CN110291069A - 腈的催化氢化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在有拉尼催化剂（尤其是拉尼镍或钴）存在下被取代的2‑甲基氰基吡啶基衍生物（尤其是3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]乙腈[=Py‑CN]）向被取代的2‑乙基氨基吡啶衍生物（尤其是2‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]乙胺[=Py‑乙胺]或其盐）的新催化氢化。

Description

腈的催化氢化
本发明涉及在有金属催化剂（诸如尤其是拉尼催化剂）存在下被取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物（其中所述取代存在于吡啶环上，尤其是3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈[= Py-CN]）向对应的被取代的2-乙基氨基吡啶衍生物（尤其是2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺[= Py-乙胺]或其盐）的新催化氢化。
发明背景
被取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物（其中所述取代存在于吡啶环上，诸如尤其是3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈）是用于制备根据下面显示的式(Ia)的Fluopyram (N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，一种商购可得的杀真菌剂)的重要中间体
Fluopyram的生产公开在WO-A 2004/16088中。
一般而言，腈的催化氢化是在文献中众所周知的，且可以在酸性、碱性或者还有中性条件下用不同的催化剂进行(Nishimura, “Handbook of Heterogeneous CatalyticHydrogenation for Organic Synthesis”, 第254 - 285页, John Wiley and Sons, NewYork, 2001)。还已知的是，腈向期望的伯胺的催化氢化经常伴有大量仲胺和叔胺（它们会污染期望的伯胺和使得分离非常复杂、昂贵和无效）的形成，且因而不适合在工业规模上使用。
在WO 2004/016088和EP-A 1674455中描述了在有金属催化剂存在下在质子溶剂中在氢气压强下被取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物向根据式(III)的被取代的2-乙基氨基吡啶衍生物或它的对应铵盐的催化氢化。WO-A 2004/016088和EP-A 1 674 455具体地公开了在有炭载钯催化剂存在下在质子溶剂（为乙酸）中[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈[Py-CN]向[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺[Py-乙胺]的催化还原。在WO-A 2004/016088和EP-A 1 674 455中描述的方法具有以下缺点：将N-乙酰基中间体水解成[Py-乙胺]以后[Py-CN]的氢化反应的收率较低。该方法的另一个困难是形成的大量副产物引起的催化剂灭活的可能性，所述副产物可以总计最高达终产物的60%。副产物包括、但不限于脱氯的化合物，尤其是2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺。对期望产物的低选择性和不同副产物的形成使得根据式(III)的化合物的经济分离在工业规模是不可接受的。
