KR102526835B1

KR102526835B1 - 치환된 시아노피리딘의 촉매적 수소화 및 치환된 피리딜메틸벤즈아미드의 제조방법

Info

Publication number: KR102526835B1
Application number: KR1020177034393A
Authority: KR
Inventors: 바헤드 아흐메드 모라디; 귄터 슐레겔; 알버트 슈나트테레; 프랑크 폴츠
Original assignee: 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2015-04-30
Filing date: 2016-04-26
Publication date: 2023-04-27
Also published as: US10781176B2; TW201704213A; IL255059B; WO2016173998A1; JP6910957B2; TWI709555B; BR112017023411A2; MX2017013919A; JP2018515468A; CN107835806A; EP3288922B1; US20180297952A1; BR112017023411B1; DK3288922T3; ES2906727T3; IL255059A0; EP3288922A1; EP3088390A1; KR20170141771A

Abstract

본 발명은 금속 촉매, 예컨대 특히 팔라듐 촉매, 촉매 개질제 및 산의 존재하에서 화학식 (I)의 치환된 피리딜메틸벤즈아미드 유도체, 특히 2,6-디클로로-N-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸}벤즈아미드 (플루오피콜리드)를 제조하고, 치환된 시아노피리딘 유도체, 특히 3-클로로-2-시아노-5-트리플루오로메틸피리딘 [= Py-CN]을 상응하는 치환된 2-메틸아미노피리딘 유도체, 특히 2-아미노메틸-3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 [= Py-메틸아민] 또는 그의 염으로 촉매적으로 수소화하기 위한 새로운 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 시아노피리딘의 촉매적 수소화 및 치환된 피리딜메틸벤즈아미드의 제조방법

화학식 (I)의 치환된 피리딜메틸벤즈아미드 유도체는 식물 병원성 진균에 대해 매우 활성적이다. 화학식 I의 화합물은 EP-B-1056723에 기재되어 있다.

상기 식에서,

p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,

q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,

각각의 치환체 X는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 할로알킬로부터 선택되되, 단 적어도 하나의 X는 할로겐이고,

Y는 할로겐이다.

치환이 피리딘 고리 상에 존재하는 치환된 시아노피리딘 유도체, 예컨대 특히 3-클로로-2-시아노-5-트리플루오로메틸피리딘은 상업적으로 입수할 수 있는 살진균제인 하기 화학식 (Ia)에 따른 플루오피콜리드 (2,6-디클로로-N-{[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]메틸}벤즈아미드)의 제조에 중요한 중간체이다.

일반적으로 니트릴의 촉매적 수소화는 문헌에 잘 알려져 있으며, 산성 또는 염기성 조건하에서 상이한 촉매로 수행될 수 있다 (Nishimura, "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", pp. 254 - 285, John Wiley and Sons, New York, 2001). 또한, 니트릴의 목적하는 1차 아민으로의 촉매적 수소화는 보통 목적하는 1차 아민을 오염시켜 분리를 매우 복잡하게 하는 상당한 양의 2차 및 3차 아민의 형성을 수반하여 비용이 많이 들고 비효율적이어서 산업적 규모로 사용하기에 적절하지 않은 것으로 알려져 있다.

촉매적 수소화를 통한 플루오피콜리드의 제조는 WO-A 2002/16322에 기술되어 있다.

WO-A 2002/16322호는 구체적으로 메탄올인 프로톤성 용매 중에 차콜상의 팔라듐 촉매의 존재하에서 3-클로로-2-시아노-5-트리플루오로메틸피리딘 [Py-CN]의 2-아미노메틸-3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 [= Py-메틸아민]으로의 촉매적 수소화를 개시한다. WO-A 2002/16322호에 기재된 방법은 [Py-CN]의 [Py-메틸아민]로의 수소화 반응 수율이 낮다는 단점이 있다. 이 방법의 또 다른 단점은 최종 생성물의 5%까지의 양에 달하는 형성된 다량의 부산물에 의한 촉매 탈활성화 가능성이다. 부산물은 탈염소화 화합물, 특히 2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄아민을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 반응 혼합물은 다량의 염산을 함유하고 따라서 부식성이 매우 크다. 용매인 메탄올은 염산과 반응하여 독성이 있고 분리될 필요가 있는 가스 클로로메탄을 형성한다. 결과적으로 기술된 방법은 경제, 환경 및 안전성 관점에서 불리하다.

목적 생성물에 대한 낮은 선택성 및 상이한 부산물의 형성은 산업적 규모로 화학식 (III)에 따른 화합물의 경제적 분리를 허용가능하지 않게 한다.

따라서 전술한 종래 기술의 방법(들)은 대규모 생산에 적합하지 않다. 이에 반해, 이후에 상세하게 기술되는 바와 같은 본 발명의 신규 방법은 원치 않는 부산물의 형성, 특히 원치 않는 탈할로겐화 부산물의 형성이 현저히 감소되고 원하는 반응 생성물의 수율이 현저히 증가된 경제적인 방법을 제공한다.

적어도 하나의 X 치환체가 할로겐인 하기 개시된 바와 같은 화학식 (II)에 따른 치환된 시아노피리딘의 화학선택적 촉매적 수소화는 일반적으로 문제가 있다. 이러한 화합물은 촉매적 수소화 동안 쉽게 탈할로겐화되고 따라서 바람직하지 않은 탈할로겐화 부산물을 형성한다.

적어도 하나의 X 치환체가 할로겐, 바람직하게는 염소인 화학식 (II)에 따른 각각의 치환된 시아노피리딘 유도체는 하기 화학식 (II')에 의해 정의될 수 있다: 촉매적 수소화 과정 동안 탈할로겐화 반응이 일어나면, 하기 정의된 화학식 (II')의 상응하는 탈할로겐화 화합물이 형성될 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 하기 정의된 화학식 (II)의 치환된 시아노피리딜 유도체로부터 화학식 (III)의 치환된 2-메틸아미노피리딘 유도체를 제조하기 위한 산업적 규모에 적합한 신규하고, 안전하며, 보다 경제적이고, 환경적으로 실행 가능한 방법을 제공하는 것이다. 본원에 기술된 방법은 특히 탈할로겐화된 부산물을 감소시킨다.

화학식 (III)의 화합물로부터의 플루오피콜리드 (화학식 Ia))의 제조는 당 업계에, 예를 들어 WO 99/42447호 및 WO-A 2002/16322호로부터 공지되었다. 이들 문헌은 치환된 벤조일 유도체로 2-메틸아미노피리딘 유도체를 아실화하여 치환된 피리딜메틸벤즈아미드 유도체를 형성하는 것에 대해 기술한다. 그러나, 화학식 (I)의 치환된 피리딜메틸벤즈아미드 유도체, 예를 들어 화학식 (Ia)의 플루오피콜리드를 수득하기 위한 WO 99/42447호 및 WO-A 2002/16322호에 기재된 방법은 수소화 단계의 낮은 수율, 탈할로겐화 부산물의 형성, 화학식 (III)의 2-메틸아미노피리딘 유도체의 분리 및 분리된 물질의 안정성 문제와 같은 다수의 불리한 점을 가진다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 (III)의 치환된 2-메틸아미노피리딘 유도체로부터 화학식 (I)의 치환된 피리딜메틸벤즈아미드 유도체를 제조하기 위한 산업적 규모에 적합한 신규하고, 안전하며, 좀 더 경제적이고, 환경적으로 실행 가능한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명

상기 목적은 본 발명에 따라 단계 (A)에서, 화학식 (II)에 따른 치환된 시아노피리딜 유도체를 금속 촉매, 촉매 개질제 및 산의 존재하에 수소화하고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.0000001 당량 내지 약 10 당량의 범위인 것을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 치환된 2-메틸아미노피리딘 유도체 및 그의 상응하는 염을 제조하는 방법 (A1)에 의해 달성되었다:

상기 식에서,

p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;

각각의 치환체 X는 서로 독립적으로 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 할로알킬로부터 선택된다.

화학식 (III)의 화합물로부터 플루오피콜리드 (화학식 Ia)의 제조는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 WO-A 2002/16322호에 기재되어 있다.

공정 (A)는 단계 (A1) 후 추가 단계 (A1a)를 포함하며, 이 단계에서는 pH 조절을 위해 촉매를 여과 제거한 후에 화학식 (III)의 2-메틸아미노피리딘 유도체를 포함하는 반응 혼합물에 적합한 염기가 첨가된다.

공정 (A)는 단계 (A1) 또는 (A1a) 후 추가 단계 (A2)를 포함하며, 이 단계에서는 화학식 (III)에 따른 2-메틸아미노피리딘 유도체를 포함하는 반응 용액의 용매가 제거된다.

공정 (A)는 단계 (A1) 및 (A2) 후 추가 단계 (A3)를 포함할 수 있으며, 이 단계에서는 염기 및 임의로 그 전, 동시 또는 후에 유기 용매가 단계 (A2)의 잔류 잔사에 첨가된다.

공정 (A)는 단계 (A1), (A2) 및 (A3) 후 추가 단계 (A4)를 포함할 수 있으며, 이 단계에서는 유기상 (비 수용성)이 수상으로부터 분리되고 임의로 산이 유기상에 첨가된다.

공정 (A)는 공정 (A1), 공정 (A2), 공정 (A3) 및 공정 (A4) 후 추가 공정 (A5)를 포함할 수 있으며, 이 단계에서는 화학식 (III)에 따른 침전물이 화학식 (III)에 따른 2-메틸아미노피리딘 유도체를 포함하는 반응 현탁액으로부터 분리된다.

본 발명의 추가의 목적은 단계 (B2)에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 상응하는 염을 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 치환된 피리딜메틸벤즈아미드의 제조를 위한 방법 (B)이다:

상기 식에서,

p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,

q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,

각각의 치환체 X는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C₁-C₄ 알킬 또는 C₁-C₄ 할로알킬로부터 선택되되, 단 적어도 하나의 X는 할로겐이고,

Y는 할로겐이고,

L¹은 이탈기이다.

본 발명의 추가의 목적은 단계 (B1)에서, 화학식 (II)에 따른 치환된 시아노피리딜 유도체를 금속 촉매, 촉매 개질제 및 산의 존재하에 수소화하여 (여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.0000001 당량 내지 약 10 당량의 범위임) 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 상응하는 염을 제공하고 단계 (B2)에서 적합한 용매 중에 적합한 염기의 존재하에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 치환된 피리딜메틸벤즈아미드의 제조를 위한 방법 (B)이다:

상기 식에서,

p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,

q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,

Y는 할로겐이고,

L¹은 이탈기이다.

공정 (B)는 단계 (B1) 후 추가 단계 (B1a)를 포함할 수 있으며, 이 단계에서는 pH 조절을 위해 촉매를 여과 제거한 후에 화학식 (III)의 2-메틸아미노피리딘 유도체를 포함하는 반응 혼합물에 적합한 염기가 첨가된다.

공정 (B)는 공정 (B2) 후 추가 공정 (B3)을 포함할 수 있으며, 이 단계에서는 pH 조절을 위해 화학식 (I)의 피리딜메틸벤즈아미드 유도체를 포함하는 반응 혼합물에 적합한 산이 첨가된다.

공정 (B)는 공정 (B3) 후 추가 공정 (B4)를 포함할 수 있으며, 이 단계에서는 화학식 (I)의 피리딜메틸벤즈아미드 유도체를 포함하는 반응 혼합물이 여과되고, 잔사가 적합한 용매로 세척된다.

