JP7397070B2 - フルエンスルホンの製造のための方法及び中間体 - Google Patents
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Description
Cl-R-S(O)n-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体B)
[式中、X1及びX2は独立してハロゲン原子である]
の化合物の前記X1及びX2原子の除去のための脱ハロゲン化の段階を含む式:
Cl-R-S(O)n-(CH2)2-CF=CF2 (式I’)
[式中、Rは複素環式、好ましくは5員芳香環(特にチアゾール)であり、nは0、1又は2である]
の複素環式フルオロアルケニルスルホンならびにそれらのチオエーテル及びスルホキシド前駆体の製造方法を目的とする。
1)第一の有機溶媒中で式L-(CH2)2-CFX1-CF2X2[式中、Lはチオール基による置換が可能な離脱基であり、例えばLはブロミド又はヨーダイドのようなハライドであり;X1及びX2は同一又は異なる場合があるハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素である]のフッ素化ハロアルカンを用いてチオールR-SH[式中、Rは複素環式5員芳香環、特にチオフェン、チアゾール及びチアジアゾールからなる群より選ばれる硫黄含有環、最も好ましくチアゾールであり、R-SHは式:
をアルキル化して式:
R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体A)
を有するチオエーテルを形成し、
2)任意的に第二の有機溶媒中で(すなわち無溶媒反応が可能である)中間体Aを環塩素化して式:
Cl-R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体B)
の塩素置換化合物を製造し、そして任意的に中間体Bをその対応する酸化形態Cl-R-S(O)n-(CH2)2-CFX1-CF2X2[式中、nは1又は2である]に酸化し;
3)第三の有機溶媒中で中間体B又はその酸化形態を脱ハロゲン化して前記X1及びX2原子を除去し、式:
Cl-R-S(O)n-(CH2)2-CF=CF2 (n=0、1、2;式I’)
の化合物を製造し、
そしてn=0又はn=1の場合、任意的に式I’の化合物を酸化して殺線虫活性を有する式I:
Cl-R-SO2-(CH2)2-CF=CF2 (式I)
の複素環式フルオロアルケニルスルホンを与える
段階を含む。
Cl-R-S-(CH2)2-CF=CF2 (中間体C)
として同定されるチオエーテルフッ素化アルケン化合物が得られる。
A)チオールR-SHをアルキル化してチオエーテル
R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体A)
を与え;
B)中間体Aを環塩素化して式:
Cl-R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体B)
の塩素置換チオエーテル化合物を製造し、
C)中間体Bを脱ハロゲン化してX1及びX2ハロゲン原子を除去し、式:
Cl-R-S-(CH2)2-CF=CF2 (中間体C)
のチオエーテルフッ素化アルケンを製造し、
そして任意的に中間体Cを酸化して複素環式フルオロアルケニルスルホン(例えばフルエンスルホン):
Cl-R-SO2-(CH2)2-CF=CF2 (式I)
を与えることを含む。
1)25℃における第一の溶媒中の2-メルカプトチアゾールの溶解度は5重量%以上、好ましくは10重量%以上、より好ましくは15重量%以上、例えば15から25重量%までである;そして
2)溶媒は芳香環を塩素化する少なくとも1種の塩素化剤(例えばCl2、塩化スルフリル、N-クロロスクシンイミド及びトリクロロシアヌル酸)に対して十分に不活性である。
のような中間体B[Cl-R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2]の1位及び2位における隣接炭素上の2つのハロゲン原子、X1及びX2の脱離は、好ましくは還元剤、例えば強力な還元性金属、特に亜鉛を用いて達成される。金属は典型的に高められた温度で適した溶媒、例えばメタノール又はエタノールのような低級アルコールあるいは酢酸と組み合されて十分に働く。Zn/メタノールの組み合わせは好ましい;反応の副生成物は対応するハロゲン化亜鉛塩である。単純なビシナルジハライドの脱ハロゲン化に役立つことが既知であるZn/メタノールの組み合わせは、ハロゲン化されたフッ素化アルカン鎖を保有するチオエーテル(中間体B1)の選択的脱ハロゲン化にも有効であり、対応するチオエーテルフッ素化アルケン(中間体C1)に到達することも見いだされた。
