al₂O₃、5%混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、5%氧化鈀/SiO₂、5%混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、5% Pd/SiO₂。

極特別佳觸媒為7% Pd/C、7% Pd/Al₂O₃、7% Pd(OH)₂/C、7%氧化鈀/C、7%混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、7%氧化鈀/Al₂O₃、7%混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、7%氧化鈀/SiO₂、7%混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、7% Pd/SiO₂。

極特別佳觸媒為10% Pd/C、10% Pd/Al₂O₃、10% Pd(OH)₂/C、10%氧化鈀/C、10%混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、10%氧化鈀/Al₂O₃、10%混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、10%氧化鈀/SiO₂、10%混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、10% Pd/SiO₂。

極特別佳觸媒為15% Pd/C、15% Pd/Al₂O₃、15% Pd(OH)₂/C、15%氧化鈀/C、15%混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、15%氧化鈀/Al₂O₃、15%混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、15%氧化鈀/SiO₂、15%混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、15% Pd/SiO₂。

極特別佳觸媒為20% Pd/C、20% Pd/Al₂O₃、20% Pd(OH)₂/C、20%氧化鈀/C、20%混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、20%氧化鈀/Al₂O₃、20%混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、20%氧化鈀/SiO₂、20%混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、20% Pd/SiO₂。

極特別佳觸媒為25% Pd/C、25% Pd/Al₂O₃、25% Pd(OH)₂/C、25%氧化鈀/C、25%混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、25%氧化鈀/Al₂O₃、25%混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、25%氧化鈀/SiO₂、25%混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、25% Pd/SiO₂。

觸媒可得自商品來源，如BASF、Acros、Evonik等公司。

觸媒可呈任何型式使用，例如：乾式、或濕式(水濕性)。較佳係觸媒可使用數次。更佳係觸媒可使用超過兩次。最佳係觸媒可使用2次至更多次之間。觸媒可用於間歇式、半間歇式或固定床式氫化反應及連續式氫化反應過程。更佳係觸媒可用於間歇式或固定床式氫化反應。

根據本發明方法中，相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物之用量，觸媒之用量為約0.01mol%至約50mol%觸媒。觸媒較佳用量係約0.1至約50mol%，更佳觸媒用量為約0.5mol%至約3mol%。

觸媒修飾劑為可以修飾觸媒活性之化合物，依此方式使如上述定義之根據式(II)與(II’)經鹵素取代，特定言之經氯取代之氰基吡啶基衍生物在進行脫鹵化反應，特定言之脫氯反應時，所形成之式(II”)脫鹵化，特定言之脫氯化之相應化合物比沒有使用觸媒修飾劑之反應時減少。在不受理論限制下，本發明方法之修飾劑會影響，特定言之減弱金屬觸媒(特定言之鈀觸媒)之活性，因此減少形成不要之脫鹵化(特定言之脫氯化)副產物。一方面，其降低毒性，另一方面加強所需反應產物之產率。

藉由在本發明方法中使用觸媒修飾劑可減少脫鹵化(特定言之脫氯化)副產物達到較佳為等於或低於25%，更佳係等於或低於20%，甚至更佳係等於或低於15%，特別佳係等於或低於10%，甚至特別佳係等於或低於5%，最佳係等於或低於3%，最特別佳為可達到等於或低於1%。特定言之，可能使脫鹵化(特定言之脫氯化)副產物比未使用修飾劑之個別反應減少至少6倍數，較佳為至少10倍，更佳係至少30倍。

合適觸媒修飾劑為有機或無機含硫化合物，如：噻吩、四氫噻吩、2-氫硫基苯酚、半胱胺酸、3,6-二硫雜1,8-辛二醇、2,2'-硫代雙乙醇、二苯基硫醚、硫代苯酚、硫代苯甲醚、環丁碸、硫脲、Na₂S₂O₃-xH₂O、Na₂S、胺類，如：烷基胺類、苯甲基胺類、吡啶類、嗎啉類、多元胺類、脒類(例如：喹啉)；無機或有機含磷化合物，例如：PPh₃；含鉬化合物例如：Mo(CO)₆釩氧化物或硫化物，例如：V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、NH₄VO₃；路易氏酸(Lewis acid)(例如：ZnBr₂、ZnCl₂、MgBr₂、MgO、含鐵鹽類例如：FeCl₂、FeCl₃、Fe(OAc)₂)；四烷基銨鹽類(例如：碘化物、溴化物與氯化物)，如：n-四甲基碘化銨、n-四乙基碘化銨、n-四丁基碘化銨、n-四甲基溴化銨(TMAB)、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨(TBAB)、n-四甲基氯化銨、n-四乙基氯化銨、n-四丁基氯化銨；無機鹽類，如：鹵化物(例如：NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr)或MgBr₂、AlCl₃、CeCl₃、CuCl、CuBr、CuI、CuBr₂。

合適觸媒修飾劑為有機或無機含硫化合物，如：噻吩、四氫噻吩、2-氫硫基苯酚、半胱胺酸、3,6-二硫雜1,8-辛二醇、2,2'-硫代雙乙醇、二苯基硫醚、硫代苯酚、硫代苯甲醚、環丁碸、硫脲、Na₂S₂O₃-xH₂O、Na₂S；胺類，如：喹啉；無機或有機含磷化合物，例如：PPh₃；含鉬化合物例如：Mo(CO)₆、釩氧化物或硫化物例如：V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、NH₄VO₃；路易氏酸(例如：ZnBr₂、ZnCl₂、MgBr₂、MgO、含鐵鹽類例如：FeCl₂、FeCl₃、Fe(OAc)₂)；四烷基銨鹽類(例如：碘化物、溴化物與氯化物)，如：n-四甲基碘化銨、n-四乙基碘化銨、n-四丁基碘化銨、n-四甲基溴化銨(TMAB)、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨(TBAB)、n-四甲基氯化銨、n-四乙基氯化銨、n-四丁基氯化銨；無機鹽類，如：鹵化物(例如：NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr KI、LiBr、)或MgBr₂、AlCl₃、CeCl₃、CuCl、CuBr、CuI、CuBr₂。

合適觸媒修飾劑為選自下列各物所組成群中之有機含硫化合物：噻吩、四氫噻吩、2-氫硫基苯酚、半胱胺酸、3,6-二硫雜1,8-辛二醇、2,2'-硫代雙乙醇、二苯基硫醚、硫代苯酚、硫代苯甲醚、環丁碸、硫脲、Na₂S₂O₃-xH₂O、Na₂S。