달리 언급되지 않는 한, 하기 정의가 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 치환체 및 잔기에 적용된다:

각 경우, X는 바람직하게는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C₁-C₂ 알킬, 또는 불소, 염소로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C₁-C₂ 할로알킬이고;

각 경우, X는 보다 바람직하게는 서로 독립적으로 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 불소, 염소로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C₁-C₂ 할로알킬이고;

각 경우, X는 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 불소, 염소 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고;

각 경우, X는 매우 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 염소 또는 트리플루오로메틸이다.

2-피리딜 부분이 X로 치환되는 위치와 관련하여 2-피리딜 부분은 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 2-피리딜 부분은 3- 및 5-위치에서 X로 치환된다.

매우 특히 바람직하게는 화학식 (II)에 따른 화합물은 3-클로로-2-시아노-5-트리플루오로메틸피리딘 [= Py-CN]이다.

각 경우, Y는 바람직하게는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬이다.

각 경우, Y는 매우 바람직하게는 서로 독립적으로 불소, 염소이다.

각 경우, Y는 매우 특히 바람직하게는 염소이다.

벤조일 부분이 Y로 치환되는 위치와 관련하여, 벤조일 부분은 바람직하게는 2- 및/또는 6-위치에서 Y로 치환된다. 특히 바람직하게는, 벤조일 부분은 2- 및 6-위치에서 X로 치환된다.

매우 특히 바람직하게는 화학식 (IV)에 따른 화합물은 2,6-디클로로벤조일클로라이드이다.

각 경우, p는 바람직하게는 1, 2 또는 3의 정수이다.

각 경우, p는 매우 바람직하게는 1 또는 2의 정수이다.

각 경우, p는 매우 특히 바람직하게는 2인 정수이다.

각 경우, q는 바람직하게는 1, 2 또는 3의 정수이다.

각 경우, q는 매우 바람직하게는 1 또는 2의 정수이다.

각 경우, q는 매우 바람직하게는 2의 정수이다.

각 경우 이탈기 L¹은 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐이다.

각 경우, 이탈기 L¹은 바람직하게는 염소이다.

매우 특히 바람직하게는 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같은 플루오피콜리드이다.

특히 바람직하게는, 본 발명의 목적은 단계 (B2)에서, 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 그의 상응하는 염을 적합한 용매 중에 적합한 염기의 존재하에서 화학식 (IVa)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ia)의 치환된 피리딜메틸벤즈아미드의 제조를 위한 방법 (B)이다:

특히 바람직하게는, 본 발명의 목적은 단계 (B1)에서, 화학식 (IIa)에 따른 치환된 시아노피리딜 유도체를 금속 촉매, 촉매 개질제 및 산의 존재하에 수소화하여 (여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (IIa)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.0000001 당량 내지 약 10 당량의 범위임) 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 그의 상응하는 염을 제공하고 단계 (B2)에서 적합한 용매 중에 적합한 염기의 존재하에서 화학식 (IVa)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ia)의 치환된 피리딜메틸벤즈아미드의 제조를 위한 방법 (B)이다:

화학식 (I)에 따른 화합물의 상응하는 염은 바람직하게는 황산수소염, 황산염, 황산수소염-황산염 혼합물, 염산염, 인산염, 포름산염 또는 아세트산염이다. 황산수소염, 황산염 또는 이들의 혼합물이 특히 바람직하다.

본 발명의 전반에 걸쳐 당량이라는 용어는 몰 당량을 의미한다.

알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 비제한적인 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, 1-메틸프로필 (이소부틸), 2-메틸프로필 (sec-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸)을 들 수 있다. 메틸 또는 에틸과 같은 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C₁-C₂-알킬이 바람직하다.

할로알킬은 일반적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 여기서 1 내지 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 비제한적인 예로서 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-클로로-1-메틸부틸, 2-클로로-1-메틸부틸, 1-클로로부틸, 3,3-디클로로-1-메틸부틸, 3-클로로-1-메틸부틸, 1-메틸-3-트리플루오로메틸부틸, 3-메틸-1-트리플루오로메틸부틸을 들 수 있다. 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이 바람직하다.

단계 (A1a)에 적합한 염기는 무기 염기, 예컨대 Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO₃, NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂ 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸아민이다. 특히, 단계 (A1a)에서는 Na₂CO₃, K₂CO₃, NaOH, KOH 및 Ca(OH)₂가 바람직하다. NaOH, KOH, Ca(OH)₂가 보더 바람직하다. 가장 바람직한 것은 NaOH, KOH이다. 바람직하게는, 단계 (A1a)에서, 반응 용액의 pH 값이 pH 4 내지 14, 특히 바람직하게는 pH 6 내지 9로 조정될 때까지 본원에서 정의된 염기가 첨가된다.

특히 단계 (A3)에서와 같이 본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있는 유용한 염기는 무기 또는 유기 염기, 예컨대 Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO₃, NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂, 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸아민이다.

다음의 염기가 단계 (A3)에서 특히 바람직하다: Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO_3,NaOH, KOH, Ca(OH)₂. NaOH, KOH, Ca(OH)₂가 보다 바람직하다. 가장 바람직한 것은 NaOH, KOH이다. 바람직하게는, 단계 (A3)에서, 반응 용액의 pH 값이 pH 4 내지 14, 바람직하게는 pH 6 내지 13으로 조정될 때까지 본원에서 정의된 염기가 첨가된다.

금속 촉매는 팔라듐, 백금, 루테늄 및 로듐 촉매의 그룹으로부터 선택된 임의의 수소화 촉매이다. 일 실시양태에서, 금속 촉매는 팔라듐, 백금 및 루테늄 촉매의 그룹으로부터 선택된 임의의 수소화 촉매이다.

일 실시양태에서, 금속 촉매는 팔라듐, 백금 및 로듐 촉매의 그룹으로부터 선택된 임의의 수소화 촉매이다. 촉매로서 팔라듐 (Pd), 백금 (Pt) 또는 이들의 조합 물이 바람직한 촉매적 활성 금속 촉매이다. 특히 바람직한 것은 팔라듐 촉매이다. 수소 또는 임의의 다른 환원제 (예컨대, 포름산나트륨, 히드라진)에 의해 본 발명의 방법에서 적용되는 수소화 조건에서 원소 팔라듐으로 환원될 수 있는 원소 팔라듐 및 팔라듐 화합물로 구성된 그룹으로부터의 팔라듐 촉매, 및 이들의 혼합물이 더욱 바람직하다.

금속 촉매는 임의의 화학적 형태로, 예를 들어 원소, 콜로이드성, 염 또는 수산화물, 산화물 형태로 킬레이트로서 착화제와 함께 존재할 수 있다. 금속 촉매는 담지된 형태로, 즉 임의의 지지체, 바람직하게는 유기 또는 무기 지지체에 적용될 수 있다. 적합한 지지체의 예는 탄소 (차콜 또는 활성탄), 산화알루미늄, 이산화규소, 이산화지르코늄, 이산화티탄, 탄산칼슘, 황산바륨 및 제올라이트이다. 바람직한 지지체는 목탄 및 활성탄과 같은 탄소이다.

이러한 지지체 상의 금속 부하는 0.01% 내지 100%, 보다 바람직하게는 0.5% 내지 50%의 범위, 더욱 더 바람직하게는 0.5% 내지 25%의 범위, 가장 바람직하게는 1% 내지 20% 및 5% 내지 20%의 범위이다. 추가의 바람직한 범위는 0.5% 내지 10%, 0.5% 내지 20%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 1% 내지 3%, 3% 내지 10%, 3% 내지 20%, 및 5% 내지 10%의 상기 지지체 상의 금속 부하를 포함한다.

담지된 형태의 바람직한 촉매는 팔라듐 및 백금 촉매로부터 선택되며, 담지된 형태의 팔라듐 촉매가 특히 바람직하다.

이로부터 담지된 형태로 존재하는 바람직한 촉매는 Pd/C, Pd(OH)₂/C, 팔라듐 옥사이드/C, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _, 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO_2, Pd/CaCO₃, Pd/C-디페닐설파이드, Pd/Al₂O₃, Pd/SiO₂, Pd/BaSO₄, Pd(II)아세테이트-폴리메틸하이드로실록산, Pd (Fe)/C, Pd/C 5% 황, Pt/C, Pt/C-5% 황, Pt/Al₂O₃이다.

추가의 적합한 촉매는 Pd/V 촉매, 예컨대 5% Pd/0,5% V, Pd/Pt 촉매, 예컨대 4% Pd/1% Pt이다.

담지된 형태로 존재하는 특히 바람직한 촉매는 Pd/C, Pd/Al₂O₃, Pd(OH)₂/C, 팔라듐 옥사이드/C, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _, 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO₂ _, Pd/SiO₂이다.

매우 특히 바람직한 촉매는 Pd/C, Pd/Al₂O₃, Pd(OH)₂/C, 팔라듐 옥사이드/C, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O_3, 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO₂ _, Pd/SiO₂이다. Pd/SiO₂의 금속 부하량은 0,5% 내지 25%의 범위, 바람직하게는 0,5% 내지 25%의 범위, 더 바람직하게는 1% 내지 20%의 범위, 보다 더 바람직하게는 3 내지 20%의 범위, 가장 바람직하게는 5 내지 20%의 범위이다.

매우 특히 바람직한 촉매는

1% 내지 25%, 바람직하게는 2% 내지 20%, 바람직하게는 3% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 20% Pd/C,

1% 내지 25%, 바람직하게는 2% 내지 20%, 바람직하게는 3% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 20% Pd/Al₂O₃,

1% 내지 25%, 바람직하게는 2% 내지 20%, 바람직하게는 3% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 20% Pd(OH)₂/C,

1% 내지 25%, 바람직하게는 2% 내지 20%, 바람직하게는 3% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 20% 팔라듐 옥사이드/C,

1% 내지 25%, 바람직하게는 2% 내지 20%, 바람직하게는 3% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 20% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C,

1% 내지 25%, 바람직하게는 2% 내지 20%, 바람직하게는 3% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 20% 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃,

1% 내지 25%, 바람직하게는 2% 내지 20%, 바람직하게는 3% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 20% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _,

1% 내지 25%, 바람직하게는 2% 내지 20%, 바람직하게는 3% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 20% 팔라듐 옥사이드/SiO₂,

1% 내지 25%, 바람직하게는 2% 내지 20%, 바람직하게는 3% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 20% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO₂ _,

1% 내지 25%, 바람직하게는 2% 내지 20%, 바람직하게는 3% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 20% Pd/SiO₂이다.

매우 특히 바람직한 촉매는 1% Pd/C, 1% Pd/Al₂O₃, 1% Pd(OH)₂/C, 1% 팔라듐 옥사이드/C, 1% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 1% 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 1% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _, 1% 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 1% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO_2, 1% Pd/SiO₂이다.

매우 특히 바람직한 촉매는 2% Pd/C, 2% Pd/Al₂O₃, 2% Pd(OH)₂/C, 2% 팔라듐 옥사이드/C, 2% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 2% 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 2% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _, 2% 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 2% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO₂ _,2% Pd/SiO₂이다.

매우 특히 바람직한 촉매는 3% Pd/C, 3% Pd/Al₂O₃, 3% Pd(OH)₂/C, 3% 팔라듐 옥사이드/C, 3% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 3% 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 3% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _, 3% 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 3% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO_2,3% Pd/SiO₂이다.