拉尼催化剂（其也被称为活化的金属催化剂）包含至少一种催化活性的金属和至少一种可以用碱浸出的金属的合金。在许多情况下，为碱可溶性的合金组分使用铝，但是也可以使用其它金属诸如锌、硅、钼或铬。通过向合金添加碱，可浸出的组分被溶出，由此催化剂变得活化。用于浸出合金产生具有不同大小的孔的三维网状结构的温度会给催化剂提供高热和结构稳定性和将氢吸附进孔中的能力。拉尼催化剂的例子是基于镍合金或钴-铝合金的拉尼镍催化剂或拉尼钴催化剂，它们在有强碱如NaOH存在下活化。另外，拉尼催化剂具有经济利益且是更容易得到的，因为它们比支持的催化剂更容易生产。
在现有技术中已知改进在有酰化剂存在下腈向对应的胺的氢化。例如，EP-A 1674 455公开了被取代的2-乙基氨基吡啶衍生物的两步合成，包括在有酰化剂和催化剂存在下在溶剂中在氢气压强下2-甲基氰基吡啶衍生物的反应的催化还原，以提供各种2-乙基氨基吡啶基衍生物。
在有过量的4当量的醋酸酐(Ac2O)存在下执行催化氢化步骤。在中间体水解以后，与大量副产物一起形成期望的产物。另外，该方法没有公开任何后处理操作，也没有昂贵的钯催化剂的重复利用过程。另外，反应混合物含有大量盐酸且因此是高腐蚀性的。溶剂甲醇会与盐酸反应从而形成气体氯代甲烷，它是有毒的且需要分离。所以，描述的方法从经济、环境和安全观点看是不利的。
WO 2004/041210涉及可用于治疗细菌感染的化合物。在其中，提及被取代的吡啶基氨基甲酸酯的制备，其包括下述步骤：在加入BH3·THF和HCl下在THF中使被取代的吡啶基乙腈化合物反应成对应的被取代的吡啶基胺化合物，随后加入NaOH和用EtOAc萃取。但是，在其中没有提及金属催化剂的存在，特别是没有钯催化剂。
WO 2008/125839涉及特定的嘧啶化合物及其药物用途。在其中，提及在加入在THF中的硼烷二甲硫醚络合物下从在THF中的对应的吡啶-2-基乙腈制备2-(6-甲基-吡啶-2-基)乙胺和随后加入HCL。但是，在其中没有提及金属催化剂的存在，特别是没有钯催化剂。
WO 2011/047156涉及墨蝶呤还原酶的小分子杂环抑制剂及其医药用途。在其中，在加入BH3·DMS下在THF中使氯取代的吡啶基乙腈化合物反应成对应的氯取代的吡啶基乙胺化合物。但是，在其中没有提及酸加成或金属催化剂的存在，特别是没有钯催化剂。
Skerlj等人(Journal of Organic Chemistry, 第67卷, 第4期, 2002, 第1407- 1410页)涉及氮杂大环（azamacrocyles）的合成，其中环氮被区域选择性地官能化。在其中，进行有机锌钯催化的与官能化的溴吡啶的偶联。但是，其中仅进行硼烷还原和随后的所谓的Nehishi偶联，但是没有进行催化氢化。在任何情况下，在其中描述的硼烷还原反应在大规模生产中是不合适的，因为它使用并导致不希望的反应产物且是昂贵的。
所述的现有技术方法中没有一种适合用于大规模生产。相反，在下文中详细描述的本发明的新方法提供了一种经济方法，其具有显著减少的不希望的有毒副产物的形成，特别是减少的不希望的去卤化的副产物的形成，和增加的期望的反应产物的收率。
根据下面公开的式(II)（其中X取代基中的至少一个是卤素）的腈的化学选择性催化氢化是总体上有问题的。这样的化合物在催化氢化过程中容易去卤化从而形成不希望的去卤化的副产物。
根据式(II)（其中至少一个X取代基是卤素，优选氯）的各种2-甲基氰基吡啶基衍生物可以由下面的下式(II’)定义。在去卤化后，在催化氢化过程中，可以形成如下定义的对应的式(II’’)的去卤化化合物。
卤素取代的化合物(优选地氯取代的化合物) 对应的去卤化化合物(优选地脱氯的化合物)
p = 1、2、3或4 p = 1、2、3或4
每个取代基X彼此独立地选择，是氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>卤代烷基，前提条件是，至少一个取代基X是卤素，优选氯 每个取代基X彼此独立地选择，是氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基或C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>卤代烷基，前提条件是，对应的化合物(II’)的至少一个卤素取代基（优选氯取代基）被氢替换