較佳之合適觸媒修飾劑為選自下列各物所組成群中之有機含硫化合物：四氫噻吩、2-氫硫基苯酚、半胱胺酸、3,6-二硫雜1,8-辛二醇、硫脲。

較佳之合適觸媒修飾劑為選自PPh₃所組成群中之無機或有機含磷化合物。

較佳之合適觸媒修飾劑為選自Mo(CO)₆所組成群中之含鉬化合物。

較佳之合適觸媒修飾劑為選自下列各物所組成群中之釩氧化物或硫化物：V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、NH₄VO₃。

合適觸媒修飾劑為選自下列各物所組成群中之路易氏酸：ZnBr₂、ZnCl₂、MgBr₂、MgO、Fe、FeCl₂、FeCl₃、Fe(OAc)₂。

較佳之合適觸媒修飾劑為選自下列各物所組成群中之路易氏酸：ZnBr₂、FeCl₃、Fe(OAc)₂。

合適觸媒修飾劑為選自下列各物所組成群中之四烷基銨鹽類：四甲基碘化銨、n-四乙基碘化銨、n-四丁基碘化銨、n-四甲基溴化銨(TMAB)、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨(TBAB)、n-四甲基氯化銨、n-四乙基氯化銨、n-四丁基氯化銨。

較佳之合適觸媒修飾劑為選自下列各物所組成群中之四烷基銨鹽類：n-四甲基溴化銨(TMAB)、n-四丁基溴化銨(TBAB)。

合適觸媒修飾劑為選自下列各物所組成群中之無機鹽類：NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr、MgBr₂、AlCl₃、CeCl₃、CuCl、CuBr、CuI、CuBr₂。

較佳之合適觸媒修飾劑為選自下列各物所組成群中之無機鹽類：NaBr、NaI、KBr、KI、CuI。

合適觸媒修飾劑為烷基胺類、苯甲基胺類、吡啶類、嗎啉類、多元胺類、脒類(例如：喹啉)等胺類。

較佳之合適觸媒修飾劑為喹啉之胺類。

更佳之觸媒修飾劑係選自：a)有機含硫化合物，其係選自下列各物所組成群中：噻吩、四氫噻吩、2-氫硫基苯酚、半胱胺酸、3,6-二硫雜1,8-辛二醇、2,2'-硫代雙乙醇、二苯基硫醚、硫代苯酚、硫代苯甲醚、環丁碸、硫脲、Na₂S₂O₃-xH₂O、Na₂S；b)釩氧化物或硫化物，其係選自下列各物所組成群中：V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、NH₄VO₃；c)無機或有機含磷化合物，其係選自PPh₃所組成群中；d)路易氏酸，其係選自下列各物所組成群中：ZnBr₂、ZnCl₂、MgBr₂、MgO、FeCl₂、FeCl₃、Fe(OAc)₂；e)四烷基銨鹽類，其係選自下列各物所組成群中：四甲基碘化銨、n-四乙基碘化銨、n-四丁基碘化銨、n-四甲基溴化銨(TMAB)、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨(TBAB)、n-四甲基氯化銨、n-四乙基氯化銨、n-四丁基氯化銨；f)無機鹽類，其係選自下列各物所組成群中：NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr、MgBr₂、AlCl₃、CeCl₃、CuCl、CuBr、CuI、CuBr₂；g)含鉬化合物，其係選自Mo(CO)₆所組成群中； h)胺類，其係選自喹啉所組成群中。

甚至更佳之觸媒修飾劑係選自：a)有機含硫化合物，其係選自下列各物所組成群中：四氫噻吩、2-氫硫基苯酚、半胱胺酸、3,6-二硫雜1,8-辛二醇、硫脲、Na₂S₂O₃-xH₂O、Na₂S；b)釩氧化物或硫化物，其係選自下列各物所組成群中：V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、NH₄VO₃；c)無機或有機含磷化合物，其係選自PPh₃所組成群中：d)路易氏酸，其係選自下列各物所組成群中：ZnBr₂、MgO、FeCl₃、Fe(OAc)₂；e)四烷基銨鹽類，其係選自下列各物所組成群中：n-四甲基溴化銨(TMAB)、n-四丁基溴化銨(TBAB)；f)無機鹽類，其係選自下列各物所組成群中：NaBr、NaI、KBr、KI、CuI；g)含鉬化合物，其係選自Mo(CO)₆所組成群中；h)胺類，其係選自喹啉所組成群中。

較佳觸媒修飾劑為含硫化合物、四烷基銨鹵化物、鹼金屬鹵化物與其他金屬鹵化物。其他較佳觸媒修飾劑為含鹵化物化合物，特定言之，如：選自如上述定義之含鹵化物之觸媒修飾劑化合物。亦較佳為該觸媒修飾劑為選自非質子性化合物群組中，亦即選自本文所列之無法提供氫之化合物。

更佳觸媒修飾劑為3,6-二硫雜-1,8-辛二醇、CuI、FeBr₃、FeCl₃、Fe(OAc)₂、KI、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NaI、NH₄VO₃、喹啉、n-四甲基碘化銨、n-四乙基碘化銨、n-四丁基碘化銨、n-四甲基溴化銨(TMAB)、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨(TBAB)、n-四甲基氯化銨、n-四乙基氯化銨、n-四丁基氯化銨、四氫噻吩、硫代乙醇、硫脲、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、ZnBr₂。

甚至更佳之觸媒修飾劑為3,6-二硫雜-1,8-辛二醇、CuI、FeBr₃、FeCl₃、Fe(OAc)₂、KI、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NaI、NH₄VO₃、喹啉、n-四甲基溴化銨、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨、四氫噻吩、硫代乙醇、硫脲、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、ZnBr₂。甚至較佳之修飾劑為3,6-二硫雜-1,8-辛二醇、FeBr₃、FeCl₃、Fe(OAc)₂、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、 NH₄VO₃、喹啉、n-四甲基溴化銨、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨、四氫噻吩、硫代乙醇、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、ZnBr₂。

在一具體實施例中，合適修飾劑為有機含硫化合物(例如：噻吩、四氫噻吩、2,2'-硫代雙乙醇、二苯基硫醚、硫代苯酚、硫代苯甲醚、環丁碸、硫脲、MgO、胺類，如：烷基胺類、苯甲基胺類、吡啶類、嗎啉類、多元胺類、脒類、亞磷酸與其衍生物、金屬離子與鹽類、或無機/有機磷與釩或鉬化合物之組合、釩氧化物或硫化物、NH₄VO₃、路易氏酸(例如：ZnBr₂、ZnCl₂、MgBr₂、Fe或鹽類例如：FeCl₂、FeCl₃、Fe(OAc)₂)、四烷基銨鹽類(例如：碘化物、溴化物與氯化物)、無機鹽類，如：鹼金屬鹵化物(例如：NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr KI、LiBr)或MgBr₂、AlCl₃、CeCl₃、CuCl、CuBr、CuI、CuBr₂。