매우 특히 바람직한 촉매는 4% Pd/C, 4% Pd/Al₂O₃, 4% Pd(OH)₂/C, 4% 팔라듐 옥사이드/C, 4% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 4% 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 4% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _, 4% 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 4% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO_2,4% Pd/SiO₂이다.

매우 특히 바람직한 촉매는 5% Pd/C, 5% Pd/Al₂O₃, 5% Pd(OH)₂/C, 5% 팔라듐 옥사이드/C, 5% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 5% 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 5% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _, 5% 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 5% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO_2,5% Pd/SiO₂이다.

매우 특히 바람직한 촉매는 7% Pd/C, 7% Pd/Al₂O₃, 7% Pd(OH)₂/C, 7% 팔라듐 옥사이드/C, 7% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 7% 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 7% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _, 7% 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 7% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO_2,7% Pd/SiO₂이다.

매우 특히 바람직한 촉매는 10% Pd/C, 10% Pd/Al₂O₃, 10% Pd(OH)₂/C, 10% 팔라듐 옥사이드/C, 10% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 10% 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 10% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _, 10% 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 10% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO_2,10% Pd/SiO₂이다.

매우 특히 바람직한 촉매는 15% Pd/C, 15% Pd/Al₂O₃, 15% Pd(OH)₂/C, 15% 팔라듐 옥사이드/C, 15% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 15% 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 15% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _, 15% 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 15% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO_2,15% Pd/SiO₂이다.

매우 특히 바람직한 촉매는 20% Pd/C, 20% Pd/Al₂O₃, 20% Pd(OH)₂/C, 20% 팔라듐 옥사이드/C, 20% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 20% 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 20% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _, 20% 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 20% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO_2,20% Pd/SiO₂이다.

매우 특히 바람직한 촉매는 25% Pd/C, 25% Pd/Al₂O₃, 25% Pd(OH)₂/C, 25% 팔라듐 옥사이드/C, 25% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 25% 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 25% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃ _, 25% 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 25% 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO_2,25% Pd/SiO₂이다.

촉매는 BASF, Acros, Evonik 회사 등의 상업적 공급처로부터 구입할 수 있다.

촉매는 임의의 형태, 예를 들어 건조 또는 습윤 (물-습윤) 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 촉매는 수회 사용된다. 더욱 바람직하게는, 촉매는 2회 초과하여 사용된다. 가장 바람직하게, 촉매는 2회 이상 사용된다. 촉매는 연속 수소화 반응공정에서뿐만 아니라 배치식, 반배치식 또는 고정층 수소화 반응 모두에 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는 촉매는 배치식 또는 고정층 수소화 반응에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서, 촉매는 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대하여 촉매 약 0.01 몰% 내지 약 50 몰%의 양으로 사용된다. 촉매는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 몰%의 양으로 사용되며, 보다 바람직하게는 약 0.5 몰% 내지 약 3 몰%의 양으로 사용된다.

촉매 개질제는 탈할로겐화, 특히 탈염소화된 상기 정의된 바와 같은 상응하는 화학식 (II'')의 화합물을 형성함으로써, 촉매 개질제가 없는 반응과 비교하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II) 및 (II')에 따른 할로겐 치환, 특히 염소 치환된 시아노피리딜 유도체의 탈할로겐화, 특히 탈염소화가 감소되도록 촉매의 활성을 변화시킬 수 있는 화합물이다. 이론에 구애 없이, 본 발명의 방법에서 개질제는 특히 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매의 활성을 약화시키고, 따라서 바람직하지 않은 탈할로겐화, 특히 탈염소화된 부산물의 형성을 감소시킨다. 한편으로, 이것은 독성을 감소시키며, 다른 한편으로는 원하는 반응 생성물의 수율을 향상시킨다.

본 발명의 방법에서 촉매 개질제를 사용함으로써, 탈할로겐화, 특히 탈염소화된 부산물의 환원이 바람직하게는 25% 이하, 보다 바람직하게는 20% 이하, 더욱 바람직하게는 15% 이하, 특히 바람직하게는 10% 이하, 더욱 특히 바람직하게는 5% 이하, 가장 바람직하게는 3% 이하, 가장 특히 바람직하게는 1% 이하로 달성된다. 특히, 개질제를 사용하지 않은 각각의 반응과 비교하여 적어도 6, 바람직하게는 적어도 10, 보다 바람직하게는 적어도 30배수로 탈할로겐화, 특히 탈염소화된 부산물의 양을 감소시키는 것이 가능하다.

적합한 촉매 개질제는 유기 또는 무기 황-함유 화합물, 예컨대 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 2,2'-티오비스에탄올, 디페닐 설파이드, 티오페놀, 티오아니솔, 설폴란, 티오우레아, Na₂S₂O₃-xH₂O, Na₂S, 아민, 예컨대 알킬아민, 벤질아민, 피리딘, 모르폴린, 폴리아민, 아미딘 (예: 시놀린); 인을 포함하는 무기 또는 유기 화합물 예를 들어, PPh₃; 몰리브덴 함유 화합물 예를 들어, Mo(CO)₆ 바나듐 옥사이드 또는 설파이드 예를 들어, V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드, V(III) 설파이드, NH₄VO₃; 루이스산 (예: ZnBr₂, ZnCl₂, MgBr₂ _,MgO, Fe를 포함하는 염 예를 들어, FeCl₂, FeCl₃, Fe(OAc)₂); 테트라알킬암모늄 염 (예: 아이오다이드, 브로마이드 및 클로라이드), 예컨대 n-테트라메틸암모늄 아이오다이드, n-테트라에틸암모늄 아이오다이드, n-테트라부틸암모늄 아이오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB), n-테트라메틸암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드, n-테트라부틸암모늄클로라이드; 무기 염, 예컨대 할라이드 (예: NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr) 또는 MgBr₂, AlCl₃, CeCl₃, CuCl, CuBr, CuI, CuBr₂이다.

적합한 촉매 개질제는 유기 또는 무기 황-함유 화합물, 예컨대 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 2,2'-티오비스에탄올, 디페닐 설파이드, 티오페놀, 티오아니솔, 설폴란, 티오우레아, Na₂S₂O₃-xH₂O, Na₂S; 아민, 예컨대 시놀린, 인을 포함하는 무기 또는 유기 화합물 예를 들어, PPh₃; 몰리브덴 함유 화합물 예를 들어, Mo(CO)₆, 바나듐 옥사이드 또는 설파이드 예를 들어, V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드, V(III) 설파이드, NH₄VO₃; 루이스산 (예: ZnBr₂, ZnCl₂, MgBr₂ _,MgO, Fe를 포함하는 염 예를 들어 FeCl₂, FeCl₃, Fe(OAc)₂); 테트라알킬암모늄 염 (예: 아이오다이드, 브로마이드 및 클로라이드), 예컨대 n-테트라메틸암모늄 아이오다이드, n-테트라에틸암모늄 아이오다이드, n-테트라부틸암모늄 아이오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB), n-테트라메틸암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드, n-테트라부틸암모늄클로라이드; 무기 염, 예컨대 할라이드 (예: NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr KI, LiBr, ) 또는 MgBr₂, AlCl₃, CeCl₃, CuCl, CuBr, CuI, CuBr₂이다.

적합한 촉매 개질제는 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 2,2'-티오비스에탄올, 디페닐 설파이드, 티오페놀, 티오아니솔, 설폴란, 티오우레아, Na₂S₂O₃-xH₂O, Na₂S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유기 황-함유 화합물이다.

바람직한 적합한 촉매 개질제는 테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 티오우레아로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유기 황-함유 화합물이다.

바람직한 적합한 촉매 개질제는 PPh₃로 구성된 그룹으로부터 선택되는 인을 포함하는 무기 또는 유기 화합물이다.

바람직한 적합한 촉매 개질제는 Mo(CO)₆로 구성된 그룹으로부터 선택되는 몰리브덴 함유 화합물이다.

바람직한 적합한 촉매 개질제는 V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드, V(III) 설파이드, NH₄VO₃로 구성된 그룹으로부터 선택되는 바나듐 옥사이드 또는 설파이드이다.

적합한 촉매 개질제는 ZnBr₂, ZnCl₂, MgBr_2,, MgO, Fe, FeCl₂, FeCl₃, Fe(OAc)₂로 구성된 그룹으로부터 선택되는 루이스산이다.

바람직한 적합한 촉매 개질제는 ZnBr₂, FeCl₃, Fe(OAc)₂로 구성된 그룹으로부터 선택되는 루이스산이다.

적합한 촉매 개질제는 테트라메틸암모늄 아이오다이드, n-테트라에틸암모늄 아이오다이드, n-테트라부틸암모늄 아이오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB), n-테트라메틸암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드, n-테트라부틸-암모늄클로라이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 테트라알킬암모늄 염이다.

바람직한 적합한 촉매 개질제는 n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 테트라알킬암모늄 염이다.

적합한 촉매 개질제는 NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr, MgBr₂, AlCl₃, CeCl₃, CuCl, CuBr, CuI, CuBr₂로 구성된 그룹으로부터 선택되는 무기 염이다.

바람직한 적합한 촉매 개질제는 NaBr, NaI, KBr, KI, CuI로 구성된 그룹으로부터 선택되는 무기 염이다.

적합한 촉매 개질제는 알킬아민, 벤질아민, 피리딘, 모르폴린, 폴리아민, 아미딘 (예: 시놀린)인 아민이다.

바람직한 적합한 촉매 개질제는 시놀린인 아민이다.

더 바람직한 촉매 개질제는 다음 중에서 선택된다:

a) 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 2,2'-티오비스에탄올, 디페닐 설파이드, 티오페놀, 티오아니솔, 설폴란, 티오우레아, Na₂S₂O₃-xH₂O, Na₂S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유기 황-함유 화합물;

b) V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드, V(III) 설파이드, NH₄VO₃로 구성된 그룹으로부터 선택되는 바나듐 옥사이드 또는 설파이드;

c) PPh₃로 구성된 그룹으로부터 선택되는 인을 포함하는 무기 또는 유기 화합물;

d) ZnBr₂, ZnCl₂, MgBr₂ _,MgO, FeCl₂, FeCl₃, Fe(OAc)₂로 구성된 그룹으로부터 선택되는 루이스산_.

e) 테트라메틸암모늄 아이오다이드, n-테트라에틸암모늄 아이오다이드, n-테트라부틸암모늄 아이오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB), n-테트라메틸-암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드, n-테트라부틸암모늄클로라이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 테트라알킬암모늄 염.

f) NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiBr, MgBr₂, AlCl₃, CeCl₃, CuCl, CuBr, CuI, CuBr₂로 구성된 그룹으로부터 선택되는 무기 염,

g) Mo(CO)₆로 구성된 그룹으로부터 선택되는 몰리브덴 함유 화합물_,

h) 시놀린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 아민.

보다 더 바람직한 촉매 개질제는 다음 중에서 선택된다:

a)테트라하이드로티오펜, 2-머캅토페놀, 시스테인, 3,6-디티아 1,8 옥타디올, 티오우레아, Na₂S₂O₃-xH₂O, Na₂S 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 유기 황-함유 화합물;

b) V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드, V(III) 설파이드, NH₄VO₃로 구성된 그룹으로부터 선택되는 바나듐 옥사이드 또는 설파이드_;

c) PPh₃로 구성된 그룹으로부터 선택되는 인을 포함하는 무기 또는 유기 화합물,

d) ZnBr₂, MgO, FeCl₃, Fe(OAc)₂로 구성된 그룹으로부터 선택되는 루이스산_;

e) n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 테트라알킬암모늄 염;

f) NaBr, NaI, KBr, KI, CuI로 구성된 그룹으로부터 선택되는 무기 염,

g) Mo(CO)₆로 구성된 그룹으로부터 선택되는 몰리브덴 함유 화합물,

h) 시놀린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 아민.

