CN107835806A - 取代的氰基吡啶的催化氢化及制备取代的吡啶基甲基苯甲酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的制备式(I)的取代的吡啶基‑甲基苯甲酰胺衍生物的方法，特别是制备2,6‑二氯‑N‑{[3‑氯‑5‑(三氟甲基)‑2‑吡啶基]甲基}苯甲酰胺(氟吡菌胺)的方法；以及涉及在金属催化剂(例如特别是钯催化剂)、催化剂改进剂和酸的存在下将取代的氰基吡啶衍生物且特别是3‑氯‑2‑氰基‑5‑三氟甲基吡啶[＝Py‑CN]催化氢化为相应的取代的2‑甲基氨基吡啶衍生物，特别是2‑氨基甲基‑3‑氯‑5‑三氟甲基吡啶[＝Py‑甲基胺]或其盐的方法。

Description

取代的氰基吡啶的催化氢化及制备取代的吡啶基甲基苯甲酰 胺的方法
本发明涉及新的制备式(I)的取代的吡啶基甲基苯甲酰胺衍生物，特别是2,6-二氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}苯甲酰胺(氟吡菌胺)的方法；以及涉及在金属催化剂(例如特别是钯催化剂)、催化剂改进剂和酸的存在下将取代的氰基吡啶衍生物，特别是3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶[＝Py-CN]催化氢化为相应的取代的2-甲基氨基吡啶衍生物，特别是2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶[＝Py-甲基胺]或其盐的方法。
背景技术
式(I)的取代的吡啶基甲基苯甲酰胺衍生物对植物病原性真菌是高度活性的，
其中
p为等于1、2、3或4的整数，
q为等于1、2、3或4的整数，
每个取代基X彼此独立地选择为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，条件是至少一个X为卤素，
Y为卤素。
式(I)的化合物记载于EP-B-1056723中。
取代的氰基吡啶衍生物(其中取代存在于吡啶环上，例如特别是3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶)是制备以下所示的式(Ia)的市售杀真菌剂氟吡菌胺(2,6-二氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}苯甲酰胺)的重要中间体。
一般而言，腈的催化氢化公知于文献中并可用不同的催化剂在酸性或碱性条件下进行(Nishimura in“Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation forOrganic Synthesis”,pp.254-285,John Wiley and Sons,NewYork,2001)。还已知的是，将腈催化氢化为所期望的伯胺通常伴随着形成大量的仲胺和叔胺，这污染所期望的伯胺并使得分离非常复杂、昂贵且效率低，因此不适合用于工业规模。
通过催化氢化制备氟吡菌胺记载于WO-A 2002/16322中。
WO-A 2002/16322具体公开了在炭负载的钯催化剂存在下在甲醇质子溶剂中将3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶[Py-CN]催化氢化为2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶[＝Py-甲基胺]。WO-A 2002/16322中记载的方法具有由[Py-CN]至[Py-甲基胺]的氢化反应的产率低的缺点。该方法的另一个难点为形成大量副产物而可能引起催化剂失活，副产物总计可最高达最终产物的5％。副产物包括但不限于脱氯化合物，特别是2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺。另外，反应混合物中包含大量的盐酸，因此是强腐蚀性的。溶剂甲醇与盐酸反应而形成有毒性且需要分离的气体甲基氯。因此，所记载的方法在经济、环境和安全方面是不利的。
对所期望产物的低选择性以及不同副产物的形成使得式(III)的化合物的经济的分离在工业规模上不可行。
因此，所记载的现有技术方法不适用于大规模制备。相比之下，下文中详细描述的本发明的新方法提供经济的方法，所述方法显著地降低不想要的副产物的形成，特别是降低不想要的脱卤素副产物的形成，并极大地提高所需反应产物的产率。
下文公开的式(II)的至少一个X取代基为卤素的取代氰基吡啶的化学选择性催化氢化通常存在问题。这类化合物在催化氢化过程中容易脱卤素，从而形成不期望的脱卤素副产物。
各个式(II)的取代的氰基吡啶衍生物(其中至少一个X取代基为卤素，优选氯)可通过下文中的下式(II’)来定义。在催化氢化方法过程中脱卤素时，可形成如下所定义的相应的式(II”)的脱卤素化合物。
因此，本发明的目的为提供一种新的、更安全、更经济和环境上可行的方法，所述方法适于在工业规模上由式(II)的取代的氰基吡啶基衍生物制备式(III)的取代的2-甲基氨基吡啶衍生物，如下所定义。特别地，本文中所述的方法产生更少的脱卤素副产物。
由式(III)的化合物制备氟吡菌胺(式(Ia))已知于现有技术例如WO 99/42447和WO-A 2002/16322。这些文献记载了通过用取代的苯甲酰基衍生物酰化2-甲基氨基吡啶衍生物而形成取代的吡啶基甲基苯甲酰胺衍生物。然而，WO 99/42447和WO-A 2002/16322记载的获得式(I)的取代的吡啶基甲基苯甲酰胺衍生物(例如式(Ia)的氟吡菌胺)的方法存在若干缺点，例如氢化步骤的低产率、形成脱卤素副产物、式(III)的2-甲基氨基吡啶衍生物的分离以及所分离材料的稳定性问题。因此，本发明的另一个目的为提供一种新的、更安全、更经济和环境上可行的方法，所述方法适用于在工业规模上由式(III)的取代的2-甲基氨基吡啶衍生物制备式(I)的取代的吡啶基甲基苯甲酰胺衍生物。
发明内容
根据本发明，所述目的通过制备式(III)的取代的2-甲基氨基吡啶衍生物及其相应的盐的方法(A1)实现，
其中p为等于1、2、3或4的整数；
每个取代基X彼此独立地选择为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
其特征在于
在步骤(A)中，在金属催化剂、催化剂改进剂和酸的存在下将式(II)的取代的氰基吡啶基衍生物氢化，其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.0000001当量至约10当量，
其中p为等于1、2、3或4的整数；
每个取代基X彼此独立地选择为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
由式(III)的化合物制备氟吡菌胺(式Ia)是本领域技术人员例如从WO-A 2002/16322中已知的。
方法(A)在步骤(A1)后可包括额外的步骤(A1a)，
其中在过滤出催化剂后，将合适的碱加入到包含式(III)的2-甲基氨基吡啶衍生物的反应混合物中以调节pH值。
方法(A)在步骤(A1)或(A1a)后可包括额外的步骤(A2)，
其中除去包含式(III)的2-甲基氨基吡啶衍生物的反应溶液的溶剂；
方法(A)在步骤(A1)和(A2)后可包括额外的步骤(A3)，
其中在向步骤(A2)的剩余残余物中加入碱之前、同时或之后，任选地加入有机溶剂；
方法(A)在步骤(A1)、(A2)和(A3)后可包括额外的步骤(A4)，
其中将有机相(非水溶性)从水相中分离，以及其中任选地向有机相中加入酸。
方法(A)在步骤(A1)、(A2)、(A3)和(A4)之后可包括额外的步骤(A5)，
其中从包含式(III)的2-甲基氨基吡啶衍生物的反应悬浮液中分离出式(III)的沉淀产物。
本发明的另一个目的为一种制备式(I)的取代的吡啶基甲基苯甲酰胺的方法(B)
其中
p为等于1、2、3或4的整数，
q为等于1、2、3或4的整数，
每个取代基X彼此独立地选择为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，条件是至少一个X为卤素，
Y为卤素，
其特征在于在步骤(B2)中，在合适的溶剂中在合适的碱存在下使式(III)的化合物或其相应的盐与式(IV)的化合物反应
其中
q为等于1、2、3或4的整数，
Y为卤素，以及
L1为离去基团。
本发明的另一个目的为一种制备式(I)的取代的吡啶基甲基苯甲酰胺的方法(B)
其中
p为等于1、2、3或4的整数，
q为等于1、2、3或4的整数，
每个取代基X彼此独立地选择为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，条件是至少一个X为卤素，
Y为卤素，
其特征在于，在步骤(B1)中，在金属催化剂、催化剂改进剂和酸的存在下式(II)的取代的氰基吡啶基衍生物氢化，得到式(III)的化合物或其相应的盐，其中所述催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.0000001当量至约10当量，在步骤(B2)中，在合适的溶剂中在合适的碱存在下式(III)的化合物或其相应的盐与式(IV)的化合物反应
其中p和X如上所定义，
其中p和X如上所定义，
其中
q为等于1、2、3或4的整数，
Y为卤素，以及
L1为离去基团。
方法(B)在步骤(B1)之后可包括额外的步骤(B1a)，
其中在过滤出催化剂后将合适的碱加入到包含式(III)的2-甲基氨基吡啶衍生物的反应混合物中以调节pH值。
方法(B)在步骤(B2)之后可包括额外的步骤(B3)，
其中将合适的酸加入到包含式(I)的吡啶基甲基苯甲酰胺衍生物的反应混合物中以调节pH。
方法(B)在步骤(B3)之后可包括额外的步骤(B4)，
其中过滤包含式(I)的吡啶基甲基苯甲酰胺衍生物的反应混合物，并将残余物用合适的溶剂洗涤。
除非另有说明，以下定义适用于整个说明书和权利要求书中所用的取代基和残基：
在每种情况下，X彼此独立地优选为氟、氯、溴、C1-C2烷基或具有1至5个彼此独立地选自氟、氯的卤素原子的C1-C2卤代烷基；
在每种情况下，X彼此独立地更优选为氟、氯、甲基、乙基或具有1至5个彼此独立地选自氟、氯的卤素原子的C1-C2卤代烷基；
在每种情况下，X彼此独立地特别优选为氟、氯或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；
在每种情况下，X彼此独立地非常特别优选为氯或三氟甲基。
关于2-吡啶基部分被X取代的位置，2-吡啶基部分优选在3-位和/或5-位上被X取代。优选地，2-吡啶基部分在3-位和5-位上被X取代。
非常特别优选地，式(II)的化合物为3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶[＝Py-CN]。
在每种情况下，Y彼此独立地优选为氟、氯、溴。
在每种情况下，Y彼此独立地非常优选为氟、氯。
在每种情况下，Y非常特别优选为氯。
关于苯甲酰基部分被Y取代的位置，苯甲酰基部分优选在2-位和/或6-位上被Y取代。特别优选地，苯甲酰基部分在2-位和6-位上被Y取代。
非常特别优选地，式(IV)的化合物为2,6-二氯苯甲酰基氯。
在每种情况下，p优选为等于1、2或3的整数。
在每种情况下，p非常优选为等于1或2的整数。
在每种情况下，p非常特别优选为等于2的整数。
在每种情况下，q优选为等于1、2或3的整数。
在每种情况下，q非常优选为等于1或2的整数。
在每种情况下，q非常特别优选为等于2的整数。
在每种情况下，离去基团L1为作为氯、溴、碘的卤素。
在每种情况下，离去基团L1优选为氯。
非常特别优选地，式(I)的化合物为式(Ia)所定义的氟吡菌胺。
特别优选地，本发明的一个目的为制备式(Ia)的取代的吡啶基甲基苯甲酰胺的方法(B)
其特征在于，在步骤(B2)中使式(IIIa)的化合物或其相应的盐在合适的溶剂中在合适的碱存在下与式(IVa)的化合物反应，
特别优选地，本发明的一个目的为制备式(Ia)的取代的吡啶基甲基苯甲酰胺的方法(B)
其特征在于，在步骤(B1)中，在金属催化剂、催化剂改进剂和酸的存在下将式(IIa)的取代的氰基吡啶基衍生物氢化，得到式(IIIa)的化合物或其相应的盐，其中催化剂改进剂的量相对于式(IIa)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.0000001当量至约10当量，在步骤(B2)中，在合适的溶剂中在合适的碱存在下，式(IIIa)的化合物或其相应的盐与式(IVa)的化合物反应，
