BR112017023411B1 - Processos para preparar derivados de 2- metilaminopiridina substituída e para preparar piridilmetilbenzamidas substituídas - Google Patents

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Abstract

hidrogenação catalítica de cianopiridinas substituídas e processo para preparar piridilmetilbenzamidas substituídas. a presente invenção se refere a processos inovadores para a preparação de derivados de piridilmetilbenzamida substituída da fórmula (i), em particular, 2,6-dicloro-n-{ [3- cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]metil}benzamida (fluopicolida), e para a hidrogenação catalítica de derivados de cianopiridina substituída, em particular 3-cloro-2-ciano5-trifluorornetilpiridina [(igual) pi-cn] para os derivados de 2- metilaminopiridina substituída correspondente, em particular, 2-aminometil-3-cloro-5-trifluorometilpiridina [(igual) pimetilamina] ou sais dos mesmos na presença de catalisadores metálicos como, em particular, catalisadores de paládio, modificadores catalíticos e ácidos.

Description

[001] A presente invenção se refere a processos inovadores para a preparação de derivados de piridilmetilbenzamida substituída da fórmula (I), em particular, 2,6-dicloro-N-{[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]metil}benzamida (Fluopicolida), e para a hidrogenação catalítica de derivados de cianopiridina substituída, em particular 3-cloro-2-ciano-5-trifluorometilpiridina [= Pi-CN] para os derivados de 2-metilaminopiridina substituída correspondente, em particular, 2-aminometil-3-cloro-5-trifluorometilpiridina [= Pi-metilamina] ou sais dos mesmos na presença de catalisadores metálicos como, em particular, catalisadores de paládio, modificadores catalíticos e ácidos.
Antecedentes da Invenção
[002] Os derivados de piridilmetilbenzamida substituída da fórmula (I)
Figure img0001
(I), em que p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4, q é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4, cada substituinte X é escolhido, independentemente dos outros, como sendo hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila com a condição de que pelo menos um X seja halogênio, Y é halogênio, são altamente ativos contra os fungos fitopatogênicos. Os compostos da fórmula (I) são descritos no documento EP -B-1056723.
[003] Os derivados de cianopiridina substituída, em que a substituição está presente no anel de piridina, como, em particular, 3-cloro-2-ciano-5- trifluorometilpiridina são importantes intermediários para a preparação de Fluopicolida (2,6-dicloro-N-{[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridil]metil}benzamida), um fungicida comercialmente disponível, de acordo com a fórmula (Ia) mostrada abaixo (Ia).
Figure img0002
[004] Em geral, a hidrogenação catalítica de nitrilas é bem conhecida na literatura e pode ser realizada com diferentes catalisadores sob condição ácida ou básica (Nishimura em "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", páginas 254 a 285, John Wiley and Sons, Nova York, 2001). Também é conhecido que a hidrogenação catalítica de nitrilas para as aminas primárias desejadas é normalmente acompanhada pela formação de quantidades significativas de aminas secundárias e terciárias que contaminam a amina primária desejada e torna o isolamento muito complicado, custoso e ineficiente e, então, não adequado para ser usado em uma escala industrial.
[005] A produção de Fluopicolida por meio de hidrogenação catalítica é descrita no documento WO-A 2002/16322.
[006] O documento WO-A 2002/16322 revela concretamente a hidrogenação catalítica de 3-cloro-2-ciano-5-trifluorometilpiridina [Pi-CN] em 2-aminometil-3-cloro- 5-trifluorometilpiridina [= Pi-metilamina] na presença de um catalisador de paládio em um carvão em um solvente prótico que é metanol. O método descrito no documento WO-A 2002/16322 tem a vantagem em que o rendimento da reação de hidrogenação de [Pi-CN] para [Pi-metilamina] é baixo. Uma outra dificuldade com esse processo é o potencial para a desativação de catalisador pela grande quantidade de produtos secundários formados que poderiam acumular até 5 % do produto final. Os produtos secundários incluem, mas sem limitação, compostos desclorados, em particular, de 2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metanamina. Além disso, a mistura de reação contém grandes quantidades de ácido clorídrico e é, portanto, altamente corrosiva. O solvente metanol reage com o ácido clorídrico que forma o gás clorometano que é tóxico e precisa se separado. Consequentemente, o processo descrito é desvantajoso do ponto de vista econômico, ambiental e de segurança.
[007] A baixa seletividade para o produto desejado e a formação de diferentes produtos secundários torna o isolamento econômico do composto de acordo com a fórmula (III) não aceitável em uma escala industrial.
[008] Os processos da técnica anterior descrito são, portanto, não adequados para uma produção em larga escala. Em contrapartida, o novo processo da presente invenção, conforme descrito em detalhes no presente documento, fornece um processo econômico com formação significativamente reduzida de produtos secundários indesejados, particularmente com formação reduzida de produtos secundários desalogenados indesejados e, rendimento notavelmente aumentado dos produtos de reação desejados.
[009] A hidrogenação catalítica quimiosseletiva de cianopiridinas substituídas de acordo com a fórmula (II) conforme revelado abaixo em que pelo menos um dos substituintes X é halogênio é, em geral, problemática. Tais compostos são facilmente desalogenados durante a hidrogenação catalítica formando, então, produtos secundários desalogenados indesejados.
[010] Um respectivo do derivado de cianopiridina substituída de acordo com a fórmula (II), em que pelo menos um substituinte X é halogênio, de preferência, cloro, pode ser definido pela fórmula a seguir (II’) abaixo. Mediante a desalogenação durante o processo de hidrogenação catalítica, os compostos desalogenados correspondentes da fórmula (II’’), conforme definido abaixo, pode ser formado.
Figure img0003
[011] É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer um processo inovador, seguro, mais econômica e ambientalmente viável adequado para a escala industrial para preparar derivados de 2-metilaminopiridina substituída da fórmula (III) a partir dos derivados de cianopiridila substituída da fórmula (II), conforme definido abaixo. O processo descrito no presente documento leva, em particular, a menos produtos secundários desalogenados.
[012] A produção de Fluopicolida (fórmula (Ia)) a partir de compostos da fórmula (III) é conhecida na técnica, por exemplo, a partir dos documentos WO 99/42447 e WO-A 2002/16322. Esses documentos descrevem a formação de derivados de piridilmetilbenzamida substituída por meio de acetilação de derivados de 2-metilaminopiridina com derivados de benzoila substituída. No entanto, o processo descrito nos documentos WO 99/42447 e WO-A 2002/16322 para obter os derivados de piridilmetilbenzamida substituída da fórmula (I), por exemplo, Fluopicolida da fórmula (Ia), suporta diversas desvantagens como baixo rendimento da etapa de hidrogenação, formação de produtos secundários desalogenados, isolamento de derivados de 2-metilaminopiridina da fórmula (III) e questões de estabilidade com o material isolado. É, portanto, um objetivo adicional da presente invenção fornecer um processo inovador, mais seguro, mais econômico e ambientalmente viável adequado para a escala industrial para preparar derivados de piridilmetilbenzamida substituída da fórmula (I) a partir de derivados de 2- metilaminopiridina substituída da fórmula (III).
Invenção
[013] O objetivo foi obtido de acordo com a presente invenção por meio de um processo (A1) para preparar derivados de 2-metilaminopiridina substituída da fórmula (III) e sais correspondentes dos mesmos,
Figure img0004
em que p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; cada substituinte X é escolhido, independentemente dos outros, como sendo halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila; caracterizado pelo fato de que na etapa (A) um derivado de cianopiridila substituída de acordo com a fórmula (II)
Figure img0005
em que p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; cada substituinte X é escolhido, independentemente dos outros, como sendo halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila; é hidrogenado na presença de um catalisador metálico, um modificador catalítico, e um ácido em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,0000001 equivalente a cerca de 10 equivalentes em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[014] A produção de Fluopicolida (fórmula Ia) a partir de compostos da fórmula (III) é conhecida por uma pessoa versada na técnica, por exemplo, a partir do documento WO-A 2002/16322.
[015] O processo (A) pode compreender uma etapa adicional (A1a) após a etapa (A1), em que uma base adequada é adicionada à mistura de reação que compreende o derivado de 2-metilaminopiridina da fórmula (III) após filtrar o catalisador para ajustar o valor de pH.
[016] O processo (A) pode compreender uma etapa adicional (A2) após a etapa (A1) ou (A1a), em que o solvente da solução de reação que compreende o derivado de 2- metilaminopiridina de acordo com a fórmula (III) é removido; O processo (A) pode compreender uma etapa adicional (A3) após as etapas (A1) e (A2), em que uma base e, opcionalmente, antes, ao mesmo tempo ou, depois de um solvente orgânico ser adicionada ao resíduo restante da etapa (A2); O processo (A) pode compreender uma etapa adicional (A4) após as etapas (A1), (A2) e (A3), em que a fase orgânica (não solúvel em água) é separada da fase aquosa e em que opcionalmente um ácido é adicionado à fase orgânica.
[017] O processo (A) pode compreender uma etapa adicional (A5) após as etapas (A1), (A2), (A3) e (A4), em que o produto precipitado de acordo com a fórmula (III) é isolado da suspensão de reação que compreende o derivado de 2-metilaminopiridina de acordo com a fórmula (III).
[018] Um objetivo adicional da presente invenção é um processo (B) para a preparação de piridilmetilbenzamidas substituídas da fórmula (I)
Figure img0006
(I), em que p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4, q é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4, cada substituinte X é escolhido, independentemente dos outros, como sendo hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila com a condição de que pelo menos um X seja halogênio, Y é halogênio, caracterizado pelo fato de que em uma etapa (B2) um composto da fórmula (III) ou sais correspondentes dos mesmos é reagida em um solvente adequado na presença de uma base adequada com um composto da fórmula (IV)
Figure img0007
em que q é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4, Y é halogênio e L1 é um grupo de saída.
[019] Um objetivo adicional da presente invenção é um processo (B) para a preparação de piridilmetilbenzamidas substituídas da fórmula (I)
Figure img0008
(I), em que p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4, q é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4, cada substituinte X é escolhido, independentemente dos outros, como sendo hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila com a condição de que pelo menos um X seja halogênio, Y é halogênio, caracterizado pelo fato de que em uma etapa (B1) um derivado de cianopiridila substituída de acordo com a fórmula (II)
Figure img0009
(II), em que p e X são definidos conforme definido acima, é hidrogenado na presença de um catalisador metálico, um modificador catalítico e um ácido, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,0000001 equivalente a cerca de 10 equivalentes em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II), para fornecer um composto da fórmula (III) ou sais correspondentes dos mesmos
Figure img0010
(III), em que p e X são definidos conforme definido acima, que é reagido em uma etapa (B2) em um solvente adequado na presença de uma base adequada com um composto da fórmula (IV)
Figure img0011
(IV), em que q é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4, Y é halogênio e L1 é um grupo de saída.
[020] O processo (B) pode compreender uma etapa adicional (B1a) após a etapa (B1), em que uma base adequada é adicionada à mistura de reação que compreende o derivado de 2-metilaminopiridina da fórmula (III) após filtrar o catalisador para ajustar o valor de pH.
[021] O processo (B) pode compreender uma etapa adicional (B3) após a etapa (B2), em um ácido adequado é adicionado à mistura de reação que compreende o derivado de piridilmetilbenzamida da fórmula (I) para ajustar o pH.
[022] O processo (B) pode compreender uma etapa adicional (B4) após a etapa (B3), em que as misturas de reação que compreendem o derivado de piridilmetilbenzamida da fórmula (I) é filtrado e o resíduo é lavado com um solvente adequado.
[023] A menos que seja definido o contrário, as definições a seguir se aplicam aos substituintes e resíduos usados ao longo deste relatório descritivo e das reivindicações: Em cada caso, X é, de preferência, independentemente dos outros, como sendo flúor, cloro, bromo, C1-C2 alquila ou C1-C2 haloalquila que tem de 1 a 5 átomos de halogênio selecionados independentemente um do outro a partir de flúor, cloro; Em cada caso, X é, com mais preferência, independentemente dos outros, como sendo flúor, cloro, metila, etila ou C1-C2 haloalquila que tem de 1 a 5 átomos de halogênio selecionados independentemente um do doutro a partir de flúor, cloro; Em cada caso, X é, particularmente, de preferência, independentemente dos outros, como sendo flúor, cloro, ou difluorometila, trifluorometila, diclorometila, triclorometila; Em cada caso, X é, muito particularmente, de preferência, independentemente dos outros, como sendo cloro ou trifluorometila.
