ES2912531T3 - Hidrogenación de un derivado de 2-metil cianopiridilo sustituido en presencia de un catalizador de cobalto Raney - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento (A) para preparar derivados de 2-etilaminopiridina sustituidos de fórmula (III) y sales correspondientes de los mismos, **(Ver fórmula)** en la que p es 1o 2; X es independientemente de los demás, como flúor, cloro o difluorometilo, trifluorometilo, diclorometilo, triclorometilo y la fracción 2-piridilo está sustituida por X en la posición 3 y/o en la posición 5, caracterizado porque en la etapa (A1) un derivado de 2-metil cianopiridilo sustituido de acuerdo con la fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que p es 1 o 2; X es independientemente de los demás, como flúor, cloro o difluorometilo, trifluorometilo, diclorometilo, triclorometilo y la fracción 2-piridilo está sustituida por X en la posición 3 y/o en la posición 5, se hidrogena en presencia de Coblato Raney.

Description

DESCRIPCIÓN
Hidrogenación de un derivado de 2-metil cianopiridilo sustituido en presencia de un catalizador de cobalto Raney
La presente invención se refiere a una novedosa hidrogenación catalítica de derivados de 2-metilcianopiridilo sustituidos, en la que la sustitución está presente en el anillo de piridina, en particular 3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]acetonitrilo [=Py-CN] a los correspondientes derivados de 2-etilaminopiridina sustituidos, en particular 2-[3-cloro-5-(trifluorometN)piridin-2-N]etanamina [=Py-etanamina] o sales de los mismos en presencia de cobalto Raney.
Antecedentes de la invención
Los derivados de 2-metil cianopiridilo sustituidos, en los que la sustitución está presente en el anillo de piridina, como en particular el 3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il] acetonitrilo, son intermedios importantes para la preparación de Fluopyram (N-[2-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]etil]-2-(trifluorometil)benzamida), un fungicida disponible comercialmente, de acuerdo con la Fórmula (Ia) que se muestra a continuación:
Figure imgf000002_0001
La producción de Fluopyram se divulga en el documento WO-A 2004/16088.
En general, la hidrogenación catalítica de nitrilos es bien conocida en la literatura y puede llevarse a cabo con diferentes catalizadores en condiciones ácidas, básicas o también neutras (Nishimura en el "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", pp.254-285, John Wiley and Sons, Nueva York, 2001). También se sabe que la hidrogenación catalítica de nitrilos a las aminas primarias deseadas suele ir acompañada de la formación de cantidades significativas de aminas secundarias y terciarias que contaminan la amina primaria deseada y hacen que el aislamiento sea muy complicado, costoso e ineficiente y, por lo tanto, no es adecuado para su utilización a escala industrial.
En los documentos WO 2004/016088 y EP-A 1674455 se describe la hidrogenación catalítica de un derivado de 2-metilcianopiridilo sustituido a un derivado de 2-etilaminopiridina de acuerdo con la Fórmula (III) o su correspondiente sal de amonio bajo presión de hidrógeno en presencia de un catalizador metálico en un disolvente prótico. Los documentos WO-A 2004/016088 y EP-A 1674 455 divulgan concretamente la reducción catalítica de [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]acetonitrilo [Py-CN] en [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etanamina [Py-etanamina] en presencia de un catalizador de paladio sobre carbón vegetal en un disolvente prótico, el cual es ácido acético. El procedimiento descrito en los documentos WO-A 2004/016088 y EP-A 1674 455 tiene el inconveniente de que el rendimiento de la reacción de hidrogenación de [Py-CN] seguida de hidrólisis del intermedio N-acetilo a [Py-etanamina] es bajo. Otra dificultad con este procedimiento es el potencial de desactivación del catalizador por la gran cantidad de productos secundarios formados que podrían representar hasta el 60 % del producto final. Los productos secundarios incluyen, pero no se limitan a compuestos declorados, en particular de 2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etanamina. La baja selectividad al producto deseado y la formación de diferentes productos secundarios hace que el aislamiento económico del compuesto de acuerdo con la Fórmula (III)no sea aceptable a escala industrial.
Los catalizadores de Raney, que también se denominan catalizadores de metal activado, comprenden una aleación de al menos un metal catalíticamente activo y al menos un metal que se puede lixiviar con una base. En muchos casos, el aluminio se usa para el componente de aleación soluble en álcali, pero también se pueden usar otros metales como el zinc, el silicio, el molibdeno o el cromo. Al agregar álcalis a la aleación, el componente lixiviable se disuelve, debido a lo cual el catalizador se activa. La temperatura utilizada para lixiviar la aleación conduce a una estructura tridimensional similar a una malla que tiene poros de diferentes tamaños que proporcionan al catalizador una alta estabilidad térmica y estructural y la capacidad de absorber hidrógeno en los poros. Algunos ejemplos de catalizadores Raney incluyen los catalizadores de níquel Raney o catalizadores de cobalto Raney que se basan en aleaciones de níquel o aleaciones de aluminio-cobalto que se activan en presencia de una base fuerte como NaOH. Además, los catalizadores Raney son de interés desde el punto de vista económico y están más disponibles, ya que son más fáciles de producir que los catalizadores soportados.