式(I)的化合物的相应的盐优选为硫酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐-硫酸盐混合物、盐酸盐、磷酸盐、甲酸盐或乙酸盐。特别优选硫酸氢盐、硫酸盐或其混合物。
在本发明的全文中，术语当量意指摩尔当量。
烷基代表具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基团。非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1-甲基丙基(异丁基)、2-甲基丙基(仲丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)。优选代表具有1或2个碳原子的直链饱和烃基团的C1-C2-烷基，例如甲基或乙基。
卤代烷基通常代表具有1至4个碳原子的烷基基团，其中1个至最多达所有氢原子被卤素原子替代。非限制性实例包括氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、l-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、3-氯-1-甲基丁基、2-氯-1-甲基丁基、1-氯丁基、3,3-二氯-1-甲基丁基、3-氯-1-甲基丁基、1-甲基-3-三氟甲基丁基、3-甲基-1-三氟甲基丁基。优选二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基。
用于步骤(A1a)的合适的碱为无机碱例如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2；或有机碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。对于步骤(A1a)特别优选Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH和Ca(OH)2。更优选NaOH、KOH、Ca(OH)2。最优选NaOH、KOH。优选地，在步骤(A1a)中加入本文中所定义的碱直到实现将反应溶液的pH值调节至pH为4至14，特别优选pH为6至9。
可用于本发明的方法中，例如特别是用于步骤(A3)中的有用的碱为无机碱或有机碱例如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
以下碱特别优选用于步骤(A3)：Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2。更优选NaOH、KOH、Ca(OH)2。最优选NaOH、KOH。优选地，在步骤(A3)中加入本文中所定义的碱直到实现将反应溶液的pH值调节至pH为4至14，优选pH为6至13。
金属催化剂为任何选自钯、铂、钌和铑催化剂的氢化催化剂。在一个实施方案中，金属催化剂为任何选自钯、铂和钌催化剂的氢化催化剂。
在一个实施方案中，金属催化剂为任何选自钯、铂和钌催化剂的氢化催化剂。作为催化剂的钯(Pd)、铂(Pt)或其结合为优选的催化活性金属催化剂。钯(Pd)、铂(Pt)或其结合或铑催化剂为优选的催化活性金属催化剂。特别优选钯催化剂。甚至更优选选自元素钯和钯化合物及其混合物的钯催化剂，所述钯化合物在本发明方法中所应用的氢化条件下可被氢或任何其他还原剂(例如甲酸钠、肼)还原为元素钯。
金属催化剂可以任何化学形式存在，例如以元素、胶体、盐或氢氧化物、氧化物形式存在，与络合剂一起作为螯合物存在。金属催化剂可以负载的形式存在，即可应用至任何载体上，优选有机或无机载体。合适的载体的实例为碳(炭或活性碳)、氧化铝、二氧化硅、二氧化锆、二氧化钛、碳酸钙、硫酸钡和沸石。优选的载体为碳例如炭和活性碳。
这类载体上的金属负载率为0.01％至100％，更优选0.5％至50％，且甚至更优选0.5％至25％，并且最优选1％至20％以及5％至20％。进一步优选的范围还包括这类载体上的金属负载率为0.5％至10％、0.5％至20％、1％至10％、1％至5％、1％至3％、3％至10％、3％至20％以及5％至10％。
优选的负载形式的催化剂选自钯和铂催化剂，其中特别优选负载形式的钯催化剂。
由此，以负载形式存在的优选的催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C、氧化钯/C、混合的氧化钯-氢氧化钯/C、氧化钯/Al2O3、混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、氧化钯/SiO2、混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、Pd/CaCO3、Pd/C-二苯基硫醚、Pd/Al2O3、Pd/SiO2、Pd/BaSO4、乙酸Pd(II)-聚甲基氢硅氧烷、Pd(Fe)/C、Pd/C 5％硫、Pt/C、Pt/C-5％硫、Pt/Al2O3。
其他合适的催化剂为Pd/V催化剂例如5％Pd/0.5％V、Pd/Pt催化剂例如4％Pd/1％Pt。
以负载形式存在的特别优选的催化剂为Pd/C、Pd/Al2O3、Pd(OH)2/C、氧化钯/C、混合的氧化钯-氢氧化钯/C、氧化钯/Al2O3、混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、氧化钯/SiO2、混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为Pd/C、Pd/Al2O3、Pd(OH)2/C、氧化钯/C、混合的氧化钯-氢氧化钯/C、氧化钯/Al2O3、混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、氧化钯/SiO2、混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、Pd/SiO2，所述催化剂具有的金属负载率为0.5％至25％，优选0.5％至25％，更优选1％至20％，甚至更优选3至20％，最优选5至20％。
非常特别优选的催化剂为
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的Pd/C，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的Pd/Al2O3，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的Pd(OH)2/C，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的氧化钯/C，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的混合的氧化钯-氢氧化钯/C，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的氧化钯/Al2O3，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的氧化钯/SiO2，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2，
1％至25％、优选2％至20％、优选3％至20％、优选5％至20％的Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为1％Pd/C、1％Pd/Al2O3、1％Pd(OH)2/C、1％氧化钯/C、1％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、1％氧化钯/Al2O3、1％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、1％氧化钯/SiO2、1％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、1％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为2％Pd/C、2％Pd/Al2O3、2％Pd(OH)2/C、2％氧化钯/C、2％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、2％氧化钯/Al2O3、2％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、2％氧化钯/SiO2、2％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、2％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为3％Pd/C、3％Pd/Al2O3、3％Pd(OH)2/C、3％氧化钯/C、3％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、3％氧化钯/Al2O3、3％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、3％氧化钯/SiO2、3％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、3％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为4％Pd/C、4％Pd/Al2O3、4％Pd(OH)2/C、4％氧化钯/C、4％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、4％氧化钯/Al2O3、4％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、4％氧化钯/SiO2、4％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、4％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为5％Pd/C、5％Pd/Al2O3、5％Pd(OH)2/C、5％氧化钯/C、5％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、5％氧化钯/Al2O3、5％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、5％氧化钯/SiO2、5％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、5％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为7％Pd/C、7％Pd/Al2O3、7％Pd(OH)2/C、7％氧化钯/C、7％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、7％氧化钯/Al2O3、7％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、7％氧化钯/SiO2、7％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、7％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为10％Pd/C、10％Pd/Al2O3、10％Pd(OH)2/C、10％氧化钯/C、10％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、10％氧化钯/Al2O3、10％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、10％氧化钯/SiO2、10％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、10％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为15％Pd/C、15％Pd/Al2O3、15％Pd(OH)2/C、15％氧化钯/C、15％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、15％氧化钯/Al2O3、15％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、15％氧化钯/SiO2、15％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、15％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为20％Pd/C、20％Pd/Al2O3、20％Pd(OH)2/C、20％氧化钯/C、20％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、20％氧化钯/Al2O3、20％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、20％氧化钯/SiO2、20％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、20％Pd/SiO2。
