KR102610959B1 - 니트릴의 촉매적 수소화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체, 특히 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴 [= Py-CN]을 라니 촉매, 특히 라니 니켈 또는 코발트의 존재하에서 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체, 특히 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민 [= Py-에탄아민] 또는 그의 염으로 촉매적 수소화하는 신규 방법에 관한 것이다.

Description

니트릴의 촉매적 수소화
본 발명은 치환체가 피리딘 환 상에 존재하는 치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체의 새로운 촉매적 수소화, 특히 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴 [= Py-CN]을 금속 촉매, 특히 라니 촉매의 존재하에 상응하는 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체, 특히 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민 [= Py-에탄아민] 또는 그의 염으로 수소화하는 것에 관한 것이다.
치환체가 피리딘 환 상에 존재하는 치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체, 예컨대 특히 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴은 상업적으로 입수가능한 살진균제인 하기 화학식 (Ia)에 따른 플루오피람 (N-[2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]에틸]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드)의 제조를 위한 중요한 중간체이다:
플루오피람의 제조가 WO-A 2004/16088호에 개시되어 있다.
일반적으로 니트릴의 촉매적 수소화는 문헌에 잘 알려져 있으며, 산성, 염기성 또는 중성 조건 하에서 상이한 촉매로 수행될 수 있다 (Nishimura in "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", pp. 254 - 285, John Wiley and Sons, New York, 2001). 또한, 목적하는 일차 아민으로의 니트릴의 촉매적 수소화는 일반적으로 목적하는 일차 아민을 오염시키는 상당한 양의 이차 및 삼차 아민의 형성을 수반하는데, 이는 분리가 매우 복잡하고 비용이 많이 들고 비효율적이기 때문에 공업적 규모로 사용하기에는 적합하지 않은 것으로 알려져 있다.
치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체를 양성자성 용매 중, 금속 촉매의 존재하에 수소 압력하에서 화학식 (III)에 따른 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체 또는 그의 상응하는 암모늄 염으로 촉매적 수소화하는 것은 WO 2004/016088호 및 EP-A 1674455호에 기재되어 있다. WO 2004/016088호 및 EP-A 1674455호에는 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴 [= Py-CN]을 차콜 상의 라니 촉매의 존재하에 아세트산인 양성자성 용매 중에서 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민 [= Py-에탄아민]으로 촉매적 수소화하는 것에 대해 구체적으로 개시되어 있다. WO 2004/016088호 및 EP-A 1674455호에 기술된 방법은 N-아세틸 중간체의 [Py-에탄아민]으로의 가수분해가 이어지는 [Py-CN]의 수소화 반응 수율이 낮다는 단점을 가진다. 이 방법의 또 다른 난제는 부산물이 최종 생성물의 60%에 달할 수 있을 정도로 다량 형성됨으로써 촉매 불활성화 가능성이 있다는 것이다. 부산물은 탈염소화 화합물, 특히 2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 목적 생성물에 대한 낮은 선택성 및 다른 부산물의 형성은 화학식 (III)에 따른 화합물의 경제적인 분리를 공업적 규모로 허용할 수 없게 한다.
활성 금속 촉매로도 불리는 라니 촉매는 적어도 하나의 촉매적 활성 금속과 염기로 침출될 수 있는 적어도 하나의 금속의 합금을 포함한다. 많은 경우 알칼리 가용성 합금 성분으로 알루미늄이 사용되지만 아연, 실리슘, 몰리브덴 또는 크롬과 같은 다른 금속도 사용될 수 있다. 합금에 알칼리를 첨가함으로써 침출 가능한 성분이 용해되어 촉매가 활성화된다. 합금을 침출시키기 위해 사용된 온도는 상이한 크기의 기공을 갖는 삼차원 메쉬형 구조를 유도함으로써 높은 열적 및 구조적 안정성과 기공으로 수소를 흡수하는 능력을 가지는 촉매를 제공한다. 라니 촉매의 예는 NaOH와 같은 강염기의 존재 하에서 활성화되는 니켈 합금 또는 코발트-알루미늄 합금에 기반한 라니 니켈 촉매 또는 라니 코발트 촉매이다. 또한 라니 촉매는 담지 촉매보다 생산하기 쉽기 때문에 경제적으로 유용하며 보다 용이하게 이용 가능하다.