Es conocido en la técnica anterior mejorar la hidrogenación de nitrilos a las aminas correspondientes en presencia de un agente acilante. Por ejemplo, el documento EP-A 1674455 divulga una síntesis en dos etapas de derivados de 2-etilaminopiridina sustituidos que comprenden la reducción catalítica de la reacción de un derivado de 2-metilcianopiridina en presencia de un agente acilante y de un catalizador, en un disolvente, bajo una presión de hidrógeno para proporcionar el derivado de 2-etilaminopiridilo respectivo.
La etapa de hidrogenación catalítica se realiza en presencia de un exceso de cuatro equivalentes de acetanhidruro (Ac2O). Después de la hidrólisis del intermedio, se formó el producto deseado con cantidades significativas de producto secundario. Además, este procedimiento no describe ningún procedimiento de procesamiento ni el procedimiento de reciclaje del costoso catalizador de paladio. Además, la mezcla de reacción contiene grandes cantidades de ácido clorhídrico y, por lo tanto, es altamente corrosiva. El disolvente metanol reacciona con el ácido clorhídrico formando el gas clorormetano, que es tóxico y debe separarse. En consecuencia, el procedimiento descrito es desventajoso desde el punto de vista económico, ambiental y de seguridad.
Otro ejemplo es el documento US 8.148.536, que describe la preparación de derivados de 2-etilaminopiridina sustituidos mediante la reacción de hidrogenación de un 2-(5-metilpiridin-2-il)acetonitrilo sustituido en presencia de níquel Raney para producir el deseado compuesto de 2-(5-metilpiridin-2-il)etamina con un rendimiento del 97 %.
El documento WO 2004/041210 se refiere a compuestos que son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. En este documento se menciona la preparación de un carbamato de piridinilo sustituido, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de piridinil acetonitrilo sustituido con el correspondiente compuesto de piridinilamina sustituido en THF bajo la adición de BH3THF y HCl, seguido de la adición de NaOH y la extracción con EtOAc. Sin embargo, en el presente documento no se menciona la presencia de un catalizador metálico y en particular de ningún catalizador de paladio.
El documento WO 2008/125839 se refiere a compuestos de pirimidina específicos y al uso farmacéutico de los mismos. En este documento se menciona la preparación de 2-(6-metil-piridin-2-il)etanamina a partir del correspondiente piridina-2-il acetonitrilo en THF bajo la adición de un complejo de borano dimetilsulfuro en THF y la posterior adición de HCL. Sin embargo, en el presente documento no se menciona la presencia de un catalizador metálico y en particular de ningún catalizador de paladio.
El documento WO 2011/047156 se refiere a inhibidores heterocíclicos de moléculas pequeñas de sepiapterina reductasa y al uso médico de la misma. En este documento, la reacción de un compuesto de piridinil acetonitrilo sustituido con cloro al correspondiente compuesto de piridinil etanamina sustituido con cloro en THF bajo la adición de BH3 DMS. Sin embargo, en este documento no se menciona la adición de ácido ni la presencia de un catalizador metálico y particularmente de ningún catalizador de paladio.
Skerlj et al. (Journal of Organic Chemistry, Vol. 67, No. 4, 2002, páginas 1407 - 1410) se refiere a la síntesis de azamacrocilos, en la que los nitrógenos del anillo están funcionalizados de forma regioselectiva. En este documento se lleva a cabo un acoplamiento catalizado de organozinc paladio con una bromopiridina funcionalizada. Sin embargo, sólo se realiza una reducción de borano seguida por un llamado acoplamiento Nehishi, pero no se lleva a cabo una hidrogenación catalítica. En cualquier caso, la reacción de reducción de borano como se describe en este documento no es adecuada para la producción a gran escala, ya que hace uso y conduce a productos de reacción no deseados y es costosa.
Ninguno de los procedimientos descritos de la técnica anterior es adecuado para una producción a gran escala. En contraste, el nuevo procedimiento de la presente invención, como se describe en detalle más adelante, proporciona un procedimiento económico con una formación significativamente reducida de productos secundarios tóxicos no deseados, particularmente con una formación reducida de productos secundarios deshalogenados no deseados, y un mayor rendimiento de los productos de reacción deseados.