바람직한 촉매 개질제는 황-함유 화합물, 테트라알킬암모늄 할라이드, 알칼리 할라이드 및 기타 금속 할라이드이다. 그밖의 바람직한 촉매 개질제는 할라이드 함유 화합물, 특히, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 할라이드 함유 촉매 개질제 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이다. 촉매 개질제가 비프론톤성 화합물, 즉 수소를 줄 수 없는 본원에 열거된 화합물로부터 선택되는 것이 또한 바람직하다.

더 바람직한 촉매 개질제는 3,6-디티아-1,8-옥타디올, CuI, FeBr₃, FeCl₃, Fe(OAc)_2, KI, KBr, MgBr₂, MgO, NaBr, NaI, NH₄VO₃, 시놀린, n-테트라메틸암모늄 아이오다이드, n-테트라에틸암모늄 아이오다이드, n-테트라부틸암모늄 아이오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB), n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB), n-테트라메틸암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드, n-테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄올, 티오우레아, V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드, V(III) 설파이드, ZnBr₂이다.

보다 더 바람직한 촉매 개질제는 3,6-디티아-1,8-옥타디올, CuI, FeBr₃, FeCl₃, Fe(OAc)₂ _, KI, KBr, MgBr₂, MgO, NaBr, NaI, NH₄VO₃, 시놀린, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄올, 티오우레아, V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드, V(III) 설파이드, ZnBr₂이다. 더욱 더 바람직한 개질제는 3,6-디티아-1,8-옥타디올, FeBr₃, FeCl₃, Fe(OAc)₂ _, KBr, MgBr₂, MgO, NaBr, NH₄VO₃, 시놀린, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄올, V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드, ZnBr₂이다_.

일 실시양태에서, 적합한 개질제는 유기 황-함유 화합물 (예: 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 2,2'-티오비스에탄올, 디페닐 설파이드, 티오페놀, 티오아니솔, 설폴란, 티오우레아), MgO, 아민, 예컨대 알킬아민, 벤질아민, 피리딘, 모르폴린, 폴리아민, 아미딘, 아인산 및 그의 유도체, 금속 이온 및 염, 또는 무기/유기 인과 바나듐 또는 몰리브덴 화합물의 배합물, 바나듐 옥사이드 또는 설파이드, NH₄VO₃, 루이스산 (예: ZnBr₂, ZnCl₂, MgBr₂ _,Fe 또는 염 예를 들어 FeCl₂, FeCl₃, Fe(OAc)₂), 테트라알킬암모늄 염 (예: 아이오다이드, 브로마이드 및 클로라이드), 무기 염, 예컨대 알칼리 할라이드 (예: NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr KI, LiBr) 또는 MgBr₂, AlCl₃, CeCl₃, CuCl, CuBr, CuI, CuBr₂이다_.

다른 실시양태에서, 개질제는 황-함유 화합물, 테트라알킬암모늄 할라이드, 알칼리 할라이드 및 기타 금속 할라이드이다_.

다른 실시양태에서, 개질제는 3,6-디티아-1,8-옥타디올, CuI, FeBr₃, FeCl₃, Fe(OAc)₂ _, KI, KBr, MgBr₂, MgO, NaBr, NaI, NH₄VO₃, n-테트라메틸암모늄 아이오다이드, n-테트라에틸암모늄 아이오다이드, n-테트라부틸암모늄 아이오다이드, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드, n-테트라메틸암모늄 클로라이드, n-테트라에틸암모늄 클로라이드, n-테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄올, 티오우레아, V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드, V(III) 설파이드, ZnBr₂이다_.

다른 실시양태에서, 개질제는 3,6-디티아-1,8-옥타디올, CuI, FeBr₃, FeCl₃, Fe(OAc)_2, KI, KBr, MgBr₂, MgO, NaBr, NaI, NH₄VO₃, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄올, 티오우레아, V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드, V(III) 설파이드, ZnBr₂이다. 더욱 더 바람직한 개질제는 3,6-디티아-1,8-옥타디올, FeBr₃, FeCl₃, Fe(OAc)_2, KBr, MgBr₂, MgO, NaBr, NH₄VO₃, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄올, V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드, ZnBr₂이다_.

일 실시양태에서, 개질제의 바람직한 양은 반응에 사용된 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.0000001 당량 내지 약 10 당량 범위, 보다 바람직하게는 0.001 당량 내지 2 당량 범위, 보다 더욱 바람직하게는 0.01 당량 내지 0.2 당량 범위, 가장 바람직하게는 0.1 당량 내지 0.2 당량 범위이다.

촉매 개질제의 정의로부터의 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 유기산 및 무기산은 제외된다. 여기서 특히 유기산이 제외되며, 특히 아세트산 및 황산뿐만 아니라 아황산이 제외된다. 아세트산이 본 발명에 따른 촉매 개질제의 정의로부터 제와되는 것이 더욱 바람직하다.

또한 전술한 바람직한 그룹으로부터 황 함유 화합물, 테트라알킬암모늄 할라이드, 알칼리 할라이드 및 다른 금속 할라이드 유기 및 무기산, 특히 황 함유 산을 포함하는 촉매 개질제가 제외되는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 유기 및/또는 무기산 및/또는 CuI, NaI, KI, 티오우레아 및 V (III) 설파이드로 구성된 그룹의 하나 이상의 화합물이 제외된 촉매 개질제가 사용된다.

이론에 구애 없이, 본 발명의 방법에서, 산은 촉매, 특히 팔라듐 촉매를 마스킹하여 보호하기 위해 사용된다. 수소 첨가 반응 동안 촉매 독으로서 작용하고 촉매를 거의 즉각적으로 무력화시키고 불활성화시키는 유리 아민 화합물이 형성되어 원하는 반응 생성물의 수율을 상당히 감소시킨다. 본 발명의 수소화 공정에서 산을 사용함으로써 촉매의 재순환 비율을 높일 수 있고, 이는 수율 및 경제적 공정 관리를 더욱 향상시킨다.

또한, 놀랍게도, 재순환된 촉매는 사용된 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 바람직하게는 약 0.0000001 당량 내지 0.05 당량 범위, 보다 바람직하게는 0.0001 당량 내지 0.03 당량 범위, 더욱 더 바람직하게는 0.001 당량 내지 0.02 당량 범위의 실질적으로 낮은 개질제 양에 의해 마스킹되어 보호될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 바람직한 방법은 촉매가 재순환되고 개질제의 양이 마지막에 언급된 범위인 것을 제외하고는 수소화 절차가 이전과 동일한 조건하에 반복되는 방법이다.

본 발명에 따른 수소화 반응에 사용하기에 적합한 산은 양성자 공여 화합물이다. 아세트산 (CH₃CO₂H), 트리플루오로아세트산 (CF₃CO₂H), 시트르산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 포름산 또는 황산 (H₂SO₄), 인산 (H₃PO₄)이다.

단계 (A1)의 수소화 반응에 바람직한 산은 아세트산 (CH₃CO₂H), 메탄설폰산 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

단계 (A1)의 수소화 반응에 대해 보다 바람직한 산은 아세트산 (CH₃CO₂H) 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

수소화 반응을 위한 가장 바람직한 산은 H₂SO₄이다.

본 발명에 따른 수소화 반응에서 첨가제로서 유기 또는 무기 산을 반응에 사용된 화학식 (II)의 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.1 당량 내지 약 100 당량 범위, 보다 바람직하게는 2 당량 내지 약 10 당량의 범위, 가장 바람직하게는 0.5 당량 내지 2 당량의 범위로 사용되는 것이 바람직하다.

단계 (A1)의 수소화 반응에 이어지는 추가 단계에서 산이 또한 임의로 첨가될 수 있다. 특히, 단계 (A3)에서 임의로 산이 유기상에 첨가될 수 있다. 여기서, 상기 정의된 산은 단독으로 또는 이들의 혼합물로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 단계 (A3)에서 HCl 또는 H₂SO₄는 수성 및/또는 가스 형태로 사용된다. 여기서, 산을 0.1 당량 내지 약 100 당량 범위, 보다 바람직하게는 0.2 당량 내지 약 10 당량 범위, 가장 바람직하게는 0.5 당량 내지 약 5 당량 범위의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다.

수소화 반응은 임의의 적합한 반응 조건에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 수소화 반응은 배치, 반/배치 또는 고정층 조건 및 연속 수소화 반응 공정하에서 수행될 것이다.

일 실시양태에서, 수소화 반응은 배치식 또는 고정층 조건하에서 수행될 것이다.

본원에서, 수소화 반응은 배치식, 반배치식 또는 연속 슬러리 반응기에서 수행된다. 반배치식 수소화는 니트릴 (산의 존재 및 부재 또는 개질제의 존재 및 부재)을 용매 중에 (또는 없이) 촉매 슬러리에 공급한다. 이 모드에서 촉매에 대한 니트릴의 비율은 배치식 공정에 비해 낮다. 연속 모드의 배치 또는 반배치식 공정과 달리, 생성물은 첨가된 니트릴과 동일한 속도로 제거된다.

본 발명에 따라 촉매, 개질제 및 산의 다음 조합이 사용될 수 있다:

표 1

c1+m1+a1, c1+m2+a1, c1+m3+a1, c1+m4+a1, c1+m5+a1, c1+m6+a1, c1+m7+a1, c1+m8+a1, c1+m9+a1, c1+m10+a1, c1+m11+a1, c1+m12+a1, c1+m13+a1, c1+m14+a1, c1+m15+a1, c1+m16+a1, c1+m17+a1, c1+m18+a1, c1+m19+a1, c1+m20+a1, c1+m21+a1, c1+m22+a1, c1+m23+a1, c1+m24+a1, c1+m25+a1, c1+m26+a1, c1+m27+a1, c1+m28+a1, c1+m29+a1, c1+m30+a1, c1+m31+a1, c1+m32+a1, c1+m33+a1, c1+m34+a1, c1+m35+a1, c1+m36+a1, c1+m37+a1, c1+m38+a1, c1+m39+a1, c1+m40+a1, c1+m41+a1, c1+m42+a1, c1+m43+a1, c1+m44+a1, c1+m45+a1, c1+m46+a1, c1+m47+a1, c1+m48+a1, c1+m49+a1, c1+m50+a1, c1+m51+a1, c1+m1+a2, c1+m2+a2, c1+m3+a2, c1+m4+a2, c1+m5+a2, c1+m6+a2, c1+m7+a2, c1+m8+a2, c1+m9+a2, c1+m10+a2, c1+m11+a2, c1+m12+a2, c1+m13+a2, c1+m14+a2, c1+m15+a2, c1+m16+a2, c1+m17+a2, c1+m18+a2, c1+m19+a2, c1+m20+a2, c1+m21+a2, c1+m22+a2, c1+m23+a2, c1+m24+a2, c1+m25+a2, c1+m26+a2, c1+m27+a2, c1+m28+a2, c1+m29+a2, c1+m30+a2, c1+m31+a2, c1+m32+a2, c1+m33+a2, c1+m34+a2, c1+m35+a2, c1+m36+a2, c1+m37+a2, c1+m38+a2, c1+m39+a2, c1+m40+a2, c1+m41+a2, c1+m42+a2, c1+m43+a2, c1+m44+a2, c1+m45+a2, c1+m46+a2, c1+m47+a2, c1+m48+a2, c1+m49+a2, c1+m50+a2, c1+m51+a2, c1+m1+a3, c1+m2+a3, c1+m3+a3, c1+m4+a3, c1+m5+a3, c1+m6+a3, c1+m7+a3, c1+m8+a3, c1+m9+a3, c1+m10+a3, c1+m11+a3, c1+m12+a3, c1+m13+a3, c1+m14+a3, c1+m15+a3, c1+m16+a3, c1+m17+a3, c1+m18+a3, c1+m19+a3, c1+m20+a3, c1+m21+a3, c1+m22+a3, c1+m23+a3, c1+m24+a3, c1+m25+a3, c1+m26+a3, c1+m27+a3, c1+m28+a3, c1+m29+a3, c1+m30+a3, c1+m31+a3, c1+m32+a3, c1+m33+a3, c1+m34+a3, c1+m35+a3, c1+m36+a3, c1+m37+a3, c1+m38+a3, c1+m39+a3, c1+m40+a3, c1+m41+a3, c1+m42+a3, c1+m43+a3, c1+m44+a3, c1+m45+a3, c1+m46+a3, c1+m47+a3, c1+m48+a3, c1+m49+a3, c1+m50+a3, c1+m51+a3,