含有卤素的化合物在催化氢化过程中去卤化的趋势对于含溴化合物而言高于含氯化合物，且对于2倍或更多倍取代的化合物而言高于1倍取代的化合物(参见Nishimura,“Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis”, 第623 - 637页, John Wiley and Sons, New York, 2001)。已经开发了大量使用不同添加剂的方法来减少芳族化合物的加氢去卤化（hydrodehalogenation）。这些添加剂中的大部分具有缺点诸如低化学选择性、不希望的副产物、成本和毒性。
因此，本发明的一个目的是提供新颖的、更安全的、经济上和环境上更可行的方法，其适合用于在工业规模上从如下定义的式(II)的被取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物制备式(III)的被取代的2-乙基氨基吡啶衍生物。
发明
根据本发明通过制备式(III)的被取代的2-乙基氨基吡啶衍生物及其对应盐的方法(A)实现了所述目的，
其中p是等于1、2、3或4的整数；
每个取代基X彼此独立地选择，是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
其特征在于，
在步骤(A1)中，在有拉尼金属催化剂存在下氢化根据式(II)的被取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物
其中p是等于1、2、3或4的整数；
每个取代基X彼此独立地选择，是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
方法(A)可以包括在步骤(A1)以后的额外步骤(A2)，
其中使分离的根据式(III)的产物与根据式(IV)的苯甲酰卤反应
其中
Hal是氟、氯或溴；
q是等于1、2、3或4的整数；
每个取代基Y彼此独立地选择，是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
产生根据式(I)的化合物
其中p和X如上面所定义；
q是等于1、2、3或4的整数；
每个取代基Y彼此独立地选择，是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
p优选地是1或2。
p非常优选地是2。
在每种情况下，X优选地彼此独立地是氟、氯、溴、C1-C2烷基或具有1-5个彼此独立地选自氟、氯的卤素原子的C1-C2卤代烷基；
在每种情况下，X更优选地彼此独立地是氟、氯、甲基、乙基或具有1-5个彼此独立地选自氟、氯的卤素原子的C1-C2卤代烷基；
在每种情况下，X特别优选地彼此独立地是氟、氯或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；
在每种情况下，X非常特别优选地彼此独立地是氯或三氟甲基。
关于其中2-吡啶基基团被X取代的位置，2-吡啶基基团优选地在3位和/或在5位被X取代。优选地，2-吡啶基基团在3位和5位被X取代。
q优选地是1或2。
q非常优选地是1。
Y优选地彼此独立地是氟、氯、溴、C1-C2烷基或具有1-5个彼此独立地选自氟、氯的卤素原子的C1-C2卤代烷基；
Y更优选地彼此独立地是氟、氯、甲基、乙基或具有1-5个彼此独立地选自氟、氯的卤素原子的C1-C2卤代烷基；
Y特别优选地彼此独立地是氟、氯或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；
Y非常特别优选地是三氟甲基。
Y非常特别优选地是氯。
关于其中苯基基团被Y取代的位置，苯基基团优选地在2位和/或6位被Y取代。优选地，苯基基团在2位被Y取代。
非常特别优选地，根据式(II)的化合物是3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈，且根据式(III)的化合物是2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺。非常优选地，根据式(IV)的化合物是2-三氟甲基-苯甲酰氯。
非常优选地，根据式(I)的化合物是如在式(Ia)中定义的fluopyram。
在一个实施方案中，根据式(III)的化合物可以作为游离胺或其盐存在。
根据式(III)的化合物的对应盐优选地是磷酸盐、甲酸盐（formiates）或乙酸盐。
在一个实施方案中，在有碱存在下执行步骤(A2)。