Cl-R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 →
Cl-R-S(O)n-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (n=1,2)
殺線虫的に活性な材料、例えばフルエンスルホンを欧州特許第1200418号明細書に記載されている目的のために用いることができる。
A)チオールR-SHをアルキル化してチオエーテル
R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体A)
を与え;
B)中間体Aを環塩素化して式:
Cl-R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体B)
の塩素置換チオエーテル化合物を製造し、
C)中間体Bを酸化して式:
Cl-R-SO2-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体B、スルホン形態)
の対応するスルホンを製造し、
D)中間体Bのスルホン形態を脱ハロゲン化して複素環式フルオロアルケニルスルホン(すなわち殺線虫的に活性な材料):
Cl-R-SO2-(CH2)2-CF=CF2 (式I)
を与える
段階を含む方法により記述される。
-水性形態における第一の主要量の試薬(例えば1.0-1.1当量)を2-8℃、例えば約5℃の温度で反応混合物に徐々に加え;
-懸濁液を17-23℃、例えば約20℃の温度で撹拌下に保ち;
-第一の補助的量、例えば0.1当量未満を懸濁液に加え;
-懸濁液を撹拌下に保ち;
-懸濁液を2-8℃、例えば約5℃の温度に冷却し;
-反応混合物のpHを例えば8から9までのわずかにアルカリ性の範囲に調整し;
-水性形態における第二の主要量の試薬(例えば1.0-1.1当量)を徐々に加え;
-懸濁液を前記pH範囲において17-23℃、例えば約20℃の温度で撹拌下に保ち;
-第二の補助的量、例えば0.1当量未満を懸濁液に加え;
そして懸濁液を撹拌下に保持して酸化反応を完了させる
段階を含む。
略語
本明細書で、化合物をそれらの分子量及び以下の略語により互換的に同定する;互変異性体が存在する場合、それも構造及び本明細書で用いられる名称により包含される:
2-CAA:クロロアセトアルデヒド
ADTC:ジチオカルバメートアンモニウム塩
135:4-ヒドロキシ-2-チアゾリジンチオン
MTZ,117:2-メルカプトチアゾール
1,4-DiBr:1,4-ジブロモ-2-クロロ-1,1,2-トリフルオロブタン
339:2-[(4-ブロモ-3-クロロ-3,4,4-トリフルオロブチル)チオ]チアゾール
374:本明細書で互換的に命名される5-クロロ-2-[(4-ブロモ-3-クロロ-3,4,4-トリフルオロブチル)チオ]チアゾール;及び2-[(4-ブロモ-3-クロロ-3,4,4-トリフルオロブチル)チオ]-5-クロロ-1,3-チアゾール
259:5-クロロ-2-[(3,4,4-トリフルオロ-3-ブテン-1-イル)チオ]チアゾール
406:2-(4-ブロモ-3-クロロ-3,4,4-トリフルオロブチルスルホニル)-5-クロロ-1,3-チアゾール
分析法
1)LC-MS分析
デガッサーを有するAccela 600ポンプ、Accela PDA検出器、Accelaオートサンプラー及びExtractive MS Detector(Orbitrap)からなるThermo Scientific LC/MS系を用いてLC-MS分析を行った。測定のためにHypersil Gold Column(250x4.6mm,LOT 7237,#0160665T)を用い、カラムオーブンの温度を40℃に設定した。以下のプログラムを用いた:0-2分:MeCN(アセトニトリル)とギ酸の50:50混合物(+水中の0.1Mギ酸溶液)。2-8分:MeCN対ギ酸の60:40の比を選んだ。8-15分 MeCN対ギ酸の95:5の比を用いた。15-18分まで MeCN対ギ酸の30:70の比を用いた。それぞれの時間間隔において流量を1000μl/分に設定する。15の全実験時間を記録し、Aチャンネルを254nmに設定して230-360nmの範囲内の波長を測定した。