니트릴을 아실화제의 존재하에 상응하는 아민으로 수소화하는 것을 개선하는 것은 종래 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, EP-A 1 674 455호는 용매 중, 아실화제 및 촉매의 존재하에 수소 압력하에서 2-메틸시아노피리딘 유도체 반응의 촉매 환원으로 각각의 2-에틸아미노피리딜 유도체를 제공하는 것을 포함하는, 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체의 2 단계 합성을 개시한다.
촉매적 수소화 단계는 과량의 4 당량 아세트산 무수물 (Ac2O)의 존재하에 수행된다. 중간체의 가수분해 후 목적 생성물이 상당량의 부산물과 함께 형성된다. 또한, 이 방법은 고가의 라니 촉매에 대한 어떠한 후처리 절차나 재순환 과정도 개시하지 않았다. 게다가, 반응 혼합물은 다량의 염산을 함유하고 있어서 부식성이 매우 크다. 메탄올 용매는 염산과 반응하여 독성이어서 분리될 필요가 있는 클로르메탄 가스를 형성한다. 따라서 기재된 방법은 경제적, 환경적 및 안전성 관점에서 불리하다.
WO 2004/041210호는 박테리아 감염의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 여기에는, 치환된 피리디닐 카바메이트의 제조가 언급되었으며, BH3·THF 및 HCl의 첨가 후 NaOH를 첨가하고, EtOAc로 추출하여 THF 중에서 치환된 피리디닐 아세토니트릴 화합물을 반응시켜 상응하는 치환된 피리디닐 아민 화합물을 제공하는 단계를 포함한다. 그러나, 이곳에는 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매의 존재가 언급되지 않았다.
WO 2008/125839호는 특정 피리미딘 화합물 및 그의 약학 용도에 관한 것이다. 여기에는, THF에서 보란 디메틸 설파이드 복합체를 첨가하고, 이어서 HCl을 첨가하여 THF 중에서 피리딘-2-일 아세토니트릴로부터 상응하는 2-(6-메틸-피리딘-2-일)에탄아민을 제조하는 것이 언급되었다. 그러나, 이곳에는 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매의 존재가 언급되지 않았다.
WO 2011/047156호는 세피아프테린 리덕타아제의 소분자 헤테로사이클릭 억제제 및 그의 의학 용도에 관한 것이다. 여기에는, BH3·DMS를 첨가하여 THF 중에서 염소 치환된 피리디닐 아세토니트릴 화합물을 반응시켜 상응하는 염소 치환된 피리디닐 에탄아민 화합물을 제공하는 것이 기재되었다. 그러나, 이곳에는 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매의 존재가 언급되지 않았다.
스컬지(Skerlj) 등에 의한 (Journal of Organic Chemistry, Vol. 67, No. 4, 2002, pages 1407 - 1410)은 환 질소가 위치선택적 작용성인 아자마크로사이클의 합성에 관한 것이다. 여기에서는, 작용기화된 브로모피리딘과의 유기아연 팔라듐 촉매화 커플링이 수행된다. 그러나, 이곳에서는 보란 환원 후 소위 네히시(Nehishi) 커플링만이 수행되며 촉매적 수소화는 수행되지 않는다. 이곳에 기술된 보란 환원 반응은 그를 이용하여 목적하지 않는 반응 생성물을 초래하고 경비가 많이 들기 때문에 어떤 경우도 공업적 규모의 생산에는 적합하지 않다.
상술한 종래 기술의 방법 어떤 것도 대규모 생산에 적합하지 않다. 이에 반해, 본 발명의 새로운 방법은, 이하 상세히 설명된 바와 같이, 원치않는 독성의 부산물의 형성을 상당히 감소시키고, 특히 원치않는 탈할로겐화 부산물의 형성을 감소시키고, 목적하는 반응 생성물의 수율을 증가시킴으로써 경제적인 방법을 제공한다.