另一項具體實施例中，修飾劑為含硫化合物、四烷基銨鹵化物、鹼金屬鹵化物與其他金屬鹵化物。

另一項具體實施例中，修飾劑為3,6-二硫雜-1,8-辛二醇、CuI、FeBr₃、FeCl₃、Fe(OAc)₂、KI、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NaI、NH₄VO₃、n-四甲基碘化銨、n-四乙基碘化銨、n-四丁基碘化銨、n-四甲基溴化銨、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨、n-四甲基氯化銨、n-四乙基氯化銨、n-四丁基氯化銨、四氫噻吩、硫代乙醇、硫脲、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、ZnBr₂。

另一項具體實施例中，修飾劑為3,6-二硫雜-1,8-辛二醇、CuI、FeBr₃、FeCl₃、Fe(OAc)₂、KI、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NaI、NH₄VO₃、n-四甲基溴化銨、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨、四氫噻吩、硫代乙醇、硫脲、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、(V(III)硫化物、ZnBr₂。甚至較佳之修飾劑為3,6-二硫雜-1,8-辛二醇、FeBr₃、FeCl₃、Fe(OAc)₂、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NH₄VO₃、n-四甲基溴化銨、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨、四氫噻吩、硫代乙醇、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、ZnBr₂。

在一項具體實施例中，修飾劑之較佳用量為相對於該反應中根據式(II)氰基吡啶基衍生物之用量之約0.0000001當量至約10當量之範圍，更佳係0.001當量至2當量之範圍，甚至更較佳係0.01當量至0.2當量之範圍，最佳係0.1當量至0.2當量之範圍。

本發明另一項較佳具體實施例中，觸媒修飾劑定義中不包括有機與無機酸類。其中特定言之不包括有機酸類，更特定言之，不包括乙酸與硫酸及亞硫酸。甚至更佳為在根據本發明之觸媒修飾劑定義中不包括乙酸。

亦較佳為上述包括含硫化合物、四烷基銨鹵化物、鹼金屬鹵化物與其他金屬鹵化物之觸媒修飾劑群組中，不包括有機與無機酸類，特定言之含硫之酸類。

本發明另一項較佳具體實施例中，所使用之觸媒修飾劑中，不包括有機與/或無機酸類與/或一種或多種選自下列各物所組成群中之化合物：CuI、NaI、KI、硫脲與V(III)硫化物。

雖然不希望受到理論限制，但本發明方法中，使用酸來遮蔽且因此保護觸媒，特定言之鈀觸媒。在氫化反應期間，所形成之游離胺化合物會成為觸媒毒物，幾乎立即使觸媒失能及失活，因此顯著降低所需反應產物之產率。本發明氫化方法藉由使用酸，可以提高觸媒之再循環率，進一步進提高產率及加強經濟的製法管理。

此外，已驚人地發現，再循環觸媒使用相當低量之修飾劑即可遮蔽且因此保護觸媒，較佳係相對於該反應中根據式(II)氰基吡啶基衍生物之用量之約0.0000001當量至高達0.05當量之範圍，更佳係0.0001當量至0.03當量之範圍，及甚至更佳係0.001當量至0.02當量之範圍。因此根據本發明較佳方法為一種在與先前之相同條件下重覆進行氫化製程之方法，但其中觸媒進入再循環且修飾劑用量係在前文方述及之範圍內。

適用於根據本發明氫化反應之酸類為提供質子之化合物。較佳為有機酸類，如：乙酸(CH₃CO₂H)、三氟乙酸(CF₃CO₂H)、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸或無機酸類，如：硫酸(H₂SO₄)、磷酸(H₃PO₄)。

較適用於步驟(A1)之氫化反應之酸類係選自：乙酸(CH₃CO₂H)、甲磺酸與H₂SO₄所組成群中。

更適用於步驟(A1)之氫化反應之酸類係選自：乙酸(CH₃CO₂H)與H₂SO₄所組成群中。

最適用於該氫化反應之酸類為H₂SO₄。

較佳係使用有機或無機酸類作為根據本發明氫化反應中之添加劑，酸類之用量為相對於該反應中根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.1當量至約100當量之範圍，更佳係2當量至約10當量之範圍，最佳係0.5當量至2當量之範圍。

繼步驟(A1)氫化反應後之其他步驟中，亦可視需要添加酸類。特定言之，在步驟(A3)中，可視需要添加酸至有機相中。其中可使用如上述定義之酸類，可單獨使用或呈其混合物使用。較佳係於步驟(A3)中使用HCl或H₂SO₄，可呈水溶液與/或氣體型使用。其中酸之較佳添加量為0.1當量至約100當量之範圍，更佳係0.2當量至約10當量之範圍，最佳係0.5當量至約5當量之範圍。

氫化反應可在任何合適反應條件下進行。通常，氫化反應係在間歇式、半間歇式或固定床條件下及在連續氫化反應製程下進行。

在一項具體實施例中，氫化反應係在間歇式或固定床條件下進行。

其中氫化反應係在間歇式、半間歇式或連續漿液反應器中進行。半間歇式氫化法涉及由腈(使用或不使用酸及使用或不使用修飾劑)進料至含觸媒之溶劑(或無溶劑)漿料中。這種模式中之腈對觸媒之比例低於間歇式製程。與間歇式或半間歇式方法相反，在連續模式中，產物係隨著腈之相同添加速率移除。