2)GC-MS分析
Restek Rxi-5Sil MSカラムが供えられたThermo Scientific GC/MSモデルITQ1100を用いてGC-MS分析を行った。以下のオーブン温度プログラムを用いた:初期温度=34℃、初期時間2分、40℃/分で125℃まで加熱、次いで保持時間なしで10℃/分で330℃の最終的な温度まで加熱。次いでこの最終的な温度を5分間保持し、その後温度プログラムを終了した(the end of the temperature program was reached)。
2-メルカプトチアゾール(化合物IV)の製造
2-メルカプトチアゾール(化合物IV)の製造
化合物IVのアルキル化による中間体A1の製造
2-[(4-ブロモ-3-クロロ-3,4,4-トリフルオロブチル)チオ]チアゾール
SO2Cl2を用いる中間体A1の塩素化による中間体B1の製造
5-クロロ-2-[(4-ブロモ-3-クロロ-3,4,4-トリフルオロブチル)チオ]チアゾール
塩素ガスを用いる中間体A1の塩素化による中間体B1の製造
5-クロロ-2-[(4-ブロモ-3-クロロ-3,4,4-トリフルオロブチル)チオ]チアゾール
金属亜鉛を用いる脱ハロゲン化による中間体B1からの中間体C1の製造
5-クロロ-2-[(3,4,4-トリフルオロ-3-ブテン-1-イル)チオ]チアゾール
2-メルカプトチアゾールの溶解度を室温において多様な溶媒中で評価した。大量の2-メルカプトチアゾールを試験される溶媒に加えた。混合物を終夜撹拌した。残留固体をろ過により除去した。次いで溶液を分析標準に対する定量分析により分析し、2-メルカプトチアゾールの濃度を決定した。結果を表1に記録する。
化合物IVのアルキル化による中間体A1の製造
2-[(4-ブロモ-3-クロロ-3,4,4-トリフルオロブチル)チオ]チアゾール
SO2Cl2を用いる中間体A1の塩素化による中間体B1の製造
2-[(4-ブロモ-3-クロロ-3,4,4-トリフルオロブチル)チオ]-5-クロロ-1,3-チアゾール
中間体B2を与えるための中間体B1の酸化
2-[(4-ブロモ-3-クロロ-3,4,4-トリフルオロブチル)スルホニル]-5-クロロ-1,3-チアゾール
メタノール(190ml,20体積(20vol.))中の2-[(4-ブロモ-3-クロロ-3,4,4-トリフルオロブチル)チオ]-5-クロロ-1,3-チアゾール(9.5g,0.025モル,1.0当量)に水(45.6ml,4.80体積)中のOxone(登録商標)(8.56g,0.0278モル,1.1当量)の溶液を、撹拌下に5℃において30分以内に滴下した。続いて白色の懸濁液を20℃で1.5時間撹拌した。この時間の後にOxone(登録商標)(0.43g,1.39ミリモル,0.06当量)を再び加え、混合物をさらに60分間撹拌した。続いて混合物を再び5℃に冷却し、4MのNaOHを用いて8-9のpHを調整し、水(45.6ml,4.80体積)中のOxone(登録商標)(8.56g,0.0278モル,1.1当量)の溶液を60分以内に滴下し、その間pHはまだ8-9に保持された。次いで混合物をpH制御下で20℃において60分間撹拌した。この時間の後、Oxone(登録商標)(0.26g,0.09ミリモル,0.033当量)をもう一度加え、混合物をさらに60分間撹拌した。
金属亜鉛を用いる脱ハロゲン化による中間体B2からのフルエンスルホンの製造
反応フラスコに亜鉛(粉末,2.4g,36.9ミリモル,3.0当量)及び無水THF(100ml)を装入した。3滴のBr2を加え、反応混合物を30分間撹拌してZnを活性化した。ZnCl2(3.34g,24.6ミリモル,2.0当量)を加え、温度を還流温度にした(brought to reflux)。次いで2-(4-ブロモ-3-クロロ-3,4,4-トリフルオロブチルスルホニル)-5-クロロ-1,3-チアゾール(5.0g,12ミリモル,1.0当量)を加え、反応混合物を24時間還流において撹拌した。この時間の後、LCMS分析に従うと部分的な転換が達成された。1当量(12ミリモル)のZnCl2を加え、反応をさらに7時間続けた。次いで亜鉛残留物をろ過し、ろ液に2MのHClを加え、続いてAcOEtを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して3.7gの粗生成物(crude)を生じた。残留物にEt2Oを加え、沈殿する結晶をろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(100% DCM)により精製し、純粋な所望の生成物を無色の油として47%の収率で与えた。