La hidrogenación catalítica quimioselectiva de nitrilos de acuerdo con la Fórmula (II) como se divulga a continuación, en la que al menos uno de los sustituyentes X es un halógeno, es en general problemático. Dichos compuestos se deshalogenan fácilmente durante la hidrogenación catalítica, formando así productos secundarios no deshalogenados no deseados.
Un derivado de 2-metilcianopiridilo respectivo de acuerdo con la Fórmula (II), en la que al menos un sustituyente X es un halógeno, preferentemente cloro, se puede definir mediante la siguiente Fórmula (II”) a continuación. Tras la deshalogenación durante el procedimiento de hidrogenación catalítica, se pueden formar los correspondientes compuestos deshalogenados de la Fórmula (II”), como se define a continuación.
Figure imgf000004_0002
La tendencia de un compuesto que contiene halógeno a deshalogenarse durante la hidrogenación catalítica es mayor para el bromo que para los compuestos que contienen cloro y mayor para los compuestos sustituidos dos o más veces que para los compuestos sustituidos una sola vez. (ver Nishimura en "Handbook of Heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis", págs. 623 - 637, John Wiley and Sons, Nueva York, 2001). Se ha desarrollado una gran cantidad de procedimientos con diferentes aditivos para reducir la hidrodeshalogenación de compuestos aromáticos. La mayoría de estos aditivos presentan inconvenientes como baja quimioselectividad, productos secundarios no deseados, costes y toxicidad.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento nuevo, más seguro, más económico y ambientalmente viable adecuado para la escala industrial para preparar derivados de 2-etilaminopiridina sustituidos de la Fórmula (III) a partir de derivados de 2-metilcianopiridilo sustituidos de la Fórmula (II), como se define a continuación.
Invención
El objetivo se logró de acuerdo con la presente invención mediante un procedimiento (A) para preparar derivados de 2-etilaminopiridina sustituidos de la Fórmula (III) y sus sales correspondientes.
Figure imgf000004_0001
en la que, p es un número entero igual a 1 o 2.
cada sustituyente X se elige, independientemente de los demás, como flúor, cloro o difluorometilo, trifluorometilo, diclorometilo, triclorometilo y
la fracción 2-piridilo está sustituida por X en la posición 3 y/o en la posición 5,
caracterizado porque:
en la etapa (A1) un derivado de 2-metilcianopiridilo sustituido se encuentra de acuerdo con la Fórmula (II).
Figure imgf000005_0001
(II)
en la que p es 1 o 2
cada sustituyente X se elige, independientemente de los demás, como flúor, cloro o difluorometilo, trifluorometilo, diclorometilo, triclorometilo y
la fracción 2-piridilo está sustituido por X en la posición 3 y/o en la posición 5,
es hidrogenado en presencia de un cobalto Raney. El procedimiento (A) puede comprender una etapa adicional (A2) después de las etapas (A1), en la que el producto aislado de acuerdo con la Fórmula (III) se hace reaccionar con un haluro de benzoilo de acuerdo con la Fórmula (IV):
Figure imgf000005_0002
en la que:
Hal es flúor, cloro o bromo.
q es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4.
cada sustituyente Y se elige, independientemente de los otros, como halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; al compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000005_0003
en la que p y X se definen como se indicó anteriormente.;
q es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4;
cada sustituyente Y se elige, independientemente de los otros, como halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4. p es preferentemente 1 o 2.
p es muy preferentemente 2.
En cada caso, X es independientemente de los otros, como flúor, cloro o difluorometilo, trifluorometilo, diclorometilo, triclorometilo.
En cada caso, X es muy particular, preferentemente, independientemente de los otros, como cloro o trifluorometilo. Con respecto a las posiciones en las que la fracción 2-piridilo está sustituida con X, la fracción 2-piridilo está sustituida con X en las posiciones 3 o 5. Preferentemente, la fracción 2-piridilo está sustituida con X en las posiciones 3 y 5. q es preferentemente 1 o 2.
q es muy preferentemente 1.
Y es preferentemente independientemente de los otros, como flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2 que tiene 1 a 5 átomos de halógeno seleccionados independientemente entre sí de flúor, cloro;
Y es más preferentemente independientemente de los demás, como flúor, cloro, metilo, etilo o haloalquilo C1-C2 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno seleccionados independientemente entre sí de flúor, cloro;
Y es particularmente preferible independientemente de los otros, como flúor, cloro o difluorometilo, trifluorometilo, diclorometilo, triclorometilo.
Y es en particular preferentemente trifluorometilo.
Y es en particular preferentemente cloro.