c2+m1+a1, c2+m2+a1, c2+m3+a1, c2+m4+a1, c2+m5+a1, c2+m6+a1, c2+m7+a1, c2+m8+a1, c2+m9+a1, c2+m10+a1, c2+m11+a1, c2+m12+a1, c2+m13+a1, c2+m14+a1, c2+m15+a1, c2+m16+a1, c2+m17+a1, c2+m18+a1, c2+m19+a1, c2+m20+a1, c2+m21+a1, c2+m22+a1, c2+m23+a1, c2+m24+a1, c2+m25+a1, c2+m26+a1, c2+m27+a1, c2+m28+a1, c2+m29+a1, c2+m30+a1, c2+m31+a1, c2+m32+a1, c2+m33+a1, c2+m34+a1, c2+m35+a1, c2+m36+a1, c2+m37+a1, c2+m38+a1, c2+m39+a1, c2+m40+a1, c2+m41+a1, c2+m42+a1, c2+m43+a1, c2+m44+a1, c2+m45+a1, c2+m46+a1, c2+m47+a1, c2+m48+a1, c2+m49+a1, c2+m50+a1, c2+m51+a1, c2+m1+a2, c2+m2+a2, c2+m3+a2, c2+m4+a2, c2+m5+a2, c2+m6+a2, c2+m7+a2, c2+m8+a2, c2+m9+a2, c2+m10+a2, c2+m11+a2, c2+m12+a2, c2+m13+a2, c2+m14+a2, c2+m15+a2, c2+m16+a2, c2+m17+a2, c2+m18+a2, c2+m19+a2, c2+m20+a2, c2+m21+a2, c2+m22+a2, c2+m23+a2, c2+m24+a2, c2+m25+a2, c2+m26+a2, c2+m27+a2, c2+m28+a2, c2+m29+a2, c2+m30+a2, c2+m31+a2, c2+m32+a2, c2+m33+a2, c2+m34+a2, c2+m35+a2, c2+m36+a2, c2+m37+a2, c2+m38+a2, c2+m39+a2, c2+m40+a2, c2+m41+a2, c2+m42+a2, c2+m43+a2, c2+m44+a2, c2+m45+a2, c2+m46+a2, c2+m47+a2, c2+m48+a2, c2+m49+a2, c2+m50+a2, c2+m51+a2, c2+m1+a3, c2+m2+a3, c2+m3+a3, c2+m4+a3, c2+m5+a3, c2+m6+a3, c2+m7+a3, c2+m8+a3, c2+m9+a3, c2+m10+a3, c2+m11+a3, c2+m12+a3, c2+m13+a3, c2+m14+a3, c2+m15+a3, c2+m16+a3, c2+m17+a3, c2+m18+a3, c2+m19+a3, c2+m20+a3, c2+m21+a3, c2+m22+a3, c2+m23+a3, c2+m24+a3, c2+m25+a3, c2+m26+a3, c2+m27+a3, c2+m28+a3, c2+m29+a3, c2+m30+a3, c2+m31+a3, c2+m32+a3, c2+m33+a3, c2+m34+a3, c2+m35+a3, c2+m36+a3, c2+m37+a3, c2+m38+a3, c2+m39+a3, c2+m40+a3, c2+m41+a3, c2+m42+a3, c2+m43+a3, c2+m44+a3, c2+m45+a3, c2+m46+a3, c2+m47+a3, c2+m48+a3, c2+m49+a3, c2+m50+a3, c2+m51+a3,

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c4+m1+a1, c4+m2+a1, c4+m3+a1, c4+m4+a1, c4+m5+a1, c4+m6+a1, c4+m7+a1, c4+m8+a1, c4+m9+a1, c4+m10+a1, c4+m11+a1, c4+m12+a1, c4+m13+a1, c4+m14+a1, c4+m15+a1, c4+m16+a1, c4+m17+a1, c4+m18+a1, c4+m19+a1, c4+m20+a1, c4+m21+a1, c4+m22+a1, c4+m23+a1, c4+m24+a1, c4+m25+a1, c4+m26+a1, c4+m27+a1, c4+m28+a1, c4+m29+a1, c4+m30+a1, c4+m31+a1, c4+m32+a1, c4+m33+a1, c4+m34+a1, c4+m35+a1, c4+m36+a1, c4+m37+a1, c4+m38+a1, c4+m39+a1, c4+m40+a1, c4+m41+a1, c4+m42+a1, c4+m43+a1, c4+m44+a1, c4+m45+a1, c4+m46+a1, c4+m47+a1, c4+m48+a1, c4+m49+a1, c4+m50+a1, c4+m51+a1, c4+m1+a2, c4+m2+a2, c4+m3+a2, c4+m4+a2, c4+m5+a2, c4+m6+a2, c4+m7+a2, c4+m8+a2, c4+m9+a2, c4+m10+a2, c4+m11+a2, c4+m12+a2, c4+m13+a2, c4+m14+a2, c4+m15+a2, c4+m16+a2, c4+m17+a2, c4+m18+a2, c4+m19+a2, c4+m20+a2, c4+m21+a2, c4+m22+a2, c4+m23+a2, c4+m24+a2, c4+m25+a2, c4+m26+a2, c4+m27+a2, c4+m28+a2, c4+m29+a2, c4+m30+a2, c4+m31+a2, c4+m32+a2, c4+m33+a2, c4+m34+a2, c4+m35+a2, c4+m36+a2, c4+m37+a2, c4+m38+a2, c4+m39+a2, c4+m40+a2, c4+m41+a2, c4+m42+a2, c4+m43+a2, c4+m44+a2, c4+m45+a2, c4+m46+a2, c4+m47+a2, c4+m48+a2, c4+m49+a2, c4+m50+a2, c4+m51+a2, c4+m1+a3, c4+m2+a3, c4+m3+a3, c4+m4+a3, c4+m5+a3, c4+m6+a3, c4+m7+a3, c4+m8+a3, c4+m9+a3, c4+m10+a3, c4+m11+a3, c4+m12+a3, c4+m13+a3, c4+m14+a3, c4+m15+a3, c4+m16+a3, c4+m17+a3, c4+m18+a3, c4+m19+a3, c4+m20+a3, c4+m21+a3, c4+m22+a3, c4+m23+a3, c4+m24+a3, c4+m25+a3, c4+m26+a3, c4+m27+a3, c4+m28+a3, c4+m29+a3, c4+m30+a3, c4+m31+a3, c4+m32+a3, c4+m33+a3, c4+m34+a3, c4+m35+a3, c4+m36+a3, c4+m37+a3, c4+m38+a3, c4+m39+a3, c4+m40+a3, c4+m41+a3, c4+m42+a3, c4+m43+a3, c4+m44+a3, c4+m45+a3, c4+m46+a3, c4+m47+a3, c4+m48+a3, c4+m49+a3, c4+m50+a3, c4+m51+a3,

c5+m1+a1, c5+m2+a1, c5+m3+a1, c5+m4+a1, c5+m5+a1, c5+m6+a1, c5+m7+a1, c5+m8+a1, c5+m9+a1, c5+m10+a1, c5+m11+a1, c5+m12+a1, c5+m13+a1, c5+m14+a1, c5+m15+a1, c5+m16+a1, c5+m17+a1, c5+m18+a1, c5+m19+a1, c5+m20+a1, c5+m21+a1, c5+m22+a1, c5+m23+a1, c5+m24+a1, c5+m25+a1, c5+m26+a1, c5+m27+a1, c5+m28+a1, c5+m29+a1, c5+m30+a1, c5+m31+a1, c5+m32+a1, c5+m33+a1, c5+m34+a1, c5+m35+a1, c5+m36+a1, c5+m37+a1, c5+m38+a1, c5+m39+a1, c5+m40+a1, c5+m41+a1, c5+m42+a1, c5+m43+a1, c5+m44+a1, c5+m45+a1, c5+m46+a1, c5+m47+a1, c5+m48+a1, c5+m49+a1, c5+m50+a1, c5+m51+a1, c5+m1+a2, c5+m2+a2, c5+m3+a2, c5+m4+a2, c5+m5+a2, c5+m6+a2, c5+m7+a2, c5+m8+a2, c5+m9+a2, c5+m10+a2, c5+m11+a2, c5+m12+a2, c5+m13+a2, c5+m14+a2, c5+m15+a2, c5+m16+a2, c5+m17+a2, c5+m18+a2, c5+m19+a2, c5+m20+a2, c5+m21+a2, c5+m22+a2, c5+m23+a2, c5+m24+a2, c5+m25+a2, c5+m26+a2, c5+m27+a2, c5+m28+a2, c5+m29+a2, c5+m30+a2, c5+m31+a2, c5+m32+a2, c5+m33+a2, c5+m34+a2, c5+m35+a2, c5+m36+a2, c5+m37+a2, c5+m38+a2, c5+m39+a2, c5+m40+a2, c5+m41+a2, c5+m42+a2, c5+m43+a2, c5+m44+a2, c5+m45+a2, c5+m46+a2, c5+m47+a2, c5+m48+a2, c5+m49+a2, c5+m50+a2, c5+m51+a2, c5+m1+a3, c5+m2+a3, c5+m3+a3, c5+m4+a3, c5+m5+a3, c5+m6+a3, c5+m7+a3, c5+m8+a3, c5+m9+a3, c5+m10+a3, c5+m11+a3, c5+m12+a3, c5+m13+a3, c5+m14+a3, c5+m15+a3, c5+m16+a3, c5+m17+a3, c5+m18+a3, c5+m19+a3, c5+m20+a3, c5+m21+a3, c5+m22+a3, c5+m23+a3, c5+m24+a3, c5+m25+a3, c5+m26+a3, c5+m27+a3, c5+m28+a3, c5+m29+a3, c5+m30+a3, c5+m31+a3, c5+m32+a3, c5+m33+a3, c5+m34+a3, c5+m35+a3, c5+m36+a3, c5+m37+a3, c5+m38+a3, c5+m39+a3, c5+m40+a3, c5+m41+a3, c5+m42+a3, c5+m43+a3, c5+m44+a3, c5+m45+a3, c5+m46+a3, c5+m47+a3, c5+m48+a3, c5+m49+a3, c5+m50+a3, c5+m51+a3,

