JP6528772B2 - 3−(アルキルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
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Description
一方、3−(アルキルチオ)ピリジン−2−カルボン酸を製造する方法としては、3−ハロゲノピリジン−2−カルボン酸とチオール化合物とを反応させて製造する方法が知られている(WO2013/018928)。
本発明によれば、後述の式(7)で表される化合物又はその塩は、式(1−S)
で表される化合物と式(2)
R2SM2 (2)
〔式中、R2はC1〜C8の直鎖アルキル基を表し、M2は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式(3−S)
で表される化合物又はその塩を得る工程DSを含む製造方法により、製造することができる。
で表される化合物と式(5)
R1SM1 (5)
〔式中、R1はC1〜C8の直鎖アルキル基を表し、M1は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式(1−S)で表される化合物を得る工程BS、並びに上記の工程AS、工程CS及び工程DSを含む製造方法により、製造することもできる。
C1〜C8の直鎖アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、オクチル基等である。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。
アルカリ金属とは、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等を意味する。
式(1−S)で表される化合物(以後、化合物(1−S)と記載する)において、R1は好ましくはC1〜C4の直鎖アルキル基、より好ましくはメチル基及びエチル基である。2つのXは同一の原子を表し、好ましくは塩素原子である。化合物(1−S)としては、3,6−ジクロロピリジン−2−チオカルボン酸S−メチル、3,6−ジクロロピリジン−2−チオカルボン酸S−エチル、3,6−ジクロロピリジン−2−チオカルボン酸S−プロピル、3,6−ジクロロピリジン−2−チオカルボン酸S−ブチル、3,6−ジブロモピリジン−2−チオカルボン酸S−メチル、3,6−ジブロモピリジン−2−チオカルボン酸S−エチル、3,6−ジブロモピリジン−2−チオカルボン酸S−プロピル及び3,6−ジブロモピリジン−2−チオカルボン酸S−ブチル等が挙げられる。
式(2)で表される化合物(以後、化合物(2)と記載する)において、R2は好ましくはC1〜C4の直鎖アルキル基、より好ましくはメチル基及びエチル基であり、M2は好ましくは水素原子、ナトリウム及びカリウムである。化合物(2)としては、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール、ブタンチオール、オクタンチオール等のアルカンチオール:リチウムメタンチオラート、ナトリウムメタンチオラート、カリウムメタンチオラート、リチウムエタンチオラート、ナトリウムエタンチオラート、カリウムエタンチオラート、リチウムプロパンチオラート、ナトリウムプロパンチオラート、カリウムプロパンチオラート、リチウムブタンチオラート、ナトリウムブタンチオラート、カリウムブタンチオラート等のアルカリ金属アルカンチオラート等が挙げられ、好ましくはメタンチオール、エタンチオール、ナトリウムメタンチオラート、カリウムメタンチオラート、ナトリウムエタンチオラート及びカリウムエタンチオラートである。
工程ASは、化合物(1−S)と化合物(2)とを反応させ、式(3−S)で表される化合物(以後、化合物(3−S)と記載する)を得る工程である。
工程ASにおいて、メタンチオール、エタンチオール等のアルカンチオールである化合物(2)、即ちM2が水素原子である化合物(2)を用いる場合、通常塩基の存在下に行われ、塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物:水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物:水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物:リチウムメチラート、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、リチウムエチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート、リチウムtert−ブチラート、ナトリウムtert−ブチラート、カリウムtert−ブチラート等のアルカリ金属アルコラート等が挙げられる。好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート、ナトリウムtert−ブチラート及びカリウムtert−ブチラートである。
工程ASは通常溶媒中で行われ、溶媒としては例えばトルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、モノクロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド溶媒、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物(2)の使用量は、化合物(1−S)に対して通常0.8〜3.0モル倍、好ましくは1.0〜1.5モル倍である。
塩基の使用量は、化合物(2)に対して通常0.8〜3.0モル倍、好ましくは0.9〜1.2モル倍である。
反応温度は通常−10〜100℃、好ましくは0〜60℃である。反応時間は反応温度により異なるが、通常1〜50時間である。
反応終了後は通常の後処理により、化合物(3−S)を単離することができる。例えば、反応混合物に水を加え、有機溶媒で抽出し、得られた有機層を濃縮することにより、化合物(3−S)を単離することができる。得られた化合物(3−S)は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等により更に精製することもできる。
工程CSは、化合物(3−S)と過酸化水素とを、タングステン触媒及び酸の存在下で反応させ、式(6−S)で表される化合物(以後、化合物(6−S)と記載する)を製造する工程である。
工程CSは、通常化合物(3−S)、過酸化水素、タングステン触媒及び酸を混合することにより行われ、混合に際しては、化合物(3−S)、タングステン触媒、酸及び水の混合物に過酸化水素を加える方法が一般的である。
工程DSは、化合物(6−S)又はその塩を、塩基及び不均一系遷移金属触媒の存在下で還元することによる、式(7)で表される化合物(以後、化合物(7)と記載する)又はその塩を得る工程である。