X 치환체중 적어도 하나가 할로겐인, 후술하는 화학식 (II)에 따른 니트릴의 화학선택적 촉매적 수소화는 일반적으로 문제가 있다. 이러한 화합물은 촉매적 수소화 동안 쉽게 탈할로겐화되어 목적하지 않는 탈할로겐화된 부산물을 형성한다.
적어도 하나의 X 치환체가 할로겐, 바람직하게는 염소인 화학식 (II)에 따른 각각의 2-메틸 시아노피리딜 유도체는 하기 화학식 (II')로 정의될 수 있다. 촉매적 수소화 과정동안 탈할로겐화 시에, 하기 정의되는 바와 같은 상응하는 화학식 (II")의 탈할로겐화 화합물이 형성될 수 있다.
촉매적 수소화 동안 할로겐-함유 화합물의 탈할로겐화 경향은 브롬-함유 화합물이 염소-함유 화합물에 대한 것보다 크고, 2- 또는 그 이상으로 치환된 화합물이 일치환된 화합물에 대한 것보다 크다. (참조: Nishimura in "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", pp. 623 - 637, John Wiley and Sons, New York, 2001). 방향족 화합물의 하이드로탈할로겐화를 감소화시키기 위해 상이한 첨가제를 이용한 다수의 방법이 개발되었다. 이들 첨가제의 대부분은 낮은 화학선택성, 목적하지 않는 부산물, 비용 및 독성이라는 결점을 가진다.
따라서 본 발명의 한가지 목적은 아래 정의된 바와 같이, 화학식 (II)의 치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체로부터 화학식 (III)의 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체를 제조하기 위해 새롭고 안전하고 보다 더 경제적이며 환경적으로 유용한 공업적 규모에 적합한 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 본 발명에 따라, 단계 (A1)에서 화학식 (II)에 따른 치환된 2-메틸 시아노피리딜 유도체를 라니 금속 촉매의 존재하에 수소화시킴을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 치환된 2-에틸아미노피리딘 유도체 및 상응하는 그의 염을 제조하는 방법 (A)에 의해 달성되었다:
상기 식에서,
p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
각 치환체 X는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬 중에서 선택된다.
방법 (A)는 단계 (A1) 후 추가의 단계 (A2)를 포함할 수 있으며, 여기서는 분리된 화학식 (III)에 따른 생성물과 화학식 (IV)에 따른 벤조일 할라이드의 반응으로 화학식 (I)에 따른 화합물이 수득된다:
상기 식에서,
Hal은 불소, 염소 또는 브롬이고;
q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
각 치환체 Y는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬 중에서 선택된다.
p는 바람직하게는 1 또는 2이다.
p는 매우 바람직하게는 2이다.
각 경우, X는 바람직하게는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1-C2 알킬 또는 불소, 염소로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C2 할로알킬이고;
각 경우, X는 더 바람직하게는 서로 독립적으로 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 불소, 염소로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C2 할로알킬이고;
각 경우, X는 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고;
각 경우, X는 매우 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 염소, 또는 트리플루오로메틸이다.
2-피리딜 부분이 X로 치환되는 경우 위치와 관련하여, 2-피리딜 부분은 바람직하게는 3- 및/또는 5-위치에서 X로 치환된다. 바람직하게, 2-피리딜 부분은 3- 및 5-위치에서 X로 치환된다.
q는 바람직하게는 1 또는 2이다.
q는 매우 바람직하게는 1이다.
Y는 바람직하게는 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1-C2 알킬 또는 불소, 염소로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C2 할로알킬이고;
Y는 더 바람직하게는 서로 독립적으로 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 불소, 염소로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C2 할로알킬이고;
Y는 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 불소, 염소, 또는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸이고;
Y는 매우 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸이고;
Y는 매우 특히 바람직하게는 염소이다.
페닐 부분이 Y로 치환되는 경우 위치와 관련하여, 페닐 부분은 바람직하게는 2- 및/또는 6-위치에서 Y로 치환된다. 바람직하게, 페닐 부분은 2-위치에서 Y로 치환된다.
매우 특히 바람직하게는 화학식 (II)에 따른 화합물은 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴이고, 화학식 (III)에 따른 화합물은 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민이다. 매우 바람직하게는 화학식 (IV)에 따른 화합물은 2-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드이다.