根據本發明可使用下列觸媒、修飾劑與酸之組合：

c1+m1+a1、c1+m2+a1、c1+m3+a1、c1+m4+a1、c1+m5+a1、c1+m6+a1、c1+m7+a1、c1+m8+a1、c1+m9+a1、c1+m10+a1、c1+m11+a1、c1+m12+a1、c1+m13+a1、c1+m14+a1、c1+m15+a1、c1+m16+a1、c1+m17+a1、c1+m18+a1、c1+m19+a1、c1+m20+a1、c1+m21+a1、c1+m22+a1、c1+m23+a1、c1+m24+a1、c1+m25+a1、c1+m26+a1、c1+m27+a1、c1+m28+a1、c1+m29+a1、c1+m30+a1、c1+m31+a1、c1+m32+a1、c1+m33+a1、c1+m34+a1、c1+m35+a1、c1+m36+a1、c1+m37+a1、c1+m38+a1、c1+m39+a1、c1+m40+a1、c1+m41+a1、c1+m42+a1、c1+m43+a1、c1+m44+a1、c1+m45+a1、c1+m46+a1、c1+m47+a1、c1+m48+a1、c1+m49+a1、c1+m50+a1、c1+m51+a1、c1+m1+a2、c1+m2+a2、c1+m3+a2、c1+m4+a2、c1+m5+a2、c1+m6+a2、c1+m7+a2、c1+m8+a2、c1+m9+a2、c1+m10+a2、c1+m11+a2、c1+m12+a2、c1+m13+a2、c1+m14+a2、c1+m15+a2、c1+m16+a2、c1+m17+a2、c1+m18+a2、c1+m19+a2、c1+m20+a2、c1+m21+a2、c1+m22+a2、c1+m23+a2、c1+m24+a2、c1+m25+a2、c1+m26+a2、c1+m27+a2、c1+m28+a2、c1+m29+a2、c1+m30+a2、c1+m31+a2、c1+m32+a2、c1+m33+a2、c1+m34+a2、c1+m35+a2、c1+m36+a2、c1+m37+a2、c1+m38+a2、c1+m39+a2、c1+m40+a2、c1+m41+a2、c1+m42+a2、c1+m43+a2、c1+m44+a2、c1+m45+a2、c1+m46+a2、c1+m47+a2、c1+m48+a2、c1+m49+a2、c1+m50+a2、c1+m51+a2、c1+m1+a3、c1+m2+a3、c1+m3+a3、c1+m4+a3、c1+m5+a3、c1+m6+a3、c1+m7+a3、c1+m8+a3、c1+m9+a3、c1+m10+a3、c1+m11+a3、c1+m12+a3、c1+m13+a3、c1+m14+a3、c1+m15+a3、c1+m16+a3、c1+m17+a3、c1+m18+a3、c1+m19+a3、c1+m20+a3、c1+m21+a3、c1+m22+a3、c1+m23+a3、c1+m24+a3、c1+m25+a3、c1+m26+a3、c1+m27+a3、c1+m28+a3、c1+m29+a3、c1+m30+a3、c1+m31+a3、c1+m32+a3、c1+m33+a3、c1+m34+a3、c1+m35+a3、c1+m36+a3、c1+m37+a3、c1+m38+a3、c1+m39+a3、c1+m40+a3、c1+m41+a3、c1+m42+a3、c1+m43+a3、c1+m44+a3、c1+m45+a3、c1+m46+a3、c1+m47+a3、c1+m48+a3、c1+m49+a3、c1+m50+a3、c1+m51+a3、 c2+m1+a1、c2+m2+a1、c2+m3+a1、c2+m4+a1、c2+m5+a1、c2+m6+a1、c2+m7+a1、c2+m8+a1、c2+m9+a1、c2+m10+a1、c2+m11+a1、c2+m12+a1、c2+m13+a1、c2+m14+a1、c2+m15+a1、c2+m16+a1、c2+m17+a1、c2+m18+a1、c2+m19+a1、c2+m20+a1、c2+m21+a1、c2+m22+a1、c2+m23+a1、c2+m24+a1、c2+m25+a1、c2+m26+a1、c2+m27+a1、c2+m28+a1、c2+m29+a1、c2+m30+a1、c2+m31+a1、c2+m32+a1、c2+m33+a1、c2+m34+a1、c2+m35+a1、c2+m36+a1、c2+m37+a1、c2+m38+a1、c2+m39+a1、c2+m40+a1、c2+m41+a1、c2+m42+a1、c2+m43+a1、c2+m44+a1、c2+m45+a1、c2+m46+a1、c2+m47+a1、c2+m48+a1、c2+m49+a1、c2+m50+a1、c2+m51+a1、c2+m1+a2、c2+m2+a2、c2+m3+a2、c2+m4+a2、c2+m5+a2、c2+m6+a2、c2+m7+a2、c2+m8+a2、c2+m9+a2、c2+m10+a2、c2+m11+a2、c2+m12+a2、c2+m13+a2、c2+m14+a2、c2+m15+a2、c2+m16+a2、c2+m17+a2、c2+m18+a2、c2+m19+a2、c2+m20+a2、c2+m21+a2、c2+m22+a2、c2+m23+a2、c2+m24+a2、c2+m25+a2、c2+m26+a2、c2+m27+a2、c2+m28+a2、c2+m29+a2、c2+m30+a2、c2+m31+a2、c2+m32+a2、c2+m33+a2、c2+m34+a2、c2+m35+a2、c2+m36+a2、c2+m37+a2、c2+m38+a2、c2+m39+a2、c2+m40+a2、c2+m41+a2、c2+m42+a2、c2+m43+a2、c2+m44+a2、c2+m45+a2、c2+m46+a2、c2+m47+a2、c2+m48+a2、c2+m49+a2、c2+m50+a2、c2+m51+a2、c2+m1+a3、c2+m2+a3、c2+m3+a3、c2+m4+a3、c2+m5+a3、c2+m6+a3、c2+m7+a3、c2+m8+a3、c2+m9+a3、c2+m10+a3、c2+m11+a3、c2+m12+a3、c2+m13+a3、c2+m14+a3、c2+m15+a3、c2+m16+a3、c2+m17+a3、c2+m18+a3、c2+m19+a3、c2+m20+a3、c2+m21+a3、c2+m22+a3、c2+m23+a3、c2+m24+a3、c2+m25+a3、c2+m26+a3、c2+m27+a3、c2+m28+a3、c2+m29+a3、c2+m30+a3、c2+m31+a3、c2+m32+a3、c2+m33+a3、c2+m34+a3、c2+m35+a3、c2+m36+a3、c2+m37+a3、c2+m38+a3、c2+m39+a3、c2+m40+a3、c2+m41+a3、c2+m42+a3、c2+m43+a3、c2+m44+a3、c2+m45+a3、c2+m46+a3、c2+m47+a3、c2+m48+a3、c2+m49+a3、c2+m50+a3、c2+m51+a3、 c3+m1+a1、c3+m2+a1、c3+m3+a1、c3+m4+a1、c3+m5+a1、c3+m6+a1、c3+m7+a1、c3+m8+a1、c3+m9+a1、c3+m10+a1、c3+m11+a1、c3+m12+a1、c3+m13+a1、c3+m14+a1、c3+m15+a1、c3+m16+a1、c3+m17+a1、c3+m18+a1、c3+m19+a1、c3+m20+a1、c3+m21+a1、c3+m22+a1、c3+m23+a1、c3+m24+a1、c3+m25+a1、c3+m26+a1、c3+m27+a1、c3+m28+a1、c3+m29+a1、c3+m30+a1、c3+m31+a1、c3+m32+a1、c3+m33+a1、c3+m34+a1、c3+m35+a1、c3+m36+a1、c3+m37+a1、c3+m38+a1、c3+m39+a1、c3+m40+a1、c3+m41+a1、c3+m42+a1、c3+m43+a1、c3+m44+a1、c3+m45+a1、c3+m46+a1、c3+m47+a1、c3+m48+a1、c3+m49+a1、c3+m50+a1、c3+m51+a1、c3+m1+a2、c3+m2+a2、c3+m3+a2、c3+m4+a2、c3+m5+a2、c3+m6+a2、c3+m7+a2、c3+m8+a2、c3+m9+a2、c3+m10+a2、c3+m11+a2、c3+m12+a2、c3+m13+a2、c3+m14+a2、c3+m15+a2、c3+m16+a2、c3+m17+a2、c3+m18+a2、c3+m19+a2、c3+m20+a2、c3+m21+a2、c3+m22+a2、c3+m23+a2、c3+m24+a2、c3+m25+a2、c3+m26+a2、c3+m27+a2、c3+m28+a2、c3+m29+a2、c3+m30+a2、c3+m31+a2、c3+m32+a2、c3+m33+a2、c3+m34+a2、c3+m35+a2、c3+m36+a2、c3+m37+a2、c3+m38+a2、c3+m39+a2、c3+m40+a2、c3+m41+a2、c3+m42+a2、c3+m43+a2、c3+m44+a2、c3+m45+a2、c3+m46+a2、c3+m47+a2、c3+m48+a2、c3+m49+a2、c3+m50+a2、c3+m51+a2、c3+m1+a3、c3+m2+a3、c3+m3+a3、c3+m4+a3、c3+m5+a3、c3+m6+a3、c3+m7+a3、c3+m8+a3、c3+m9+a3、c3+m10+a3、c3+m11+a3、c3+m12+a3、c3+m13+a3、c3+m14+a3、c3+m15+a3、c3+m16+a3、c3+m17+a3、c3+m18+a3、c3+m19+a3、c3+m20+a3、c3+m21+a3、c3+m22+a3、c3+m23+a3、c3+m24+a3、c3+m25+a3、c3+m26+a3、c3+m27+a3、c3+m28+a3、c3+m29+a3、c3+m30+a3、c3+m31+a3、c3+m32+a3、c3+m33+a3、c3+m34+a3、c3+m35+a3、c3+m36+a3、c3+m37+a3、c3+m38+a3、c3+m39+a3、c3+m40+a3、c3+m41+a3、c3+m42+a3、c3+m43+a3、c3+m44+a3、c3+m45+a3、c3+m46+a3、c3+m47+a3、c3+m48+a3、c3+m49+a3、c3+m50+a3、c3+m51+a3、 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壓力