非常特别优选的催化剂为25％Pd/C、25％Pd/Al2O3、25％Pd(OH)2/C、25％氧化钯/C、25％混合的氧化钯-氢氧化钯/C、25％氧化钯/Al2O3、25％混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、25％氧化钯/SiO2、25％混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、25％Pd/SiO2。
催化剂可从市售来源获得，如BASF、Acros、Evonik公司。
催化剂可以任何形式使用，例如以干燥或湿润(水湿润)的形式使用。优选地，催化剂可使用数次。更优选地，催化剂可使用大于两次，最优选地，催化剂使用两次至多于两次。催化剂可用于间歇、半间歇或固定床氢化反应以及用于连续氢化反应过程中。更优选地，催化剂可用于间歇或固定床氢化反应中。
在本发明的方法中，催化剂以相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量为约0.01摩尔％至约50摩尔％催化剂的量使用。催化剂优选以约0.1至约50摩尔％的量使用，更优选催化剂以约0.5摩尔％至约3摩尔％的量使用。
催化剂改进剂是能够改进催化剂活性的化合物，改进方式为，与不使用催化剂改进剂的反应相比，如上定义的式(II)和(II’)的卤素取代(特别是氯取代)的氰基吡啶基衍生物通过形成如上定义的式(II”)的脱卤素(特别是脱氯)相应化合物的脱卤素(特别是脱氯)减少。不囿于理论，在本发明的方法中，改进剂影响、特别是减弱金属催化剂特别是钯催化剂的活性，从而减少不想要的脱卤素(特别是脱氯)副产物的形成。一方面，这减少了毒性，而另一方面这提高了所需反应产物的产率。
在本发明的方法中，通过使用催化剂改进剂而实现了脱卤素(特别是脱氯)副产物的减少，可实现减少至优选等于或小于25％，更优选等于或小于20％，甚至更优选等于或小于15％，特别更优选等于或小于10％，甚至特别更优选等于或小于5％，最优选等于或小于3％，最特别优选等于或小于1％。特别地，与不使用改进剂的各反应相比，脱卤素(特别是脱氯)副产物的量可减少至少6倍，优选至少10倍，更优选至少30倍。
合适的催化剂改进剂为有机或无机含硫化合物，例如噻吩、四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、2,2'-硫代二乙醇、二苯基硫醚、苯硫酚、苯甲硫醚、环丁砜、硫脲、Na2S2O3-xH2O、Na2S；胺例如烷基胺、苄胺、吡啶、吗啉、多胺、脒(例如喹啉)；无机或有机含磷化合物例如PPh3；含钼化合物例如Mo(CO)6；钒氧化物或硫化物例如V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、NH4VO3；路易斯酸(例如ZnBr2、ZnCl2、MgBr2、MgO、含Fe的盐如FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2)；四烷基铵盐(例如碘化物、溴化物和氯化物)例如正四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵(TMAB)、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵(TBAB)、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵；无机盐例如卤化物(例如NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr)或MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2。
合适的催化剂改进剂为有机或无机含硫化合物例如噻吩、四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、2,2'-硫代二乙醇、二苯基硫醚、苯硫酚、苯甲硫醚、环丁砜、硫脲、Na2S2O3-xH2O、Na2S；胺例如喹啉；无机或有机含磷化合物例如PPh3；含钼化合物例如Mo(CO)6；钒氧化物或硫化物例如V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、NH4VO3；路易斯酸(例如ZnBr2、ZnCl2、MgBr2、MgO、含Fe的盐如FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2)；四烷基铵盐(例如碘化物、溴化物和氯化物)例如正四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵(TMAB)、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵(TBAB)、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵；无机盐例如卤化物(例如NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr)或MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2。
合适的有机含硫化合物催化剂改进剂选自噻吩、四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、2,2'-硫代二乙醇、二苯基硫醚、苯硫酚、苯甲硫醚、环丁砜、硫脲、Na2S2O3-xH2O、Na2S。
优选的合适的有机含硫化合物催化剂改进剂选自四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、硫脲。
优选的合适的无机或有机含磷化合物催化剂改进剂选自PPh3。
优选的合适的含钼化合物催化剂改进剂选自Mo(CO)6。
优选的合适的钒氧化物或硫化物催化剂改进剂选自V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、NH4VO3。
合适的路易斯酸催化剂改进剂选自ZnBr2、ZnCl2、MgBr2,、MgO、Fe、FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2。
优选的合适的路易斯酸催化剂改进剂选自ZnBr2、FeCl3、Fe(OAc)2。
合适的四烷基铵盐催化剂改进剂选自四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵(TMAB)、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵(TBAB)、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵。
优选的合适的四烷基铵盐催化剂改进剂选自正四甲基溴化铵(TMAB)、正四丁基溴化铵(TBAB)。
合适的无机盐催化剂改进剂选自NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr、MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2。
优选的合适的无机盐催化剂改进剂选自NaBr、NaI、KBr、KI、CuI。
合适的胺催化剂改进剂为烷基胺、苄胺、吡啶、吗啉、多胺、脒(例如喹啉)。
优选的合适的胺催化剂改进剂为喹啉。
更优选的催化剂改进剂选自
a)有机含硫化合物，选自噻吩、四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、2,2'-硫代二乙醇、二苯基硫醚、苯硫酚、苯甲硫醚、环丁砜、硫脲、Na2S2O3-xH2O、Na2S；
b)钒氧化物或硫化物，选自V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、NH4VO3；
c)无机或有机含磷化合物，选自PPh3；
d)路易斯酸，选自ZnBr2、ZnCl2、MgBr2、MgO、FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2；
e)四烷基铵盐，选自四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵(TMAB)、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵(TBAB)、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵；
f)无机盐，选自NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr、MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2；
g)含钼化合物，选自Mo(CO)6；
h)胺，选自喹啉。
甚至更优选的催化剂改进剂选自
a)有机含硫化合物，选自四氢噻吩、2-巯基苯酚、半胱氨酸、3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、硫脲、Na2S2O3-xH2O、Na2S；
b)钒氧化物或硫化物，选自V(V)氧化物、V(IV)氧化物、V(III)硫化物、NH4VO3；
c)无机或有机含磷化合物，选自PPh3；
d)路易斯酸，选自ZnBr2、MgO、FeCl3、Fe(OAc)2；
e)四烷基铵盐，选自正四甲基溴化铵(TMAB)、正四丁基溴化铵(TBAB)；
f)无机盐，选自NaBr、NaI、KBr、KI、CuI；
g)含钼化合物，选自Mo(CO)6；
h)胺，选自喹啉。
优选的催化剂改进剂为含硫化合物、四烷基铵卤化物、碱金属卤化物和其他金属卤化物。进一步优选的催化剂改进剂为含卤素化合物，特别是例如选自如上所定义的含卤素的催化剂改进剂化合物。进一步优选地，催化剂改进剂选自质子惰性的化合物，即选自本文中所列出的不能给予氢的化合物。
更优选的催化剂改进剂为3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、CuI、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KI、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NaI、NH4VO3、喹啉、正四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵(TMAB)、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵(TBAB)、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵、四氢噻吩、硫代乙醇、硫脲、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、(V(III)硫化物、ZnBr2。