Claims (35)
- 式:
Cl-R-S(O)n-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体B)
[式中、X1及びX2は独立してハロゲン原子である]
の化合物を脱ハロゲン化して、前記X1及びX2原子を除去する段階を含む、
式:
Cl-R-S(O)n-(CH2)2-CF=CF2 (式I’)
[式中、Rは複素環式5員芳香環であり、nは0、1又は2である]
の複素環式フルオロアルケニルスルホンならびにそれらのチオエーテル及びスルホキシド前駆体の製造方法。 - A)第一の有機溶媒中で、式L-(CH2)2-CFX1-CF2X2[式中、Lはチオール基による置換が可能な離脱基であり、そしてX1及びX2は同一又は異なり得るハロゲン原子である]のフッ素化ハロアルカンを用いて、チオールR-SH[式中、Rは複素環式5員芳香環である]をアルキル化して、式:
R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体A)
を有するチオエーテルを形成し、
B)任意に第二の有機溶媒中で、中間体Aを環塩素化して、式:
Cl-R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体B)
を有する塩素置換チオエーテルを製造し、そして任意に中間体Bをその対応する酸化形態Cl-R-S(O)n-(CH2)2-CFX1-CF2X2[式中、nは1又は2である]に酸化し;
C)第三の有機溶媒中で、中間体B又はその酸化形態を脱ハロゲン化して、前記X1及びX2原子を除去し、式I’:
Cl-R-S(O)n-(CH2)2-CF=CF2 (式I’)
の化合物を製造し、
そしてn=0又はn=1の場合、任意に前記式I’の化合物を酸化して、複素環式フルオロアルケニルスルホン:
Cl-R-SO2-(CH2)2-CF=CF2 (式I)
を与える
段階を含み、ここで連続する段階で用いられる有機溶媒は同一又は異なる、請求項1に記載の方法。 - A)チオールR-SHをアルキル化して中間体A:
R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体A)
を与え;
B)中間体Aを環塩素化して中間体B:
Cl-R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体B)
を製造し、
C)中間体Bを脱ハロゲン化してX1及びX2ハロゲン原子を除去し、式:
Cl-R-S-(CH2)2-CF=CF2 (中間体C)
のチオエーテルフッ素化アルケンを製造し、
そして任意に中間体Cを酸化して、複素環式フルオロアルケニルスルホン:
Cl-R-SO2-(CH2)2-CF=CF2 (式I)
を与えることを含む、脱ハロゲン化を経ている中間体Bが式Cl-R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2の塩素置換チオエーテルである請求項2に記載の方法。 - チオールR-SHが2-メルカプトチアゾール:
- 式L-(CH2)2-CFX1-CF2X2のフッ素化ハロアルカンがHal-(CH2)2-CFX1-CF2X2であり、式中、Halはハライドである請求項2に記載の方法。
- アルキル化段階が、第一の有機溶媒中で塩基の存在下に加熱下で2-メルカプトチアゾールをフッ素化ハロアルキルハライドHal-(CH2)2-CFX1-CF2X2と合わせ、反応を完了させ、有機溶液を集め、前記有機溶液から中間体Aを単離し、任意に精製するか、又は中間体Aを含む有機溶液を環塩素化段階に進めることを含む、請求項5に記載の方法。
- フッ素化ハロアルキルハライドHal-(CH2)2-CFX1-CF2X2が1,4-ジブロモ-2-クロロ-1,1,2-トリフルオロブタンである、請求項5に記載の方法。
- 環塩素化反応が、第二の有機溶媒中で中間体A:
R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体A)