根據本發明催化性氫化作用較佳係在加壓(亦即至高約600巴)下進行，較佳係在高壓釜中，於氫蒙氣下，較佳為半間歇式氫化製程。可藉由供應惰性氣體如：氮氣或氬氣(額外)提高壓力。根據本發明氫化作用較佳係在氫氣壓約0至約300巴之範圍下，更佳係在氫氣壓約5至約200巴之範圍下進行。較佳氫氣壓範圍亦為約0.5至約150巴。

在一項具體實施例中，根據本發明催化性氫化作用較佳係在加壓(亦即至高達約200巴)下進行。

亦可在製程期間變化根據本發明之氫氣壓。

若必要時，可在放熱反應中施加合適之散熱裝置。

溫度

根據本發明催化性氫化作用較佳係在約-20℃至約200℃之溫度範圍下進行，更佳係在約0℃至約100℃之溫度範圍下，最佳係約5至70°之溫度範圍。

溶劑

催化性氫化作用亦可不使用溶劑進行。然而，通常根據本發明方法宜在溶劑(稀釋劑)之存在下進行。溶劑之用量宜使該反應混合物在整個過程中維持有效率的可攪拌度。宜依據腈之用量，使用1至50倍之溶劑用量，較佳為2至40倍之溶劑用量，更佳係2至30倍之溶劑用量。

適用於進行根據本發明氫化方法之溶劑包括水與所有在該該反應條件下呈惰性之有機溶劑，所使用溶劑型態依反應製程型態而定，更特別依所使用觸媒型態與/或氫來源型態而定(引進氣態氫或於原位產生之氫)。根據本發明亦咸了解，溶劑亦指純溶劑之混合物。

適合根據本發明之溶劑為水，酸類，如：乙酸、乙酸酐，醇類，如：甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、第三戊基醇、苯甲基醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2-丁氧基乙醇、環己醇、二乙二醇、二乙二醇甲基醚、二丙二醇、二丙二醇甲基醚、2-乙氧基乙醇、乙醇胺、乙二醇、甘油、己醇、己二醇、異戊基醇、異丁醇、2-甲氧基乙醇、1-辛醇、戊醇、丙二醇、四乙二醇、三乙二醇；醚類，如：乙基丙基醚、甲基第三丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基二醇、二苯基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二-正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲基環戊基醚、二咢烷、二氯二乙基醚、石油醚、石油英與氧化乙烯與/或氧化丙烯之聚醚類；酮類，如：丙酮、環己酮、3-戊酮，胺類，如：三甲基-、三乙基-、三丙基-、與三丁基胺、第三戊基甲基醚(TAME)、N-甲基嗎啉，脂系、環脂系或芳香系烴類，如：戊烷、己烷、甲基環己烷、庚烷、辛烷、壬烷，及工業級烴類，其可經氟與氯原子取代，如：二氯甲烷、氟苯、氯苯或二氯苯，例如：具有沸點在例如：40℃至250℃範圍內之組份之白節油、傘花烴、沸點在70℃至190℃範圍內之石油餾份、甲苯、二甲苯、乙基苯，酯類，如：乙酸戊酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸2-甲氧基乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙二醇甲基醚乙酸酯，碳酸酯，如：碳酸丙二酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯；N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、2-吡咯烷酮與N-甲基吡咯烷酮。

根據本發明方法中，較佳係使用醇或環狀醚類作為溶劑。較佳係甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、四氫呋喃、或甲基四氫呋喃。上述溶劑中，以甲醇較佳。亦較佳係氫化反應所使用之合適溶劑群組中不包括酸類，如：乙酸與乙酸酐。

可在氫化步驟(A1)之後之額外方法步驟中使用之溶劑可分別獨立選自上述氫化步驟(A1)中所定義之溶劑。

可用於步驟(A1)、(A3)與(A4)中之溶劑可相同或相異且可分別獨立在各例中使用溶劑混合物，特定言之包含水之混合物或僅由一種組份組成之溶劑。

步驟(B1)之反應條件可分別獨立選自如上述步驟(A1)定義之反應條件。

適合步驟(B1a)之鹼類為無機鹼，如：Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaOH、KOH、Ca(OH)₂、Mg(OH)₂，或有機鹼，如：三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺。特別適合步驟(B1a)者為Na₂CO₃、K₂CO₃、NaOH、KOH與Ca(OH)₂。更佳為NaOH、KOH、Ca(OH)₂。最佳為NaOH、KOH。較佳為在步驟(B1a)中，在濾除觸媒後，添加如本文定義之鹼至包含式(III)2-甲胺基吡啶衍生物之反應混合物中，以調整pH值至pH 4至12，更佳係調至6至9之值。