甚至更优选的催化剂改进剂为3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、CuI、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KI、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NaI、NH4VO3、喹啉、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、四氢噻吩、硫代乙醇、硫脲、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、(V(III)硫化物、ZnBr2。甚至更优选的改进剂为3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NH4VO3、喹啉、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、四氢噻吩、硫代乙醇、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、ZnBr2。
在一个实施方案中，合适的改进剂为有机含硫化合物，例如噻吩、四氢噻吩、2,2'-硫代二乙醇、二苯基硫醚、苯硫酚、苯甲硫醚、环丁砜、硫脲；MgO；胺，例如烷基胺、苄胺、吡啶、吗啉、多胺、脒；磷酸及其衍生物；金属离子和盐；或无机/有机磷与钒化合物或钼化合物的结合物；钒氧化物或硫化物；NH4VO3；路易斯酸(例如ZnBr2、ZnCl2、MgBr2、Fe或盐如FeCl2、FeCl3、Fe(OAc)2)；四烷基铵盐(例如碘化物、溴化物和氯化物)；无机盐例如碱金属卤化物(例如NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、LiBr)或MgBr2、AlCl3、CeCl3、CuCl、CuBr、CuI、CuBr2。
在另一个实施方案中，改进剂为含硫化合物、四烷基铵卤化物、碱金属卤化物和其他金属卤化物。
在另一个实施方案中，改进剂为3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、CuI、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KI、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NaI、NH4VO3、正四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵、四氢噻吩、硫代乙醇、硫脲、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、(V(III)硫化物、ZnBr2。
在另一个实施方案中，改进剂为3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、CuI、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KI、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NaI、NH4VO3、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、四氢噻吩、硫代乙醇、硫脲、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、(V(III)硫化物、ZnBr2。甚至优选的改进剂为3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NH4VO3、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、四氢噻吩、硫代乙醇、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、ZnBr2。
在一个实施方案中，优选的改进剂的量相对于反应中所用式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.0000001当量至约10当量，更优选0.001当量至2当量，以及甚至更优选0.01当量至0.2当量，并最优选0.1当量至0.2当量。
在本发明的一个进一步优选的实施方案中，从催化剂改进剂的定义中排除有机酸和无机酸。其中，特别地排除有机酸，更特别地排除乙酸和硫酸以及亚硫酸。甚至更优选地，从本发明的催化剂改进剂的定义中排除乙酸。
另外优选的是，从上述包括含硫化合物、四烷基卤化铵、碱金属卤化物和其他金属卤化物的催化剂改进剂的优选集合中，排除有机酸和无机酸，特别是含硫的酸。
在本发明的一个进一步优选的实施方案中，使用排除有机酸和/或无机酸和/或一种或多种选自CuI、NaI、KI、硫脲和V(III)硫化物的化合物的催化剂改进剂。
不囿于理论，在本发明的方法中，使用酸进行掩蔽从而保护催化剂，特别是钯催化剂。在氢化反应期间形成游离的胺化合物，其起到催化剂毒物的作用且使催化剂几乎立即失效和失活，由此显著降低所期望的反应产物的产率。通过在本发明的氢化方法中使用酸，可以得到更高的催化剂重复利用率，这进一步提高了产率和经济的方法管理。
另外，令人惊奇地发现，通过相对于反应中所使用式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言优选为约0.0000001当量至最高达0.05当量、更优选0.0001当量至0.03当量以及甚至更优选0.001当量至0.02当量的相当低的改进剂的量，可以掩蔽从而保护重复利用的催化剂。因此，本发明的优选方法为，在与之前所述的相同的条件下重复氢化过程，不同之处在于催化剂重复利用且改进剂的量在最后提及的范围内。
在本发明的氢化反应中所用的合适的酸为供质子化合物。优选为有机酸例如乙酸(CH3CO2H)、三氟乙酸(CF3CO2H)、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸；或无机酸例如硫酸(H2SO4)、磷酸(H3PO4)。
用于步骤(A1)的氢化反应的优选的酸选自乙酸(CH3CO2H)、甲磺酸和H2SO4。
用于步骤(A1)的氢化反应的更优选的酸选自乙酸(CH3CO2H)和H2SO4。
用于氢化反应最优选的酸为H2SO4。
在本发明的氢化反应中优选使用有机酸或无机酸作为添加剂，所述酸的用量相对于反应中所使用式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.1当量至约100当量，更优选2当量至约10当量以及最优选0.5当量至2当量。
在步骤(A1)的氢化反应之后的额外的步骤中，也可任选地加入酸。特别地，在步骤(A3)中可任选地将酸加入有机相中。其中，上述定义的酸可单独或以其混合物使用。优选地，在步骤(A3)中，以水溶液或气态形式使用HCl或H2SO4。其中优选加入的酸的量为0.1当量至约100当量，更优选0.2当量至约10当量，最优选0.5当量至约5当量。
氢化反应可以在任何合适的反应条件下进行。通常，除了连续氢化反应方法外，氢化反应还将在间歇、半间歇或固定床条件下进行。
在一个实施方案中，氢化反应将在间歇或固定床条件下进行。
其中，氢化反应在间歇、半间歇或连续浆态反应器中进行。半间歇氢化包括将腈(含有或不含有酸以及含有或不含有改进剂)进给至溶剂(或无溶剂)中的催化剂浆料中。与间歇方法相比，在该模式中，腈与催化剂的比例更低。与间歇或半间歇方法相比，在连续模式中，以与加入腈相同的速率移出产物。
根据本发明，可使用催化剂、改进剂和酸的以下组合：
c1+m1+a1,c1+m2+a1,c1+m3+a1,c1+m4+a1,c1+m5+a1,c1+m6+a1,c1+m7+a1,c1+m8+a1,c1+m9+a1,c1+m10+a1,c1+m11+a1,c1+m12+a1,c1+m13+a1,c1+m14+a1,c1+m15+a1,c1+m16+a1,c1+m17+a1,c1+m18+a1,c1+m19+a1,c1+m20+a1,c1+m21+a1,c1+m22+a1,c1+m23+a1,c1+m24+a1,c1+m25+a1,c1+m26+a1,c1+m27+a1,c1+m28+a1,c1+m29+a1,c1+m30+a1,c1+m31+a1,c1+m32+a1,c1+m33+a1,c1+m34+a1,c1+m35+a1,c1+m36+a1,c1+m37+a1,c1+m38+a1,c1+m39+a1,c1+m40+a1,c1+m41+a1,c1+m42+a1,c1+m43+a1,c1+m44+a1,c1+m45+a1,c1+m46+a1,c1+m47+a1,c1+m48+a1,c1+m49+a1,c1+m50+a1,c1+m51+a1,c1+m1+a2,c1+m2+a2,c1+m3+a2,c1+m4+a2,c1+m5+a2,c1+m6+a2,c1+m7+a2,c1+m8+a2,c1+m9+a2,c1+m10+a2,c1+m11+a2,c1+m12+a2,c1+m13+a2,c1+m14+a2,c1+m15+a2,c1+m16+a2,c1+m17+a2,c1+m18+a2,c1+m19+a2,c1+m20+a2,c1+m21+a2,c1+m22+a2,c1+m23+a2,c1+m24+a2,c1+m25+a2,c1+m26+a2,c1+m27+a2,c1+m28+a2,c1+m29+a2,c1+m30+a2,c1+m31+a2,c1+m32+a2,c1+m33+a2,c1+m34+a2,c1+m35+a2,c1+m36+a2,c1+m37+a2,c1+m38+a2,c1+m39+a2,c1+m40+a2,c1+m41+a2,c1+m42+a2,c1+m43+a2,c1+m44+a2,c1+m45+a2,c1+m46+a2,c1+m47+a2,c1+m48+a2,c1+m49+a2,c1+m50+a2,c1+m51+a2,c1+m1+a3,c1+m2+a3,c1+m3+a3,c1+m4+a3,c1+m5+a3,c1+m6+a3,c1+m7+a3,c1+m8+a3,c1+m9+a3,c1+m10+a3,c1+m11+a3,c1+m12+a3,c1+m13+a3,c1+m14+a3,c1+m15+a3,c1+m16+a3,c1+m17+a3,c1+m18+a3,c1+m19+a3,c1+m20+a3,c1+m21+a3,c1+m22+a3,c1+m23+a3,c1+m24+a3,c1+m25+a3,c1+m26+a3,c1+m27+a3,c1+m28+a3,c1+m29+a3,c1+m30+a3,c1+m31+a3,c1+m32+a3,c1+m33+a3,c1+m34+a3,c1+m35+a3,c1+m36+a3,c1+m37+a3,c1+m38+a3,c1+m39+a3,c1+m40+a3,c1+m41+a3,c1+m42+a3,c1+m43+a3,c1+m44+a3,c1+m45+a3,c1+m46+a3,c1+m47+a3,c1+m48+a3,c1+m49+a3,c1+m50+a3,c1+m51+a3,c2+m1+a1,c2+m2+a1,c2+m3+a1,c2+m4+a1,c2+m5+a1,c2+m6+a1,c2+m7+a1,c2+m8+a1,c2+m9+a1,c2+m10+a1,c2+m11+a1,c2+m12+a1,c2+m13+a1,c2+m14+a1,c2+m15+a1,c2+m16+a1,c2+m17+a1,c2+m18+a1,c2+m19+a1,c2+m20+a1,c2+m21+a1,c2+m22+a1,c2+m23+a1,c2+m24+a1,c2+m25+a1,c2+m26+a1,c2+m27+a1,c2+m28+a1,c2+m29+a1,c2+m30+a1,c2+m31+a1,c2+m32+a1,c2+m33+a1,c2+m34+a1,c2+m35+a1,c2+m36+a1,c2+m37+a1,c2+m38+a1,c2+m39+a1,c2+m40+a1,c2+m41+a1,c2+m42+a1,c2+m43+a1,c2+m44+a1,c2+m45+a1,c2+m46+a1,c2+m47+a1,c2+m48+a1,c2+m49+a1,c2+m50+a1,c2+m51+a1,c2+