Con respecto a las posiciones en las que la fracción fenilo está sustituida con Y, la fracción fenilo está preferentemente sustituida con Y en las posiciones 2 o 6. Preferentemente, la fracción fenilo está sustituida con Y en la posición 2. Muy particularmente, preferentemente, el compuesto de acuerdo con la Fórmula (II) es 3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il] acetonitrilo y el compuesto de acuerdo con la Fórmula (III) es 2-[3-cloro-5-(trifluorometilo)piridin-2-il]etanamina. Muy preferentemente, el compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV) es cloruro de 2-trifluorometil-benzoilo.
Muy preferentemente, el compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) es fluopiram como se define en la Fórmula (Ia). En una realización, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (III) pueden estar presentes como aminas libres o sales de las mismas.
Las sales correspondientes de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (III) son preferentemente fosfatos, formiatos o acetatos.
En una realización, la etapa (A2) se realiza en presencia de una base.
En otra realización, la etapa (A2) se realiza a presión reducida sin que haya una base presente.
En otra realización, la etapa (A2) se realiza a presión reducida y en presencia de una base.
Las bases útiles que pueden usarse en el procedimiento de acuerdo con la presente invención, tales como en particular en la etapa (A2), son bases orgánicas o inorgánicas tales como Na2CO3, NaHCO3 , K2CO3, KHCO3 , NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg. (OH)2, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, dimetilciclohexilamina.
Las siguientes bases son particularmente preferidas para la etapa (A2): Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, NaOH, KOH, Ca(OH)2, siendo más preferidos NaOH, KOH, Ca(OH)2. Los más preferidos son NaOH, KOH. Preferentemente, en la etapa (A6) se agrega una base como se define aquí hasta que se logra el ajuste del valor de pH de la solución de reacción a pH 4 a 14, preferentemente pH 5 a 13.
El catalizador metálico es un catalizador de hidrogenación seleccionado del grupo de catalizadores Raney.
De acuerdo con la invención, el catalizador metálico es un catalizador de cobalto Raney.
Los catalizadores Raney pueden estar presentes en diferentes formas, por ejemplo, como un polvo, un catalizador de lecho fijo, como esferas huecas, extruidos, granulados, tabletas de fibra o comprimidos activados por la cubierta. En una realización, el catalizador de Raney tiene una densidad de 0,1 a 2 g/ml.
La aleación catalizadora de los catalizadores utilizados de acuerdo con la invención está compuesta preferentemente por hasta 20-80 % en peso de uno o más metales catalíticamente activos, preferentemente cobalto y hasta 20-80 % en peso de uno o más metales lixiviables con álcalis, preferentemente aluminio. Una aleación de enfriamiento rápido o lento se puede utilizar como aleación de catalizador. Se entiende que enfriamiento rápido significa, por ejemplo, enfriamiento a una velocidad de 10 a 105 K/s. Los medios de refrigeración pueden ser varios gases o líquidos como el agua. Se entiende que enfriamiento lento implica procedimientos con tasas de enfriamiento más bajas.
Se pueden usar catalizadores Raney dopados con otros metales. Los metales dopantes también se denominan con frecuencia promotores. El dopaje de los catalizadores Raney se describe, por ejemplo, en los documentos Nro. Patente de EE. UU. 4,153,578, DE 21 01 856, DE 21 00 373 o d E 20 53 799. Los elementos preferidos para el dopaje son elementos de los grupos 1A, 2A, 3B a 7B, 8, 1B, 2B y 3A del sistema periódico son germanio, estaño, plomo, antimonio y bismuto. Se prefieren particularmente el cromo, manganeso, hierro, vanadio, tantalio, titanio, wolframio, molibdeno, renio o metales del grupo del platino. La cantidad de promotores en el catalizador de Raney puede ser preferentemente de 0-20 % en peso. Los promotores ya pueden estar contenidos como un componente de aleación, o pueden agregarse más tarde, especialmente después de la activación.
En una realización, se pueden usar catalizadores huecos con un diámetro de 0,05 a 20 mm y un espesor de carcasa de 0,05 a 7 mm. Las capas de catalizador pueden ser impermeables o pueden tener una porosidad del 80 % o más.
Los catalizadores están disponibles de fuentes comerciales como las empresas BASF, Acros, Evonik.
Los catalizadores se pueden usar en cualquier forma, por ejemplo, en seco o húmedo (húmedos con agua). Preferentemente, los catalizadores se usan varias veces. Más preferentemente, los catalizadores se usan más de dos veces. Más preferentemente, los catalizadores se usan entre una y diez veces. Los catalizadores se pueden usar en una reacción de hidrogenación por lotes, semi-parches o en lecho fijo, así como en un procedimiento de reacción de hidrogenación continua. Más preferentemente, los catalizadores se pueden usar en una reacción de hidrogenación en lecho fijo o por lotes.