[024] Em relação às posições em que a fração de 2-piridila é substituída por X, a fração de 2-piridila é, de preferência, substituída por X na posição 3 e/ou 5. De preferência, a fração de 2-piridila é substituída por X na posição 3 e 5.
[025] Muito particularmente, de preferência, o composto de acordo com a fórmula (II) é 3-cloro-2-ciano-5-trifluorometilpiridina [= Pi-CN]. Em cada caso, Y é, de preferência, independentemente dos outros, como sendo flúor, cloro, bromo.
[026] Em cada caso, Y é, com muita preferência, independentemente dos outros, como sendo flúor, cloro.
[027] Em cada caso, Y é, muito particularmente, de preferência, como sendo cloro.
[028] Em relação às posições em que a fração de benzoíla é substituída por Y, a fração de benzoíla é, de preferência, substituída por Y na posição 2 e/ou 6. Particularmente de preferência, a fração de benzoíla é substituída por X na posição 2 e 6.
[029] Muito particularmente de preferência, o composto de acordo com a fórmula (IV) é 2,6-diclorobenzoilcloreto.
[030] Em cada caso, p é, de preferência, um número inteiro igual a 1, 2 ou 3.
[031] Em cada caso, p é, com muita preferência, um número inteiro igual a 1 ou 2.
[032] Em cada caso, p é, muito particularmente, de preferência, um número inteiro igual a 2.
[033] Em cada caso, q é, de preferência, um número inteiro igual a 1, 2 ou 3.
[034] Em cada caso, q é, com muita preferência, um número inteiro igual a 1 ou 2.
[035] Em cada caso, q é, muito particularmente, de preferência, um número inteiro igual a 2.
[036] Em cada caso, o grupo de saída L1 é halogênio, como sendo cloro, bromo, iodo.
[037] Em cada caso, o grupo de saída L1 é, de preferência, cloro. Muito particularmente de preferência, o composto de acordo com a fórmula (I) é Fluopicolida conforme definido na fórmula (Ia).
[038] Particularmente de preferência, um objetivo da presente invenção é um processo (B) para a preparação de uma piridilmetilbenzamida substituída da fórmula (Ia)
Figure img0012
(Ia), caracterizado pelo fato de que em uma etapa (B2) um composto da fórmula (IIIa)
Figure img0013
ou sais correspondentes dos mesmos é reagido em um solvente adequado na presença de uma base adequada com um composto da fórmula (IVa)
Figure img0014
[039] Particularmente de preferência, um objetivo da presente invenção é um processo (B) para a preparação de piridilmetilbenzamidas substituídas da fórmula (Ia)
Figure img0015
(Ia), caracterizado pelo fato de que em uma etapa (B1) um derivado de cianopiridila substituída de acordo com a fórmula (IIa)
Figure img0016
é hidrogenado na presença de um catalisador metálico, um modificador catalítico e um ácido, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,0000001 equivalente a cerca de 10 equivalentes em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (IIa), para fornecer um composto da fórmula (IIIa) ou sais correspondentes dos mesmos
Figure img0017
que é reagido em uma etapa (B2) em um solvente adequado na presença de uma base adequada com um composto da fórmula (IVa)
Figure img0018
[040] Os sais correspondentes dos compostos de acordo com a fórmula (I) são, de preferência, hidrogenossulfatos, sulfatos, misturas de hidrogenossulfato- sulfato, cloridratos, fosfatos, formatos ou acetatos. Particularmente, são preferência os hidrogenossulfatos, sulfatos ou misturas dos mesmos.
[041] Ao longo da invenção o termo equivalente se refere a equivalentes molares.
[042] Alquila representa um radical hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos não limitantes incluem metila, etila, propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, 1- metilpropila (iso-butila), 2-metilpropila (sec-butila), 1,1-dimetiletila (terc-butila). Dá-se preferência a C1-C2-alquila que representa um radical hidrocarboneto saturado de cadeia linear que tem 1 ou 2 átomos de carbono, como metila ou etila.
[043] Haloalquila representa, em geral, um radical alquila que tem de 1 a 4 átomos de carbono, em que 1 até todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. Os exemplos não limitantes incluem clorometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, l-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2- dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila, 3-cloro-1-metilbutila, 2-cloro- 1-metilbutila, 1-clorobutila, 3,3-dicloro-1-metilbutila, 3-cloro-1-metilbutila, 1-metil-3- trifluorometilbutila, 3-metil-1-trifluorometilbutila. Dá-se preferência a difluorometila, trifluorometila, diclorometila, triclorometila.
[044] As bases adequadas para a etapa (A1a) são bases inorgânicas como Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 ou bases orgânicas como trietil amina, N,N-di-isopropiletilamina. Particularmente preferenciais para a etapa (A1a) são Na2CO3, K2CO3, NaOH, KOH e Ca(OH)2. Mais preferenciais são NaOH, KOH, Ca(OH)2. Os mais preferenciais são NaOH, KOH. De preferência, na etapa (A1a), uma base conforme definido no presente documento é adicionada até o ajuste do valor de pH da solução de reação para o pH 4 a 14, particularmente de preferência, pH 6 a 9 é obtida.
[045] As bases úteis que podem ser usadas no processo de acordo com a presente invenção, como em particular na etapa (A3) são bases inorgânicas ou orgânicas como Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, trietil amina, N,N-di-isopropiletilamina.
[046] As bases a seguir são particularmente preferenciais para a etapa (A3): Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2. Mais preferenciais são NaOH, KOH, Ca(OH)2. Os mais preferenciais são NaOH, KOH. De preferência, na etapa (A3), uma base conforme definida no presente documento é adicionada até o ajuste do valor de pH da solução de reação para o pH 4 a 14, de preferência, pH 6 a 13 é obtida.
[047] O catalisador é qualquer catalisador de hidrogenação selecionado a partir do grupo dentre catalisadores de paládio, platina, rutênio e ródio. Em uma modalidade, o catalisador é qualquer catalisador de hidrogenação selecionado a partir do grupo dentre catalisadores de paládio, platina e rutênio.
[048] Em uma modalidade, o catalisador é qualquer catalisador de hidrogenação selecionado a partir do grupo dentre catalisadores de paládio, platina e ródio. O paládio (Pd), a platina (Pt) ou uma combinação dos mesmos como catalisadores são catalisadores metálicos cataliticamente ativos preferenciais. O Paládio (Pd), a platina (Pt) ou uma combinação dos mesmos ou catalisadores de Ródio são catalisadores metálicos cataliticamente ativos preferenciais. Os catalisadores de paládio são particularmente preferenciais. Ainda mais preferenciais são os catalisadores de paládio a partir do grupo que consiste em compostos de paládio e paládio elementar sendo reduzíveis por hidrogênio ou quaisquer outros agentes redutores (por exemplo, formato de sódio, hidrazina) para paládio elementar nas condições de hidrogenação conforme aplicado no processo da presente invenção, e misturas dos mesmos.
[049] Os catalisadores metálicos podem estar presentes em qualquer forma química, por exemplo, em sal ou hidróxido elementar, coloidal, forma de óxido, juntamente com agentes complexantes como quelatos. Os catalisadores metálicos podem estar presentes na forma suportada, isto é, aplicada a qualquer suporte, de preferência, um suporte orgânico ou inorgânico. Os exemplos de suportes adequados são carbono (carvão ou carvão ativado), óxido de alumínio, dióxido de silício, dióxido de zircônio, dióxido de titânio, carbonato de cálcio, sulfato de bário e zeólito. Os suportes preferenciais são carbono como carvão e carvão ativado.
[050] O carregamento de metal em tal suporte é entre 0,01 % e 100 %, com mais preferência, na faixa de 0,5 % a 50 % e, ainda com mais preferência, na faixa de 0,5 % a 25 %, e com máxima preferência, na faixa de 1 % a 20 % e entre 5 % e 20 %. As faixas adicionalmente preferenciais incluem um carregamento de metal em tal suporte entre 0,5 % e 10 %, entre 0,5 % e 20 %, entre 1 % e 10 %, entre 1 % e 5 %, entre 1 % e 3 %, entre 3 % e 10 %, entre 3 % e 20 %, e entre 5 % e 10 %.
[051] Os catalisadores preferenciais na forma suportada são selecionados a partir de catalisadores de paládio e platina, sendo que os catalisadores de paládio na forma suportada são particularmente preferenciais.
[052] A partir disso, os catalisadores preferenciais, que estão presentes na forma suportada, são Pd/C, Pd(OH)2/C, óxido de paládio/C, óxido-hidróxido de paládio misto/C, óxido de paládio/Al2O3, óxido-hidróxido de paládio misto/ Al2O3, óxido de paládio/SiO2, óxido-hidróxido de paládio misto/ SiO2, Pd/CaCO3, Pd/C- difenilsulfeto, Pd/Al2O3, Pd/SiO2, Pd/BaSO4, acetato de Pd(II)-Polimetil- hidrossiloxano, Pd (Fe)/C, Pd/C 5 % de enxofre, Pt/C, Pt/C-5 % de enxofre, Pt/Al2O3.
[053] Os catalisadores adicionalmente adequados são catalisadores de Pd/V como 5 % de Pd/0,5 % de V, catalisadores de Pd/Pt como 4 % de Pd/1 % de Pt.
[054] Os catalisadores particularmente preferenciais, que estão presentes na forma suportada, são Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C, óxido de paládio/C, óxido- hidróxido de paládio misto/C, óxido de paládio/Al2O3, óxido-hidróxido de paládio misto/ Al2O3, óxido de paládio/SiO2, óxido-hidróxido de paládio misto/ SiO2, Pd/SiO2.
[055] Os catalisadores muito particularmente preferenciais são Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C, óxido de paládio/C, óxido-hidróxido de paládio misto/C, óxido de paládio/Al2O3, óxido-hidróxido de paládio misto/ Al2O3 mistos, óxido de paládio/SiO2, óxido-hidróxido de paládio misto/ SiO2 mistos, Pd/SiO2 que tem um carregamento de metal na faixa de 0,5 % a 25 %, de preferência, na faixa de 0,5 % a 25 %, com mais preferência, na faixa de 1 % a 20 %, ainda com mais preferência, na faixa de 3 a 20 %, com máxima preferência, na faixa de 5 a 20 %.
[056] Os catalisadores mais particularmente preferenciais são 1 % a 25 %, de preferência, 2 % a 20 %, de preferência, 3 % a 20 %, de preferência, 5 % a 20 % de Pd/C, 1 % a 25 %, de preferência, 2 % a 20 %, de preferência, 3 % a 20 %, de preferência, 5 % a 20 % de Pd/Al2O3, 1 % a 25 %, de preferência, 2 % a 20 %, de preferência, 3 % a 20 %, de preferência, 5 % a 20 % de Pd(OH)2/C, 1 % a 25 %, de preferência, 2 % a 20 %, de preferência, 3 % a 20 %, de preferência, 5 % a 20 % de óxido de paládio/C, 1 % a 25 %, de preferência, 2 % a 20 %, de preferência, 3 % a 20 %, de preferência, 5 % a 20 % de óxido-hidróxido de paládio misto/C, 1 % a 25 %, de preferência, 2 % a 20 %, de preferência, 3 % a 20 %, de preferência, 5 % a 20 % de óxido de paládio/Al2O3, 1 % a 25 %, de preferência, 2 % a 20 %, de preferência, 3 % a 20 %, de preferência, 5 % a 20 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ Al2O3, 1 % a 25 %, de preferência, 2 % a 20 %, de preferência, 3 % a 20 %, de preferência, 5 % a 20 % de óxido de paládio/SiO2, 1 % a 25 %, de preferência, 2 % a 20 %, de preferência, 3 % a 20 %, de preferência, 5 % a 20 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ SiO2, 1 % a 25 %, de preferência, 2 % a 20 %, de preferência, 3 % a 20 %, de preferência, 5 % a 20 % de Pd/SiO2.
[057] Os catalisadores mais particularmente preferenciais são 1 % de Pd/C, 1 % de Pd/Al2O3, 1 % de Pd(OH)2/C, 1 % de óxido de paládio/C, 1 % de óxido- hidróxido de paládio misto/C, 1 % de óxido de paládio/Al2O3, 1 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ Al2O3, 1 % de óxido de paládio/SiO2, 1 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ SiO2, 1 % de Pd/SiO2.
[058] Os catalisadores mais particularmente preferenciais são 2 % de Pd/C, 2 % de Pd/Al2O3, 2 % de Pd(OH)2/C, 2 % de óxido de paládio/C, 2 % de óxido- hidróxido de paládio misto/C, 2 % de óxido de paládio/Al2O3, 2 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ Al2O3, 2 % de óxido de paládio/SiO2, 2 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ SiO2, 2 % de Pd/SiO2.