매우 바람직하게는 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (Ia)에서 정의한 바와 같은 플루오피람이다.
일 구체예에서, 화학식 (III)에 따른 화합물은 유리 아민 또는 그의 염으로서 존재할 수 있다.
화학식 (III)에 따른 화합물의 상응하는 염은 바람직하게는 포스페이트, 포르메이트 또는 아세테이트이다.
일 구체예에서, 단계 (A2)는 염기의 존재하에 수행된다.
다른 구체예에서, 단계 (A2)는 염기 없이 감압하에 수행된다.
또 다른 구체예에서, 단계 (A2)는 염기의 존재하에서 감압하에 수행된다.
본 발명에 따른 방법, 예컨대 특히 단계 (A2)에서 사용될 수 있는 유용한 염기는 무기 또는 유기 염기, 예컨대 Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸사이클로헥실아민이다.
단계 (A2)에 대해 다음의 염기가 특히 바람직하다: Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2 . NaOH, KOH, Ca(OH)2가 더 바람직하다. NaOH, KOH가 가장 바람직하다. 바람직하게, 단계 (A6)에서 본원에 정의된 바와 같은 염기는 반응 용액의 pH 값이 pH 4 내지 14, 바람직하게는 pH 6 내지 13으로 조절될 때까지 첨가된다.
금속 촉매는 라니 촉매의 군으로부터 선택된 임의의 수소화 촉매이다. 일 구체예에서, 금속 촉매는 라니 니켈 및 라니 코발트의 군으로부터 선택된 라니 촉매이다.
일 구체예에서, 금속 촉매는 임의의 라니 코발트 촉매이다.
라니 촉매는 상이한 형태, 예를 들어 분말, 고정층 촉매, 중공 구체, 압출물, 과립, 섬유 태블릿 또는 쉘-활성화된 태블릿으로서 존재할 수 있다
일 구체예에서, 라니 촉매는 0.1 내지 2 g/ml의 밀도를 갖는다.
본 발명에 따라 사용된 촉매의 촉매 합금은 바람직하게는 하나 이상의 촉매적 활성 금속, 바람직하게는 코발트 및 니켈 20 내지 80 중량%까지와 하나 이상의 알칼리-침출성 금속, 바람직하게는 알루미늄 20 내지 80 중량%까지로 구성된다. 촉매 합금으로서 고속 또는 저속 냉각된 합금이 사용될 수 있다. 고속 냉각은 예를 들어 10 내지 105 K/초의 속도로 냉각하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 냉각 매체는 다양한 가스 또는 물과 같은 액체일 수 있다. 저속 냉각이란 냉각 속도가 낮은 방법을 의미하는 것으로 이해된다.
다른 금속으로 도핑된 라니 촉매가 사용될 수 있다. 도핑 금속은 종종 촉진제라고도 칭해진다. 라니 촉매의 도핑은 예를 들어 미국 특허 제4,153,578호, DE 21 01 856호, DE 21 00 373호 또는 DE 20 53 799호에 기재되어 있다. 도핑을 위한 바람직한 원소는 주기율표의 1A, 2A, 3B족 내지 7B, 8, 1B, 2B 및 3A족의 원소, 및 게르마늄, 주석, 납, 안티몬 및 비스무트이다. 크롬, 망간, 철, 바나듐, 탄탈룸, 티타늄, 텅스텐, 몰리브덴, 레늄 및/또는 백금족의 금속이 특히 바람직하다. 라니 촉매 내 촉진제의 양은 바람직하게는 0 내지 20 중량%일 수 있다. 촉진제는 합금 성분으로 이미 함유되었을 수 있거나, 나중에, 특히 활성화 후 첨가될 수 있다.
일 구체예에서, 0.05 내지 20 mm의 직경 및 0.05 내지 7 mm의 쉘 두께를 갖는 중공 촉매가 사용될 수 있다. 촉매 쉘은 불투과성일 수 있거나 80% 이상의 다공성을 가질 수 있다.
촉매는 BASF, Acros, Evonik 회사 등의 상업적 공급처로부터 입수할 수 있다.