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c18+m1+a1, c18+m2+a1, c18+m3+a1, c18+m4+a1, c18+m5+a1, c18+m6+a1, c18+m7+a1, c18+m8+a1, c18+m9+a1, c18+m10+a1, c18+m11+a1, c18+m12+a1, c18+m13+a1, c18+m14+a1, c18+m15+a1, c18+m16+a1, c18+m17+a1, c18+m18+a1, c18+m19+a1, c18+m20+a1, c18+m21+a1, c18+m22+a1, c18+m23+a1, c18+m24+a1, c18+m25+a1, c18+m26+a1, c18+m27+a1, c18+m28+a1, c18+m29+a1, c18+m30+a1, c18+m31+a1, c18+m32+a1, c18+m33+a1, c18+m34+a1, c18+m35+a1, c18+m36+a1, c18+m37+a1, c18+m38+a1, c18+m39+a1, c18+m40+a1, c18+m41+a1, c18+m42+a1, c18+m43+a1, c18+m44+a1, c18+m45+a1, c18+m46+a1, c18+m47+a1, c18+m48+a1, c18+m49+a1, c18+m50+a1, c18+m51+a1, c18+m1+a2, c18+m2+a2, c18+m3+a2, c18+m4+a2, c18+m5+a2, c18+m6+a2, c18+m7+a2, c18+m8+a2, c18+m9+a2, c18+m10+a2, c18+m11+a2, c18+m12+a2, c18+m13+a2, c18+m14+a2, c18+m15+a2, c18+m16+a2, c18+m17+a2, c18+m18+a2, c18+m19+a2, c18+m20+a2, c18+m21+a2, c18+m22+a2, c18+m23+a2, c18+m24+a2, c18+m25+a2, c18+m26+a2, c18+m27+a2, c18+m28+a2, c18+m29+a2, c18+m30+a2, c18+m31+a2, c18+m32+a2, c18+m33+a2, c18+m34+a2, c18+m35+a2, c18+m36+a2, c18+m37+a2, c18+m38+a2, c18+m39+a2, c18+m40+a2, c18+m41+a2, c18+m42+a2, c18+m43+a2, c18+m44+a2, c18+m45+a2, c18+m46+a2, c18+m47+a2, c18+m48+a2, c18+m49+a2, c18+m50+a2, c18+m51+a2, c18+m1+a3, c18+m2+a3, c18+m3+a3, c18+m4+a3, c18+m5+a3, c18+m6+a3, c18+m7+a3, c18+m8+a3, c18+m9+a3, c18+m10+a3, c18+m11+a3, c18+m12+a3, c18+m13+a3, c18+m14+a3, c18+m15+a3, c18+m16+a3, c18+m17+a3, c18+m18+a3, c18+m19+a3, c18+m20+a3, c18+m21+a3, c18+m22+a3, c18+m23+a3, c18+m24+a3, c18+m25+a3, c18+m26+a3, c18+m27+a3, c18+m28+a3, c18+m29+a3, c18+m30+a3, c18+m31+a3, c18+m32+a3, c18+m33+a3, c18+m34+a3, c18+m35+a3, c18+m36+a3, c18+m37+a3, c18+m38+a3, c18+m39+a3, c18+m40+a3, c18+m41+a3, c18+m42+a3, c18+m43+a3, c18+m44+a3, c18+m45+a3, c18+m46+a3, c18+m47+a3, c18+m48+a3, c18+m49+a3, c18+m50+a3, c18+m51+a3,

c19+m1+a1, c19+m2+a1, c19+m3+a1, c19+m4+a1, c19+m5+a1, c19+m6+a1, c19+m7+a1, c19+m8+a1, c19+m9+a1, c19+m10+a1, c19+m11+a1, c19+m12+a1, c19+m13+a1, c19+m14+a1, c19+m15+a1, c19+m16+a1, c19+m17+a1, c19+m18+a1, c19+m19+a1, c19+m20+a1, c19+m21+a1, c19+m22+a1, c19+m23+a1, c19+m24+a1, c19+m25+a1, c19+m26+a1, c19+m27+a1, c19+m28+a1, c19+m29+a1, c19+m30+a1, c19+m31+a1, c19+m32+a1, c19+m33+a1, c19+m34+a1, c19+m35+a1, c19+m36+a1, c19+m37+a1, c19+m38+a1, c19+m39+a1, c19+m40+a1, c19+m41+a1, c19+m42+a1, c19+m43+a1, c19+m44+a1, c19+m45+a1, c19+m46+a1, c19+m47+a1, c19+m48+a1, c19+m49+a1, c19+m50+a1, c19+m51+a1, c19+m1+a2, c19+m2+a2, c19+m3+a2, c19+m4+a2, c19+m5+a2, c19+m6+a2, c19+m7+a2, c19+m8+a2, c19+m9+a2, c19+m10+a2, c19+m11+a2, c19+m12+a2, c19+m13+a2, c19+m14+a2, c19+m15+a2, c19+m16+a2, c19+m17+a2, c19+m18+a2, c19+m19+a2, c19+m20+a2, c19+m21+a2, c19+m22+a2, c19+m23+a2, c19+m24+a2, c19+m25+a2, c19+m26+a2, c19+m27+a2, c19+m28+a2, c19+m29+a2, c19+m30+a2, c19+m31+a2, c19+m32+a2, c19+m33+a2, c19+m34+a2, c19+m35+a2, c19+m36+a2, c19+m37+a2, c19+m38+a2, c19+m39+a2, c19+m40+a2, c19+m41+a2, c19+m42+a2, c19+m43+a2, c19+m44+a2, c19+m45+a2, c19+m46+a2, c19+m47+a2, c19+m48+a2, c19+m49+a2, c19+m50+a2, c19+m51+a2, c19+m1+a3, c19+m2+a3, c19+m3+a3, c19+m4+a3, c19+m5+a3, c19+m6+a3, c19+m7+a3, c19+m8+a3, c19+m9+a3, c19+m10+a3, c19+m11+a3, c19+m12+a3, c19+m13+a3, c19+m14+a3, c19+m15+a3, c19+m16+a3, c19+m17+a3, c19+m18+a3, c19+m19+a3, c19+m20+a3, c19+m21+a3, c19+m22+a3, c19+m23+a3, c19+m24+a3, c19+m25+a3, c19+m26+a3, c19+m27+a3, c19+m28+a3, c19+m29+a3, c19+m30+a3, c19+m31+a3, c19+m32+a3, c19+m33+a3, c19+m34+a3, c19+m35+a3, c19+m36+a3, c19+m37+a3, c19+m38+a3, c19+m39+a3, c19+m40+a3, c19+m41+a3, c19+m42+a3, c19+m43+a3, c19+m44+a3, c19+m45+a3, c19+m46+a3, c19+m47+a3, c19+m48+a3, c19+m49+a3, c19+m50+a3, c19+m51+a3,

압력

본 발명에 따른 촉매적 수소화는 바람직하게는 고압 (즉, 최대 약 600 bar)하에, 바람직하게는 수소 기체 분위기의 오토클레이브에서, 바람직하게는 반배치 수소화 공정으로 수행된다. (추가의) 압력 증가는 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체의 공급에 의할 수 있다. 본 발명에 따른 수소화는 바람직하게는 약 0 내지 약 300 bar 범위의 수소 압력, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 200 bar 범위의 수소 압력에서 수행된다. 바람직한 수소 압력 범위는 또한 약 0.5 내지 약 150 bar이다.

일 실시양태에서, 본 발명에 따른 촉매적 수소화는 바람직하게는 고압 (즉, 최대 약 200 bar)하에 수행된다.

본 발명에 따른 수소 압력은 또한 공정 중에 변화할 수 있다.

필요하다면, 발열 반응으로부터 열을 발산하기 위한 적합한 수단이 적용될 수 있다.

온도

본 발명에 따른 촉매적 수소화는 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 200 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도, 가장 바람직하게는 약 5 내지 70 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

용매

촉매적 수소화는 또한 용매없이 수행될 수 있다. 그러나, 용매 (희석제)의 존재하에 본 발명에 따른 방법을 수행하는 것이 일반적으로 유리하다. 용매는 반응 혼합물이 전 공정에서 효율적으로 교반될 수 있는 양으로 유리하게 사용된다. 유리하게는, 사용되는 니트릴을 기준으로, 1 내지 50배 양의 용매, 바람직하게는 2 내지 40배 양의 용매, 보다 바람직하게는 2 내지 30배 양의 용매가 사용된다

본 발명에 따른 수소화 공정의 수행을 위한 유용한 용매는 물, 및 반응 조건하에서 비활성인 모든 유기 용매를 포함하며, 사용되는 용매의 유형은 반응 과정의 유형, 보다 구체적으로는 사용된 촉매의 유형 및/또는 수소 공급원 (기체 수소의 도입 또는 동소 생성)에 따라 다르다. 본 발명에 따라 용매는 또한, 순수한 용매의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명에 따른 적합한 용매는 물, 산, 예컨대 아세트산, 무수 아세트산, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, t-아밀 알콜, 벤질 알콜, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 2-부톡시에탄올, 사이클로헥산올, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 2-에톡시에탄올, 에탄올아민, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 헥산올, 헥실렌 글리콜, 이소아밀 알콜, 이소부탄올, 2-메톡시에탄올, 1-옥탄올, 펜탄올, 프로필렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜; 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 메틸 사이클로펜틸 에테르, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르, 석유 에테르, 리그로인 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르; 케톤, 예컨대 아세톤, 사이클로헥사논, 3-펜타논, 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 트리부틸아민, tert-아밀 메틸 에테르 (TAME), N-메틸 모르폴린, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 메틸 사이클로헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 불소 및 염소 원자로 치환될 수 있는 공업용 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠, 예를 들어 40 ℃ 내지 250 ℃ 비등 범위의 성분들을 가지는 화이트 스피릿, 시멘, 70 ℃ 내지 190 ℃ 비등 범위 내의 석유 분획, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠. 에스테르, 예컨대 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 2-메톡시에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 프로필 글리콜 메틸에테르 아세테이트, 카보네이트, 예컨대 프로필렌 카보네이트, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 2-피롤리돈 및 N-메틸 피롤리돈이다.

본 발명에 따른 방법에서, 용매로서 알콜 또는 사이클릭 에테르를 사용하는 것이 바람직하다. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 테트라하이드로푸란 또는 메틸테트라하이드로푸란이 바람직하다. 앞서 언급한 용매 중에서 메탄올이 바람직하다. 수소화 반응에 사용되는 적합한 용매의 그룹으로부터 아세트산 및 무수아세트산과 같은 산을 제외하는 것이 더 바람직하다.

수소화 단계 (A1) 이후의 추가 공정 단계에서 사용될 수 있는 용매는 수소화 단계 (A1)에 대해 상기 정의된 바와 같은 용매 중에서 독립적으로부터 선택될 수 있다.

단계 (A1), (A3) 및 (A4)에서 사용될 수 있는 용매는 동일하거나 상이할 수 있고 각 경우 독립적으로 용매의 혼합물, 특히 물을 포함하는 혼합물 또는 하나의 성분만으로 구성된 용매로서 사용될 수 있다.

단계 (B1)에 대한 반응 조건은 단계 (A1)에 대해 상기 정의된 바와 같은 반응 조건 중에서 독립적으로부터 선택될 수 있다.