ギ酸アンモニウムを使用する場合、その使用量は、化合物(6−S)に対して通常0.8〜5モル倍、好ましくは1.0〜3.0モル倍である。
還元反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒としては例えば水:メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール溶媒:トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒:テトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒:酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒:アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒:N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド溶媒及びその混合溶媒が挙げられる。
工程DSの還元反応は、通常化合物(6−S)、塩基、不均一遷移金属触媒及び還元剤を混合することにより行われ、混合に際しては、例えば、化合物(6−S)、塩基及び不均一遷移金触媒の混合物に還元剤を加える方法、塩基と不均一遷移金触媒との混合物に化合物(6−S)と還元剤をそれぞれ加える方法が挙げられる。
反応温度は通常10〜100℃、好ましくは20〜60℃である。反応時間は反応温度、水素分圧により異なるが、通常1〜50時間である。
反応終了後、触媒等の固形分を濾過により除去し、濾液を濃縮することにより、化合物(7)の塩を得ることができる。
該塩に塩酸、硫酸等の酸水溶液を加え析出した固体を、濾別することにより、又は該塩に塩酸、硫酸等の酸水溶液を加え、有機溶媒で抽出し、得られた有機層を濃縮することにより、化合物(7)を単離することができる。化合物(7)及びその塩は、再結晶により更に精製することもできる。
化合物(7)及びその塩の具体例としては、3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸、3−(エチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸、3−(プロピルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸、3−(ブチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸、3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸リチウム、3−(エチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸リチウム、3−(プロピルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸リチウム、3−(ブチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸リチウム、3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸ナトリウム、3−(エチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸ナトリウム、3−(プロピルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸ナトリウム、3−(ブチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸ナトリウム、3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸カリウム、3−(エチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸カリウム、3−(プロピルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸カリウム及び3−(ブチルスルホニル)ピリジン−2−カルボン酸カリウムが挙げられる。
化合物(1−S)は、式(4)で表される化合物(以後、化合物(4)と記載する)と式(5)で表される化合物(以後、化合物(5)と記載する)とを反応させる工程BSにより製造することができる。
化合物(4)は、例えば対応するカルボン酸を酸ハロゲン化物等でハロゲン化することにより製造することができる。
工程BSは通常溶媒中で行われ、溶媒としては例えばトルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、モノクロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテル等のエーテル溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド溶媒、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応終了後、通常の後処理により化合物(1−S)を単離することができる。例えば、反応混合物を濃縮することにより、又は反応混合物に水を加え、有機溶媒で抽出し、得られた有機層を濃縮することにより、化合物(1−S)を単離することができる。得られた化合物(1−S)を更に、カラムクロマトグラフィー、再結晶により精製することもできる。
化合物(5)と化合物(2)とが同一である場合、工程BSにより得られた化合物(1−S)を単離することなく、ワンポットで化合物(3−S)を得ることができる。
反応温度は通常−10〜100℃、好ましくは0〜60℃である。反応時間は反応温度により異なるが、通常1〜50時間である。
反応終了後、通常の後処理により化合物(3−S)を単離することができる。例えば、反応混合物に水を加え、有機溶媒で抽出し、得られた有機層を濃縮することにより、化合物(3−S)を単離することができる。得られた化合物(3−S)は、カラムクロマトグラフィー、再結晶により更に精製することもできる。
参考例2
実施例1
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25−1.29(3H,t)、2.95−3.00(2H,q)、7.84−7.88(1H,d)、8.20−8.22(1H,d)
実施例2
実施例3
1H−NMR(CDCl3)δ:8.47(1H,d),7.73(1H,d),3.70(2H,q),1.35(3H,t)
実施例4
実施例5
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.05−1.09(3H,t)、3.69−3.75(2H,q)、7.51−7.53(1H,d)、8.09−8.11(1H,d)
実施例6
実施例7