촉매는 임의의 형태, 예를 들어 건조 또는 습윤 (물-습윤) 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 촉매는 수 회 사용된다. 더욱 바람직하게는, 촉매는 2회 초과로 사용된다. 가장 바람직하게는, 촉매는 1 내지 10회 사용된다. 촉매는 배치, 반배치 또는 고정층 수소화 반응뿐만 아니라 연속 수소화 반응 공정으로 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 촉매는 배치 또는 고정층 수소화 반응으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 촉매는 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 mol% 내지 약 50 mol% 촉매의 농도로 사용된다, 촉매는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mol%의 농도, 더 바람직하게는 촉매는 약 0.5 mol% 내지 약 3 mol%의 농도로 사용된다.
이론에 구애 없이, 본 발명의 방법에서, 라니 촉매는 원치않는 탈할로겐화, 특히 탈염소화된 부산물의 형성을 감소시킨다. 한편으로, 이것은 독성을 감소시키고 다른 한편으로는 목적하는 반응 생성물의 수율을 향상시킨다.
본 발명의 방법에서 라니 촉매를 사용함으로써, 탈할로겐화, 특히 탈염소화된 부산물의 형성을 WO 2004/016088호 및 EP-A 1674455호의 선행 기술에 기재된 바와 같은 반응과 비교하여 바람직하게는 25% 이하, 보다 바람직하게는 20% 이하, 보다 더 바람직하게는 15% 이하, 특히 바람직하게는 10% 이하, 더욱 특히 바람직하게는 5% 이하, 가장 바람직하게는 3% 이하, 가장 특히 바람직하게는 1% 이하로 감소시킬 수 있다.
라니 코발트 촉매는 상이한 형태, 예를 들어 분말, 고정층 촉매, 중공 구체, 압출물, 과립, 섬유 태블릿 또는 쉘-활성화된 태블릿으로서 존재할 수 있다
일 구체예에서, 라니 코발트 촉매는 0.1 내지 2 g/ml의 밀도를 갖는다.
본 발명에 따라 사용된 촉매의 촉매 합금은 바람직하게는 하나 이상의 촉매적 활성 금속, 바람직하게는 코발트 및 니켈 20 내지 80 중량%까지와 하나 이상의 알칼리-침출성 금속, 바람직하게는 알루미늄 20 내지 80 중량%까지로 구성된다. 촉매 합금으로서 고속 또는 저속 냉각된 합금이 사용될 수 있다. 고속 냉각은 예를 들어 10 내지 105 K/초의 속도로 냉각하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 냉각 매체는 다양한 가스 또는 물과 같은 액체일 수 있다. 저속 냉각이란 냉각 속도가 낮은 방법을 의미하는 것으로 이해된다.
다른 금속으로 도핑된 라니 코발트 촉매가 사용될 수 있다. 도핑 금속은 종종 촉진제라고도 칭해진다. 라니 코발트 촉매의 도핑은 예를 들어 미국 특허 제4,153,578호, DE 21 01 856호, DE 21 00 373호 또는 DE 20 53 799호에 기재되어 있다. 도핑을 위한 바람직한 원소는 주기율표의 1A, 2A, 3B족 내지 7B, 8, 1B, 2B 및 3A족의 원소, 및 게르마늄, 주석, 납, 안티몬 및 비스무트이다. 크롬, 망간, 철, 바나듐, 탄탈룸, 티타늄, 텅스텐, 몰리브덴, 레늄 및/또는 백금족의 금속이 특히 바람직하다. 라니 촉매 내 촉진제의 양은 바람직하게는 0 내지 20 중량%일 수 있다. 촉진제는 합금 성분으로 이미 함유되었을 수 있거나, 나중에, 특히 활성화 후 첨가될 수 있다.
일 구체예에서, 0.05 내지 20 mm의 직경 및 0.05 내지 7 mm의 쉘 두께를 갖는 중공 촉매가 사용될 수 있다. 촉매 쉘은 불투과성일 수 있거나 80% 이상의 다공성을 가질 수 있다.
촉매는 BASF, Acros, Evonik 회사 등의 상업적 공급처로부터 입수할 수 있다.