단계 (B1a)에 대한 적합한 염기는 Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO₃, NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂와 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기이다. 단계 (B1a)에서 Na₂CO₃, K₂CO₃, NaOH, KOH 및 Ca(OH)₂가 특히 바람직하다. NaOH, KOH, Ca(OH)₂가 보다 특히 바람직하다. NaOH, KOH가 가장 바람직하다. 바람직하게는, 단계 (B1a)에서, 본원에서 정의된 바와 같은 염기는 pH를 pH 4 내지 12의 값, 보다 바람직하게는 6 내지 9의 값으로 조정하기 위해 촉매를 여과 제거한 후에 화학식 (III)의 2-메틸아미노피리딘 유도체를 포함하는 반응 혼합물에 첨가된다.

단계 (B2)에 대한 적합한 염기는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-펜탄올, 벤질 알콜, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 2-부톡시에탄올, 사이클로헥산올, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 헥산올, 헥실렌 글리콜, 이소펜탄올, 이소부탄올, 2-메톡시에탄올, 1-옥탄올, 펜탄올, 프로필렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜; 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 메틸 사이클로펜틸에테르, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르, 석유 에테르, 리그로인 및 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드의 폴리에테르; 탄화수소, 예컨대 크실렌, 크실렌, 에틸벤젠 또는 물 또는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 2-피롤리돈 및 N-메틸피롤리돈과 같은 다른 용매이다. 물 및 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, n-부탄올, 이소부탄올이 바람직하다. 물 및 메탄올이 특히 바람직하다.

상기 단계 (B2)에 적합한 염기는 Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO₃ _,NaOH, KOH, Ca(OH)₂와 같은 무기 염기이다._.NaOH, KOH, Ca(OH)₂가 바람직하다_. NaOH 및 KOH가 가장 바람직하다.

공정 단계 (B2)는 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 +150 ℃ 범위의 온도, 보다 바람직하게는 약 +10 ℃ 내지 약 +100 ℃ 범위의 온도, 가장 바람직하게는 약 +20 ℃ 내지 +50 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

단계 (B3)에 적합한 산은 염산 (HCl), 황산 (H₂SO₄), 인산 (H₃PO₄)과 같은 무기산 또는 아세트산 (CH₃CO₂H), 트리플루오로아세트산 (CF₃CO₂H), 시트르산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 포름산과 같은 유기산이다. 바람직하게는, 단계 (B3)에서, pH를 1 내지 6, 매우 바람직하게는 2 내지 4의 값으로 조정하기 위해 본원에서 정의된 바와 같은 산이 반응 혼합물에 첨가된다.

단계 (B4)에 적합한 용매는 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로 헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 메틸 사이클로펜틸 에테르, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르, 석유 에테르, 리그로인 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르; 탄화수소, 예컨대 헥산, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 할로탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 클로로톨루엔이다. 헥산, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소가 바람직하다. 사이클로헥산 및 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하다.

바람직하게는, 수소화 단계 (A1) 또는 (B1)은 메탄올 용매 중에 금속 촉매, 촉매 개질제 및 산 H₂SO₄의 존재하에서 수행되고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.0000001 당량 내지 약 10 당량 범위이다.

보다 바람직하게는, 수소화 단계 (A1) 또는 (B1)은 메탄올 용매 중에 금속 촉매, 촉매 개질제 및 산 H₂SO₄의 존재하에서 수행되고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.001 당량 내지 약 2 당량 범위이다.

보다 더 바람직하게는, 수소화 단계 (A1) 또는 (B1)은 메탄올 용매 중에 금속 촉매, 촉매 개질제 및 산 H₂SO₄의 존재하에서 수행되고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 당량 내지 약 0.2 당량 범위이다.

특히 바람직하게는 수소화 단계 (A1) 또는 (B1)은 메탄올 용매 중에 금속 촉매, 3,6-디티아-1,8-옥타디올, FeBr₃, FeCl₃, Fe(OAc)₂ _, KBr, MgBr₂, MgO, NaBr, NH₄VO₃, 시놀린, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄놀, V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드 및 ZnBr₂로부터 선택되는 촉매 개질제 및 산 H₂SO₄의 존재하에서 수행되고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 당량 내지 약 0.2 당량 범위이다.

매우 특히 바람직하게는 수소화 단계 (A1) 또는 (B1)은 메탄올 용매 중에 금속 촉매, n-테트라부틸암모늄 브로마이드 촉매 개질제 및 산 H₂SO₄의 존재하에서 수행되고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 당량 내지 약 0.2 당량 범위이다.

특히 바람직하게는 수소화 단계 (A1) 또는 (B1)은 메탄올 용매 중에 Pd/C, Pd/Al₂O₃, Pd(OH)₂/C, 팔라듐 옥사이드/C, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃, 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO₂ 및 Pd/SiO₂ (금속 부하량은 5 내지 20%임)로부터 선택되는 금속 촉매, 촉매 개질제 및 산 H₂SO₄의 존재하에서 수행되고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 당량 내지 약 0.2 당량 범위이다.

매우 특히 바람직하게는 수소화 단계 (A1) 또는 (B1)은 메탄올 용매 중에 Pd/C, Pd/Al₂O₃, Pd(OH)₂/C, 팔라듐 옥사이드/C 및 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C (금속 부하량은 5 내지 20%임)로부터 선택되는 금속 촉매, 촉매 개질제 및 산 H₂SO₄의 존재하에서 수행되고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 당량 내지 약 0.2 당량 범위이다.

보다 더 바람직하게는 수소화 단계 (A1) 또는 (B1)은 메탄올 용매 중에 Pd/C, Pd/Al₂O₃, Pd(OH)₂/C, 팔라듐 옥사이드/C, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃, 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO₂ 및 Pd/SiO₂ (금속 부하량은 5 내지 20%임)로부터 선택되는 금속 촉매, 3,6-디티아-1,8-옥타디올, FeBr₃, FeCl₃, Fe(OAc)_2, KBr, MgBr₂, MgO, NaBr, NH₄VO₃, 시놀린, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄놀, V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드 및 ZnBr₂로부터 선택되는 촉매 개질제 및 산 H₂SO₄의 존재하에서 수행되고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 당량 내지 약 0.2 당량 범위이다.

특히 바람직하게는 수소화 단계 (A1) 또는 (B1)은 메탄올 용매 중에 Pd/C, Pd/Al₂O₃, Pd(OH)₂/C, 팔라듐 옥사이드/C, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C(금속 부하량은 5 내지 20%임)로부터 선택되는 금속 촉매, 3,6-디티아-1,8-옥타디올, FeBr₃, FeCl₃, Fe(OAc)_2, KBr, MgBr₂, MgO, NaBr, NH₄VO₃, 시놀린, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라하이드로티오펜, 티오에탄놀, V(V) 옥사이드, V(IV) 옥사이드 및 ZnBr₂로부터 선택되는 촉매 개질제 및 산 H₂SO₄의 존재하에서 수행되고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 당량 내지 약 0.2 당량 범위이다.

특히 바람직하게는 수소화 단계 (A1) 또는 (B1)은 메탄올 용매 중에 Pd/C, Pd/Al₂O₃, Pd(OH)₂/C, 팔라듐 옥사이드/C, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C, 팔라듐 옥사이드/Al₂O₃, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/Al₂O₃, 팔라듐 옥사이드/SiO₂, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/SiO₂ 및 Pd/SiO₂ (금속 부하량은 5 내지 20%임)로부터 선택되는 금속 촉매, NaBr, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄 브로마이드, 및 ZnBr₂로부터 선택되는 촉매 개질제 및 산 H₂SO₄의 존재하에서 수행되고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 당량 내지 약 0.2 당량 범위이다.

매우 특히 바람직하게는 수소화 단계 (A1) 또는 (B1)은 메탄올 용매 중에 Pd/C, Pd/Al₂O₃, Pd(OH)₂/C, 팔라듐 옥사이드/C, 혼합 팔라듐 옥사이드-하이드록사이드/C(금속 부하량은 5 내지 20%임)로부터 선택되는 금속 촉매, NaBr, n-테트라메틸암모늄 브로마이드, n-테트라에틸암모늄 브로마이드, n-테트라부틸암모늄 브로마이드, 및 ZnBr₂로부터 선택되는 촉매 개질제 및 산 H₂SO₄의 존재하에서 수행되고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 당량 내지 약 0.2 당량 범위이다.

가장 바람직하게는 수소화 단계 (A1) 또는 (B1)은 메탄올 용매 중에 Pd(OH)₂/C(금속 부하량은 20%임) 금속 촉매, n-테트라부틸암모늄 브로마이드 촉매 개질제 및 산 H₂SO₄의 존재하에서 수행되고, 여기서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 당량 내지 약 0.2 당량 범위이다.

가장 바람직하게는 공정 (A)는 상기 정의된 바와 같은 단계 (A1) 및 (A1a)를 포함한다.

더욱 바람직하게는, 아실화 단계 (B2)는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, n-부탄올 및 이소부탄올로부터 선택되는 적합한 용매 중에 NaOH, KOH 및 Ca(OH)₂로부터 선택되는 적합한 염기의 존재하에 수행된다.

특히 바람직하게는, 아실화 단계 (B2)는 물 및 메탄올로부터 선택되는 적합한 용매 중에 NaOH 및 KOH로부터 선택되는 적합한 염기의 존재하에 수행된다.

가장 바람직하게는, 아실화 단계 (B2)는 메탄올인 적합한 용매 중에 NaOH인 적합한 염기의 존재하에 수행된다.

바람직하게는, 공정 (B)는 단계 (B1) 후 추가 단계 (B1a)를 포함하며, 여기서는 pH 값 조정을 위해 촉매를 여과 제거한 후 화학식 (III)의 2-메틸아미노피리딘 유도체를 포함하는 반응 혼합물에 적합한 염기가 첨가된다.

보다 바람직하게는, 공정 (B)는 단계 (B1) 후 추가 단계 (B1a)를 포함하며, 여기서는 pH를 pH 6 내지 9의 값으로 조정하기 위해 촉매를 여과 제거한 후 화학식 (III)의 2-메틸아미노피리딘 유도체를 포함하는 반응 혼합물에 NaOH, KOH 및 Ca(OH)₂로부터 선택되는 적합한 염기가 첨가된다.

바람직하게는, 공정 (B)는 단계 (B2) 후 추가 단계 (B3)을 포함하며, 여기서는 pH 값 조정을 위해 화학식 (I)의 피리딜메틸벤즈아미드를 포함하는 반응 혼합물에 적합한 산이 첨가된다.

바람직하게는, 공정 (B)는 단계 (B2) 후 추가 단계 (B3)을 포함하며, 여기서는 pH를 2 내지 4의 값으로 조정하기 위해 염산 (HCl), 황산 (H₂SO₄), 인산 (H₃PO₄)으로부터 선택되는 적합한 산이 반응 혼합물에 첨가된다.

바람직하게는, 공정 (B)는 단계 (B3) 후 추가 단계 (B4)를 포함하며, 여기서는 화학식 (I)의 피리딜메틸벤즈아미드를 포함하는 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌으로부터 선택되는 적합한 용매로 세척한다.

가장 바람직하게는 공정 (B)는 상기 정의된 바와 같은 단계 (B1), (B1a), (B2), (B3) 및 (B4)를 포함한다.

화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 유도체에 대해 전술한 모든 바람직한, 더 바람직한, 더욱더 바람직한, 특히 바람직한, 매우 특히 바람직한 그리고 가장 바람직한 구체예들이 화학식 (Ia), (IIa), (IIIa) 및 (IVa)의 유도체에 각각 적용된다.