En el procedimiento de acuerdo con la invención, el catalizador se usa en una concentración de aproximadamente 0,01 % en moles a aproximadamente 50 % en moles de catalizador con respecto a la cantidad de derivado de cianopiridilo de acuerdo con la Fórmula (II). El catalizador se usa preferentemente en una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en moles, más preferentemente, el catalizador se usa en una concentración de aproximadamente 0,5 % en moles a aproximadamente 3 % en moles.
Si querer limitarse a la teoría, en el procedimiento de la presente invención, los catalizadores de Raney permiten una reducción de la formación de los productos secundarios deshalogenados no deseados, particularmente los desclorados. Por un lado, esto reduce la toxicidad y, por otro lado, mejora el rendimiento de los productos de reacción deseados.
Al utilizar el catalizador de Raney en el procedimiento de la presente invención, se logra una reducción de los productos secundarios deshalogenados, particularmente declorados, preferentemente igual o menor al 25 %, más preferentemente igual o menor al 20 %, incluso más preferentemente igual o menor al 15 %, particularmente más preferentemente igual o menor al 10 %, incluso más preferentemente más preferentemente igual o menor al 5 %, lo más preferible igual o menor al 3 %, lo más particularmente preferible igual o menor al 1 %, en comparación con la reacción como se describe en la técnica anterior en los documentos WO 2004/016088 y EP-A 1674455.
El catalizador de cobalto Raney puede estar presente en diferentes formas, por ejemplo, como un polvo, un catalizador de lecho fijo, como esferas huecas, extruidos, granulados, tabletas de fibra o comprimidos activados por la cubierta.
En una realización, el catalizador de cobalto Raney tiene una densidad de 0,1 a 2 g/ml.
La aleación catalizadora de los catalizadores utilizados de acuerdo con la invención está compuesta preferentemente por hasta 20-80 % en peso de uno o más metales catalíticamente activos, preferentemente cobalto y hasta 20-80 % en peso de uno o más metales lixiviables con álcalis, preferentemente aluminio. Una aleación de enfriamiento rápido o lento se puede utilizar como aleación de catalizador. Se entiende que enfriamiento rápido significa, por ejemplo, enfriamiento a una velocidad de 10 a 105 K/s. Los medios de refrigeración pueden ser varios gases o líquidos como el agua. Se entiende que enfriamiento lento significa procedimientos con tasas de enfriamiento más bajas.
Puede usarse un catalizador de cobalto Raney dopado con otros metales. Los metales dopantes con frecuencia también se llaman promotores. El dopaje del catalizador de cobalto Raney se describe, por ejemplo, en los documentos U.S. Nro. Pat. 4,153,578, DE 21 01 856, DE 21 00373 o DE 2053799. Los elementos preferidos para el dopaje son elementos de los grupos 1A, 2A, 3B a 7B, 8, 1B, 2B y 3A del sistema periódico y germanio, estaño, plomo, antimonio y bismuto. Se prefieren particularmente el cromo, manganeso, hierro, vanadio, tantalio, titanio, wolframio, molibdeno, renio o metales del grupo del platino. La cantidad de promotores en el catalizador de cobalto Raney puede ser preferentemente de 0-20 % en peso. Los promotores ya pueden estar contenidos como un componente de aleación, o pueden agregarse más tarde, especialmente después de la activación.
En una realización, se pueden usar catalizadores huecos con un diámetro de 0,05 a 20 mm y un espesor de carcasa de 0,05 a 7 mm. Las capas de catalizador pueden ser impermeables o pueden tener una porosidad del 80 % o más.
Los catalizadores están disponibles de fuentes comerciales como las empresas BASF, Acros, Evonik.
Los catalizadores se pueden usar en cualquier forma, por ejemplo, en seco o húmedo (húmedos con agua). Preferentemente, los catalizadores se usan varias veces. Más preferentemente, los catalizadores se usan más de dos veces. Más preferentemente, los catalizadores se usan entre una y diez veces. Los catalizadores se pueden usar en una reacción de hidrogenación por lotes, semi-parches o en lecho fijo, así como en un procedimiento de reacción de hidrogenación continua. Más preferentemente, los catalizadores se pueden usar en una reacción de hidrogenación en lecho fijo o por lotes.
En el procedimiento de acuerdo con la invención, el catalizador se usa en una concentración de aproximadamente 0,01 % en moles a aproximadamente 50 % en moles de catalizador con respecto a la cantidad de derivado de cianopiridilo de acuerdo con la Fórmula (II). El catalizador se usa preferentemente en una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en moles, más preferentemente, el catalizador se usa en una concentración de aproximadamente 0,5 % en moles a aproximadamente 3 % en moles.