[059] Os catalisadores mais particularmente preferenciais são 3 % de Pd/C, 3 % de Pd/Al2O3, 3 % de Pd(OH)2/C, 3 % de óxido de paládio/C, 3 % de óxido- hidróxido de paládio misto/C, 3 % de óxido de paládio/Al2O3, 3 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ Al2O3, 3 % de óxido de paládio/SiO2, 3 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ SiO2, 3 % de Pd/SiO2.
[060] Os catalisadores mais particularmente preferenciais são 4 % de Pd/C, 4 % de Pd/Al2O3, 4 % de Pd(OH)2/C, 4 % de óxido de paládio/C, 4 % de óxido- hidróxido de paládio misto/C, 4 % de óxido de paládio/Al2O3, 4 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ Al2O3, 4 % de óxido de paládio/SiO2, 4 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ SiO2, 4 % de Pd/SiO2.
[061] Os catalisadores mais particularmente preferenciais são 5 % de Pd/C, 5 % de Pd/Al2O3, 5 % de Pd(OH)2/C, 5 % de óxido de paládio/C, 5 % de óxido- hidróxido de paládio misto/C, 5 % de óxido de paládio/Al2O3, 5 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ Al2O3, 5 % de óxido de paládio/SiO2, 5 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ SiO2, 5 % de Pd/SiO2.
[062] Os catalisadores mais particularmente preferenciais são 7 % de Pd/C, 7 % de Pd/Al2O3, 7 % de Pd(OH)2/C, 7 % de óxido de paládio/C, 7 % de óxido- hidróxido de paládio misto/C, 7 % de óxido de paládio/Al2O3, 7 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ Al2O3, 7 % de óxido de paládio/SiO2, 7 % de óxido-hidróxido de paládio misto/ SiO2, 7 % de Pd/SiO2.
[063] Os catalisadores mais particularmente preferenciais são 10 % de Pd/C, 10 % de Pd/Al2O3, 10 % de Pd(OH)2/C, 10 % de óxido de paládio/C, 10 % de óxido-hidróxido de paládio misto/C, 10 % de óxido de paládio/Al2O3, 10 % de óxido- hidróxido de paládio misto/ Al2O3, 10 % de óxido de paládio/SiO2, 10 % de óxido- hidróxido de paládio misto/ SiO2, 10 % de Pd/SiO2.
[064] Os catalisadores mais particularmente preferenciais são 15 % de Pd/C, 15 % de Pd/Al2O3, 15 % de Pd(OH)2/C, 15 % de óxido de paládio/C, 15 % de óxido-hidróxido de paládio misto/C, 15 % de óxido de paládio/Al2O3, 15 % de óxido- hidróxido de paládio misto/ Al2O3, 15 % de óxido de paládio/SiO2, 15 % de óxido- hidróxido de paládio misto/ SiO2, 15 % de Pd/SiO2.
[065] Os catalisadores mais particularmente preferenciais são 20 % de Pd/C, 20 % de Pd/Al2O3, 20 % de Pd(OH)2/C, 20 % de óxido de paládio/C, 20 % de óxido-hidróxido de paládio misto/C, 20 % de óxido de paládio/Al2O3, 20 % de óxido- hidróxido de paládio misto/ Al2O3, 20 % de óxido de paládio/SiO2, 20 % de óxido- hidróxido de paládio misto/ SiO2, 20 % de Pd/SiO2.
[066] Os catalisadores mais particularmente preferenciais são 25 % de Pd/C, 25 % de Pd/Al2O3, 25 % de Pd(OH)2/C, 25 % de óxido de paládio/C, 25 % de óxido-hidróxido de paládio misto/C, 25 % de óxido de paládio/Al2O3, 25 % de óxido- hidróxido de paládio misto/ Al2O3, 25 % de óxido de paládio/SiO2, 25 % de óxido- hidróxido de paládio misto/ SiO2, 25 % de Pd/SiO2.
[067] Os catalisadores estão disponíveis junto às fontes comerciais como as empresas BASF, Acros, Evonik.
[068] Os catalisadores podem ser usados de qualquer forma, por exemplo, secos ou úmidos (úmidos por água). De preferência, os catalisadores são usados diversas vezes. Com mais preferência, os catalisadores são usados mais de duas vezes. Com máxima preferência, os catalisadores são usados entre duas vezes e mais. Os catalisadores podem ser usados em uma reação de hidrogenação em batelada, semibatelada ou em leito fixo assim como em um processo de reação de hidrogenação contínua. Com mais preferência, os catalisadores podem ser usados em uma reação de hidrogenação em batelada ou em leito fixo.
[069] No processo de acordo com a invenção, o catalisador é usado em uma quantidade de cerca de 0,01 % em mol a cerca de 50 % em mol de catalisador em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II). O catalisador é, de preferência, usado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em mol, com mais preferência, o catalisador é usado em uma quantidade de cerca de 0,5 % em mol a cerca de 3 % em mol.
[070] Os modificadores catalíticos são tais compostos que têm capacidade de modificar a atividade do catalisador de tal modo que a desalogenação, em particular, a desclorinação, de um halogênio substituído, particularmente cloro derivado de cianopiridila substituída de acordo com a fórmula (II) e (II’), conforme definido acima, ao formar o composto desalogenado, particularmente desclorado, correspondente da fórmula (II’’), conforme definido acima, é reduzido em comparação com a reação sem o modificador catalítico. Sem se ater à teoria, no processo da presente invenção o modificador influencia, em particular, atenua a atividade do catalisador metálico, em particular, dos catalisadores de paládio e, então, reduz a formação dos produtos secundários desalogenados, particularmente, desclorados indesejados. Por um lado, isso reduz a toxicidade e, por outro lado, intensifica o rendimento dos produtos de reação desejados.
[071] Com o uso do modificador catalítico no processo da presente invenção uma redução dos produtos secundários desalogenados, particularmente, desclorados é obtida, de preferência, para igual ou menor que 25 %, com mais preferência, igual ou menor que 20 %, ainda com mais preferência igual ou menor que 15 %, particularmente com mais preferência, igual ou menor que 10 %, ainda particularmente com mais preferência, igual ou menor que 5 %, com máxima preferência, igual ou menor que 3 %, particularmente com máxima preferência, igual ou menor que 1 % pode ser obtida. É, em particular, possível reduzir a quantidade de produtos secundários desalogenados, particularmente, desclorados por um fator de pelo menos 6, de preferência, de pelo menos 10, com mais preferência, de pelo menos 30 em comparação com a respectiva reação sem usar o modificador.
[072] Os modificadores catalíticos adequados são compostos contendo enxofre orgânicos ou inorgânicos como tiofeno, tetra-hidrotiofeno, 2-mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, 2,2'-tiobisetanol, sulfeto de difenila, tiofenol, tioanisol, sulfolano, tioureia, Na2S2O3-xH2O, Na2S, aminas como alquilaminas, benzilaminas, piridinas, morfolinas, poliaminas, amidinas (por exemplo, quinolina); compostos inorgânicos ou orgânicos que compreendem fósforo, por exemplo, PPh3; compostos contendo molibdênio, por exemplo, óxido ou sulfetos de Vanádio Mo(CO)6, por exemplo, óxido V(V), óxido V(IV), sulfeto V(III), NH4VO3; Os ácidos de Lewis (por exemplo, ZnBr2, ZnCl2, MgBr2, MgO, sais que compreendem Fe, por exemplo, FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2); sais de tetra-alquilamônio (por exemplo, iodetos, brometos e cloretos) como iodeto de n-tetrametilamônio, iodeto de n-tetraetilamônio, iodeto de n- tetrabutilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio (TMAB), brometo de n- tetraetilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio (TBAB), cloreto de n-tetrametilamônio, cloreto de n-tetraetilamônio, cloreto de n-tetrabutilamônio; sais inorgânicos como haletos (por exemplo, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr) ou MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2.
[073] Os modificadores catalíticos adequados são compostos contendo enxofre orgânicos ou inorgânicos como tiofeno, tetra-hidrotiofeno, 2-mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, 2,2'-tiobisetanol, sulfeto de difenila, tiofenol, tioanisol, sulfolano, tioureia, Na2S2O3-xH2O, Na2S; aminas como quinolina, composto inorgânico ou orgânico que compreende fósforo, por exemplo, PPh3; compostos contendo molibdênio, por exemplo, Mo(CO)6, óxidos ou sulfetos de vanádio, por exemplo, óxido V(V), óxido V(IV), sulfeto de V(III), NH4VO3; ácidos de Lewis (por exemplo, ZnBr2, ZnCl2, MgBr2, MgO, sais que compreendem Fe, por exemplo, FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2); sais de tetra-alquilamônio (por exemplo, iodetos, brometos e cloretos) como iodeto de n-tetrametilamônio, iodeto de n-tetraetilamônio, iodeto de n- tetrabutilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio (TMAB), brometo de n- tetraetilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio (TBAB), cloreto de n-tetrametilamônio, cloreto de n-tetraetilamônio, cloreto de n-tetrabutilamônio; sais inorgânicos como haletos (por exemplo, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr) ou MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2.
[074] Os modificadores catalíticos adequados sendo compostos contendo enxofre orgânicos são selecionados a partir do grupo que consiste em tiofeno, tetra- hidrotiofeno, 2-mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, 2,2'-tiobisetanol, sulfeto de difenila, tiofenol, tioanisol, sulfolano, tioureia, Na2S2O3-xH2O, Na2S.
[075] Os modificadores catalíticos adequados preferenciais sendo compostos contendo enxofre orgânicos são selecionados a partir do grupo que consiste em tetra-hidrotiofeno, 2-mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, tioureia.
[076] Os modificadores catalíticos adequados preferenciais sendo compostos inorgânicos ou orgânicos que compreendem fósforo são selecionados a partir do grupo que consiste em PPh3.
[077] Os modificadores catalíticos adequados preferenciais sendo compostos contendo molibdênio são selecionados a partir do grupo que consiste em Mo(CO)6.
[078] Os modificadores catalíticos adequados preferenciais sendo óxidos e sulfetos de vanádio são selecionados a partir do grupo que consiste em óxido V(V), óxido V(IV), sulfeto V(III), NH4VO3.
[079] Os modificadores catalíticos adequados sendo ácidos de Lewis são selecionados a partir do grupo que consiste em ZnBr2, ZnCl2, MgBr2,, MgO, Fe, FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2.
[080] Os modificadores catalíticos adequados preferenciais sendo ácidos de Lewis são selecionados a partir do grupo que consiste em ZnBr2, FeCl3, Fe(OAc)2.
[081] Os modificadores catalíticos adequados sendo sais de tetra- alquilamônio são selecionados a partir do grupo que consiste em iodeto de tetrametilamônio, iodeto de n-tetraetilamônio, iodeto de n-tetrabutilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio (TMAB), brometo de n-tetraetilamônio, brometo de n- tetrabutilamônio (TBAB), cloreto de n-tetrametilamônio, cloreto de n-tetraetilamônio, cloreto de n-tetrabutilamônio.
[082] Os modificadores catalíticos adequados preferenciais sendo sais de tetra-alquilamônio são selecionados a partir do grupo que consiste em brometo de n- tetrabutilamônio (TMAB), brometo de n-tetrabutilamônio (TBAB).
[083] Os modificadores catalíticos adequados sendo sais inorgânicos são selecionados a partir do grupo que consiste em NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr, MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2.
[084] Os modificadores catalíticos adequados preferenciais sendo sais inorgânicos são selecionados a partir do grupo que consiste em NaBr, NaI, KBr, KI, CuI.
[085] Os modificadores catalíticos adequados sendo aminas são alquilaminas, benzilaminas, piridinas, morfolinas, poliaminas, amidinas (por exemplo, quinolina).
[086] Um modificador catalítico adequado preferencial sendo aminas é quinolina.