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.03−1.07(3H,t)、3.70−3.75(2H,q)、7.38−7.41(1H,m)、8.06−8.09(1H,m)、8.61−8.64(1H,m)
実施例8
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.15−1.19(3H,t)、3.49−3.55(2H,q)、7.79−7.83(1H,m)、8.35−8.38(1H,m)、8.90−8.92(1H,m)
実施例9
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.22−1.29(6H,m)、2.89−2.94(2H,q)、2.99−3.05(2H,q)、7.72−7.74(1H,m)、7.98−8.00(1H,m)
実施例10
比較例1
Claims (7)
- 式(1−S)
〔式中、R1はC1〜C8の直鎖アルキル基を表し、Xはハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物と式(2)
R2SM2 (2)
〔式中、R2はC1〜C8の直鎖アルキル基を表し、M2は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式(3−S)
〔式中、R1、R2及びXは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、
式(3−S)で表される化合物と過酸化水素とを、タングステン触媒及び酸の存在下で反応させ、式(6−S)
〔式中、X及びR2は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物又はその塩を得る工程、及び
式(6−S)で表される化合物又はその塩を、塩基及び不均一系遷移金属触媒の存在下で還元する、式(7)
〔式中、R2は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、式(7)で表される化合物又はその塩の製造方法。 - 式(4)
〔式中、Xはハロゲン原子を表し、Yはハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物と式(5)
R1SM1 (5)
〔式中、R1はC1〜C8の直鎖アルキル基を表し、M1は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式(1−S)
〔式中、R1及びXは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、
式(1−S)で表される化合物と式(2)
R2SM2 (2)
〔式中、R2はC1〜C8の直鎖アルキル基を表し、M2は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式(3−S)
〔式中、R1、R2及びXは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、
式(3−S)で表される化合物と過酸化水素とを、タングステン触媒及び酸の存在下で反応させ、式(6−S)
〔式中、X及びR2は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、及び
式(6−S)で表される化合物又はその塩を、塩基及び不均一系遷移金属触媒の存在下で還元する、式(7)
〔式中、R2は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、式(7)で表される化合物又はその塩の製造方法。 - 式(1−S)
〔式中、R1はC1〜C8の直鎖アルキル基を表し、Xはハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物と式(2)
R2SM2 (2)
〔式中、R2はC1〜C8の直鎖アルキル基を表し、M2は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式(3−S)
〔式中、R1、R2及びXは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、及び
式(3−S)で表される化合物と過酸化水素とを、タングステン触媒及び酸の存在下で反応させ、式(6−S)
〔式中、X及びR2は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物又はその塩を得る工程を含む、式(6−S)で表される化合物又はその塩の製造方法。 - 式(4)
〔式中、Xはハロゲン原子を表し、Yはハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物と式(5)
R1SM1 (5)
〔式中、R1はC1〜C8の直鎖アルキル基を表し、M1は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式(1−S)
〔式中、R1及びXは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、
式(1−S)で表される化合物と式(2)
R2SM2 (2)
〔式中、R2はC1〜C8の直鎖アルキル基を表し、M2は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式(3−S)
〔式中、R1、R2及びXは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、及び
式(3−S)で表される化合物と過酸化水素とを、タングステン触媒及び酸の存在下で反応させ、式(6−S)
〔式中、X及びR2は前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程を含む、式(6−S)で表される化合物又はその塩の製造方法。 - 式(4)
〔式中、Xはハロゲン原子を表し、Yはハロゲン原子を表す。〕
で表される化合物と式(5)
R1SM1 (5)
〔式中、R1はC1〜C8の直鎖アルキル基を表し、M1は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式(1−S)
〔式中、R1及びXは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程、及び
式(1−S)で表される化合物と式(2)
R2SM2 (2)
〔式中、R2はC1〜C8の直鎖アルキル基を表し、M2は水素原子又はアルカリ金属を表す。〕
で表される化合物とを反応させ、式(3−S)
〔式中、R1、R2及びXは前記と同じ意味を表す。〕
で表される化合物を得る工程を含む、式(3−S)で表される化合物の製造方法。
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