適合步驟(B2)之溶劑為醇類，如：甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、正丁醇、異丁醇、第三戊醇、苯甲基醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2-丁氧基乙醇、環己醇、二乙二醇、二乙二醇甲基醚、二丙二醇、二丙二醇甲基醚、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甘油、己醇、己二醇、異戊醇、異丁醇、2-甲氧基乙醇、1-辛醇、戊醇、丙二醇、四乙二醇、三乙二醇；醚類，如：乙基丙基醚、甲基第三丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基二醇、二苯基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二-正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲基環戊基醚、二咢烷、二氯二乙基醚、石油醚、石油英與氧化乙烯與/或氧化丙烯之聚醚類；烴類，如：甲苯、二甲苯、乙基苯，或其他溶劑，如：水或N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、2-吡咯烷酮與N-甲基吡咯烷酮。較佳為水與醇類，如：甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、正丁醇、異丁醇。特別佳為水與甲醇。

適合步驟(B2)之鹼類為無機鹼類，如：Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO_3、NaOH、KOH、Ca(OH)₂。較佳為NaOH、KOH、Ca(OH)₂。最佳為NaOH與KOH。

方法步驟(B2)較佳係於約0℃至約+150℃之溫度範圍下，更佳係於約+10℃至約+100℃之溫度範圍下，最佳係於約+20℃至+50℃之溫度範圍下進行。

適合步驟(B3)之酸類為無機酸類，如：鹽酸(HCl)、硫酸(H₂SO₄)、磷酸(H₃PO₄)，或有機酸類，如：乙酸(CH₃CO₂H)、三氟乙酸(CF₃CO₂H)、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸。較佳係在步驟(B3)中添加如本文定義之酸至該反應混合物中，以調整pH值至1至6，極佳係調至2至4之值。

適合步驟(B4)之溶劑為醚類，如：乙基丙基醚、甲基第三丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基二醇、二苯基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二-正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲基醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲基環戊基醚、二咢烷、二氯二乙基醚、石油醚、石油英與氧化乙烯與/或氧化丙烯之聚醚類，烴類，如：己烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯或二甲苯，鹵烴類，如：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或氯甲苯。較佳為烴類，如：己烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯或二甲苯。特別佳為環己烷與甲基環己烷。

較佳為氫化步驟(A1)或(B1)係於金屬觸媒、觸媒修飾劑、與酸H₂SO₄之存在下，於甲醇溶劑中進行，其中觸媒修飾劑之用量為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.0000001當量至約10當量之範圍。

更佳為氫化步驟(A1)或(B1)係於金屬觸媒、觸媒修飾劑、與酸H₂SO₄之存在下，於甲醇溶劑中進行，其中觸媒修飾劑之用量為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.001當量至約2當量之範圍內。

甚至更佳為氫化步驟(A1)或(B1)係於金屬觸媒、觸媒修飾劑、與酸H₂SO₄之存在下，於甲醇溶劑中進行，其中觸媒修飾劑之用量為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.01當量至約0.2當量之範圍內。

特別佳為氫化步驟(A1)或(B1)係在金屬觸媒、觸媒修飾劑(其中該觸媒修飾劑係選自：3,6-二硫雜-1,8-辛二醇、FeBr₃、FeCl₃、Fe(OAc)₂、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NH₄VO₃、喹啉、n-四甲基溴化銨、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨、四氫噻吩、硫代乙醇、V(V)氧化物、V(IV)氧化物與ZnBr₂)、與酸H₂SO₄之存在下，於甲醇溶劑中進行，其中觸媒修飾劑之用量為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.01當量至約0.2當量之範圍內。

極特別佳為氫化步驟(A1)或(B1)係於金屬觸媒、觸媒修飾劑(其中該觸媒修飾劑為n-四丁基溴化銨)、與酸H₂SO₄之存在下，於甲醇溶劑中進行，其中觸媒修飾劑之用量為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.01當量至約0.2當量之範圍。

特別佳為氫化步驟(A1)或(B1)係於金屬觸媒(其中該金屬觸媒係選自：Pd/C、Pd/Al₂O₃、Pd(OH)₂/C、氧化鈀/C、混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、氧化鈀/Al₂O₃、混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、氧化鈀/SiO₂、混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、與Pd/SiO₂，其金屬承載量為5至20%範圍內)、觸媒修飾劑、與酸H₂SO₄之存在下，於甲醇溶劑中進行，其中觸媒修飾劑之用量為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.01當量至約0.2當量之範圍。

極特別佳為氫化步驟(A1)或(B1)係於金屬觸媒(其中金屬觸媒係選自：Pd/C、Pd/Al₂O₃、Pd(OH)₂/C、氧化鈀/C、與混合氧化鈀-氫氧化鈀/C，其金屬承載量為5至20%範圍內)、觸媒修飾劑、與酸H₂SO₄之存在下，於甲醇溶劑中進行，其中觸媒修飾劑之用量為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.01當量至約0.2當量之範圍。

甚至更佳為氫化步驟(A1)或(B1)係於金屬觸媒(其中金屬觸媒係選自：Pd/C、Pd/Al₂O₃、Pd(OH)₂/C、氧化鈀/C、混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、氧化鈀/Al₂O₃、混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、氧化鈀/SiO₂，混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、Pd/SiO₂，其金屬承載量為5至20%範圍內)、觸媒修飾劑(其中觸媒修飾劑係選自：3,6-二硫雜-1,8-辛二醇、FeBr₃、FeCl₃、Fe(OAc)₂、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NH₄VO₃、喹啉、n-四甲基溴化銨、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨、四氫噻吩、硫代乙醇、V(V)氧化物、V(IV)氧化物或ZnBr₂)、與酸H₂SO₄之存在下，於甲醇溶劑中進行，其中觸媒修飾劑之用量為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.01當量至約0.2當量之範圍。

特別佳為氫化步驟(A1)或(B1)係於金屬觸媒(其中該金屬觸媒係選自：Pd/C、Pd/Al₂O₃、Pd(OH)₂/C、氧化鈀/C、混合氧化鈀-氫氧化鈀/C，其金屬承載量為5至20%範圍內)、觸媒修飾劑(其中該觸媒修飾劑係選自：3,6-二硫雜-1,8-辛二醇、FeBr₃、FeCl₃、Fe(OAc)₂、KBr、MgBr₂、MgO、NaBr、NH₄VO₃、喹啉、n-四甲基溴化銨、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨、四氫噻吩、硫代乙醇、V(V)氧化物、V(IV)氧化物或ZnBr₂)、與酸H₂SO₄之存在下，於甲醇溶劑中進行，其中觸媒修飾劑之用量為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.01當量至約0.2當量之範圍。