촉매는 임의의 형태, 예를 들어 건조 또는 습윤 (물-습윤) 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 촉매는 수 회 사용된다. 더욱 바람직하게는, 촉매는 2회 초과로 사용된다. 가장 바람직하게는, 촉매는 1 내지 10회 사용된다. 촉매는 배치, 반배치 또는 고정층 수소화 반응뿐만 아니라 연속 수소화 반응 공정으로 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 촉매는 배치 또는 고정층 수소화 반응으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 촉매는 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 mol% 내지 약 50 mol% 촉매의 농도로 사용된다, 촉매는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mol%의 농도, 더 바람직하게는 촉매는 약 0.5 mol% 내지 약 3 mol%의 농도로 사용된다.
이론에 구애 없이, 본 발명의 방법에서, 라니 코발트 촉매는 원치않는 탈할로겐화, 특히 탈염소화된 부산물의 형성을 감소시킨다. 한편으로, 이것은 독성을 감소시키고 다른 한편으로는 목적하는 반응 생성물의 수율을 향상시킨다.
본 발명의 방법에서 라니 코발트 촉매를 사용함으로써, 탈할로겐화, 특히 탈염소화된 부산물의 형성을 WO 2004/016088호 및 EP-A 1674455호의 선행 기술에 기재된 바와 같은 반응과 비교하여 바람직하게는 25% 이하, 보다 바람직하게는 20% 이하, 보다 더 바람직하게는 15% 이하, 특히 바람직하게는 10% 이하, 더욱 특히 바람직하게는 5% 이하, 가장 바람직하게는 3% 이하, 가장 특히 바람직하게는 1% 이하로 감소시킬 수 있다.
라니 니켈 촉매는 상이한 형태, 예를 들어 분말, 고정층 촉매, 중공 구체, 압출물, 과립, 섬유 태블릿 또는 쉘-활성화된 태블릿으로서 존재할 수 있다
일 구체예에서, 라니 니켈 촉매는 0.1 내지 2 g/ml의 밀도를 갖는다.
본 발명에 따라 사용된 촉매의 촉매 합금은 바람직하게는 하나 이상의 촉매적 활성 금속, 바람직하게는 코발트 및 니켈 20 내지 80 중량%까지와 하나 이상의 알칼리-침출성 금속, 바람직하게는 알루미늄 20 내지 80 중량%까지로 구성된다. 촉매 합금으로서 고속 또는 저속 냉각된 합금이 사용될 수 있다. 고속 냉각은 예를 들어 10 내지 105 K/초의 속도로 냉각하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 냉각 매체는 다양한 가스 또는 물과 같은 액체일 수 있다. 저속 냉각이란 냉각 속도가 낮은 방법을 의미하는 것으로 이해된다.
다른 금속으로 도핑된 라니 니켈 촉매가 사용될 수 있다. 도핑 금속은 종종 촉진제라고도 칭해진다. 라니 니켈 촉매의 도핑은 예를 들어 미국 특허 제4,153,578호, DE 21 01 856호, DE 21 00 373호 또는 DE 20 53 799호에 기재되어 있다. 도핑을 위한 바람직한 원소는 주기율표의 1A, 2A, 3B족 내지 7B, 8, 1B, 2B 및 3A족의 원소, 및 게르마늄, 주석, 납, 안티몬 및 비스무트이다. 크롬, 망간, 철, 바나듐, 탄탈룸, 티타늄, 텅스텐, 몰리브덴, 레늄 및/또는 백금족의 금속이 특히 바람직하다. 라니 촉매 내 촉진제의 양은 바람직하게는 0 내지 20 중량%일 수 있다. 촉진제는 합금 성분으로 이미 함유되었을 수 있거나, 나중에, 특히 활성화 후 첨가될 수 있다.
일 구체예에서, 0.05 내지 20 mm의 직경 및 0.05 내지 7 mm의 쉘 두께를 갖는 중공 촉매가 사용될 수 있다. 촉매 쉘은 불투과성일 수 있거나 80% 이상의 다공성을 가질 수 있다.
촉매는 BASF, Acros, Evonik 회사 등의 상업적 공급처로부터 입수할 수 있다.