m1+a2,c2+m2+a2,c2+m3+a2,c2+m4+a2,c2+m5+a2,c2+m6+a2,c2+m7+a2,c2+m8+a2,c2+m9+a2,c2+m10+a2,c2+m11+a2,c2+m12+a2,c2+m13+a2,c2+m14+a2,c2+m15+a2,c2+m16+a2,c2+m17+a2,c2+m18+a2,c2+m19+a2,c2+m20+a2,c2+m21+a2,c2+m22+a2,c2+m23+a2,c2+m24+a2,c2+m25+a2,c2+m26+a2,c2+m27+a2,c2+m28+a2,c2+m29+a2,c2+m30+a2,c2+m31+a2,c2+m32+a2,c2+m33+a2,c2+m34+a2,c2+m35+a2,c2+m36+a2,c2+m37+a2,c2+m38+a2,c2+m39+a2,c2+m40+a2,c2+m41+a2,c2+m42+a2,c2+m43+a2,c2+m44+a2,c2+m45+a2,c2+m46+a2,c2+m47+a2,c2+m48+a2,c2+m49+a2,c2+m50+a2,c2+m51+a2,c2+m1+a3,c2+m2+a3,c2+m3+a3,c2+m4+a3,c2+m5+a3,c2+m6+a3,c2+m7+a3,c2+m8+a3,c2+m9+a3,c2+m10+a3,c2+m11+a3,c2+m12+a3,c2+m13+a3,c2+m14+a3,c2+m15+a3,c2+m16+a3,c2+m17+a3,c2+m18+a3,c2+m19+a3,c2+m20+a3,c2+m21+a3,c2+m22+a3,c2+m23+a3,c2+m24+a3,c2+m25+a3,c2+m26+a3,c2+m27+a3,c2+m28+a3,c2+m29+a3,c2+m30+a3,c2+m31+a3,c2+m32+a3,c2+m33+a3,c2+m34+a3,c2+m35+a3,c2+m36+a3,c2+m37+a3,c2+m38+a3,c2+m39+a3,c2+m40+a3,c2+m41+a3,c2+m42+a3,c2+m43+a3,c2+m44+a3,c2+m45+a3,c2+m46+a3,c2+m47+a3,c2+m48+a3,c2+m49+a3,c2+m50+a3,c2+m51+a3,c3+m1+a1,c3+m2+a1,c3+m3+a1,c3+m4+a1,c3+m5+a1,c3+m6+a1,c3+m7+a1,c3+m8+a1,c3+m9+a1,c3+m10+a1,c3+m11+a1,c3+m12+a1,c3+m13+a1,c3+m14+a1,c3+m15+a1,c3+m16+a1,c3+m17+a1,c3+m18+a1,c3+m19+a1,c3+m20+a1,c3+m21+a1,c3+m22+a1,c3+m23+a1,c3+m24+a1,c3+m25+a1,c3+m26+a1,c3+m27+a1,c3+m28+a1,c3+m29+a1,c3+m30+a1,c3+m31+a1,c3+m32+a1,c3+m33+a1,c3+m34+a1,c3+m35+a1,c3+m36+a1,c3+m37+a1,c3+m38+a1,c3+m39+a1,c3+m40+a1,c3+m41+a1,c3+m42+a1,c3+m43+a1,c3+m44+a1,c3+m45+a1,c3+m46+a1,c3+m47+a1,c3+m48+a1,c3+m49+a1,c3+m50+a1,c3+m51+a1,c3+m1+a2,c3+m2+a2,c3+m3+a2,c3+m4+a2,c3+m5+a2,c3+m6+a2,c3+m7+a2,c3+m8+a2,c3+m9+a2,c3+m10+a2,c3+m11+a2,c3+m12+a2,c3+m13+a2,c3+m14+a2,c3+m15+a2,c3+m16+a2,c3+m17+a2,c3+m18+a2,c3+m19+a2,c3+m20+a2,c3+m21+a2,c3+m22+a2,c3+m23+a2,c3+m24+a2,c3+m25+a2,c3+m26+a2,c3+m27+a2,c3+m28+a2,c3+m29+a2,c3+m30+a2,c3+m31+a2,c3+m32+a2,c3+m33+a2,c3+m34+a2,c3+m35+a2,c3+m36+a2,c3+m37+a2,c3+m38+a2,c3+m39+a2,c3+m40+a2,c3+m41+a2,c3+m42+a2,c3+m43+a2,c3+m44+a2,c3+m45+a2,c3+m46+a2,c3+m47+a2,c3+m48+a2,c3+m49+a2,c3+m50+a2,c3+m51+a2,c3+m1+a3,c3+m2+a3,c3+m3+a3,c3+m4+a3,c3+m5+a3,c3+m6+a3,c3+m7+a3,c3+m8+a3,c3+m9+a3,c3+m10+a3,c3+m11+a3,c3+m12+a3,c3+m13+a3,c3+m14+a3,c3+m15+a3,c3+m16+a3,c3+m17+a3,c3+m18+a3,c3+m19+a3,c3+m20+a3,c3+m21+a3,c3+m22+a3,c3+m23+a3,c3+m24+a3,c3+m25+a3,c3+m26+a3,c3+m27+a3,c3+m28+a3,c3+m29+a3,c3+m30+a3,c3+m31+a3,c3+m32+a3,c3+m33+a3,c3+m34+a3,c3+m35+a3,c3+m36+a3,c3+m37+a3,c3+m38+a3,c3+m39+a3,c3+m40+a3,c3+m41+a3,c3+m42+a3,c3+m43+a3,c3+m44+a3,c3+m45+a3,c3+m46+a3,c3+m47+a3,c3+m48+a3,c3+m49+a3,c3+m50+a3,c3+m51+a3,c4+m1+a1,c4+m2+a1,c4+m3+a1,c4+m4+a1,c4+m5+a1,c4+m6+a1,c4+m7+a1,c4+m8+a1,c4+m9+a1,c4+m10+a1,c4+m11+a1,c4+m12+a1,c4+m13+a1,c4+m14+a1,c4+m15+a1,c4+m16+a1,c4+m17+a1,c4+m18+a1,c4+m19+a1,c4+m20+a1,c4+m21+a1,c4+m22+a1,c4+m23+a1,c4+m24+a1,c4+m25+a1,c4+m26+a1,c4+m27+a1,c4+m28+a1,c4+m29+a1,c4+m30+a1,c4+m31+a1,c4+m32+a1,c4+m33+a1,c4+m34+a1,c4+m35+a1,c4+m36+a1,c4+m37+a1,c4+m38+a1,c4+m39+a1,c4+m40+a1,c4+m41+a1,c4+m42+a1,c4+m43+a1,c4+m44+a1,c4+m45+a1,c4+m46+a1,c4+m47+a1,c4+m48+a1,c4+m49+a1,c4+m50+a1,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c18+m1+a1,c18+m2+a1,c18+m3+a1,c18+m4+a1,c18+m5+a1,c18+m6+a1,c18+m7+a1,c18+m8+a1,c18+m9+a1,c18+m10+a1,c18+m11+a1,c18+m12+a1,c18+m13+a1,c18+m14+a1,c18+m15+a1,c18+m16+a1,c18+m17+a1,c18+m18+a1,c18+m19+a1,c18+m20+a1,c18+m21+a1,c18+m22+a1,c18+m23+a1,c18+m24+a1,c18+m25+a1,c18+m26+a1,c18+m27+a1,c18+m28+a1,c18+m29+a1,c18+m30+a1,c18+m31+a1,c18+m32+a1,c18+m33+a1,c18+m34+a1,c18+m35+a1,c18+m36+a1,c18+m37+a1,c18+m38+a1,c18+m39+a1,c18+m40+a1,c18+m41+a1,c18+m42+a1,c18+m43+a1,c18+m44+a1,c18+m45+a1,c18+m46+a1,c18+m47+a1,c18+m48+a1,c18+m49+a1,c18+m50+a1,c18+m51+a1,c18+m1+a2,c18+m2+a2,c18+m3+a2,c18+m4+a2,c18+m5+a2,c18+m6+a2,c18+m7+a2,c18+m8+a2,c18+m9+a2,c18+m10+a2,c18+m11+a2,c18+m12+a2,c18+m13+a2,c18+m14+a2,c18+m15+a2,c18+m16+a2,c18+m17+a2,c18+m18+a2,c18+m19+a2,c18+m20+a2,c18+m21+a2,c18+m22+a2,c18+m23+a2,c18+m24+a2,c18+m25+a2,c18+m26+a2,c18+m27+a2,c18+m28+a2,c18+m29+a2,c18+m30+a2,c18+m31+a2,c18+m32+a2,c18+m33+a2,c18+m34+a2,c18+m35+a2,c18+m36+a2,c18+m37+a2,c18+m38+a2,c18+m39+a2,c18+m40+a2,c18+m41+a2,c18+m42+a2,c18+m43+a2,c18+m44+a2,c18+m45+a2,c18+m46+a2,c18+m47+a2,c18+m48+a2,c18+m49+a2,c18+m50+a2,c18+m51+a2,c18+m1+a3,c18+m2+a3,c18+m3+a3,c18+m4+a3,c18+m5+a3,c18+m6+a3,c18+m7+a3,c18+m8+a3,c18+m9+a3,c18+m10+a3,c18+m11+a3,c18+m12+a3,c18+m13+a3,c18+m14+a3,c18+m15+a3,c18+m16+a3,c18+m17+a3,c18+m18+a3,c18+m19+a3,c18+m20+a3,c18+m21+a3,c18+m22+a3,c18+m23+a3,c18+m24+a3,c18+m25+a3,c18+m26+a3,c18+m27+a3,c18+m28+a3,c18+m29+a3,c18+m30+a3,c18+m31+a3,c18+m32+a3,c18+m33+a3,c18+m34+a3,c18+m35+a3,c18+m36+a3,c18+m37+a3,c18+m38+a3,c18+m39+a3,c18+m40+a3,c18+m41+a3,c18+m42+a3,c18+m43+a3,c18+m44+a3,c18+m45+a3,c18+m46+a3,c18+m47+a3,c18+m48+a3,c18+m49+a3,c18+m50+a3,c18+m51+a3,