と塩素化剤を合わせ、そして反応混合物から中間体B:
Cl-R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体B)
を回収することを含む、請求項3に記載の方法。 - 塩素化剤が塩化スルフリル、元素状塩素、トリクロロイソシアヌル酸及びN-クロロスクシンイミドからなる群より選ばれる、請求項8に記載の方法。
- 環塩素化反応を経る中間体Aが、式:
- X1及びX2ハロゲン原子を除去するための式:
Cl-R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体B)
の中間体Bの脱ハロゲン化反応が、還元剤の使用を含む、請求項1に記載の方法。 - 還元剤が還元性金属である請求項11に記載の方法。
- 還元性金属が亜鉛である請求項12に記載の方法。
- 脱ハロゲン化反応を経る中間体Bが式:
- アルキル化工程(A)で用いられるチオールが、4-ヒドロキシ-2-チアゾリジンチオン又はその互変異性体を与えるための、酸性水性媒体中でのジチオカルバメート塩を用いたクロロアセトアルデヒドの閉環反応の後に得られる、2-メルカプトチアゾールであり、4-ヒドロキシ-2-チアゾリジンチオン又は互変異性体の脱水が前記2-メルカプトチアゾールを与え:
- 第一の有機溶媒が要件:
1)第一の溶媒中の2-メルカプトチアゾールの25℃における溶解度は5重量%以上である;及び
2)溶媒は少なくとも1種の塩素化試薬に対して十分に不活性である
を満たす水に非混和性の有機溶媒である請求項15に記載の方法。 - アルキル化段階が完了した後に、第一の有機溶媒中の
- 第一の有機溶媒が脂肪族ニトリル及びR1が脂肪族環であり、R2が直鎖状若しくは分枝鎖状アルキルである式R1-O-R2のエーテルからなる群より選ばれる、請求項17に記載の方法。
- 第一の有機溶媒が脂肪族ニトリルであり、それはn-ブチロニトリルである請求項18に記載の方法。
- 第一の有機溶媒が水に非混和性のC4-C5アルカノールであり、方法がアルキル化生成物を単離し、そして塩素化反応の前に第二の有機溶媒に溶媒交換する段階を含む、請求項15に記載の方法。
- 水に非混和性のアルカノールが1-ペンタノールであり、それは塩素化の前にハロゲン化芳香族炭化水素に交換される、請求項20に記載の方法。
- さらに中間体Cを酸化することを含む請求項3に記載の方法。
- フルエンスルホン:
- 式Cl-R-SO2-(CH2)2-CFX1-CF2X2の中間体Bの酸化形態が脱ハロゲン化を経る請求項2に記載の方法であって、前記方法は
A)チオールR-SHをアルキル化してチオエーテル
R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体A)
を与え;
B)中間体Aを環塩素化して式:
Cl-R-S-(CH2)2-CFX1-CF2X2 (中間体B)
の塩素置換チオエーテル化合物を製造し、
C)中間体Bを酸化して対応する中間体Bの酸化形態を製造し、それは式:
Cl-R-SO2-(CH2)2-CFX1-CF2X2
のスルホンであり、
D)前記中間体Bの酸化形態を脱ハロゲン化して複素環式フルオロアルケニルスルホン:
Cl-R-SO2-(CH2)2-CF=CF2 (式I)
を与えることを含み、ここで連続する段階で用いられる有機溶媒は同一又は異なる、方法。 - 酸化を経る中間体Bが:
- 中間体Bが混合物KHSO5・0.5KHSO4・0.5K2SO4からなる酸化剤を用いて酸化される、請求項24に記載の方法。
- あらかじめアルカノール及び中間体B1が装入された反応容器に試薬KHSO5・0.5KHSO4・0.5K2SO4を徐々に加えることを含む、請求項26に記載の方法。
- 脱ハロゲン化を経る中間体Bの酸化形態が:
- 脱ハロゲン化反応が還元性金属の使用を含む、請求項24に記載の方法。
- テトラヒドロフラン中における亜鉛の使用を含み、前記亜鉛をその場活性化する、請求項29に記載の方法。
- 式
の化合物又はその酸付加塩。 - n=0である請求項31に記載の化合物:
- 式:
の化合物又はその酸付加塩。 - n=0である請求項33に記載の化合物:
- n=2である請求項33に記載の化合物:
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