촉매는 임의의 형태, 예를 들어 건조 또는 습윤 (물-습윤) 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 촉매는 수 회 사용된다. 더욱 바람직하게는, 촉매는 2회 초과로 사용된다. 가장 바람직하게는, 촉매는 1 내지 10회 사용된다. 촉매는 배치, 반배치 또는 고정층 수소화 반응뿐만 아니라 연속 수소화 반응 공정으로 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 촉매는 배치 또는 고정층 수소화 반응으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 촉매는 화학식 (II)에 따른 시아노피리딜 유도체의 양에 대해 약 0.01 mol% 내지 약 50 mol% 촉매의 농도로 사용된다, 촉매는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mol%의 농도, 더 바람직하게는 촉매는 약 0.5 mol% 내지 약 3 mol%의 농도로 사용된다.
이론에 구애 없이, 본 발명의 방법에서, 라니 니켈 촉매는 원치않는 탈할로겐화, 특히 탈염소화된 부산물의 형성을 감소시킨다. 한편으로, 이것은 독성을 감소시키고 다른 한편으로는 목적하는 반응 생성물의 수율을 향상시킨다.
본 발명의 방법에서 라니 니켈 촉매를 사용함으로써, 탈할로겐화, 특히 탈염소화된 부산물의 형성을 WO 2004/016088호 및 EP-A 1674455호의 선행 기술에 기재된 바와 같은 반응과 비교하여 바람직하게는 25% 이하, 보다 바람직하게는 20% 이하, 보다 더 바람직하게는 15% 이하, 특히 바람직하게는 10% 이하, 더욱 특히 바람직하게는 5% 이하, 가장 바람직하게는 3% 이하, 가장 특히 바람직하게는 1% 이하로 감소시킬 수 있다.
수소화 반응은 임의의 적합한 반응 조건하에 수행될 수 있다. 일반적으로 수소화 반응은 배치, 반/배치 또는 고정층 조건하에서 뿐만 아니라, 연속 수소화 반응 공정으로 수행될 것이다.
일 구체예에서 수소화 반응은 배치 또는 고정층 조건하에 수행될 것이다.
여기에서, 수소화 반응은 배치, 반-배치 또는 연속 슬러리 반응기에서 수행된다. 반-배치 수소화는 니트릴을 용매 중 (또는 용매 없이) 촉매 슬러리에 공급하는 단계를 포함한다. 이러한 방식에서 니트릴 대 촉매의 비는 배치 방법에 비해 낮다. 배치 또는 반-배치 방법과 달리 연속 방식에서 생성물은 니트릴 첨가와 동일한 속도로 제거된다.
압력
본 발명에 따른 촉매적 수소화는 바람직하게는 승압 (즉 약 600　bar 까지) 하에, 바람직하게는 오토클레이브에서 수소 기체 분위기로, 바람직하게는 반 배치 수소화 방법으로 수행된다. 비활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤의 공급으로 (추가적인) 압력 증가가 일어날 수 있다. 본 발명에 따른 수소화는 바람직하게는 약 0 내지 약 300　bar 범위의 수소 압력, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 200　bar 범위의 수소 압력에서 행해진다. 바람직한 수소 압력 범위는 또한 약 0.5 내지 약 50　bar이다.
일 구체예에서 본 발명에 따른 촉매적 수소화는 바람직하게는 승압 (즉 약 200　bar 까지) 하에 수행된다.
본 발명에 따른 수소 압력은 또한 공정중에 변할 수 있다.
필요에 따라, 발열 반응으로부터의 열을 발산하기에 적합한 수단이 적용될 수 있다.
온도
본 발명에 따른 촉매적 수소화는 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 200 ℃ 범위의 온도, 더 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도, 가장 바람직하게는 약 5 내지 70 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
용매
촉매적 수소화는 또한 용매 없이 수행될 수도 있다. 그러나, 일반적으로는 본 발명에 따른 방법을 용매 (희석제)의 존재하에 수행하는 것이 유리하다. 용매는 유리하게는 반응 혼합물이 전 공정에 걸쳐 효율적으로 교반가능하게 유지되는 양으로 사용된다. 유리하게는, 사용된 니트릴에 대해, 1 내지 50배 량의 용매, 바람직하게는 2 내지 40배 량의 용매 및 더 바람직하게는 2 내지 30배 량의 용매가 사용된다.