c19+m1+a1,c19+m2+a1,c19+m3+a1,c19+m4+a1,c19+m5+a1,c19+m6+a1,c19+m7+a1,c19+m8+a1,c19+m9+a1,c19+m10+a1,c19+m11+a1,c19+m12+a1,c19+m13+a1,c19+m14+a1,c19+m15+a1,c19+m16+a1,c19+m17+a1,c19+m18+a1,c19+m19+a1,c19+m20+a1,c19+m21+a1,c19+m22+a1,c19+m23+a1,c19+m24+a1,c19+m25+a1,c19+m26+a1,c19+m27+a1,c19+m28+a1,c19+m29+a1,c19+m30+a1,c19+m31+a1,c19+m32+a1,c19+m33+a1,c19+m34+a1,c19+m35+a1,c19+m36+a1,c19+m37+a1,c19+m38+a1,c19+m39+a1,c19+m40+a1,c19+m41+a1,c19+m42+a1,c19+m43+a1,c19+m44+a1,c19+m45+a1,c19+m46+a1,c19+m47+a1,c19+m48+a1,c19+m49+a1,c19+m50+a1,c19+m51+a1,c19+m1+a2,c19+m2+a2,c19+m3+a2,c19+m4+a2,c19+m5+a2,c19+m6+a2,c19+m7+a2,c19+m8+a2,c19+m9+a2,c19+m10+a2,c19+m11+a2,c19+m12+a2,c19+m13+a2,c19+m14+a2,c19+m15+a2,c19+m16+a2,c19+m17+a2,c19+m18+a2,c19+m19+a2,c19+m20+a2,c19+m21+a2,c19+m22+a2,c19+m23+a2,c19+m24+a2,c19+m25+a2,c19+m26+a2,c19+m27+a2,c19+m28+a2,c19+m29+a2,c19+m30+a2,c19+m31+a2,c19+m32+a2,c19+m33+a2,c19+m34+a2,c19+m35+a2,c19+m36+a2,c19+m37+a2,c19+m38+a2,c19+m39+a2,c19+m40+a2,c19+m41+a2,c19+m42+a2,c19+m43+a2,c19+m44+a2,c19+m45+a2,c19+m46+a2,c19+m47+a2,c19+m48+a2,c19+m49+a2,c19+m50+a2,c19+m51+a2,c19+m1+a3,c19+m2+a3,c19+m3+a3,c19+m4+a3,c19+m5+a3,c19+m6+a3,c19+m7+a3,c19+m8+a3,c19+m9+a3,c19+m10+a3,c19+m11+a3,c19+m12+a3,c19+m13+a3,c19+m14+a3,c19+m15+a3,c19+m16+a3,c19+m17+a3,c19+m18+a3,c19+m19+a3,c19+m20+a3,c19+m21+a3,c19+m22+a3,c19+m23+a3,c19+m24+a3,c19+m25+a3,c19+m26+a3,c19+m27+a3,c19+m28+a3,c19+m29+a3,c19+m30+a3,c19+m31+a3,c19+m32+a3,c19+m33+a3,c19+m34+a3,c19+m35+a3,c19+m36+a3,c19+m37+a3,c19+m38+a3,c19+m39+a3,c19+m40+a3,c19+m41+a3,c19+m42+a3,c19+m43+a3,c19+m44+a3,c19+m45+a3,c19+m46+a3,c19+m47+a3,c19+m48+a3,c19+m49+a3,c19+m50+a3,c19+m51+a3。
压力
本发明的催化氢化优选在高压下(即最高达约600巴)，优选在氢气气氛下的高压釜中，优选以半间歇氢化方法进行。(额外的)压力增加可通过供给惰性气体(例如氮气或氩气)来产生。本发明的氢化优选在约0至约300巴的氢气压力下进行，更优选在约5至约200巴的氢气压力下进行。氢气压力的优选范围还为约0.5至约150巴。
在一个实施方案中，本发明的催化氢化优选在高压下进行(即最高达约200巴)。
本发明的氢气压力还可在所述方法的过程中变化。
如必要，可以采用适当的措施分散放热反应的热量。
温度
本发明的催化氢化优选在约-20℃至约200℃的温度下，更优选在约0℃至约100℃的温度下，最优选在约5至70℃的温度下进行。
溶剂
催化氢化也可在不含溶剂的情况下进行。但是，在溶剂(稀释剂)的存在下进行本发明的方法通常是有利的。有利地，溶剂的使用量为使得反应混合物在整个方法过程中保持有效的可搅拌性。有利地，基于所使用的腈计，使用1至50倍量的溶剂，优选2至40倍量的溶剂且更优选2至30倍量的溶剂。
用于进行本发明的氢化方法的有用的溶剂包括水和在反应条件下为惰性的所有有机溶剂，所用溶剂的类型取决于反应过程的类型，更特别地取决于所用催化剂和/或氢源(引入气态氢或原位生成)的类型。根据本发明，溶剂也应理解为意指纯溶剂的混合物。
根据本发明，合适的溶剂为水；酸，例如乙酸、乙酸酐；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔戊醇、苄醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2-丁氧基乙醇、环己醇、二乙二醇、二乙二醇甲醚、二丙二醇、二丙二醇甲醚、2-乙氧基乙醇、乙醇胺、乙二醇、丙三醇、己醇、己二醇、异戊醇、异丁醇、2-甲氧基乙醇、1-辛醇、戊醇、丙二醇、四乙二醇、三乙二醇；醚，例如乙基丙基醚、甲基叔丁醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲醚、二甲醚、二乙醚、二甲氧基乙烷、二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、二噁烷、二氯二乙醚、石油醚、挥发油以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；酮，例如丙酮、环己酮、3-戊酮；胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺和三丁胺、叔戊基甲基醚(TAME)、N-甲基吗啉；脂族、脂环族或芳族烃，例如戊烷、己烷、甲基环己烷、庚烷、辛烷、壬烷，以及可被氟和氯原子取代的工业级烃例如二氯甲烷、氟苯、氯苯或二氯苯，例如具有沸点为40℃至250℃的组分的石油溶剂、伞花烃、沸程为70℃至190℃的石油馏分、甲苯、二甲苯、乙基苯；酯，例如乙酸戊酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、2-甲氧基乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙二醇甲基醚乙酸酯、碳酸酯如碳酸丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯；N,N-二甲基乙酰亚胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮。
在本发明的方法中，优选使用醇或环状醚作为溶剂。优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃或甲基四氢呋喃。在上述溶剂中优选甲醇。进一步优选从待用于氢化反应中的合适溶剂的集合中排除酸，例如乙酸和乙酸酐。
可用于氢化步骤(A1)后的额外的方法步骤中的溶剂可独立地选自如上文定义的用于氢化步骤(A1)的溶剂。
可用于步骤(A1)、(A3)和(A4)的溶剂可以相同或不同，且在每种情况下可独立地作为溶剂混合物(特别是包含水的混合物)或仅由一种组分组成的溶剂使用。
用于步骤(B1)的反应条件可独立地选自如上文定义的用于步骤(A1)的反应条件。
用于步骤(B1a)的合适的碱为无机碱，例如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2；或有机碱，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。对于步骤(B1a)特别优选Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH和Ca(OH)2。更优选NaOH、KOH、Ca(OH)2。最优选NaOH、KOH。优选地，在步骤(B1a)中，在过滤出催化剂后，将此处定义的碱加入包含式(III)的2-甲基氨基吡啶衍生物的反应混合物中，以调节pH至pH值为4至12，更优选至pH值为6至9。
用于步骤(B2)的合适的溶剂为醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔戊醇、苄醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2-丁氧基乙醇、环己醇、二乙二醇、二乙二醇甲醚、二丙二醇、二丙二醇甲醚、2-乙氧基乙醇、乙二醇、丙三醇、己醇、己二醇、异戊醇、异丁醇、2-甲氧基乙醇、1-辛醇、戊醇、丙二醇、四乙二醇、三乙二醇；醚，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、二甲氧基乙烷、二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、二噁烷、二氯二乙醚、石油醚、挥发油以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；烃，例如甲苯、二甲苯、乙基苯；或其他溶剂，例如水或N,N-二甲基乙酰亚胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮。优选水和醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇。特别优选水和甲醇。
用于步骤(B2)的合适的碱为无机碱例如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2。优选NaOH、KOH、Ca(OH)2。最优选NaOH和KOH。
方法步骤(B2)优选在约0℃至约+150℃的温度下，更优选在约+10℃至约+100℃的温度下，最优选在约+20℃至约+50℃的温度下进行。
用于步骤(B3)的合适的酸为无机酸，例如盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、磷酸(H3PO4)；或有机酸，例如乙酸(CH3CO2H)、三氟乙酸(CF3CO2H)、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸。优选地，在步骤(B3)中，将此处定义的酸加入到反应混合物中以调节pH为1至6的值，非常优选为2至4的值。
用于步骤(B4)的合适的溶剂为醚，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲醚、二甲醚、二乙醚、二甲氧基乙烷、二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、二噁烷、二氯二乙醚、石油醚、挥发油以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；烃，例如己烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯或二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或氯甲苯。优选烃例如己烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯或二甲苯。特别优选环己烷和甲基环己烷。
优选地，氢化步骤(A1)或(B1)在金属催化剂、催化剂改进剂和酸H2SO4存在下在溶剂甲醇中进行，其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.0000001当量至约10当量。
更优选地，氢化步骤(A1)或(B1)在金属催化剂、催化剂改进剂和酸H2SO4存在下在溶剂甲醇中进行，其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.001当量至约2当量。
甚至更优选地，氢化步骤(A1)或(B1)在金属催化剂、催化剂改进剂和酸H2SO4存在下在溶剂甲醇中进行，其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.01当量至约0.2当量。
特别优选地，氢化步骤(A1)或(B1)在金属催化剂、催化剂改进剂和酸H2SO4存在下在溶剂甲醇中进行，其中催化剂改进剂选自3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NH4VO3、喹啉、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、四氢噻吩、硫代乙醇、V(V)氧化物、V(IV)氧化物和ZnBr2；其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.01当量至约0.2当量。
非常特别优选地，氢化步骤(A1)或(B1)在金属催化剂、催化剂改进剂和酸H2SO4存在下在溶剂甲醇中进行，其中催化剂改进剂为正四丁基溴化铵，其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.01当量至约0.2当量。