在另一个实施方案中，在减压下在没有碱存在下执行步骤(A2)。
在另一个实施方案中，在减压下和在有碱存在下执行步骤(A2)。
在根据本发明的方法中、诸如尤其是在步骤(A2)中可以使用的有用的碱是无机或有机碱诸如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二甲基环己胺。
下述碱对于步骤(A2)是特别优选的：Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、NaOH、KOH、Ca(OH)2。更优选的是NaOH、KOH、Ca(OH)2。最优选的是NaOH、KOH。优选地，在步骤(A6)中，加入如本文中定义的碱，直到将反应溶液的pH值调至pH 4-14，优选地达到pH 5-13。
所述金属催化剂是选自拉尼催化剂的任何氢化催化剂。在一个实施方案中，所述金属催化剂是选自拉尼镍和拉尼钴的拉尼催化剂。
在一个实施方案中，所述金属催化剂是任何拉尼钴催化剂。
所述拉尼催化剂可以以不同的形式存在，例如作为粉末、固定床催化剂、作为空心球、挤出物、颗粒、纤维片剂或壳活化的片剂。
在一个实施方案中，所述拉尼催化剂具有0.1-2 g/ml的密度。
根据本发明使用的催化剂的催化剂合金优选地由最多达20-80重量%的一种或多种催化活性金属（优选钴和镍）和最多达20-80重量%的一种或多种碱可浸出的金属（优选铝）组成。快或慢冷却的合金可以用作催化剂合金。快冷却被理解为是指，例如，以10-105K/秒的速度冷却。冷却介质可以是各种气体或液体诸如水。慢冷却被理解为是指具有更慢冷却速率的方法。
可以使用掺杂了其它金属的拉尼催化剂。掺杂金属经常也被称为助催化剂。拉尼催化剂的掺杂描述在例如文件美国专利号4,153,578、DE 21 01 856、DE 21 00 373或DE20 53 799中。优选的掺杂元素是周期系中第1A、2A、3B族至第7B、8、1B、2B和3A族的元素，和锗、锡、铅、锑和铋。特别优选的是铬、锰、铁、钒、钽、钛、钨、钼、铼和/或铂系的金属。在拉尼催化剂中的助催化剂的量可以优选地是0-20重量%。所述助催化剂可以已经被包含为合金组分，或可以仅在以后，特别是活化以后添加。
在一个实施方案中，可以使用具有0.05-20 mm的直径和0.05-7 mm的壳厚度的空心催化剂。催化剂壳可以是不可渗透的，或它们可以具有80%和更高的孔隙率。
所述催化剂可得自商业来源如公司BASF、Acros、Evonik。
所述催化剂可以以任何形式使用，例如干的或湿的(水湿的)。优选地，使用催化剂几次。更优选地，使用催化剂超过2次。最优选地，使用催化剂1次至10次。所述催化剂可以用在批式、半批式或固定床氢化反应中以及连续氢化反应过程中。更优选地，所述催化剂可以用在批式或固定床氢化反应中。
在根据本发明的方法中，相对于根据式(II)的氰基吡啶基衍生物的量，以约0.01mol%至约50 mol%催化剂的浓度使用催化剂。优选地以约0.1至约50 mol%的浓度使用催化剂，更优选地以约0.5 mol%至约3 mol%的浓度使用催化剂。
在不受理论约束的同时，在本发明的方法中，拉尼催化剂允许减少不希望的去卤化的（特别是脱氯的）副产物的形成。在一方面，这会减少毒性，且在另一方面，会增加期望的反应产物的收率。
通过在本发明的方法中使用拉尼催化剂，实现了与在WO 2004/016088和EP-A1674455中的现有技术描述的反应相比，去卤化的（特别是脱氯的）副产物的减少，优选地可以达到等于或小于25%，更优选地等于或小于20%，甚至更优选地等于或小于15%，特别更优选地等于或小于10%,甚至特别更优选地等于或小于5%，最优选地等于或小于3%，最特别优选地等于或小于1%。
拉尼钴催化剂可以以不同的形式存在，例如作为粉末、固定床催化剂、作为空心球、挤出物、颗粒、纤维片剂或壳活化的片剂。
在一个实施方案中，所述拉尼钴催化剂具有0.1-2 g/ml的密度。
根据本发明使用的催化剂的催化剂合金优选地由最多达20-80重量%的一种或多种催化活性金属（优选钴和镍）和最多达20-80重量%的一种或多种碱可浸出的金属（优选铝）组成。快或慢冷却的合金可以用作催化剂合金。快冷却被理解为是指，例如，以10-105K/秒的速度冷却。冷却介质可以是各种气体或液体诸如水。慢冷却被理解为是指具有更慢冷却速率的方法。