[087] Os modificadores catalíticos mais preferenciais são selecionados a partir de a) sendo compostos contendo enxofre orgânicos selecionados a partir do grupo que consiste em tiofeno, tetra-hidrotiofeno, 2-mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, 2,2'-tiobisetanol, sulfeto de difenila, tiofenol, tioanisol, sulfolano, tioureia, Na2S2O3-xH2O, Na2S; b) sendo óxidos e sulfetos de vanádio selecionados a partir do grupo que consiste em óxido V(V), óxido V(IV), sulfeto V(III), NH4VO3; c) sendo compostos inorgânicos ou orgânicos que compreendem fósforo são selecionados a partir do grupo que consiste em PPh3; d) sendo ácidos de Lewis selecionados a partir do grupo que consiste em ZnBr2, ZnCl2, MgBr2, MgO, FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2; e) sendo sais de tetra-alquilamônio selecionados a partir do grupo que consiste em iodeto de tetrametilamônio, iodeto de n-tetraetilamônio, iodeto de n- tetrabutilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio (TMAB), brometo de n- tetraetilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio (TBAB), cloreto de n-tetrametilamônio, cloreto de n-tetraetilamônio, cloreto de n-tetrabutilamônio; f) sendo sais inorgânicos selecionados a partir do grupo que consiste em NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr, MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2, g) sendo compostos contendo molibdênio selecionados a partir do grupo que consiste em Mo(CO)6, h) sendo aminas selecionadas a partir do grupo que consiste em quinolina.
[088] Os modificadores catalíticos ainda mais preferenciais são selecionados a partir de a) sendo compostos contendo enxofre orgânicos selecionadas do grupo que consiste em tetra-hidrotiofeno, 2-mercaptofenol, cisteína, 3,6-ditia 1,8 octadiol, tioureia, Na2S2O3-xH2O, Na2S; b) sendo óxidos e sulfetos de vanádio selecionados a partir do grupo que consiste em óxido V(V), óxido V(IV), sulfeto V(III), NH4VO3; c) sendo composto inorgânico ou orgânico que compreende fósforo são selecionados a partir do grupo que consiste em PPh3, d) sendo ácidos de Lewis selecionados a partir do grupo que consiste em ZnBr2, MgO, FeCl3, Fe(OAc)2; e) sendo sais de tetra-alquilamônio selecionados a partir do grupo que consiste em brometo de n-tetrabutilamônio (TMAB), brometo de n-tetrabutilamônio (TBAB); f) sendo sais inorgânicos selecionados a partir do grupo que consiste em NaBr, NaI, KBr, KI, CuI, g) sendo compostos contendo molibdênio que são selecionados a partir do grupo que consiste em Mo(CO)6, h) sendo aminas selecionadas a partir do grupo que consiste em quinolina.
[089] Os modificadores catalíticos preferenciais são compostos contendo enxofre, haletos de tetra-alquilamônio, haletos alcalinos e outros haletos metálicos. Os modificadores catalíticos adicionalmente preferenciais são compostos contendo haleto, particularmente como selecionados a partir dos compostos de modificador catalítico contendo haleto conforme definido acima. É adicionalmente preferencial que os modificadores catalíticos são selecionados a partir do grupo de compostos apróticos, isto é, a partir dos compostos conforme listados no presente documento, que não podem doar hidrogênio.
[090] Os modificadores catalíticos mais preferenciais são 3,6-ditia-1,8- octadiol, CuI, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KI, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NaI, NH4VO3, quinolina, iodeto de n-tetrametilamônio, n-tetraetilamônio iodeto, iodeto de n- tetrabutilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio (TMAB), brometo de n- tetraetilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio (TBAB), cloreto de n-tetrametilamônio, cloreto de n-tetraetilamônio, cloreto de n-tetrabutilamônio, tetra-hidrotiofeno, tioetanol, tio ureia, óxido V(V), óxido V(IV), sulfeto (V(III), ZnBr2.
[091] Os modificadores catalíticos ainda mais preferenciais são 3,6-ditia- 1,8-octadiol, CuI, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KI, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NaI, NH4VO3, quinolina, brometo de n-tetrametilamônio, brometo de n-tetraetilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio, tetra-hidrotiofeno, tioetanol, tio ureia, óxido V(V), óxido V(IV), sulfeto (V(III), ZnBr2. Os modificadores catalíticos ainda mais preferenciais são 3,6- ditia-1,8-octadiol, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NH4VO3, quinolina, brometo de n-tetrametilamônio, brometo de n-tetraetilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio, tetra-hidrotiofeno, tioetanol, óxido V(V), óxido V(IV), ZnBr2.
[092] Em uma modalidade, os modificadores adequados são compostos contendo enxofre orgânicos (por exemplo, tiofeno, tetra-hidrotiofeno, 2,2'- tiobisetanol, sulfeto de difenila, tiofenol, tioanisol, sulfolano, tio ureia, MgO, aminas como alquilaminas, benzilaminas, piridinas, morfolinas, poliaminas, amidinas, ácidos fosforosos e seus derivados, íons e sais metálicos, ou uma combinação de fósforo inorgânico/orgânico com um composto de vanádio ou molibdênio, óxidos ou sulfetos vanádio, NH4VO3, ácidos de Lewis (por exemplo, ZnBr2, ZnCl2, MgBr2, Fe ou sais, por exemplo, FeCl2, FeCl3, Fe(OAc)2), sais de tetra-alquilamônio (por exemplo, iodetos, brometos e cloretos) sais inorgânicos como haletos alcalinos (por exemplo, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr KI, LiBr) ou MgBr2, AlCl3, CeCl3, CuCl, CuBr, CuI, CuBr2.
[093] Em uma outra modalidade, os modificadores catalíticos preferenciais são compostos contendo enxofre, haletos de tetra-alquilamônio, haletos alcalinos e outros haletos metálicos.
[094] Em uma outra modalidade, os modificadores catalíticos mais preferenciais são 3,6-ditia-1,8-octadiol, CuI, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KI, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NaI, NH4VO3, iodeto de n-tetrametilamônio, n-tetraetilamônio iodeto, iodeto de n-tetrabutilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio, brometo de n- tetraetilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio, cloreto de n-tetrametilamônio, cloreto de n-tetraetilamônio, cloreto de n-tetrabutilamônio, tetra-hidrotiofeno, tioetanol, tio ureia, óxido V(V), óxido V(IV), sulfeto (V(III), ZnBr2.
[095] Em uma outra modalidade, os modificadores são 3,6-ditia-1,8- octadiol, CuI, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KI, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NaI, NH4VO3, brometo de n-tetrabutilamônio, brometo de n-tetraetilamônio, brometo de n- tetrabutilamônio, tetra-hidrotiofeno, tioetanol, tio ureia, óxido V(V), óxido V(IV), sulfeto (V(III), ZnBr2. Os modificadores ainda mais preferenciais são 3,6-ditia-1,8- octadiol, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NH4VO3, brometo de n- tetrabutilamônio, brometo de n-tetraetilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio, tetra- hidrotiofeno, tioetanol, óxido V(V), óxido V(IV), ZnBr2.
[096] Em uma modalidade, a quantidade preferencial do modificador está na faixa de cerca de 0,0000001 equivalente a cerca de 10 equivalentes em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II) usada na reação, com mais preferência, na faixa de 0,001 equivalente a 2 equivalentes e, ainda com mais preferência, na faixa de 0,01 equivalente a 0,2 equivalente e, com máxima preferência, na faixa de 0,1 equivalente a 0,2 equivalente.
[097] Em uma modalidade adicionalmente preferencial da invenção a partir da definição do modificador catalítico, os ácidos orgânicos e inorgânicos são excluídos. No mesmo, em particular, ácidos orgânicos são excluídos, mais particularmente, ácido acético e ácido sulfúrico assim como ácido sulforoso são excluídos. É ainda mais preferencial, esse ácido acético é excluído a partir da definição de modificadores catalíticos de acordo com a presente invenção.
[098] Ainda mais preferencial que a partir do grupo preferencial mencionado acima de modificadores catalíticos que compreendem compostos contendo enxofre, haletos de tetra-alquilamônio, haletos alcalinos e outros haletos metálicos ácidos orgânicos e inorgânicos, particularmente, ácidos contendo enxofre são excluídos.
[099] Em uma modalidade adicionalmente preferencial da presente invenção, um modificador catalítico é usado, com ácidos orgânicos e/ou inorgânicos e/ou um ou mais dos compostos do grupo que consiste em CuI, NaI, KI, tio ureia e sulfeto V(III) são excluídos.
[0100] Sem se ater à teoria, no processo da presente invenção, o ácido é usado para mascarar e, desse modo, proteger o catalisador, em particular, os catalisadores de paládio. Durante a reação de hidrogenação, os compostos de amina livre são formados que agem como uma porção de catalisador e quase imediatamente desabilitam e inativam o catalisador, desse modo, reduzindo significativamente o rendimento dos produtos de reação desejados. Com o uso de um ácido no processo de hidrogenação da presente invenção, taxas de reciclagem maiores dos catalisadores são possíveis, o que intensifica adicionalmente o rendimento e um gerenciamento de processo econômico.
[0101] Além disso, concluiu-se surpreendentemente que os catalisadores reciclados podem ser mascarados e, então, protegidos pelas quantidades de modificador substancialmente inferiores, de preferência, na faixa de cerca de 0,0000001 equivalente a até 0,05 equivalente em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II) usada na reação, com mais preferência, na faixa de 0,0001 equivalente a 0,03 equivalente e, ainda com mais preferência, na faixa de 0,001 equivalente a 0,02 equivalente. Portanto, um processo preferencial de acordo com a invenção é um processo em que o procedimento de hidrogenação é repetido sob as mesmas condições que antes com a exceção de que o catalisador é reciclado e a quantidade de modificador está nas faixas mencionadas por último.
[0102] Os ácidos adequados a serem usados na reação de hidrogenação de acordo com a invenção são compostos de doação de próton. São preferenciais os ácidos orgânicos como ácido acético (CH3CO2H), ácido trifluoro acético (CF3CO2H), ácido cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido fórmico ou ácidos inorgânicos como ácido sulfúrico (H2SO4), ácido fosfórico (H3PO4).
[0103] Os ácidos preferenciais para a reação de hidrogenação de etapa (A1) são selecionados a partir do grupo que consiste em ácido acético (CH3CO2H), ácido metanossulfônico e H2SO4.
[0104] Os ácidos mais preferenciais para a reação de hidrogenação de etapa (A1) são selecionados a partir do grupo que consiste em ácido acético (CH3CO2H) e H2SO4.
[0105] O ácido mais preferencial para a reação de hidrogenação é H2SO4.
[0106] É preferencial usar os ácidos orgânicos ou inorgânicos como um aditivo na reação de hidrogenação de acordo com a invenção em uma quantidade dos ácidos na faixa de cerca de 0,1 equivalente a cerca de 100 equivalentes em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II) usada na reação, com mais preferência, na faixa de 2 equivalentes a cerca de 10 equivalentes e, com máxima preferência, na faixa de 0,5 equivalente a 2 equivalentes.
[0107] Nas etapas adicionais a seguir, a reação de hidrogenação da etapa (A1), os ácidos podem ser opcionalmente adicionados, também. Em particular, na etapa (A3) opcionalmente um ácido pode ser adicionado à fase orgânica. No mesmo, os ácidos conforme definidos acima podem ser usados, seja por si só ou em misturas dos mesmos. De preferência, na etapa (A3), HCl ou H2SO4 é usado, seja na forma aquoso e/ou gasosa. No presente, é preferencial adicionar o ácido em uma quantidade na faixa de 0,1 equivalente a cerca de 100 equivalentes, com mais preferência, na faixa de 0,2 equivalente a cerca de 10 equivalentes, com máxima preferência, na faixa de 0,5 equivalente a cerca de 5 equivalentes.
[0108] A reação de hidrogenação pode ser conduzida em quaisquer condições de reação adequada. Em geral, a reação de hidrogenação será conduzida sob condições em batelada, semibatelada ou leito fixo assim como em um processo de reação de hidrogenação contínua.
[0109] Em uma modalidade, a reação de hidrogenação será conduzida sob condições de batelada ou fixa.
[0110] No presente documento, a reação de hidrogenação é realizada em quaisquer reatores de pasta fluida em batelada, semibatelada ou contínua. A hidrogenação em semibatelada envolve a alimentação da nitrila (com ou sem ácido e com ou sem modificador) para uma pasta fluida de catalisador em um solvente (ou sem). Nesse modo, a razão entre nitrila e catalisador é inferior em comparação com o processo em batelada. Em contrapartida ao processo em batelada ou semibatelada no modo contínuo, o produto é removido na mesma taxa que a nitrila conforme é adicionada.