Sin querer limitarse a la teoría, en el procedimiento de la presente invención, el catalizador de cobalto Raney permite una reducción de la formación de los productos secundarios deshalogenados no deseados, particularmente los declorados. Por un lado, esto reduce la toxicidad y, por otro lado, mejora el rendimiento de los productos de reacción deseados.
Al utilizar el catalizador de cobalto Raney en el procedimiento de la presente invención, se logra una reducción de los productos secundarios deshalogenados, particularmente declorados, preferentemente igual o menor al 25 %, más preferentemente igual o menor al 20 %, incluso más preferentemente igual o menor al 15 %, particularmente más preferentemente igual o menor al 10 %, incluso más preferentemente más preferentemente igual o menor al 5 %, lo más preferible igual o menor al 3 %, lo más particularmente preferible igual o menor al 1 %, en comparación con la reacción como se describe en la técnica anterior en los documentos WO 2004/016088 y EP-A 1674455.
No forma parte de la presente invención, pero también se divulga un catalizador de níquel Raney, que puede estar presente en diferentes formas, por ejemplo, como un polvo, un catalizador de lecho fijo, como esferas huecas, extruidos, granulados, comprimidos de fibra o comprimidos activados por la cubierta. Dicho catalizador de níquel Raney puede tener una densidad de 0,1 a 2 g/ml.
La aleación catalizadora de los catalizadores está compuesta preferentemente por hasta 20-80 % en peso de uno o más metales catalíticamente activos, preferentemente cobalto y níquel y hasta 20-80 % en peso de uno o más metales lixiviables con álcalis, preferentemente aluminio. Una aleación de enfriamiento rápido o lento se puede utilizar como aleación de catalizador. Se entiende que enfriamiento rápido significa, por ejemplo, enfriamiento a una velocidad de 10 a 105 K/s. Los medios de refrigeración pueden ser varios gases o líquidos como el agua. Se entiende que enfriamiento lento significa procedimientos con tasas de enfriamiento más bajas.
Se describe catalizador de níquel Raney dopado con otros metales. Los metales dopantes con frecuencia también se llaman promotores. El dopaje del catalizador de níquel Raney se describe, por ejemplo, en los documentos U.S. Nro. Pat. 4,153,578, DE 21 01 856, DE 21 00373 o DE 2053799. Los elementos preferidos para el dopaje son elementos de los grupos 1A, 2A, 3B a 7B, 8, 1B, 2B y 3A del sistema periódico son germanio, estaño, plomo, antimonio y bismuto. Se prefieren particularmente el manganeso, hierro, vanadio, tantalio, titanio, wolframio, molibdeno, renio o metales del grupo del platino. La cantidad de promotores en el catalizador de níquel Raney puede ser preferentemente de 0-20 % en peso. Los promotores pueden ya estar contenidos como un componente de aleación, o pueden agregarse más tarde, especialmente después de la activación.
En una realización, se pueden usar catalizadores huecos con un diámetro de 0,05 a 20 mm y un espesor de carcasa de 0,05 a 7 mm. Las capas de catalizador pueden ser impermeables o pueden tener una porosidad del 80 % o más.
Los catalizadores están disponibles de fuentes comerciales como las empresas BASF, Acros, Evonik.
Los catalizadores se pueden usar en cualquier forma, por ejemplo, en seco o húmedo (húmedos con agua). Preferentemente, los catalizadores se usan varias veces. Más preferentemente, los catalizadores se usan más de dos veces. Más preferentemente, los catalizadores se usan entre una y diez veces. Los catalizadores se pueden usar en una reacción de hidrogenación por lotes, semi-parches o en lecho fijo, así como en un procedimiento de reacción de hidrogenación continua. Más preferentemente, los catalizadores se pueden usar en una reacción de hidrogenación en lecho fijo o por lotes.
El catalizador se usa en una concentración de aproximadamente 0,01 % en moles a aproximadamente 50 % en moles de catalizador con respecto a la cantidad de derivado de cianopiridilo de acuerdo con la Fórmula (II). El catalizador se usa preferentemente en una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en moles, más preferentemente, el catalizador se usa en una concentración de aproximadamente 0,5 % en moles a aproximadamente 3 % en moles.
Sin limitarse querer a la teoría, el catalizador de níquel Raney también permite una reducción de la formación de los productos secundarios deshalogenados no deseados, en particular los desclorados. Por un lado, esto reduce la toxicidad y, por otro lado, mejora el rendimiento de los productos de reacción deseados.
Al utilizar el catalizador de níquel Raney se logra una reducción de los productos secundarios deshalogenados, particularmente declorados, preferentemente igual o menor al 25 %, más preferentemente igual o menor al 20 %, incluso más preferentemente igual o menor al 15 %, particularmente más preferentemente igual o menor al 10 %, incluso más preferentemente más preferentemente igual o menor al 5 %, lo más preferible igual o menor al 3 %, lo más particularmente preferible igual o menor al 1 %, en comparación con la reacción como se describe en la técnica anterior en los documentos WO 2004/016088 y EP-A 1674455.