可以使用掺杂了其它金属的拉尼钴催化剂。掺杂金属经常也被称为助催化剂。拉尼钴催化剂的掺杂描述在例如文件美国专利号4,153,578、DE 21 01 856、DE 21 00 373或DE 20 53 799中。优选的掺杂元素是周期系中第1A、2A、3B族至第7B、8、1B、2B和3A族的元素，和锗、锡、铅、锑和铋。特别优选的是铬、锰、铁、钒、钽、钛、钨、钼、铼和/或铂系的金属。在拉尼钴催化剂中的助催化剂的量可以优选地是0-20重量%。所述助催化剂可以已经被包含为合金组分，或可以仅在以后，特别是活化以后添加。
在一个实施方案中，可以使用具有0.05-20 mm的直径和0.05-7 mm的壳厚度的空心催化剂。催化剂壳可以是不可渗透的，或它们可以具有80%和更高的孔隙率。
所述催化剂可得自商业来源如公司BASF、Acros、Evonik。
所述催化剂可以以任何形式使用，例如干的或湿的(水湿的)。优选地，使用催化剂几次。更优选地，使用催化剂超过2次。最优选地，使用催化剂1次至10次。所述催化剂可以用在批式、半批式或固定床氢化反应中以及连续氢化反应过程中。更优选地，所述催化剂可以用在批式或固定床氢化反应中。
在根据本发明的方法中，相对于根据式(II)的氰基吡啶基衍生物的量，以约0.01mol%至约50 mol%催化剂的浓度使用催化剂。优选地以约0.1至约50 mol%的浓度使用催化剂，更优选地以约0.5 mol%至约3 mol%的浓度使用催化剂。
在不受理论约束的同时，在本发明的方法中，拉尼钴催化剂允许减少不希望的去卤化的（特别是脱氯的）副产物的形成。在一方面，这会减少毒性，在另一方面，会增加期望的反应产物的收率。
通过在本发明的方法中使用拉尼钴催化剂，实现了与在WO 2004/016088和EP-A1674455中的现有技术描述的反应相比，去卤化的（特别是脱氯的）副产物的减少，优选地可以达到等于或小于25%，更优选地等于或小于20%，甚至更优选地等于或小于15%，特别更优选地等于或小于10%，甚至特别更优选地等于或小于5%，最优选地等于或小于3%，最特别优选地等于或小于1%。
所述拉尼镍催化剂可以以不同的形式存在，例如作为粉末、固定床催化剂、作为空心球、挤出物、颗粒、纤维片剂或壳活化的片剂。
在一个实施方案中，所述拉尼镍催化剂具有0.1-2 g/ml的密度。
根据本发明使用的催化剂的催化剂合金优选地由最多达20-80重量%的一种或多种催化活性金属（优选钴和镍）和最多达20-80重量%的一种或多种碱可浸出的金属（优选铝）组成。快或慢冷却的合金可以用作催化剂合金。快冷却被理解为是指，例如，以10-105K/秒的速度冷却。冷却介质可以是各种气体或液体诸如水。慢冷却被理解为是指具有更慢冷却速率的方法。
可以使用掺杂了其它金属的拉尼镍催化剂。掺杂金属经常也被称为助催化剂。拉尼镍催化剂的掺杂描述在例如文件美国专利号4,153,578、DE 21 01 856、DE 21 00 373或DE 20 53 799中。优选的掺杂元素是周期系中第1A、2A、3B族至第7B、8、1B、2B和3A族的元素，和锗、锡、铅、锑和铋。特别优选的是铬、锰、铁、钒、钽、钛、钨、钼、铼和/或铂系的金属。在拉尼镍催化剂中的助催化剂的量可以优选地是0-20重量%。所述助催化剂可以已经被包含为合金组分，或可以仅在以后，特别是活化以后添加。
在一个实施方案中，可以使用具有0.05-20 mm的直径和0.05-7 mm的壳厚度的空心催化剂。催化剂壳可以是不可渗透的，或它们可以具有80%和更高的孔隙率。
所述催化剂可得自商业来源如公司BASF、Acros、Evonik。
所述催化剂可以以任何形式使用，例如干的或湿的(水湿的)。优选地，使用催化剂几次。更优选地，使用催化剂超过2次。最优选地，使用催化剂1次至10次。所述催化剂可以用在批式、半批式或固定床氢化反应中以及连续氢化反应过程中。更优选地，所述催化剂可以用在批式或固定床氢化反应中。
在根据本发明的方法中，相对于根据式(II)的氰基吡啶基衍生物的量，以约0.01mol%至约50 mol%催化剂的浓度使用催化剂。优选地以约0.1至约50 mol%的浓度使用催化剂，更优选地以约0.5 mol%至约3 mol%的浓度使用催化剂。