特別佳為氫化步驟(A1)或(B1)係於金屬觸媒(其中該金屬觸媒係選自：Pd/C、Pd/Al₂O₃、Pd(OH)₂/C、氧化鈀/C、混合氧化鈀-氫氧化鈀/C、氧化鈀/Al₂O₃、混合氧化鈀-氫氧化鈀/Al₂O₃、氧化鈀/SiO₂、混合氧化鈀-氫氧化鈀/SiO₂、Pd/SiO₂，其金屬承載量為5至20%範圍內)、觸媒修飾劑(其中該觸媒修飾劑係選自：NaBr、n-四甲基溴化銨、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨或ZnBr₂)、與酸H₂SO₄之存在下，於甲醇溶劑中進行，其中觸媒修飾劑之用量為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.01當量至約0.2當量之範圍。

極特別佳為氫化步驟(A1)或(B1)係於金屬觸媒(其中該金屬觸媒係選自：Pd/C、Pd/Al₂O₃、Pd(OH)₂/C、氧化鈀/C、混合氧化鈀-氫氧化鈀/C，其金屬承載量為5至20%範圍內)、觸媒修飾劑(其中該觸媒修飾劑係選自：NaBr、n-四甲基溴化銨、n-四乙基溴化銨、n-四丁基溴化銨或ZnBr₂)、與酸H₂SO₄之存在下，於甲醇溶劑中進行，其中觸媒修飾劑之用量為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.01當量至約0.2當量之範圍。

最佳為氫化步驟(A1)或(B1)係於金屬觸媒(其中該金屬觸媒為金屬承載量為20%之Pd(OH)₂/C)、觸媒修飾劑(其中該觸媒修飾劑為n-四丁基溴化銨)、與酸H₂SO₄之存在下，於甲醇溶劑中進行，其中觸媒修飾劑之用量為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量之約0.01當量至約0.2當量之範圍。

最佳為方法(A)包括如上述定義之步驟(A1)與(A1a)。

更佳為醯化步驟(B2)係於合適溶劑中(其中該溶劑係選自：水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、正丁醇與異丁醇)，於合適鹼之存在下進行，其中該鹼係選自：NaOH、KOH與Ca(OH)₂。

特別佳為醯化步驟(B2)係於合適溶劑中(其中該溶劑係選自：水與甲醇)，於合適鹼之存在下進行，其中該鹼係選自：NaOH與KOH。

最佳為醯化步驟(B2)係於合適溶劑中(其中該溶劑為甲醇)，於合適鹼之存在下進行，其中該鹼為NaOH。

較佳為方法(B)在步驟(B1)之後包括另一個步驟(B1a)，其中在濾除觸媒後，添加合適鹼至包含式(III)2-甲胺基吡啶衍生物之反應混合物中，以調整pH值。

更佳為方法(B)在步驟(B1)之後包括另一個步驟(B1a)，其中在濾除觸媒後，添加選自：NaOH、KOH與Ca(OH)₂之合適鹼至包含式(III)2-甲胺基吡啶衍生物之反應混合物中，以調整pH值至pH 6至9。

較佳為方法(B)在步驟(B2)之後包括另一個步驟(B3)，其中添加合適酸至包含式(I)吡啶基甲基苯甲醯胺之反應混合物中，以調整pH值。

更佳為方法(B)在步驟(B2)之後包括另一個步驟(B3)，其中添加選自：鹽酸(HCl)、硫酸(H₂SO₄)與磷酸(H₃PO₄)之合適酸至包含式(I)吡啶基甲基苯甲醯胺之反應混合物中，以調整pH值至2至4。

較佳為方法(B)在步驟(B3)之後包括另一個步驟(B4)，其中過濾包含式(I)吡啶基甲基苯甲醯胺之反應混合物，殘餘物使用選自：己烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯與二甲苯之合適溶劑洗滌。

最佳為方法(B)包括如上述定義之步驟(B1)、(B1a)、(B2)、(B3)與(B4)。

所有上述有關式(I)、(II)、(III)與(IV)衍生物之較佳、更佳、甚至更佳、特別佳、極特別佳與最佳具體實施例亦分別適用於式(Ia)、(IIa)、(IIIa)與(IVa)衍生物。

根據本發明方法適合大規模生產。可得到較高總產率，且在操作過程中造成問題之脫鹵化副產物較少。驚人地發現，依循根據本發明方法，不需要分開操作氫化與醯化步驟。此製程避免了單離式(III)2-甲胺基吡啶衍生物及處理單離材料之問題。因此根據本發明方法可依更經濟且更環保的方式得到式(I)吡啶基苯甲醯胺衍生物，特別佳為式(Ia)氟比來。

方法與縮寫

方法

方法1(HPLC)：儀器：Agilent 1100；管柱：Zorbax Eclipse XDB-C18 1.8μ,50mm x 4.6mm；溶離液A：1L水+1mL磷酸，溶離液B：乙腈；梯度：0.0min 90% A→4.25min 5% A→6.0min 5% A→6.01min 90% A；管柱溫度：55℃；流速：2.0mL/min；UV檢測：210nm。

縮寫

HPLC 高效液相層析法

w/w 重量/重量

實例

下列實例進一步說明本發明，但未加以限制。

方法(A)之相關實例：

實例1：使用不同觸媒、不同修飾劑與硫酸進行氫化

可在高壓釜中添加含3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶[Py-CN]、修飾劑(用量為相對於[Py-CN]用量之0.0001至0.1當量之間)與酸之溶劑溶液後，添加觸媒。觸媒修飾劑、酸與溶劑可選自下表1a、1b、1c與1d。

然後在超過5巴之加壓氫氣下，於20℃下攪拌內容物4小時，在3小時後即停止吸收氫氣，繼續攪拌1小時。從高壓釜中過濾移除反應混合物。若進入再循環時，則在相同條件下重覆上述製程，但修飾劑用量改成降至0.02當量。移出之反應混合物可利用HPLC分析，測定胺之含量。

可從表1a、1b、1c與1d中選擇觸媒、修飾劑、酸與溶劑之任何組合。

已驚人地發現，採用上述製程可以使脫鹵化副產物之量減少至等於或低於終產物之1%。

實例1A

2,6-二氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}苯甲醯胺[氟比來]

步驟a)

1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺(PyMA)