[0111] De acordo com a presente invenção, as combinações a seguir de catalisador, modificador e ácido podem ser usadas:
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
c1+m1+a1, c1+m2+a1, c1+m3+a1, c1+m4+a1, c1+m5+a1 , c1+m6+a1, c1+m7+a1, c1+m8+a1, c1+m9+a1, c1+m10+a1, c1+m11+a1, c1+m12+a1, c1+m13+a1, c1+m14+a1, c1+m15+a1, c1+m16+a1, c1+m17+a1, c1+m18+a1, c1+m19+a1, c1+m20+a1, c1+m21+a1, c1+m22+a1, c1+m23+a1, c1+m24+a1, c1+m25+a1, c1+m26+a1, c1+m27+a1, c1+m28+a1, c1+m29+a1, c1+m30+a1, c1+m31+a1, c1+m32+a1, c1+m33+a1, c1+m34+a1, c1+m35+a1, c1+m36+a1, c1+m37+a1, c1+m38+a1, c1+m39+a1, c1+m40+a1, c1+m41+a1, c1+m42+a1, c1+m43+a1, c1+m44+a1, c1+m45+a1, c1+m46+a1, c1+m47+a1, c1+m48+a1, c1+m49+a1, c1+m50+a1, c1+m51+a1, c1+m1+a2, c1+m2+a2, c1+m3+a2, c1+m4+a2, c1+m5+a2, c1+m6+a2, c1+m7+a2, c1+m8+a2, c1+m9+a2, c1+m10+a2, c1+m11+a2, c1+m12+a2, c1+m13+a2, c1+m14+a2, c1+m15+a2, c1+m16+a2, c1+m17+a2, c1+m18+a2, c1+m19+a2, c1+m20+a2, c1+m21+a2, c1+m22+a2, c1+m23+a2, c1+m24+a2, c1+m25+a2, c1+m26+a2, c1+m27+a2, c1+m28+a2, c1+m29+a2, c1+m30+a2, c1+m31+a2, c1+m32+a2, c1+m33+a2, c1+m34+a2, c1+m35+a2, c1+m36+a2, c1+m37+a2, c1+m38+a2, c1+m39+a2, c1+m40+a2, c1+m41+a2, c1+m42+a2, c1+m43+a2, c1+m44+a2, c1+m45+a2, c1+m46+a2, c1+m47+a2, c1+m48+a2, c1+m49+a2, c1+m50+a2, c1+m51+a2, c1+m1+a3, c1+m2+a3, c1+m3+a3, c1+m4+a3, c1+m5+a3, c1+m6+a3, c1+m7+a3, c1+m8+a3, c1+m9+a3, c1+m10+a3, c1+m11+a3, c1+m12+a3, c1+m13+a3, c1+m14+a3, c1+m15+a3, c1+m16+a3, c1+m17+a3, c1+m18+a3, c1+m19+a3, c1+m20+a3, c1+m21+a3, c1+m22+a3, c1+m23+a3, c1+m24+a3, c1+m25+a3, c1+m26+a3, c1+m27+a3, c1+m28+a3, c1+m29+a3, c1+m30+a3, c1+m31+a3, c1+m32+a3, c1+m33+a3, c1+m34+a3, c1+m35+a3, c1+m36+a3, c1+m37+a3, c1+m38+a3, c1+m39+a3, c1+m40+a3, c1+m41+a3, c1+m42+a3, c1+m43+a3, c1+m44+a3, c1+m45+a3, c1+m46+a3, c1+m47+a3, c1+m48+a3, c1+m49+a3, c1+m50+a3, c1+m51+a3, c2+m1+a1, c2+m2+a1, c2+m3+a1, c2+m4+a1, c2+m5+a1, c2+m6+a1, c2+m7+a1, c2+m8+a1, c2+m9+a1, c2+m10+a1, c2+m11+a1, c2+m12+a1, c2+m13+a1, c2+m14+a1, c2+m15+a1, c2+m16+a1, c2+m17+a1, c2+m18+a1, c2+m19+a1, c2+m20+a1, c2+m21+a1, c2+m22+a1, c2+m23+a1, c2+m24+a1, c2+m25+a1, c2+m26+a1, c2+m27+a1, c2+m28+a1, c2+m29+a1, c2+m30+a1, c2+m31+a1, c2+m32+a1, c2+m33+a1, c2+m34+a1, c2+m35+a1, c2+m36+a1, c2+m37+a1, c2+m38+a1, c2+m39+a1, c2+m40+a1, c2+m41+a1, c2+m42+a1, c2+m43+a1, c2+m44+a1, c2+m45+a1, c2+m46+a1, c2+m47+a1, c2+m48+a1, c2+m49+a1, c2+m50+a1, c2+m51+a1, c2+m1+a2, c2+m2+a2, c2+m3+a2, c2+m4+a2, c2+m5+a2, c2+m6+a2, c2+m7+a2, c2+m8+a2, c2+m9+a2, c2+m10+a2, c2+m11+a2, c2+m12+a2, c2+m13+a2, c2+m14+a2, c2+m15+a2, c2+m16+a2, c2+m17+a2, c2+m18+a2, c2+m19+a2, c2+m20+a2, c2+m21+a2, c2+m22+a2, c2+m23+a2, c2+m24+a2, c2+m25+a2, c2+m26+a2, c2+m27+a2, c2+m28+a2, c2+m29+a2, c2+m30+a2, c2+m31+a2, c2+m32+a2, c2+m33+a2, c2+m34+a2, c2+m35+a2, c2+m36+a2, c2+m37+a2, c2+m38+a2, c2+m39+a2, c2+m40+a2, c2+m41+a2, c2+m42+a2, c2+m43+a2, c2+m44+a2, c2+m45+a2, c2+m46+a2, c2+m47+a2, c2+m48+a2, c2+m49+a2, c2+m50+a2, c2+m51+a2, c2+m1+a3, c2+m2+a3, c2+m3+a3, c2+m4+a3, c2+m5+a3, c2+m6+a3, c2+m7+a3, c2+m8+a3, c2+m9+a3, c2+m10+a3, c2+m11+a3, c2+m12+a3, c2+m13+a3, c2+m14+a3, c2+m15+a3, c2+m16+a3, c2+m17+a3, c2+m18+a3, c2+m19+a3, c2+m20+a3, c2+m21+a3, c2+m22+a3, c2+m23+a3, c2+m24+a3, c2+m25+a3, c2+m26+a3, c2+m27+a3, c2+m28+a3, c2+m29+a3, c2+m30+a3, c2+m31+a3, c2+m32+a3, c2+m33+a3, c2+m34+a3, c2+m35+a3, c2+m36+a3, c2+m37+a3, c2+m38+a3, c2+m39+a3, c2+m40+a3, c2+m41+a3, c2+m42+a3, c2+m43+a3, c2+m44+a3, c2+m45+a3, c2+m46+a3, c2+m47+a3, c2+m48+a3, c2+m49+a3, c2+m50+a3, c2+m51+a3, c3+m1+a1, c3+m2+a1, c3+m3+a1, c3+m4+a1, c3+m5+a1, c3+m6+a1, c3+m7+a1, c3+m8+a1, c3+m9+a1, c3+m10+a1, c3+m11+a1, c3+m12+a1, c3+m13+a1, c3+m14+a1, c3+m15+a1, c3+m16+a1, c3+m17+a1, c3+m18+a1, c3+m19+a1, c3+m20+a1, c3+m21+a1, c3+m22+a1, c3+m23+a1, c3+m24+a1, c3+m25+a1, c3+m26+a1, c3+m27+a1, c3+m28+a1, c3+m29+a1, c3+m30+a1, c3+m31+a1, c3+m32+a1, c3+m33+a1, c3+m34+a1, c3+m35+a1, c3+m36+a1, c3+m37+a1, c3+m38+a1, c3+m39+a1, c3+m40+a1, c3+m41+a1, c3+m42+a1, c3+m43+a1, c3+m44+a1, c3+m45+a1, c3+m46+a1, c3+m47+a1, c3+m48+a1, c3+m49+a1, c3+m50+a1, c3+m51+a1, c3+m1+a2, c3+m2+a2, c3+m3+a2, c3+m4+a2, c3+m5+a2, c3+m6+a2, c3+m7+a2, c3+m8+a2, c3+m9+a2, c3+m10+a2, c3+m11+a2, c3+m12+a2, c3+m13+a2, c3+m14+a2, c3+m15+a2, c3+m16+a2, c3+m17+a2, c3+m18+a2, c3+m19+a2, c3+m20+a2, c3+m21+a2, c3+m22+a2, c3+m23+a2, c3+m24+a2, c3+m25+a2, c3+m26+a2, c3+m27+a2, c3+m28+a2, c3+m29+a2, c3+m30+a2, c3+m31+a2, c3+m32+a2, c3+m33+a2, c3+m34+a2, c3+m35+a2, c3+m36+a2, c3+m37+a2, c3+m38+a2, c3+m39+a2, c3+m40+a2, c3+m41+a2, c3+m42+a2, c3+m43+a2, c3+m44+a2, c3+m45+a2, c3+m46+a2, c3+m47+a2, c3+m48+a2, c3+m49+a2, c3+m50+a2, c3+m51+a2, c3+m1+a3, c3+m2+a3, c3+m3+a3, c3+m4+a3, c3+m5+a3, c3+m6+a3, c3+m7+a3, c3+m8+a3, c3+m9+a3, c3+m10+a3, c3+m11+a3, c3+m12+a3, c3+m13+a3, c3+m14+a3, c3+m15+a3, c3+m16+a3, c3+m17+a3, c3+m18+a3, c3+m19+a3, c3+m20+a3, c3+m21+a3, c3+m22+a3, c3+m23+a3, c3+m24+a3, c3+m25+a3, c3+m26+a3, c3+m27+a3, c3+m28+a3, c3+m29+a3, c3+m30+a3, c3+m31+a3, c3+m32+a3, c3+m33+a3, c3+m34+a3, c3+m35+a3, c3+m36+a3, c3+m37+a3, c3+m38+a3, c3+m39+a3, c3+m40+a3, c3+m41+a3, c3+m42+a3, c3+m43+a3, c3+m44+a3, c3+m45+a3, c3+m46+a3, c3+m47+a3, c3+m48+a3, c3+m49+a3, c3+m50+a3, c3+m51+a3 , c4+m1+a1, c4+m2+a1, c4+m3+a1, c4+m4+a1, c4+m5+a1, c4+m6+a1, c4+m7+a1, c4+m8+a1, c4+m9+a1, c4+m10+a1, c4+m11+a1, c4+m12+a1, c4+m13+a1, c4+m14+a1, c4+m15+a1, c4+m16+a1, c4+m17+a1, c4+m18+a1, c4+m19+a1, c4+m20+a1, c4+m21+a1, c4+m22+a1, c4+m23+a1, c4+m24+a1, c4+m25+a1, c4+m26+a1, c4+m27+a1, c4+m28+a1, c4+m29+a1, c4+m30+a1, c4+m31+a1, c4+m32+a1, c4+m33+a1, c4+m34+a1, c4+m35+a1, c4+m36+a1, c4+m37+a1, c4+m38+a1, c4+m39+a1, c4+m40+a1, c4+m41+a1, c4+m42+a1, c4+m43+a1, c4+m44+a1, c4+m45+a1, c4+m46+a1, c4+m47+a1, c4+m48+a1, c4+m49+a1, c4+m50+a1, c4+m51+a1, c4+m1+a2, c4+m2+a2, c4+m3+a2, c4+m4+a2, c4+m5+a2, c4+m6+a2, c4+m7+a2, c4+m8+a2, c4+m9+a2, c4+m10+a2, c4+m11+a2, c4+m12+a2, c4+m13+a2, c4+m14+a2, c4+m15+a2, c4+m16+a2, c4+m17+a2, c4+m18+a2, c4+m19+a2, c4+m20+a2, c4+m21+a2, c4+m22+a2, c4+m23+a2, c4+m24+a2, c4+m25+a2, c4+m26+a2, c4+m27+a2, c4+m28+a2, c4+m29+a2, c4+m30+a2, c4+m31+a2, c4+m32+a2, c4+m33+a2, c4+m34+a2, c4+m35+a2, c4+m36+a2, c4+m37+a2, c4+m38+a2, c4+m39+a2, c4+m40+a2, c4+m41+a2, 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c18+m37+a1, c18+m38+a1, c18+m39+a1, c18+m40+a1, c18+m41+a1, c18+m42+a1, c18+m43+a1, c18+m44+a1, c18+m45+a1, c18+m46+a1, c18+m47+a1, c18+m48+a1, c18+m49+a1, c18+m50+a1, c18+m51+a1, c18+m1+a2, c18+m2+a2, c18+m3+a2, c18+m4+a2, c18+m5+a2 c18+m6+a2, c18+m7+a2, c18+m8+a2, c18+m9+a2, c18+m10+a2, c18+m11+a2, c18+m12+a2, c18+m13+a2, c18+m14+a2, c18+m15+a2, c18+m16+a2, c18+m17+a2, c18+m18+a2, c18+m19+a2, c18+m20+a2, c18+m21+a2, c18+m22+a2, c18+m23+a2, c18+m24+a2, c18+m25+a2, c18+m26+a2, c18+m27+a2, c18+m28+a2, c18+m29+a2, c18+m30+a2, c18+m31+a2, c18+m32+a2, c18+m33+a2, c18+m34+a2, c18+m35+a2, c18+m36+a2, c18+m37+a2, c18+m38+a2, c18+m39+a2, c18+m40+a2, c18+m41+a2, c18+m42+a2, c18+m43+a2, c18+m44+a2, c18+m45+a2, c18+m46+a2, c18+m47+a2, c18+m48+a2, c18+m49+a2, c18+m50+a2, c18+m51+a2, c18+m1+a3, c18+m2+a3, c18+m3+a3, c18+m4+a3, c18+m5+a3, c18+m6+a3 c18+m7+a3, c18+m8+a3, c18+m9+a3, c18+m10+a3, c18+m11+a3, c18+m12+a3, c18+m13+a3, c18+m14+a3, c18+m15+a3, c18+m16+a3, c18+m17+a3, c18+m18+a3, c18+m19+a3, c18+m20+a3, c18+m21+a3, c18+m22+a3, c18+m23+a3, c18+m24+a3, c18+m25+a3, c18+m26+a3, c18+m27+a3, c18+m28+a3, c18+m29+a3, c18+m30+a3, c18+m31+a3, c18+m32+a3, c18+m33+a3, c18+m34+a3, c18+m35+a3, c18+m36+a3, c18+m37+a3, c18+m38+a3, c18+m39+a3, c18+m40+a3, c18+m41+a3, c18+m42+a3, c18+m43+a3, c18+m44+a3, c18+m45+a3, c18+m46+a3, c18+m47+a3, c18+m48+a3, c18+m49+a3, c18+m50+a3, c18+m51+a3, c19+m1+a1, c19+m2+a1, c19+m3+a1, c19+m4+a1, c19+m5+a1, c19+m6+a1, c19+m7+a1, c19+m8+a1, c19+m9+a1, c19+m10+a1, c19+m11+a1, c19+m12+a1, c19+m13+a1, c19+m14+a1, c19+m15+a1, c19+m16+a1, c19+m17+a1, c19+m18+a1, c19+m19+a1, c19+m20+a1, c19+m21+a1, c19+m22+a1, c19+m23+a1, c19+m24+a1, c19+m25+a1, c19+m26+a1, c19+m27+a1, c19+m28+a1, c19+m29+a1, c19+m30+a1, c19+m31+a1, c19+m32+a1, c19+m33+a1, c19+m34+a1, c19+m35+a1, c19+m36+a1, c19+m37+a1, c19+m38+a1, c19+m39+a1, c19+m40+a1, c19+m41+a1, c19+m42+a1, c19+m43+a1, c19+m44+a1, c19+m45+a1, c19+m46+a1, c19+m47+a1, c19+m48+a1, c19+m49+a1, c19+m50+a1, c19+m51+a1, c19+m1+a2, । c19+m2+a2, c19+m3+a2, c19+m4+a2, c19+m5+a2: , c19+m6+a2, c19+m7+a2, c19+m8+a2, c19+m9+a2, c19+m10+a2, c19+m11+a2, c19+m12+a2, c19+m13+a2, c19+m14+a2, c19+m15+a2, c19+m16+a2, c19+m17+a2, c19+m18+a2, c19+m19+a2, c19+m20+a2, c19+m21+a2, c19+m22+a2, c19+m23+a2, c19+m24+a2, c19+m25+a2, c19+m26+a2, c19+m27+a2, c19+m28+a2, c19+m29+a2, c19+m30+a2, c19+m31+a2, c19+m32+a2, c19+m33+a2, c19+m34+a2, c19+m35+a2, c19+m36+a2, c19+m37+a2, c19+m38+a2, c19+m39+a2, c19+m40+a2, c19+m41+a2, c19+m42+a2, c19+m43+a2, c19+m44+a2, c19+m45+a2, c19+m46+a2, c19+m47+a2, c19+m48+a2, c19+m49+a2, c19+m50+a2, c19+m51+a2, c19+m1+a3, c19+m2+a3, c19+m3+a3, c19+m4+a3, c19+m5+a3, c19+m6+a3: , c19+m7+a3, c19+m8+a3, c19+m9+a3, c19+m10+a3, c19+m11+a3, c19+m12+a3, c19+m13+a3, c19+m14+a3, c19+m15+a3, c19+m16+a3, c19+m17+a3, c19+m18+a3, c19+m19+a3, c19+m20+a3, c19+m21+a3, c19+m22+a3, c19+m23+a3, c19+m24+a3, c19+m25+a3, c19+m26+a3, c19+m27+a3, c19+m28+a3, c19+m29+a3, c19+m30+a3, c19+m31+a3, c19+m32+a3, c19+m33+a3, c19+m34+a3, c19+m35+a3, c19+m36+a3, c19+m37+a3, c19+m38+a3, c19+m39+a3, c19+m40+a3, c19+m41+a3, c19+m42+a3, c19+m43+a3, c19+m44+a3, c19+m45+a3, c19+m46+a3, c19+m47+a3, c19+m48+a3, c19+m49+a3, c19+m50+a3, c19+m51+a3, Pressão A hidrogenação catalítica de acordo com a invenção é, de preferência, realizada sob pressão elevada (isto é, até cerca de 600 bar (60 MPa), de preferência, em uma autoclave em uma atmosfera de gás hidrogênio, de preferência, em um processo de hidrogenação em semibatelada. O aumento de pressão (adicional) pode ser provocada através do fornecimento de um gás inerte, como nitrogênio ou argônio. A hidrogenação de acordo com a invenção é efetuada, de preferência, em uma pressão de hidrogênio na faixa de cerca de 0 a cerca de 300 bar (30 MPa), com mais preferência, em uma pressão de hidrogênio na faixa de cerca de 5 (0,5 MPa) a cerca de 200 bar (20 MPa). As faixas preferenciais de pressão de hidrogênio também são e são a partir de 0,5 (0,05 MPa) a cerca de 150 bar (15 MPa).
[0112] Em uma modalidade, a hidrogenação catalítica de acordo com a invenção é, de preferência, realizada sob pressão elevada (isto é, até cerca de 200 bar (20 MPa)).
[0113] A pressão de hidrogênio de acordo com a invenção também pode variar durante o processo.
[0114] Se necessário, as medições adequadas para dissipar calor a partir da reação exotérmica podem ser aplicadas.
Temperatura
[0115] A hidrogenação catalítica de acordo com a invenção é realizada, de preferência, em uma temperatura na faixa de cerca de -20 °C a cerca de 200 °C, com mais preferência, em uma temperatura na faixa de cerca de 0 °C a cerca de 100 °C, com máxima preferência, na faixa de cerca de 5 a 70 °C.
Solventes
[0116] A hidrogenação catalítica também pode ser realizada sem um solvente. No entanto, é geralmente vantajoso realizar o processo de acordo com a invenção na presença de solventes (diluentes). Os solventes são vantajosamente usados em tal quantidade que a mistura de reação permanece eficientemente agitável através de todo o processo. Vantajosamente, com base na nitrila usada, 1 a 50 vezes a quantidade de solvente, de preferência, 2 a 40 vezes a quantidade de solvente e, com mais preferência, 2 a 30 vezes a quantidade de solvente é usada.
[0117] Os solventes úteis para o desempenho do processo de hidrogenação de acordo com a invenção incluem água e todos os solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação, o tipo de solvente usado dependendo do tipo de procedimento de reação, mais particularmente, no tipo de catalisador usado e/ou a fonte de hidrogênio (introdução de hidrogênio gasoso ou geração in situ). Os solventes também são compreendidos de acordo com a invenção para significar as misturas de solventes puros.
[0118] Os solventes adequados de acordo com a invenção são água, ácidos como ácido acético, anidrido acético, álcoois como metanol, etanol, isopropanol, butanol, álcool de t-amila, álcool benzílico, 1,3-butanodiol, 1,4- butandiol, 2-butoxietanol, ciclo-hexanol, dietileno glicol, dietilen glicol metil éter, dipropileno glicol, dipropileno glicol metil éter, 2-etoxietanol, etanolamina, etileno glicol, glicerol, hexanol, hexileno glicol, álcool isoamílico, isobutanol, 2- metoxietanol, 1-octanol, pentanol, propileno glicol, tetraetileno glicol, trietileno glicol; éteres, como etil propil éter, metil terc-butil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, ciclo-hexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetilglicol, difenil éter, dipropil éter, di-isopropil éter, di-n-butil éter, di-isobutil éter, di-isoamil éter, etileno glicol dimetil éter, isopropil etil éter, tetra-hidrofurano, metil tetra-hidrofurano, metil ciclopentiléter, dioxano, diclorodietil éter, petróleo éter, ligroína e poliéteres de óxido de etileno e/ou óxido de propileno; cetonas como acetona, ciclo-hexanona, 3-pentanona, aminas, como trimetil-, trietil-, tripropil-, e tributilamina, terc-amil metil éter (TAME), N-metil morfolina, hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos como pentano, hexano, metil ciclo-hexano heptano, octano, nonano, e hidrocarbonetos de grau técnico que podem ser substituídos por átomos de flúor e cloro, como diclorometano, fluorobenzeno, clorobenzeno ou diclorobenzeno, por exemplo, benzina tendo componentes com pontos de ebulição na faixa, por exemplo, de 40 °C a 250 °C, cimeno, frações de petróleo em uma faixa de ebulição de 70 °C a 190 °C, tolueno, xilenos, etilbenzeno. Os ésteres como acetatos de amila, acetatos de butila, acetato de etila, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de 2-metoxietila, acetato de metila, acetato de propila, acetato de prop glicol metil éter, carbonato como carbonato de propileno, carbonato de dimetila, carbonato de dietila; N,N-Dimetilacetimida, N,N- Dimetilformamida, 2-pirrolidona e N-metil pirrolidona.
[0119] No processo de acordo com a invenção, é preferencial usar álcoois ou éteres cíclicos como solvente. É preferencial metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, tetra-hidrofurano ou metiltetra-hidrofurano. Dentre os solventes mencionados anteriormente, metanol é preferencial. É adicionalmente preferencial a partir do grupo de solventes adequados a serem usados nos ácidos de reação de hidrogenação como ácido acético e anidrido acético são excluídos.
[0120] Os solventes, que podem ser usados nas etapas adicionais do processo seguindo a etapa de hidrogenação (A1) podem ser independentemente selecionados a partir dos solventes conforme definido acima para a etapa de hidrogenação (A1).
[0121] Os solventes que podem ser usados na etapa (A1), (A3) e (A4) podem ser iguais ou diferentes e podem, independentemente, em cada caso, ser usados como misturas de solventes, em particular, misturas que compreendem água ou como solventes que consistem em um componente.
[0122] As condições de reação para a etapa (B1) podem ser independentemente selecionadas a partir das condições de reação conforme definido acima para a etapa (A1).
[0123] As bases adequadas para a etapa (B1a) são bases inorgânicas como Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 ou bases orgânicas como trietil amina, N,N-di-isopropiletilamina. Particularmente preferenciais para a etapa (B1a) são Na2CO3, K2CO3, NaOH, KOH e Ca(OH)2. Mais preferenciais são NaOH, KOH, Ca(OH)2. Os mais preferenciais são NaOH, KOH. De preferência, na etapa (B1a), uma base conforme definida no presente documento é adicionada à mistura de reação que compreende o derivado de 2- metilaminopiridina da fórmula (III) após filtrar o catalisador para ajustar o pH para um valor de pH 4 a 12, com mais preferência, para um valor de 6 a 9.