在不受理论约束的同时，在本发明的方法中，拉尼镍催化剂允许减少不希望的去卤化的（特别是脱氯的）副产物的形成。在一方面，这会减少毒性，且在另一方面，会增加期望的反应产物的收率。
通过在本发明的方法中使用拉尼镍催化剂，实现了与在WO 2004/016088和EP-A1674455中的现有技术描述的反应相比，去卤化的（特别是脱氯的）副产物的减少，优选地可以达到等于或小于25%，更优选地等于或小于20%，甚至更优选地等于或小于15%，特别更优选地等于或小于10%，甚至特别更优选地等于或小于5%，最优选地等于或小于3%，最特别优选地等于或小于1%。
可以在任意合适的反应条件进行氢化反应。一般而言，在批式、半批式或固定床条件下以及在连续氢化反应过程中进行氢化反应。
在一个实施方案中，在批式或固定床条件下进行氢化反应。
在其中，在批式、半批式或连续浆反应器中执行氢化反应。半批式氢化包括将腈供料至催化剂在溶剂(或没有)中的浆。在该模式中，腈与催化剂的比率与分批过程相比更低。不同于连续模式中的批式或半批式过程，以与加入腈相同的速度除去产物。
压强
根据本发明的催化氢化优选地在高压(即最高达约600巴)下，优选地在高压釜中在氢气气氛下，优选地在半批式氢化过程中执行。通过惰性气体（诸如氮或氩）的供给，可以实现(额外的)压强增加。根据本发明的氢化优选地在约0至约300巴范围内的氢气压强，更优选地在约5至约200巴范围内的氢气压强实现。优选的氢气压强范围也是约0.5至约50巴。
在一个实施方案中，优选地在高压(即最高达约200巴)下执行根据本发明的催化氢化。
根据本发明的氢气压强也可以在该过程中变化。
如果必要的话，可以应用合适的从放热反应逸散热的措施。
温度
根据本发明的催化氢化优选地在约-20℃至约200℃范围内的温度，更优选地在约0℃至约100℃范围内的温度，最优选地在约5-70℃范围内的温度执行。
溶剂
还可以在没有溶剂下执行所述催化氢化。但是，通常有利的是，在有溶剂(稀释剂)存在下执行根据本发明的方法。有利地以使得反应混合物在整个过程中保持可有效搅拌的量使用溶剂。有利地，基于使用的腈，使用1-50倍的溶剂量，优选2-40倍的溶剂量，和更优选2-30倍的溶剂量。
用于执行根据本发明的氢化过程的有用溶剂包括水和所有在反应条件下为惰性的有机溶剂，使用的溶剂的类型取决于反应操作的类型，更具体地取决于使用的催化剂的类型和/或氢来源(引入气态氢或原位产生)。溶剂也根据本发明理解为是指纯溶剂的混合物。
根据本发明合适的溶剂是水、酸诸如乙酸、乙酸酐、醇诸如甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、丁醇、叔丁醇、1-丁醇、2-丁醇、叔戊醇、苯甲醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2-丁氧基乙醇、环己烷醇、二乙二醇、二乙二醇甲基醚、双丙二醇、双丙二醇甲基醚、2-乙氧基乙醇、乙醇胺、乙二醇、甘油、己烷醇、己二醇、异戊醇、异丁醇、2-甲氧基乙醇、1-辛醇、戊醇、丙二醇、四乙二醇、三乙二醇；醚，诸如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基二醇、二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基环戊基醚、二氧杂环己烷、二氯二乙基醚、石油醚、石油英(ligroin)和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；酮，诸如丙酮、环己酮、3-戊酮，胺，诸如三甲基-、三乙基-、三丙基-和三丁基-胺、叔戊基甲基醚(TAME)、N-甲基吗啉、脂族、环脂族或芳族烃诸如戊烷、己烷、甲基环己烷庚烷、辛烷、壬烷和工业级烃（其可能被氟和氯原子取代），诸如二氯甲烷、氟苯、氯苯或二氯苯，例如具有组分（其具有例如在40℃至250℃范围内的沸点）的石油溶剂、伞花烃、具有在70℃至190℃内的沸程的石油馏分、甲苯、二甲苯、乙基苯。酯，诸如乙酸戊酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸2-甲氧基乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙二醇甲基醚乙酸酯、碳酸酯诸如碳酸丙烯酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯；N,N-二甲基乙酰亚胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮。