La reacción de hidrogenación se puede llevar a cabo en cualquier condición de reacción adecuada. En general, la reacción de hidrogenación se llevará a cabo en condiciones de lote, semi/lote o lecho fijo, así como en un procedimiento de reacción de hidrogenación continua.
En una realización, la reacción de hidrogenación se llevará a cabo en condiciones de lecho fijo o por lotes.
En este caso, la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en reactores de lodos ya sea en lotes, semi lotes o en continuo. La hidrogenación de semi-lotes implica la alimentación del nitrilo a una suspensión de catalizador en un disolvente (o sin él). En este modo, la proporción de nitrilo con respecto al catalizador es menor en comparación con el procedimiento por lotes. A diferencia del procedimiento por lotes o semi lotes, en el modo continuo se elimina el producto a la misma velocidad que el nitrilo que es agregado.
Presión
La hidrogenación catalítica de acuerdo con la invención se realiza preferentemente a presión elevada (es decir, hasta aproximadamente 600 bar), preferentemente en una autoclave en una atmósfera de gas de hidrógeno, preferentemente en un procedimiento de hidrogenación de semi lotes. El aumento de presión (adicional) se puede lograr mediante el suministro de un gas inerte, como nitrógeno o argón. La hidrogenación de acuerdo con la invención se efectúa preferentemente a una presión de hidrógeno en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 300 bar, más preferentemente a una presión de hidrógeno en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 bar. Los rangos preferidos de presión de hidrógeno son también de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 bar.
En una realización, la hidrogenación catalítica de acuerdo con la invención se realiza preferentemente a presión elevada (es decir, hasta aproximadamente 200 bar).
La presión de hidrógeno según la invención también puede variar durante el procedimiento.
Si es necesario, se pueden aplicar medidas adecuadas para disipar el calor de la reacción exotérmica.
Temperatura
La hidrogenación catalítica de acuerdo con la invención se realiza preferentemente a una temperatura en el rango de aproximadamente -20°C a aproximadamente 200°C, más preferentemente a una temperatura en el rango de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, lo más preferentemente en el rango de alrededor de 5 a 70°C
Disolventes
La hidrogenación catalítica también se puede realizar sin un disolvente. Sin embargo, generalmente es ventajoso realizar el procedimiento de acuerdo con la invención en presencia de disolventes (diluyentes). Los disolventes se usan ventajosamente en una cantidad tal que la mezcla de reacción permanezca agitable de manera eficiente durante todo el procedimiento. Ventajosamente, con base en el nitrilo utilizado, se usa de 1 a 50 veces la cantidad de disolvente, preferentemente de 2 a 40 veces la cantidad de disolvente y más preferentemente de 2 a 30 veces la cantidad de disolvente.
Los disolventes útiles para la realización del procedimiento de hidrogenación de acuerdo con la invención incluyen agua y todos los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. El tipo de disolvente utilizado depende del tipo de procedimiento de reacción, más particularmente del tipo de catalizador utilizado o la fuente de hidrógeno (introducción de hidrógeno gaseoso o generación in situ). También se entiende que, de acuerdo con la invención, los disolventes significan mezclas de disolventes puros.
Los disolventes adecuados de acuerdo con la invención son agua, ácidos tales como ácido acético, anhídrido acético, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, butanol, tertbutanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol t­ amílico, alcohol bencílico, 1,3-butanodiol, 1,4-butandiol, 2-butoxietanol, ciclohexanol, dietilenglicol, dietilenglicol metil éter, dipropilenglicol, dipropilenglicol metil éter, 2-etoxietanol, etanolamina, etilenglicol, glicerol, hexanol, hexilenglicol, alcohol isoamílico, isobutanol, 2-metoxietanol, 1-octanol, pentanol, propilenglicol, tetraetilenglicol, trietilenglicol; éteres, tales como etilpropil éter, metil terc-butil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, ciclohexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetilglicol, difenil éter, dipropil éter, diisopropil éter, di-n-butil éter, diisobutil éter, diisoamil éter, etilenglicol dimetil éter, isopropil etil éter, tetrahidrofurano, metil tetrahidrofurano, metil ciclopentiléter, dioxano, diclorodietil éter, éter de petróleo, ligroína y poliéteres de óxido de etileno o óxido de propileno; cetonas como acetona, ciclohexanona, 3-pentanona, aminas, tales como trimetil, trietil, tripropil y tributilamina, terc-amil metil éter (TAME), N-metilmorfolina, alifáticos, cicloalifáticos o hidrocarburos aromáticos como pentano, hexano, metil ciclohexano heptano, octano, nonano e hidrocarburos de calidad técnica que pueden estar sustituidos con átomos de flúor y cloro, como el diclorometano, el fluorobenceno, el clorobenceno o el diclorobenceno, por ejemplo, alcoholes blancos que tienen componentes con puntos de ebullición en el rango, por ejemplo, de 40°C a 250°C, cimeno, fracciones de petróleo dentro de un intervalo de ebullición de 70°C a 190°C, tolueno, xilenos, etilbenceno; ésteres tales como acetatos de amilo, acetatos de butilo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de 2-metoxietilo, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de metil éter propilenglicol, carbonato tal como carbonato de propileno, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo; N,N-dimetilacetimida, N,N-dimetilformamida, 2-pirrolidona y N-metilpirrolidona.