[0124] Os solventes adequados para a etapa (B2) são álcoois como metanol, etanol, iso-propanol, propanol, n-butanol, iso-butanol, t-pentanol, álcool benzílico, 1,3-butanodiol, 1,4-butandiol, 2-butoxietanol, ciclo-hexanol, dietileno glicol, dietilen glicol metil éter, dipropileno glicol, dipropileno glicol metil éter, 2- etoxietanol, etileno glicol, glicerol, hexanol, hexileno glicol, isopentanol, isobutanol, 2-metoxietanol, 1-octanol, pentanol, propileno glicol, tetraetileno glicol, trietileno glicol; éteres, como etil propil éter, metil terc-butil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, ciclo-hexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetilglicol, difenil éter, dipropil éter, di-isopropil éter, di-n-butil éter, di-isobutil éter, di-isoamil éter, etileno glicol dimetil éter, isopropil etil éter, tetra-hidrofurano, metil tetra-hidrofurano, metil ciclopentiléter, dioxano, diclorodietil éter, petróleo éter, ligroína e poliéteres de óxido de etileno e/ou óxido de propileno; hidrocarbonetos como tolueno, xilenos, etilbenzeno ou outros solventes como água ou N,N-Dimetilacetimida, N,N- Dimetilformamida, 2-pirrolidona e N-metil pirrolidona. São preferenciais água e álcoois como metanol, etanol, iso-propanol, propanol, n-butanol, iso-butanol. particularmente preferenciais são água e metanol.
[0125] As bases adequadas para a etapa (B2) são bases inorgânicas como Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2. Preferenciais são NaOH, KOH, Ca(OH)2. Os mais preferenciais são NaOH e KOH.
[0126] A etapa de processo (B2) é realizada, de preferência, em uma temperatura na faixa de cerca de 0 °C a cerca de +150 °C, com mais preferência, em uma temperatura na faixa de cerca de +10 °C a cerca de +100 °C, com máxima preferência, na faixa de cerca de +20 °C a +50 °C.
[0127] Os ácidos adequados para a etapa (B3) são ácidos inorgânicos como ácido clorídrico (HCl), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido fosfórico (H3PO4) ou ácidos orgânicos como ácido acético (CH3CO2H), ácido trifluoro acético (CF3CO2H), ácido cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido fórmico. De preferência, na etapa (B3), um ácido conforme definido no presente documento é adicionado à mistura de reação para ajustar o pH para um valor de 1 a 6, com muita preferência, para um valor de 2 a 4.
[0128] Os solventes adequados para a etapa (B4) são éteres como etil propil éter, metil terc-butil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, ciclo-hexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetilglicol, difenil éter, dipropil éter, di-isopropil éter, di-n- butil éter, di-isobutil éter, di-isoamil éter, etileno glicol dimetil éter, isopropil etil éter, tetra-hidrofurano, metil tetra-hidrofurano, metil ciclopentiléter, dioxano, diclorodietil éter, petróleo éter, ligroína e poliéteres de óxido de etileno e/ou óxido de propileno, hidrocarbonetos como hexano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno ou xileno, halo-hidrocarbonetos como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno ou clorotolueno. São preferenciais os hidrocarbonetos como hexano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno ou xileno. Particularmente preferenciais são ciclo-hexano e metilciclo-hexano.
[0129] De preferência, a etapa de hidrogenação (A1) ou (B1) é realizada na presença de um catalisador metálico, um modificador catalítico, e o ácido H2SO4 no solvente metano, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,0000001 equivalente a cerca de 10 equivalentes em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[0130] Com mais preferência, a etapa de hidrogenação (A1) ou (B1) é realizada na presença de um catalisador metálico, um modificador catalítico, e o ácido H2SO4 no solvente metano, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,001 equivalente a cerca de 2 equivalentes em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[0131] Ainda com mais preferência, a etapa de hidrogenação (A1) ou (B1) é realizada na presença de um catalisador metálico, um modificador catalítico, e o ácido H2SO4 no solvente metano, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,01 equivalente a cerca de 0,2 equivalentes em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[0132] Particularmente, de preferência, a etapa de hidrogenação (A1) ou (B1) é realizada na presença de um catalisador metálico, um modificador catalítico, em que o modificador catalítico é selecionado a para 3,6-ditia-1,8- octadiol, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NH4VO3, quinolina, brometo de n-tetrabutilamônio, brometo de n-tetraetilamônio, brometo de n- tetrabutilamônio, tetra-hidrotiofeno, tioetanol, óxido V(V), óxido V(IV) e ZnBr2, e o ácido H2SO4 no solvente metanol, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,01 equivalente a cerca de 0,2 equivalente em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[0133] Com muita preferência em particular, a etapa de hidrogenação (A1) ou (B1) é realizada na presença de um catalisador metálico, um modificador catalítico, em que o modificador catalítico é brometo de n-tetrabutilamônio, e o ácido H2SO4 no solvente metano, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,01 equivalente a cerca de 0,2 equivalentes em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[0134] Particularmente de preferência, a etapa de hidrogenação (A1) ou (B1) é realizada na presença de um catalisador metálico, em que o catalisador metálico é selecionado a partir de Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C, óxido de paládio/C, óxido-hidróxido de paládio misto/C, óxido de paládio/Al2O3, óxido-hidróxido de paládio misto/Al2O3, óxido de paládio/SiO2, óxido-hidróxido de paládio misto/SiO2 e Pd/SiO2 que tem um carregamento de metal na faixa de 5 a 20 %, um modificador catalítico, e o ácido H2SO4 no solvente metanol, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,01 equivalente a cerca de 0,2 equivalente em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[0135] Mais particularmente de preferência, a etapa de hidrogenação (A1) ou (B1) é realizada na presença de um catalisador metálico, em que o catalisador metálico é selecionado a partir de Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C, óxido de paládio/C, e óxido-hidróxido de paládio misto/C que tem um carregamento de metal na faixa de 5 a 20 %, um modificador catalítico e o ácido H2SO4 no solvente metanol, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,01 equivalente a cerca de 0,2 equivalente em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[0136] Ainda com mais preferência, a etapa de hidrogenação (A1) ou (B1) é realizada na presença de um catalisador metálico, em que o catalisador metálico é selecionado a partir de Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C, óxido de paládio/C, óxido-hidróxido de paládio misto/C, óxido de paládio/Al2O3, óxido-hidróxido de paládio misto/ Al2O3, óxido de paládio/SiO2, óxido-hidróxido de paládio misto/SiO2, Pd/SiO2 que tem um carregamento de metal na faixa de 5 a 20 %, um modificador catalítico, em que o modificador catalítico é selecionado a partir de 3,6-ditia-1,8- octadiol, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NH4VO3, quinolina, brometo de n-tetrabutilamônio, brometo de n-tetraetilamônio, brometo de n- tetrabutilamônio, tetra-hidrotiofeno, tioetanol, óxido V(V), óxido V(IV) ou ZnBr2, e o ácido H2SO4 no solvente metanol, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,01 equivalente a cerca de 0,2 equivalente em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[0137] Particularmente de preferência, a etapa de hidrogenação (A1) ou (B1) é realizada na presença de um catalisador metálico, em que o catalisador metálico é selecionado a partir de Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C, óxido de paládio/C, óxido-hidróxido de paládio misto/C, que tem um carregamento de metal na faixa de 5 a 20 %, um modificador catalítico, em que o modificador catalítico é selecionado a partir de 3,6-ditia-1,8-octadiol, FeBr3, FeCl3, Fe(OAc)2, KBr, MgBr2, MgO, NaBr, NH4VO3, quinolina, brometo de n-tetrabutilamônio, brometo de n- tetraetilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio, tetra-hidrotiofeno, tioetanol, óxido V(V), óxido V(IV) ou ZnBr2, e o ácido H2SO4 no solvente metanol, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,01 equivalente a cerca de 0,2 equivalente em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[0138] Particularmente de preferência, a etapa de hidrogenação (A1) ou (B1) é realizada na presença de um catalisador metálico, em que o catalisador metálico é selecionado a partir de Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C, óxido de paládio/C, óxido-hidróxido de paládio misto/C, óxido de paládio/Al2O3, óxido-hidróxido de paládio misto/Al2O3, óxido de paládio/SiO2, óxido-hidróxido de paládio misto/SiO2, Pd/SiO2 que tem um carregamento de metal na faixa de 5 a 20 %, um modificador catalítico, em que modificador catalítico é selecionado a partir de NaBr, brometo de n-tetraetilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio ou ZnBR2, e o ácido H2SO4 no solvente metanol, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,01 equivalente a cerca de 0,2 equivalente em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[0139] Particularmente com muita preferência, a etapa de hidrogenação (A1) ou (B1) é realizada na presença de um catalisador metálico, em que o catalisador metálico é selecionado a partir de Pd/C, Pd/Al2O3, Pd(OH)2/C, óxido de paládio/C, óxido-hidróxido de paládio misto/C que tem um carregamento de metal na faixa de 5 a 20 %, um modificador catalítico, em que o modificador catalítico é selecionado a partir de NaBr, brometo de n-tetrabutilamônio, brometo de n-tetraetilamônio, brometo de n-tetrabutilamônio ou ZnBr2, e o ácido H2SO4 no solvente metanol, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,01 equivalente a cerca de 0,2 equivalente em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[0140] Com máxima preferência, a etapa de hidrogenação (A1) ou (B1) é realizada na presença de um catalisador metálico, em que o catalisador metálico é Pd(OH)2/C que tem um carregamento de metal de 20 %, um modificador catalítico, em que o modificador catalítico é brometo de n-tetrabutilamônio, e o ácido H2SO4 no solvente metanol, em que a quantidade do modificador catalítico está na faixa de cerca de 0,01 equivalente a cerca de 0,2 equivalente em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
[0141] Com máxima preferência, o processo (A) compreende as etapas (A1) e (A1a) conforme definido acima.
[0142] Com mais preferência, a etapa de acilação (B2) é realizada em um solvente adequado em que o solvente é selecionado a partir de água, metanol, etanol, iso-propanol, propanol, n-butanol e iso-butanol na presença de uma base adequada em que a base é selecionada a partir de NaOH, KOH e Ca(OH)2.
[0143] Particularmente de preferência, a etapa de acilação (B2) é realizada em um solvente adequado em que o solvente é selecionado a partir de água e metanol na presença de uma base adequada em que a base é selecionada dentre NaOH e KOH.
[0144] Com máxima preferência, a etapa de acilação (B2) é realizada em um solvente adequado, em que o solvente é metanol na presença de uma base adequada em que a base é NaOH.
[0145] De preferência, o processo (B) compreende uma etapa adicional (B1a) após a etapa (B1), em que uma base adequada é adicionada à mistura de reação que compreende o derivado de 2-metilaminopiridina da fórmula (III) após filtrar o catalisador para ajustar o valor de pH.
[0146] Com mais preferência, o processo (B) compreende uma etapa adicional (B1a) após a etapa (B1), em que uma base adequada que é selecionada a partir de NaOH, KOH e Ca(OH)2, é adicionada à mistura de reação que compreende o derivado de 2-metilaminopiridina da fórmula (III) após filtrar o catalisador para ajustar o pH para um valor de pH 6 a 9.
[0147] De preferência, o processo (B) compreende uma etapa adicional (B3) após a etapa (B2), em que um ácido adequado é adicionado à mistura de reação que compreende as piridilmetilbenzamidas da fórmula (I) para ajustar o valor de pH.
[0148] Com mais preferência, o processo (B) compreende uma etapa adicional (B3) após a etapa (B2), em que um ácido adequado que é selecionado a partir de um ácido clorídrico (HCl), ácido sulfúrico (H2SO4) e ácido fosfórico (H3PO4) é adicionado à mistura de reação que compreende as piridilmetilbenzamidas da fórmula (I) para ajustar o pH para um valor de 2 a 4.
[0149] De preferência, o processo (B) compreende uma etapa adicional (B4) após a etapa (B3), em que a mistura de reação que compreende as piridilmetilbenzamidas da fórmula (I) é filtrada e o resíduo é lavado com um solvente adequado que é selecionado a partir de hexano, ciclo-hexano, metilciclo- hexano, benzeno, tolueno e xileno.
[0150] Com máxima preferência, o processo (B) compreende as etapas (B1), (B1a), (B2), (B3) e (B4) conforme definido acima.
[0151] Todas as modalidades preferenciais mencionadas anteriormente, mais preferenciais, ainda mais preferenciais, particularmente de preferência, particularmente com muita preferência e com máxima preferência em relação aos derivados das fórmulas (I), (II), (III) e (IV) se aplicam aos derivados das fórmulas (Ia), (IIa), (IIIa) e (IVa), respectivamente.
[0152] O processo de acordo com a invenção é adequado para produção em larga escala. O rendimento geral é maior e menos produtos secundários desalogenados que criam problemas durante os procedimentos de teste são obtidos. Surpreendentemente, concluiu-se que se seguindo o processo de acordo com a invenção, as etapas de hidrogenação e acetilação não têm que ser testadas separadamente. Esse procedimento evita questões com isolamento de derivados de 2-metilaminopiridina da fórmula (III) e com o manuseio do material isolado. Desse modo, o processo de acordo com a invenção fornece acesso aos derivados de piridilbenzamida da fórmula (I), particularmente de preferência, à Fluopicolida da fórmula (Ia), de um modo mais econômico e ecologicamente correto.