본 발명에 따른 수소화 방법을 수행하는데 유용한 용매는 물 및 반응 조건하에 불활성인 모든 유기 용매를 포함하며, 사용되는 용매 유형은 반응 절차 타입, 더욱 특히 사용된 촉매 및/또는 수소 공급원 (가스상 수소 도입 또는 동소에서 발생)에 따라 달라진다. 본 발명에 있어서 용매는 또한 순수한 용매의 혼합물을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명에 따른 적합한 용매는 물, 산, 예컨대 아세트산, 아세트산 무수물, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-아밀 알콜, 벤질 알콜, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 2-부톡시에탄올, 사이클로헥산올, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 2-에톡시에탄올, 에탄올아민, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 헥산올, 헥실렌 글리콜, 이소아밀 알콜, 이소부탄올, 2-메톡시에탄올, 1-옥탄올, 펜탄올, 프로필렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜; 에테르, 예컨대 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸 테트라하이드로푸란, 메틸 사이클로펜틸에테르, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르, 석유 에테르, 리그로인 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르; 케톤, 예컨대 아세톤, 사이클로헥사논, 3-펜타논, 아민, 예컨대 트리메틸-, 트리에틸-, 트리프로필-, 및 트리부틸아민, tert-아밀 메틸 에테르 (TAME), N-메틸 모르폴린, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 메틸 사이클로헥산 헵탄, 옥탄, 노난, 및 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 공업 등급의 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 플루오로벤젠, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠, 예를 들어 비점 범위 40 ℃ 내지 250 ℃의 성분을 가지는 화이트 스피릿, 시멘, 비점 범위가 70 ℃ 내지 190 ℃ 내인 석유 분획, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 에스테르, 예컨대 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 2-메톡시에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트, 카보네이트, 예컨대 프로필렌 카보네이트, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트; N,N-디메틸아세트이미드, N,N-디메틸포름아미드, 2-피롤리돈 및 N-메틸피롤리돈이다.
본 발명에 따른 방법에서는 용매로서 알콜, 에스테르 또는 에테르를 사용하는 것이 바람직하다. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-아밀 알콜, 벤질 알콜, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 2-부톡시에탄올, 사이클로헥산올, 디에틸렌 글리콜, 메틸-tert-부틸 에테르, 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 2-메톡시에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 프로판 글리콜 메틸 에테르 아세테이트가 바람직하다.
단계 (A1)에 사용될 수 있는 용매는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 각 경우 용매 혼합물, 특히 물을 포함하는 혼합물 또는 단 하나의 성분으로만 이루어진 용매로서 사용될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 제한없이 추가로 설명한다.
방법 (A)에 관한 실시예:
실시예 1: 라니 코발트 촉매를 사용한 수소화
수성 라니 코발트 촉매 (Actimet Cobalt (BASF))를 물로 3회 세척하고 tert- 부틸 메틸 에테르 (MTBE)로 3회 세척하였다.
세척한 라니 코발트 촉매 30% (w/w) 및 MTBE 340 g에 용해시킨 66 g의 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴을 오토클레이브에 채웠다. 또 다른 50 g의 MTBE를 첨가하였다. 그 후, 내용물을 약 3 시간 후 수소 흡수가 중단될 때까지 25 ℃에서 20 bar의 높은 수소 압력하에 교반하였다. 그런 다음 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 여과에 의해 제거하였다. 제거된 반응 혼합물을 HPLC로 분석하여 아민 함량을 정량화하였다.
생성물 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민을, 제1 실시 예에서 76.59% 수율로, 제2 실시예에서 74.74%로 수득하였다.

Claims (6)

  1. 2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에탄아민 및 상응하는 그의 염의 제조 방법으로서,
    단계 (A1)에서 [3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토니트릴을 라니 코발트 촉매의 존재하에 수소화시킴을 특징으로 하는, 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 단계 (A1)에서 라니 코발트 촉매가 0.1 내지 2 g/ml의 밀도를 갖는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (A1)은 배치, 반/배치 또는 고정층 조건하에서 수행되거나 또는 연속 수소화 반응 공정으로 수행되는 방법.
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