在根据本发明的方法中，优选的是使用醇、酯或醚作为溶剂。优选的是甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、丁醇、叔丁醇、1-丁醇、2-丁醇、叔戊醇、苯甲醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2-丁氧基乙醇、环己烷醇、二乙二醇、甲基-叔丁基醚、乙酸戊酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸2-甲氧基乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙二醇甲基醚乙酸酯。
在步骤(A1)中可以使用的溶剂可以是相同的或不同的，且可以在每种情况下独立地用作溶剂的混合物，尤其是包含水的混合物，或用作由仅一种组分组成的溶剂。
实施例
下面显示的实施例进一步解释了本发明，而不限制它。
关于方法(A)的实施例：
实施例1: 用拉尼钴催化剂氢化
将包含水的拉尼钴催化剂(Actimet Cobalt (BASF))用水洗涤3次，并用叔丁基甲基醚(MTBE)洗涤另外3次。
给高压釜装入30%(w/w)的经洗涤的拉尼钴催化剂和溶解在340 g MTBE中的66 g[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈。加入另外50 g MTBE。然后将内容物在20巴的高氢气压强下在25℃搅拌直到约3小时以后氢摄取停止。然后继续搅拌另外1小时。将反应混合物通过过滤从高压釜除去。通过HPLC分析除去的反应混合物以定量胺的含量。
在第一个实施例中以76.59%收率，和在第二个实施例中以74.74%得到产物2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺。

Claims (5)

1.一种用于制备式(III)的被取代的2-乙基氨基吡啶衍生物及其对应盐的方法(A)，
其中p是等于1、2、3或4的整数；
每个取代基X彼此独立地选择，是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
其特征在于，
在步骤(A1)中，在有拉尼催化剂存在下氢化根据式(II)的被取代的2-甲基氰基吡啶基衍生物
其中p是等于1、2、3或4的整数；
每个取代基X彼此独立地选择，是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
2. 根据权利要求1的方法，
其中在步骤(A1)以后的额外步骤(A2)中，使分离的根据式(III)的产物与根据式(IV)的苯甲酰卤反应
其中
Hal是氟、氯或溴；
q是等于1、2、3或4的整数；
每个取代基Y彼此独立地选择，是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
产生根据式(I)的化合物
其中p和X如上面所定义；
q是等于1、2、3或4的整数；
每个取代基Y彼此独立地选择，是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
3.根据权利要求1-2中的任一项的方法，
其中p是1或2；
X彼此独立地是氟、氯或二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基；和
2-吡啶基基团在3位和/或在5位被X取代。
4.根据权利要求1-3中的任一项的方法，
其中根据式(III)的化合物是2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺。
5.根据权利要求1-4中的任一项的方法，
其中所述拉尼催化剂是拉尼钴。
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