본 발명에 따른 방법은 대규모 생산을 위한 것이다. 전체 수율이 높고 후처리 과정동안 문제를 일으키는 할로겐화된 부산물이 덜 얻어진다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 방법에 의해, 수소화 및 아실화 단계에 대해 별도의 후처리가 필요 없다는 것이 밝혀졌다. 이 절차는 화학식 (III)의 2-메틸아미노피리딘 유도체의 분리 및 분리된 물질의 취급과 관련된 문제를 피한다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 보다 경제적이고 환경친화적인 방식으로 화학식 (I)의 피리딜 벤즈아미드 유도체, 특히 바람직하게는 화학식 (Ia)의 플루오피콜리드로의 접근을 제공한다.

방법 및 약어

방법

방법 1 (HPLC): 기기: Agilent 1100; 칼럼: Zorbax Eclipse XDB-C18 1.8μ, 50 mm x 4.6 mm; 용리제 A: 1 L 물 + 1 mL 인산, 용리제 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0 분 90% A → 4.25 분 5% A → 6.0 분 5% A → 6.01 분 90% A; 칼럼 온도: 55 ℃; 유속: 2.0 mL/분; UV 검출: 210 nm.

약어

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

w/w 중량/중량

실시예

아래에 제시된 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명한다.

방법 (A)에 관한 실시예:

실시예 1: 상이한 촉매, 상이한 개질제 및 황산을 사용한 수소화

오토클레이브에 용매 중의 3-클로로-2-시아노-5-트리플루오로메틸피리딘 [Py-CN], [Py-CN]의 양에 대해 0.0001 내지 0.1 당량의 양의 개질제 및 산 용액을 채운 후 이어 촉매를 첨가하였다. 촉매, 개질제, 산 및 용매는 하기 표 1a, 1b, 1c 및 1d로부터 선택될 수 있다.

그 후 내용물을 5 bar 초과의 높은 수소 압력하에 20 ℃에서 4 시간동안 교반할 수 있다 - 3 시간 후 수소 흡수를 중단하고 1 시간 더 교반을 계속할 수 있다. 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 여과하여 제거할 수 있다. 재순환의 경우, 상기 기재된 절차는 개질제의 양이 0.02 당량까지 감소될 수 있다는 것을 제외하고는 상기 기재된 바와 동일한 조건하에서 반복된다. 제거된 반응 혼합물을 HPLC로 분석하여 아민 함량을 정량할 수 있다.

표 1a 촉매

촉매는 회사 (예: BASF, Acros, Evonik)로부터 상업적으로 입수한 촉매이다.

표 1b 개질제

표 1a, 1b, 1c 및 1d에서, 촉매, 개질제, 산 및 용매의 임의의 조합이 선택될 수 있다.

놀랍게도, 상기 언급된 방법으로 탈할로겐화된 부산물의 양을 최종 생성물의 1% 이하로 감소시킬 수 있는 것으로 발견되었다.

실시예 1A

2,6-디 클로로-N-{ [3-클 로로- 5-(트리플 루오로메틸)피 리딘-2-일]메틸}벤즈아 미 드 [플루오피콜리드]

단계 a)

1-[3-클 로로- 5-(트리플 루오로메틸)피 리딘-2-일]메탄아 민 (PyMA)

-20 ℃에서 메탄올 460 g (> 99% 순도) 중 144.59 g (700 mmole, 100.0% 순도)의 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (PyCN) 및 22.79 g (10 몰%,> 99% 순도)의 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드 (TBAB)의 용액에 85.82 g (840 mmole, 96%)의 황산을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 20 ℃ 아래로 유지하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 오토클레이브 내로 옮기고 탄소상의 팔라듐 하이드록사이드 (Noblyst P1071 20% Pd) 15.96 g을 첨가하였다. 오토클레이브를 질소로 2회 퍼지하였다. 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 교반기의 작동을 중지시켰다. 오토클레이브를 수소로 한번 퍼지하고 20 bar의 수소 압력으로 가압하였다. 그 후 내용물을 20 ℃에서 1-2 시간동안 교반하였다 - 약 1 시간 후 수소 흡수 중단 (첫 번째 실행시) 뒤에, 15 분 더 교반을 계속하였다. 오토클레이브를 대기압으로 감압시킨 후, 여과에 의해 촉매를 제거하고 메탄올로 세척하여 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄아민 (PyMA)을 메탄올 용액 (20%, 703.5 g, 674.7 mmole, 96.4% 수율)으로서 수득하였다.

HPLC (방법 1): R_t = 0.786 분.

단계 b) - 대안 1

2,6-디 클로로-N-{ [3-클 로로- 5-(트리플 루오로메틸)피 리딘-2-일]메틸}벤즈아미드 [플루오피콜리드]

20 ℃에서 메탄올 중 1120.4 g (1159 mmole, 순도 21.8 중량%)의 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄아민-하이드로젠설페이트의 용액에 115.3 g의 수산화나트륨 수용액 (32% w/w)을 pH 7이 될 때까지 천천히 첨가하였다. 혼합물의 내부 온도를 20 ℃ 아래로 유지하였다.

반응 혼합물에 243.1 g (1159 mmol)의 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 및 225.6 g의 수산화나트륨 수용액 (32% w/w)을 20 ℃에서 대략 1 시간 내에 동시에 첨가하였다. 현탁액을 1 시간 더 진행시킨 후, pH가 3이 될 때까지 1.6 g (20% w/w)의 염산을 첨가하였다. 현탁액을 20 ℃에서 흡인 여과하고, 필터 케이크를 먼저 70 ℃에서 843 g의 물로 세척하고, 70 ℃에서 다시 한번 843 g의 물로 세척하였다. 이어서, 잔사를 193 g의 메틸 사이클로헥산으로 40 ℃에서 세척하고, 40 ℃에서 다시 한번 193 g의 메틸 사이클로헥산으로 세척하였다. 고체를 건조기로 옮기고, 40 ℃ 및 20 mbar에서 건조시켜 순도 98.6%의 표제 화합물 441.4 g (1134.6 mmol, 97.7% 수율)을 수득하였다.

HPLC (방법 1): R_t= 3.28 분.

단계 b) - 대안 2

반응기에 124.77 g의 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메탄아민-하이드로젠클로라이드 (500 mmol, 99%) 및 500 g의 물을 채웠다. 용액을 약 20 ℃로 냉각시킨 후, 수산화나트륨 수용액 (32% w/w)을 첨가하여 pH를 7.5로 조정하였다. 반응 혼합물에 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 105.88 g (505 mmol) 및 수산화나트륨 용액 (32% w/w) 약 123 g을 20 ℃ 및 pH 6 내지 8에서 대략 1.5 시간 내에 동시에 첨가하였다. 현탁액을 20 ℃ 및 pH 6-8에서 1 시간 더 진행시킨 다음, 물 200 g을 첨가하였다. 현탁액을 흡인 여과에 의해 20 ℃에서 여과하고, 필터 케이크를 150 g의 메탄올-물-혼합물 (2:1)로 2 회 세척하였다. 고체를 건조기로 옮기고, 40 ℃ 및 20 mbar에서 건조시켜 순도 96.9%의 표제 화합물 189.5 g (95.7% 수율)을 수득하였다.

HPLC (방법 1): R_t= 3.28 분.

Claims

단계 (A1)에서, 화학식 (II)에 따른 치환된 시아노피리딜 유도체를, 팔라듐, 백금, 루테늄 및 로듐 촉매로 구성된 그룹으로부터 선택되는 금속 촉매; n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB) 및 n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB) 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 촉매 개질제; 및 산;의 존재하에 수소화하는 것을 특징으로 하고, 여기서 촉매 개질제의 농도는 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 0.0000001 당량 내지 10 당량의 범위인 것인, 화학식 (III)의 치환된 2-메틸아미노피리딘 유도체 및 그의 상응하는 염의 제조 방법 (A):

상기 식에서,
p는 1 또는 2의 정수이고;
X는 서로 독립적으로 불소, 염소, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸 또는 트리클로로메틸으로부터 선택되고;
2-피리딜 부분은 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된다.
제1항에 있어서, 단계 (A1) 후 추가 단계 (A2)에서, 화학식 (III)에 따른 2-메틸아미노피리딘 유도체를 포함하는 반응 용액의 용매를 제거하는 것을 특징으로 하는 방법 (A).
제2항에 있어서, 단계 (A1) 및 (A2) 후 추가 단계 (A3)에서, 염기 및 임의로 그 전, 동시 또는 그 후에 유기 용매를 단계 (A2)의 잔류 잔사에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법 (A).
제3항에 있어서, 단계 (A1), (A2) 및 (A3) 후 추가 단계 (A4)에서, 유기상을 수상으로부터 분리하고, 임의로 산을 유기상에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법 (A).
제4항에 있어서, 단계 (A1), (A2), (A3) 및 (A4) 후 추가 단계 (A5)에서, 화학식 (III)에 따른 침전 생성물을 화학식 (III)에 따른 2-메틸아미노피리딘 유도체 또는 그의 상응하는 염을 포함하는 반응 현탁액으로부터 분리하는 것을 특징으로 하는 방법 (A).
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)에 따른 화합물이 2-아미노메틸-3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘인 것을 특징으로 하는 방법 (A).
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 아세트산 (CH₃CO₂H), 메탄설 폰산 및 H₂SO₄로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법 (A).
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매 개질제의 농도가 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 0.01 당량 내지 0.2 당량 범위인 것을 특징으로 하는 방법 (A).
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매를 재순환시키고 개질제 농도가 0.0000001 당량 내지 0.05 당량 범위인 것을 제외하고 동일한 조건하에서 과정을 반복하는 방법 (A).
단계 (B1)에서, 화학식 (II)에 따른 치환된 시아노피리딜 유도체를, 팔라듐, 백금, 루테늄 및 로듐 촉매로 구성된 그룹으로부터 선택되는 금속 촉매; n-테트라메틸암모늄 브로마이드 (TMAB) 및 n-테트라부틸암모늄브로마이드 (TBAB) 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 촉매 개질제; 및 산;의 존재하에 수소화하여 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 상응하는 염을 제공하고, 단계 (B2)에서, 적합한 용매 중에 적합한 염기의 존재하에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하고, 상기 단계 (B1)에서 촉매 개질제의 양은 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 0.0000001 당량 내지 10 당량의 범위인 것인, 화학식 (I)의 치환된 피리딜메틸벤즈아미드의 제조 방법 (B):

상기 식에서,
p는 1 또는 2의 정수이고;
q는 1 또는 2의 정수이고;
각각의 치환체 X는 서로 독립적으로, 수소, 불소, 염소, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸 또는 트리클로로메틸으로부터 선택되고;
Y는 불소 또는 염소이고;
L¹은 이탈기이다.
제10항에 있어서, 단계 (B1) 후 추가 단계 (B1a)에서, pH 값 조절을 위해 촉매를 여과 제거한 후 화학식 (III)의 2-메틸아미노피리딘 유도체를 포함하는 반응 혼합물에 적합한 염기를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법 (B).
제10항 또는 제11항에 있어서, 단계 (B2) 후 추가 단계 (B3)에서, pH 조절을 위해 화학식 (I)의 피리딜메틸벤즈아미드 유도체를 포함하는 반응 혼합물에 적합한 산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법 (B).
제12항에 있어서, 단계 (B3) 후 추가 단계 (B4)에서, 화학식 (I)의 피리딜메틸벤즈아미드 유도체를 포함하는 반응 혼합물을 여과하고 잔사를 적합한 용매로 세척하는 것을 특징으로 하는 방법 (B).
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