特别优选地，氢化步骤(A1)或(B1)在金属催化剂、催化剂改进剂和酸H2SO4存在下在溶剂甲醇中进行，其中金属催化剂选自金属负载率为5至20％的Pd/C、Pd/Al2O3、Pd(OH)2/C、氧化钯/C、混合的氧化钯-氢氧化钯/C、氧化钯/Al2O3、混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、氧化钯/SiO2、混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2以及Pd/SiO2，其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.01当量至约0.2当量。
非常特别优选地，氢化步骤(A1)或(B1)在金属催化剂、催化剂改进剂和酸H2SO4存在下在溶剂甲醇中进行，其中金属催化剂选自金属负载率为5至20％的Pd/C、Pd/Al2O3、Pd(OH)2/C、氧化钯/C以及混合的氧化钯-氢氧化钯/C；其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.01当量至约0.2当量。
甚至更优选地，氢化步骤(A1)或(B1)在金属催化剂、催化剂改进剂和酸H2SO4存在下在溶剂甲醇中进行，其中金属催化剂选自金属负载率为5至20％的Pd/C、Pd/Al2O3、Pd(OH)2/C、氧化钯/C、混合的氧化钯-氢氧化钯/C、氧化钯/Al2O3、混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、氧化钯/SiO2、混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、Pd/SiO2，其中催化剂改进剂选自3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NH4VO3、喹啉、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、四氢噻吩、硫代乙醇、V(V)氧化物、V(IV)氧化物或ZnBr2，其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.01当量至约0.2当量。
特别优选地，氢化步骤(A1)或(B1)在金属催化剂、催化剂改进剂和酸H2SO4存在下在溶剂甲醇中进行，其中金属催化剂选自金属负载率为5至20％的Pd/C、Pd/Al2O3、Pd(OH)2/C、氧化钯/C、混合的氧化钯-氢氧化钯/C，其中催化剂改进剂选自3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NH4VO3、喹啉、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵、四氢噻吩、硫代乙醇、V(V)氧化物、V(IV)氧化物或ZnBr2，其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.01当量至约0.2当量。
特别优选地，氢化步骤(A1)或(B1)在金属催化剂、催化剂改进剂和酸H2SO4存在下在溶剂甲醇中进行，其中金属催化剂选自金属负载率为5至20％的Pd/C、Pd/Al2O3、Pd(OH)2/C、氧化钯/C、混合的氧化钯-氢氧化钯/C、氧化钯/Al2O3、混合的氧化钯-氢氧化钯/Al2O3、氧化钯/SiO2、混合的氧化钯-氢氧化钯/SiO2、Pd/SiO2，其中催化剂改进剂选自NaBr、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵或ZnBr2，其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.01当量至约0.2当量。
非常特别优选地，氢化步骤(A1)或(B1)在金属催化剂、催化剂改进剂和酸H2SO4存在下在溶剂甲醇中进行，其中金属催化剂选自金属负载率为5至20％的Pd/C、Pd/Al2O3、Pd(OH)2/C、氧化钯/C、混合的氧化钯-氢氧化钯/C，其中催化剂改进剂选自NaBr、正四甲基溴化铵、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵或ZnBr2，其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.01当量至约0.2当量。
最优选地，氢化步骤(A1)或(B1)在金属催化剂、催化剂改进剂和酸H2SO4存在下在溶剂甲醇中进行，其中金属催化剂为金属负载率为20％的Pd(OH)2/C，其中催化剂改进剂为正四丁基溴化铵，其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.01当量至约0.2当量。
最优选地，方法(A)包括如上所定义的步骤(A1)和(A1a)。
更优选地，酰化步骤(B2)在合适的溶剂中在合适的碱存在下进行，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇和异丁醇，其中所述碱选自NaOH、KOH和Ca(OH)2。
特别优选地，酰化步骤(B2)在合适的溶剂中在合适的碱存在下进行，其中所述溶剂选自水和甲醇，其中所述碱选自NaOH和KOH。
最优选地，酰化步骤(B2)在合适的溶剂中在合适的碱存在下进行，其中所述溶剂为甲醇，其中所述碱为NaOH。
优选地，方法(B)在步骤(B1)之后包括额外的步骤(B1a)，其中在过滤出催化剂后，将合适的碱加入到包含式(III)的2-甲基氨基吡啶衍生物的反应混合物中以调节pH值。
更优选地，方法(B)在步骤(B1)之后包括额外的步骤(B1a)，其中在过滤出催化剂后，将合适的碱加入到包含式(III)的2-甲基氨基吡啶衍生物的反应混合物中以调节pH至pH值为6至9，其中所述碱选自NaOH、KOH和Ca(OH)2。
优选地，方法(B)在步骤(B2)之后包括额外的步骤(B3)，其中将合适的酸加入到包含式(I)的吡啶基甲基苯甲酰胺的反应混合物中以调节pH值。
更优选地，方法(B)在步骤(B2)之后包括额外的步骤(B3)，其中将合适的酸加入到包含式(I)的吡啶基甲基苯甲酰胺的反应混合物中以调节pH达到2至4的值，所述酸选自盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)和磷酸(H3PO4)。
优选地，方法(B)在步骤(B3)之后包括额外的步骤(B4)，其中过滤包含式(I)的吡啶基甲基苯甲酰胺的反应混合物，并将残余物用合适的溶剂洗涤，所述溶剂选自己烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯。
最优选地，方法(B)包括如上所定义的步骤(B1)、(B1a)、(B2)、(B3)和(B4)。
所有上述关于式(I)、(II)、(III)和(IV)的衍生物的优选的、更优选的、甚至更优选的、特别优选的、非常特别优选的和最优选的实施方案分别适用于式(Ia)、(IIa)、(IIIa)和(IVa)的衍生物。
本发明的方法适于大规模的制备。总产率更高，并且获得更少的在后处理过程中产生难题的脱卤素副产物。出人意料地，已发现通过进行本发明的方法，氢化和酰化步骤不需要单独后处理。该过程避免了分离式(III)的2-甲基氨基吡啶衍生物且避免了处理经分离的材料的问题。因此，本发明的方法提供以更加经济和环境友好的方式得到式(I)的吡啶基苯甲酰胺衍生物，特别优选式(Ia)的氟吡菌胺的途径。
方法和缩略语
方法
方法1(HPLC)：仪器：Agilent 1100；柱：Zorbax Eclipse XDB-C18 1.8μ，50mm x4.6mm；洗脱液A：1L水+1mL磷酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0.0min 90％A→4.25min 5％A→6.0min 5％A→6.01min 90％A；柱温：55℃；流速：2.0mL/min；UV检测：210nm。
缩写词
HPLC 高压液相色谱法
w/w 重量/重量
实施例
下文示出的实施例进一步说明本发明而并不限制本发明。
关于方法(A)的实施例：
实施例1：用不同的催化剂、不同的改进剂和硫酸进行氢化
向高压釜中装入3-氯-2-氰基-5-三氟甲基吡啶[Py-CN]、相对于[Py-CN]的量为0.0001至0.1当量的量的改进剂和溶于溶剂中的酸的溶液，随后加入催化剂。催化剂、改进剂、酸和溶剂可从下表1a、1b、1c和1d中选择。
然后，可在20℃下，在高于5巴的高氢气压力下将内容物搅拌4h——在3h后停止吸氢并可继续搅拌一小时。可通过过滤将反应混合物移出高压釜。在重复利用的情况下，在如上所述的相同条件下重复上述过程，不同之处在于，改进剂的量可降低直至最多达0.02当量。移出的反应混合物可通过HPLC进行分析，以量化胺的含量。
表1a催化剂
催化剂为来自各公司(例如BASF、Acros、Evonik)的市售催化剂。
表1b改进剂
表1c酸
编号 酸
a1 硫酸
a2 磷酸
a3 甲磺酸
表1d溶剂
编号 溶剂
s1 甲醇
s2 乙醇
s3 异丙醇
s4 叔丁醇
s5 四氢呋喃
s6 甲基四氢呋喃
可从表1a、1b、1c和1d选择催化剂、改进剂、酸和溶剂的任意组合。出人意料地，已发现使用上述方法可将脱卤素副产物的量降低至等于或小于最终产物的1％。
实施例1A
2,6-二氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}苯甲酰胺[氟吡菌胺]
步骤a)
1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺(PyMA)
在20℃下向144.59g(700毫摩尔，100.0％纯度)3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(PyCN)和22.79g(10mol％，>99％纯度)四正丁基溴化铵(TBAB)于460g甲醇(>99％纯度)中的溶液中缓慢加入85.82g(840毫摩尔，96％)硫酸。使反应混合物的内部温度保持低于20℃。一旦添加完成，即将反应混合物转移至高压釜中并加入15.96g碳负载的氢氧化钯(Noblyst P107120％Pd)。将高压釜用氮气吹扫两次。将混合物搅拌15分钟。关闭搅拌器。将高压釜用氢气吹扫一次并加压至20巴的氢气压力。然后将内容物在20℃下搅拌1至2小时——在约1小时(第一次运行)后停止吸氢，并再继续搅拌15分钟。在高压釜泄压至大气压后，将催化剂通过过滤移出并用甲醇洗涤，得到1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺(PyMA)的甲醇溶液(20％，703.5g，674.7毫摩尔，96.4％产率)。
HPLC(方法1)：Rt＝0.786min。
步骤b)-选择1
2,6-二氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}苯甲酰胺[氟吡菌胺]
在20℃下向1120.4g(1159毫摩尔，21.8重量％纯度)1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺-硫酸氢盐于甲醇的溶液中缓慢地加入115.3g氢氧化钠水溶液(32％w/w)直到pH为7。混合物的内部温度保持低于20℃。
在20℃下，在约1小时内向反应混合物中同时加入243.1g(1159毫摩尔)2,6-二氯苯甲酰氯和225.6g氢氧化钠水溶液(32％w/w)。使悬浮再继续进行1小时，然后加入1.6g(20％w/w)盐酸直至pH调节为3。将悬浮液在20℃下通过抽滤过滤，并将滤饼首先在70℃下用843g水洗涤，并在70℃下用843g水再洗涤一次。随后将残余物在40℃下用193g甲基环己烷洗涤，并再在40℃下用193g甲基环己烷洗涤一次。将固体转移到干燥器中并在40℃和20毫巴下干燥，得到441.4g(1134.6毫摩尔，97.7％产率)标题化合物，纯度为98.6％。
HPLC(方法1)：Rt＝3.28min。
步骤b)-选择2
2,6-二氯-N-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}苯甲酰胺[氟吡菌胺]