在含144.59g(700mmole,100.0%純度)3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(PyCN)與22.79g(10mol%,>99%純度)四-正丁基溴化銨(TBAB)之460g甲醇(>99%純度)溶液中，於20℃下慢慢添加85.82g(840mmole,96%)硫酸。該反應混合物保持內溫低於20℃。一旦添加完畢時，即取該反應混合物轉移至高壓釜中，添加15.96g碳載氫氧化鈀(Noblyst P1071 20% Pd)。使用氮氣吹掃高壓釜二次。攪拌混合物15分鐘。關閉攪拌器。使用氫氣吹掃高壓釜一次，加壓至20巴氫氣壓。然後於20℃下攪拌內容物1至2小時-約1小時後(第一次運轉)停止吸收氫氣，再繼續攪拌15分鐘。高壓釜解壓至常壓後，過濾排除觸媒，使用甲醇洗滌，產生1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺(PyMA)之甲醇溶液(20%,703.5g,674.7mmole,96.4%產率)。

HPLC(方法1)：R_t=0.786min。

步驟b)-替代選項1

在含1120.4g(1159mmol,21.8wt%純度)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺-硫酸氫鹽之甲醇溶液中，於20℃下慢慢添加115.3g氫氧化鈉水溶液(32% w/w)直到pH 7。混合物之內部溫度保持低於20℃。

在該反應混合物中，於20℃下，在約1小時內同時添加243.1g(1159mmol)2,6-二氯苯甲醯基氯化物與225.6g氫氧化鈉水溶液(32% w/w)。再讓懸浮液進行反應1小時後，添加1.6g(20% w/w)鹽酸，直到pH調整至3。懸浮液於20℃下抽吸過濾，濾餅先使用70℃之843g水洗滌一次後，再使用70℃之843g水洗滌一次。殘餘物隨後使用40℃之193g甲基環己烷洗滌一次，再使用40℃之193g甲基環己烷洗滌一次。取固體移至乾燥器中，於40℃與20mbar下乾燥，得到441.4g(1134.6mmol,97.7%產率)標題化合物，98.6%純度。

HPLC(方法1)：R_t=3.28min。

步驟b)-替代選項2

在反應器中添加124.77g 1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺-鹽酸鹽(500mmol,99%)與500g水。溶液冷卻至約20℃後，添加氫氧化鈉水溶液(32% w/w)調整至pH 7.5。於20℃下，在約1.5小時內，於pH 6至8下，同時添加105.88g(505mmol)2,6-二氯苯甲醯基氯化物與約123g氫氧化鈉水溶液(32% w/w)至該反應混合物中。讓懸浮液於20℃及pH 6-8下繼續進行反應1小時後，添加200g水。懸浮液於20℃下抽吸過濾，濾餅使用150g甲醇-水-混合物(2：1)洗滌2次。取固體移至乾燥器中，於40℃與20mbar下乾燥，得到189.5g(95.7%產率)標題化合物，96.9%純度。

HPLC(方法1)：R_t=3.28min。

Claims

一種製備式(III)經取代之2-甲胺基吡啶衍生物與其相應鹽之方法(A)
其中p為等於1、2、3或4之整數；各取代基X係分別獨立選自：鹵素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基；其特徵在於於步驟(A1)中，由根據式(II)經取代之氰基吡啶基衍生物
其中p為1或2；X係彼此獨立地為氟、氯、或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；且該2-吡啶基部份係於3-與/或5-位置經X取代，於金屬觸媒、觸媒修飾劑、與酸之存在下進行氫化，其中該金屬觸媒係選自鈀、鉑、釕及銠觸媒之群，其中該觸媒修飾劑係選自n-四甲基溴化銨(TMAB)、n-四丁基溴化銨(TBAB)之群，其中該觸媒修飾劑之濃度相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量，為約0.0000001當量至約10當量之範圍內。
根據請求項1之方法，其中於步驟(A1)之後之另一個步驟(A2)中，移除該包含根據式(III)2-甲胺基吡啶衍生物之反應溶液中之溶劑。
根據請求項2之方法，其中在步驟(A1)與(A2)之後之另一個步驟(A3)中，在步驟(A2)之剩下的殘餘物中添加鹼，及視需要在之前、同時或之後添加有機溶劑。
根據請求項3之方法，其中在步驟(A1)、(A2)、與(A3)之後之另一個步驟(A4)中，從水相中分離有機相，並視需要添加酸至有機相中。
根據請求項4之方法，其中在步驟(A1)、(A2)、(A3)、與(A4)之後之另一個步驟(A5)中，從包含根據式(III)2-甲胺基吡啶衍生物或其相應鹽之反應懸浮液中單離出根據式(III)之沉澱產物。
根據請求項1至5中任一項之方法，其中根據式(III)化合物為2-胺基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。
根據請求項1至5中任一項之方法，其中該酸為選自乙酸(CH₃CO₂H)、甲磺酸與H₂SO₄所組成之群組。
根據請求項1至5中任一項之方法，其中觸媒修飾劑之濃度為相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量，為約0.01當量至約0.2當量範圍內。
根據請求項1至5中任一項之方法，其中在相同條件下重覆該製程，但觸媒係進行再循環，且修飾劑濃度為約0.0000001當量至高達0.05當量之範圍內。
一種用以製備式(I)經取代之吡啶基甲基苯甲醯胺之方法(B)
其中p為等於1、2、3或4之整數，q為等於1、2、3或4之整數，各取代基X係分別獨立選自：氫、鹵素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄鹵烷基，但前提是至少一個X為鹵素，Y為鹵素，其特徵在於步驟(B1)中，由根據式(II)經取代之氰基吡啶基衍生物
其中p與X係如上述定義，於金屬觸媒、觸媒修飾劑與酸之存在下氫化，其中該金屬觸媒係選自鈀、鉑、釕及銠觸媒之群，其中該觸媒修飾劑係選自n-四甲基溴化銨(TMAB)、n-四丁基溴化銨(TBAB)之群，其中觸媒修飾劑之用量相對於根據式(II)氰基吡啶基衍生物用量，為約0.0000001當量至約10當量之範圍，以產生式(III)化合物或其相應鹽
其中p與X係如上述定義，其於步驟(B2)中，於合適溶劑中，於合適鹼之存在下，與式(IV)化合物反應
其中q為等於1、2、3或4之整數，Y為鹵素，及L¹為脫離基。
根據請求項10之方法(B)，其中在步驟(B1)之後之另一個步驟(B1a)中，在濾出觸媒後，添加合適鹼至該包含式(III)2-甲胺基吡啶衍生物之反應混合物中，以調整pH值。
根據請求項10或11之方法(B)，其中在步驟(B2)之後之另一個步驟(B3)中，在該包含式(I)吡啶基甲基苯甲醯胺衍生物之反應混合物中添加合適酸，以調整pH。
根據請求項12項之方法(B)，其中在步驟(B3)之後之另一個步驟(B4)中，過濾該包含式(I)吡啶基甲基苯甲醯胺衍生物之反應混合物，並使用合適溶劑洗滌殘餘物。