Métodos e Abreviações Métodos
[0153] Método 1 (HPLC): Instrumento: Agilent 1100; coluna: Zorbax Eclipse XDB-C18 1,8 μ, 50 mm x 4,6 mm; eluente A: 1 l de água + 1 ml de ácido fosfórico, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 4,25 min 5 % de A ^ 6,0 min 5 % de A ^ 6,01 min 90 % de A; temperatura de coluna: 55 °C; taxa de fluxo: 2,0 ml/min; detecção UV: 210 nm. Abreviações
[0154] HPLC cromatografia líquida de alta pressão p/p peso/peso
Exemplos
[0155] Os exemplos mostrados abaixo ilustram adicionalmente a invenção sem limitar os mesmos.
Exemplos relacionados ao Processo (A): Exemplo 1: Hidrogenação com catalisador diferente, modificadores diferentes e ácido sulfúrico
[0156] Uma autoclave pode ser carregada com uma solução de 3-cloro- 2-ciano-5-trifluorometilpiridina [Pi-CN], um modificador em uma quantidade entre 0,0001 a 0,1 equivalente relacionada à quantidade de [Pi-CN] e um ácido em um solvente, seguido pela adição do catalisador. O catalisador, modificador, ácido e solvente podem ser escolhidos a partir das tabelas 1a, 1b, 1c e 1d abaixo.
[0157] Os teores podem, então, ser agitados em uma pressão de hidrogênio elevada de mais de 5 bar (0,5 MPa) a 20 °C por 4 h - a admissão de hidrogênio é cessada após 3 horas e a agitação pode ser continuada por mais uma hora. A mistura de reação pode ser removida por meio de filtração da autoclave. No caso de reciclização, o procedimento descrito acima é repetido sob as mesmas condições que as descritas acima com a exceção de que a quantidade do modificador pode ser reduzida até 0,02 equivalente. A mistura de reação removida pode ser analisada por meio de HPLC para quantificar o teor de amina. Tabela 1a Catalisadores
[0158] Os catalisadores são catalisadores comercialmente disponíveis das empresas (por exemplo, BASF, Acros, Evonik).
Figure img0022
Figure img0023
Figure img0024
Figure img0025
Figure img0026
[0159] A partir das tabelas 1a, 1b, 1c e 1d qualquer combinação de catalisador, modificador, ácido e solvente pode ser selecionada.
[0160] Surpreendentemente, foi concluído que a quantidade dos produtos secundários desalogenados pode ser reduzida para igual ou menor que 1 % do produto final com os processos descritos acima. Exemplo 1A 2,6-Dicloro-N-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}benzamida [Fluopicolida] etapa a) 1 -[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metanamina (PiMA)
[0161] A uma solução de 144,59 g (700 mmol, 100,0 % de pureza) 3- cloro-5-(trifluorometil)piridina-2-carbonitrila (PiCN) e 22,79 g (10 % em mol, >99 % de pureza) de brometo de tetra-n-butil amônio (TBAB) em 460 g Metanol (> 99 % de pureza) a 20 °C foram adicionados somente 85,82 g (840 mmol, 96 %) de ácido sulfúrico. A temperatura interna da mistura de reação foi mantida abaixo de 20 °C. Uma vez que a adição é concluída, a mistura de reação foi transferida para uma autoclave e 15,96 g de hidróxido de paládio em carbono (Noblyst P1071 20 % de Pd) foram adicionados. A autoclave é purificada duas vezes com nitrogênio. A mistura é agitada por 15 minutos. O agitador é desligado. A autoclave é purificada uma vez com hidrogênio e pressurizado para 20 bar de pressão de hidrogênio. Os teores são, então, agitados a 20 °C para 1 a 2 horas - admissão de hidrogênio cessada após cerca de 1 hora (na primeira execução) e a agitação foi continuada por mais 15 minutos. Após despressurização da autoclave para pressão atmosférica, o catalisador é removido pela filtração e lavada com metanol para fornecer 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metanamina (PiMA) como uma solução metanólica (20 %, 703,5 g, 674,7 mmol, 96,4 % de rendimento).
[0162] HPLC (Método 1): Rt = 0,786 min. etapa b)-alternativa 1 2,6-Dicloro-N-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}benzamida [Fluopicolida]
[0163] A uma solução de 1120,4 g (1159 mmol, 21,8 % em peso de pureza) 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metanamina-hidrogenossulfato em metanol a 20 °C 115,3 g de uma solução de hidróxido de sódio aquoso (32 % p/p) foram adicionadas lentamente até pH 7. A temperatura interna da mistura foi mantida abaixo de 20 °C.
[0164] À mistura de reação 243,1 g (1159 mmol) de cloreto de 2,6- diclorobenzoila e 225,6 g de solução de hidróxido de sódio aquoso (32 % p/p) foram adicionados simultaneamente a 20 °C dentro de aproximadamente uma hora. A suspensão foi permitida a prosseguir por mais uma hora seguida pela adição de 1,6 g (20% p/p) de ácido clorídrico até que o pH seja ajustado para 3. A suspensão foi filtrada a 20 °C por meio de filtração por sucção e o bolo de filtro foi lavado primeiro com 843 g de água a 70 °C e, mais uma vez, com 843 g de água a 70 °C. O resíduo foi subsequentemente lavado com 193 g de metil ciclo-hexano a 40 °C e, mais uma vez, com 193 g de metil ciclo-hexano a 40 °C. O sólido foi transferido para uma secadora e seco a 40 °C e 0,002 MPa (20 mbares) para obter 441,4 g (1134,6 mmol, 97,7 % de rendimento) do composto de título em 98,6 % de pureza.
[0165] HPLC (Método 1): Rt = 3,28 min. etapa b)-alternativa 2 2,6-Dicloro-N-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}benzamida [Fluopicolida]
[0166] Um reator foi carregado com 124,77 g de 1-[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il]metanamina-Cloridrato (500 mmol, 99 %) e 500 g de água. A solução foi resfriada para cerca de 20 °C seguido pela adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (32 % p/p) para ajustar o pH para 7,5. À mistura de reação 105,88 g (505 mmol) de cloreto de 2,6-diclorobenzoila e cerca de 123 g de solução de hidróxido de sódio aquoso (32 % p/p) foram adicionados simultaneamente a 20 °C dentro de aproximadamente 1,5 hora em pH 6 a 8. A suspensão foi permitida a prosseguir por mais uma hora a 20 °C a pH 6 a 8 seguido pela adição de 200 g de água. A suspensão foi filtrada a 20 °C por meio de filtração por sucção e o bolo de filtro foi lavado duas vezes com 150 g de uma mistura de metanol e água (2:1). O sólido foi transferido para uma secadora e seco a 40 °C e 20 mbar (0,002 MPa) para obter 189,5 g (95,7 % de rendimento) do composto de título em 96,9 % de pureza.
[0167] HPLC (Método 1): Rt = 3,28 min.

Claims (12)

1. Processo (A) para preparar derivados de 2-metilaminopiridina substituída da fórmula (III) e sais correspondentes dos mesmos,
Figure img0027
em que p é um número inteiro igual a 1 ou 2; cada substituinte X é escolhido, independentemente dos outros, como sendo halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila; CARACTERIZADO pelo fato de que na etapa (A1) um derivado de cianopiridila substituída de acordo com a fórmula (II)
Figure img0028
em que p é 1 ou 2; X é, independentemente dos outros, como sendo flúor, cloro, ou difluorometila, trifluorometila, diclorometila, triclorometila; e a fração de 2-piridila é substituída por X na posição 3 e/ou 5; é hidrogenado na presença de um catalisador metálico, em que o catalisador metálico é selecionado a partir do grupo de catalisadores de paládio, platina, rutênio, e ródio, um modificador catalítico, em que o modificador catalítico é selecionado a partir do grupo de brometo de n-tetrametilamônio (TMAB), brometo de n-tetrabutilamônio (TBAB) e um ácido, em que o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acético (CH3CO2H), ácido metanossulfônico e H2SO4, e em que o catalisador é usado em uma quantidade de 0,1 a 50% em mol de catalisador e a concentração do modificador catalítico está na faixa de 0,0000001 equivalente a 10 equivalentes cada em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que em uma etapa adicional (A2), após a etapa (A1), o solvente da solução de reação que compreende o derivado de 2-metilaminopiridina de acordo com a fórmula (III) é removido.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que em uma etapa adicional (A3), após as etapas (A1) e (A2), uma base e, opcionalmente, antes, ao mesmo tempo, ou depois, de um solvente orgânico é adicionada ao resíduo restante da etapa (A2).
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que em uma etapa adicional (A4), após as etapas (A1), (A2), e (A3), a fase orgânica é separada da fase aquosa e, opcionalmente, um ácido é adicionado à fase orgânica.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que em uma etapa adicional (A5), após as etapas (A1), (A2), (A3), e (A4), o produto precipitado de acordo com a fórmula (III) é isolado da suspensão de reação que compreende o derivado de 2-metilaminopiridina de acordo com a fórmula (III) ou sal correspondente do mesmo.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (III) é 2-aminometil-3-cloro-5-trifluorometilpiridina.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração do modificador catalítico está na faixa de 0,01 equivalente a 0,2 equivalente em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II).
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o procedimento é repetido sob as mesmas condições como definidas na reivindicação 1 com a exceção de que o catalisador é reciclado e a concentração de modificador está na faixa de 0,0000001 equivalente a até 0,05 equivalente.
9. Processo (B) para a preparação de piridilmetilbenzamidas substituídas de fórmula (I)
Figure img0029
(I), em que p é um número inteiro igual a 1 ou 2, q é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4, cada substituinte X é escolhido, independentemente dos outros, como sendo hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 haloalquila com a condição de que o pelo menos um X seja halogênio, Y é halogênio, CARACTERIZADO pelo fato de que em uma etapa (B1) um derivado de cianopiridila substituída de acordo com a fórmula (II)
Figure img0030
(II), em que p e X são conforme definidos acima, é hidrogenado na presença de um catalisador metálico, em que o catalisador metálico é selecionado a partir do grupo de catalisadores de paládio, platina, rutênio, e ródio, um modificador catalítico, em que o modificador catalítico é selecionado a partir do grupo de brometo de n-tetrametilamônio (TMAB), brometo de n-tetrabutilamônio (TBAB) e um ácido, em que o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acético (CH3CO2H), ácido metanossulfônico e H2SO4, e em que o catalisador é usado em uma quantidade de 0,1 a 50% em mol de catalisador e a quantidade do modificador catalítico está na faixa de 0,0000001 equivalente a 10 equivalentes cada em relação à quantidade de derivado de cianopiridila de acordo com a fórmula (II), para fornecer um composto de fórmula (III) ou sais correspondentes dos mesmos
Figure img0031
(III), em que p e X são definidos conforme definidos acima, que é reagido em uma etapa (B2) em um solvente adequado, em que o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em água, metanol, etanol, iso-propanol, propanol, n-butanol e iso-butanol na presença de uma base adequada, em que a base é selecionada a partir do grupo que consiste em NaOH, KOH e Ca(OH)2 com um composto de fórmula (IV)
Figure img0032
(IV), em que q é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4, Y é halogênio e L1 é um grupo de saída.
10. Processo (B), de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que em uma etapa adicional (B1a), após a etapa (B1), uma base adequada, em que a base é selecionada a partir do grupo que consiste em NaOH, KOH, Ca(OH)2, é adicionada à mistura de reação que compreende o derivado de 2-metilaminopiridina de fórmula (III) após filtrar o catalisador para ajustar o valor de pH.
11. Processo (B), de acordo com a reivindicação 9 ou 10, CARACTERIZADO pelo fato de que em uma etapa adicional (B3), após a etapa (B2), um ácido adequado, em que o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico (HCl), ácido sulfúrico (H2SO4), ácido fosfórico (H3PO4), ácido acético (CH3CO2H), ácido trifluoroacético (CF3CO2H), ácido cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico e ácido fórmico, é adicionado à mistura de reação que compreende o derivado de piridilmetilbenzamida de fórmula (I) para ajustar o pH.
12. Processo (B), de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que em uma etapa adicional (B4), após a etapa (B3), as misturas de reação que compreendem o derivado de piridilmetilbenzamida de fórmula (I) são filtradas e o resíduo lavado com um solvente adequado, em que o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em hexano, ciclohexano, metilciclohexano, benzeno, tolueno e xileno.
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