向反应器中装入124.77g 1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺-盐酸盐(500毫摩尔，99％)和500g水。将溶液冷却至约20℃，然后加入氢氧化钠水溶液(32％w/w)而调节pH为7.5。在20℃下，在pH 6至8下，在约1.5小时内向反应混合物中同时加入105.88g(505毫摩尔)2,6-二氯苯甲酰氯和约123g氢氧化钠水溶液(32％w/w)。使悬浮在20℃下在pH 6-8下继续进行1小时，然后加入200g水。将悬浮液在20℃下通过抽滤过滤，并将滤饼用150g甲醇-水混合物(2:1)洗涤两次。将固体转移到干燥器中并在40℃和20毫巴下干燥，得到189.5g(95.7％产率)标题化合物，纯度为96.9％。
HPLC(方法1)：Rt＝3.28min。

Claims (16)

1.一种制备式(III)的取代的2-甲基氨基吡啶衍生物及其相应的盐的方法(A)，
其中p为等于1、2、3或4的整数；
每个取代基X彼此独立地选择为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
其特征在于
在步骤(A)中，在金属催化剂、催化剂改进剂和酸的存在下将式(II)的取代的氰基吡啶基衍生物氢化，其中催化剂改进剂的浓度相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.0000001当量至约10当量，
其中p为等于1、2、3或4的整数；
每个取代基X彼此独立地选择为卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，
其中在步骤(A1)后的额外的步骤(A2)中，除去包含式(III)的2-甲基氨基吡啶衍生物的反应溶液的溶剂。
3.根据权利要求2所述的方法，
其中在步骤(A1)和(A2)后的额外的步骤(A3)中，在向步骤(A2)的剩余残余物中加入碱之前、同时或之后，任选地加入有机溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，
其中在步骤(A1)、(A2)和(A3)后的额外的步骤(A4)中，将有机相从水相中分离，并任选地向有机相中加入酸。
5.根据权利要求4所述的方法，
其中在步骤(A1)、(A2)、(A3)和(A4)之后的额外的步骤(A5)中，从包含式(III)的2-甲基氨基吡啶衍生物或其相应的盐的反应悬浮液中分离出式(III)的沉淀产物。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，
其中p为1或2；
X彼此独立地为氟、氯或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；且
2-吡啶基部分在3-位和/或5-位上被X取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，
其中式(III)的化合物为2-氨基甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中催化剂改进剂选自3,6-二硫杂-1,8-辛二醇、CuI、FeBr3、FeCl3、Fe(OAc)2、KI、KBr、MgBr2、MgO、NaBr、NaI、NH4VO3、喹啉、正四甲基碘化铵、正四乙基碘化铵、正四丁基碘化铵、正四甲基溴化铵(TMAB)、正四乙基溴化铵、正四丁基溴化铵(TBAB)、正四甲基氯化铵、正四乙基氯化铵、正四丁基氯化铵、四氢噻吩、硫代乙醇、硫脲、V(V)氧化物、V(IV)氧化物、(V(III)硫化物、ZnBr2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中酸选自乙酸(CH3CO2H)、甲磺酸和H2SO4。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中催化剂改进剂的浓度相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.01当量至约0.2当量。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在相同的条件下，重复所述过程，不同之处在于，催化剂重复利用并且改进剂浓度为约0.0000001当量至最高达0.05当量。
12.一种制备式(I)的取代的吡啶基甲基苯甲酰胺的方法(B)
其中
p为等于1、2、3或4的整数，
q为等于1、2、3或4的整数，
每个取代基X彼此独立地选择为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，条件是至少一个X为卤素，
Y为卤素，
其特征在于，在步骤(B2)中，在合适的溶剂中在合适的碱存在下使式(III)的化合物或其相应的盐与式(IV)的化合物反应
其中
q为等于1、2、3或4的整数，
Y为卤素，且
L1为离去基团。
13.根据权利要求12所述的制备式(I)的取代的吡啶基甲基苯甲酰胺的方法(B)
其中
p为等于1、2、3或4的整数，
q为等于1、2、3或4的整数，
每个取代基X彼此独立地选择为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，条件是至少一个X为卤素，
Y为卤素，
其特征在于，在步骤(B1)中，在金属催化剂、催化剂改进剂和酸的存在下将式(II)的取代的氰基吡啶基衍生物氢化，得到式(III)的化合物或其相应的盐，其中催化剂改进剂的量相对于式(II)的氰基吡啶基衍生物的量而言为约0.0000001当量至约10当量，在步骤(B2)中，在合适的溶剂中在合适的碱存在下使式(III)的化合物或其相应的盐与式(IV)的化合物反应，
其中p和X如上所定义，
其中p和X如上所定义，
其中
q为等于1、2、3或4的整数，
Y为卤素，且
L1为离去基团。
14.根据权利要求12或13所述的方法(B)，
其中在步骤(B1)后的额外的步骤(B1a)中，在过滤出催化剂后，将合适的碱加入到包含式(III)的2-甲基氨基吡啶衍生物的反应混合物中，以调节pH值。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法(B)，
其中在步骤(B2)后的额外的步骤(B3)中，将合适的酸加入到包含式(I)的吡啶基甲基苯甲酰胺衍生物的反应混合物中，以调节pH值。
16.根据权利要求15所述的方法(B)，
其中在步骤(B3)后的额外的步骤(B4)中，过滤包含式(I)的吡啶基甲基苯甲酰胺衍生物的反应混合物，并将残余物用合适的溶剂洗涤。
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TW (1) TWI709555B (zh)
WO (1) WO2016173998A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110606827A (zh) * 2019-09-26 2019-12-24 西安凯立新材料股份有限公司 一步法合成甲氨基吡啶类化合物的方法
CN111138351A (zh) * 2020-01-13 2020-05-12 大连九信精细化工有限公司 一种2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶醋酸盐的合成方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3489221A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-29 Bayer AG Process for the preparation of fluopicolide
CN107814759A (zh) * 2017-11-24 2018-03-20 常州沃腾化工科技有限公司 氟吡菌胺的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5105011A (en) * 1989-07-20 1992-04-14 Rhone-Poulenc Chimie Process for the hydrogenation of halogenonitro-aromatic compounds in the presence of an iodide
CN1291187A (zh) * 1998-02-19 2001-04-11 阿方蒂农科英国有限公司 用作杀真菌剂的2－吡啶基甲胺衍生物
CN1721406A (zh) * 2000-08-25 2006-01-18 拜尔农科股份有限公司 制备2－氰基吡啶的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9300433A (es) 1992-01-28 1994-07-29 Kirin Brewery Compuestos de piridincarboximidamina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH07138209A (ja) * 1993-11-12 1995-05-30 Sumitomo Seika Chem Co Ltd 含ハロゲンアミノメチル化合物の製造法
JP4922534B2 (ja) * 2000-08-25 2012-04-25 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー ２−アミノエチルピリジンの調製方法
GB0025616D0 (en) * 2000-10-19 2000-12-06 Aventis Cropscience Sa Novel process
WO2002016322A2 (en) 2000-08-25 2002-02-28 Bayer Cropscience Sa Process for the preparation of 2-aminoethylpyridines
EP1422221A1 (en) * 2002-11-20 2004-05-26 Bayer CropScience SA Novel process for the preparation of 2-aminomethylpyridine derivative
WO2008045393A2 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
JP5659860B2 (ja) * 2011-02-28 2015-01-28 エヌ・イーケムキャット株式会社 ニトリル化合物水素化用パラジウム含有触媒および該触媒を用いたニトリル化合物の水素化方法
WO2013048928A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5105011A (en) * 1989-07-20 1992-04-14 Rhone-Poulenc Chimie Process for the hydrogenation of halogenonitro-aromatic compounds in the presence of an iodide
CN1291187A (zh) * 1998-02-19 2001-04-11 阿方蒂农科英国有限公司 用作杀真菌剂的2－吡啶基甲胺衍生物
CN1721406A (zh) * 2000-08-25 2006-01-18 拜尔农科股份有限公司 制备2－氰基吡啶的方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110606827A (zh) * 2019-09-26 2019-12-24 西安凯立新材料股份有限公司 一步法合成甲氨基吡啶类化合物的方法
CN110606827B (zh) * 2019-09-26 2023-03-14 西安凯立新材料股份有限公司 一步法合成甲氨基吡啶类化合物的方法
CN111138351A (zh) * 2020-01-13 2020-05-12 大连九信精细化工有限公司 一种2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶醋酸盐的合成方法

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