En el procedimiento de acuerdo con la invención, se prefiere usar alcoholes, ésteres o éteres como disolvente. Se prefieren metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, butanol, terbutanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol t-amílico, alcohol bencílico, 1,3-butanodiol, 1,4-butandiol, 2-butoxietanol, ciclohexanol, dietilenglicol, metil-terc-butil éter, acetatos de amilo, acetatos de butilo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de 2-metoxietilo, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de propilglicol metil éter.
Los disolventes que pueden usarse en la etapa (A1) pueden ser iguales o diferentes y pueden utilizarse independientemente en cada caso como mezclas de disolventes, en particular mezclas que comprenden agua o como disolventes que consisten en un solo componente.
Ejemplos
Los ejemplos mostrados a continuación ilustran adicionalmente la invención sin limitarla.
Ejemplos Con Respecto Al Procedimiento (A):
Ejemplo 1: Hidrogenación Con Catalizador De Cobalto Raney.
El catalizador de cobalto Raney que contiene agua (Cobalto Actimet (BASF)) se lava tres veces con agua y otras tres veces con terc-butil metil éter (MTBE).
Se carga un autoclave con 30 % (p/p) del catalizador de cobalto Raney lavado y 66 g de [3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il] acetonitrilo disuelto en 340 g de MTBE. Se añaden otros 50 g de MTBE. Posteriormente se agitan los contenidos a una presión de hidrógeno elevada de 20 bar a 25°C hasta que cesa la captación de hidrógeno después de aproximadamente tres horas. La agitación continúa durante una hora más. La mezcla de reacción se recupera de la autoclave por filtración. La mezcla de reacción recuperada es analizada por HPLC para cuantificar el contenido de amina.
El producto 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etanamina se obtuvo con un rendimiento de 76,59 % en un primer ejemplo, y de 74,74 % en un segundo ejemplo.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento (A) para preparar derivados de 2-etilaminopiridina sustituidos de fórmula (111) y sales correspondientes de los mismos,
Figure imgf000011_0001
en la que p es 1o 2;
X es independientemente de los demás, como flúor, cloro o difluorometilo, trifluorometilo, diclorometilo, triclorometilo y
la fracción 2-piridilo está sustituida por X en la posición 3 y/o en la posición 5,
caracterizado porque
en la etapa (A1) un derivado de 2-metil cianopiridilo sustituido de acuerdo con la fórmula (II)
Figure imgf000011_0002
en la que p es 1 o 2;
X es independientemente de los demás, como flúor, cloro o difluorometilo, trifluorometilo, diclorometilo, triclorometilo y
la fracción 2-piridilo está sustituida por X en la posición 3 y/o en la posición 5,
se hidrogena en presencia de Coblato Raney.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que en una etapa adicional (A2) después de las etapas (A1) el producto aislado de acuerdo con la fórmula (III) se hace reaccionar con un haluro de benzoílo de acuerdo con la fórmula (IV)
Figure imgf000011_0003
En la que
Hal es flúor, cloro o bromo;
q es un número entero igual a 1,2, 3 o 4;
cada sustituyente Y se elige, independientemente de los demás, como halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo Ci-C4;
al compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000011_0004
donde p y X se definen como antes;
q es un número entero igual a 1,2, 3 o 4;
cada sustituyente Y se elige, independientemente de los demás, como halógeno, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4.
3. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2,
en el que el compuesto de acuerdo con la fórmula (III) es 2-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]etanamina.
4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3,
en el que el compuesto de acuerdo con la fórmula (IV) es cloruro de 2-trifluorometil-benzoílo.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que en la etapa (A1) el cobalto Raney tiene una densidad de 0,1 a 2 g/ml.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en el que la etapa (A1) se lleva a cabo bajo condiciones discontinuas, semidiscontinuas o de lecho fijo, así como en un procedimiento de reacción de hidrogenación continua.
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