ES2583061T3 - Método para la producción de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de fórmula (3) que tienen un sustituyente heteroarilo de anillo de 6 (Q) en la posición 3**Fórmula** en la que R1a a R1d, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo así como alquilo (C1-C6), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado y no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilo (C3-C7), donde el radical cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C6), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado y no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3- C7), cicloalcoxi (C3-C7), donde el radical cicloalcoxi no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C6), donde el radical alquiltio es ramificado o no ramificado y no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1- C4), cicloalquiltio (C3-C7), donde el radical cicloalquiltio no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) y fenilo o 1-naftilo o 2-naftilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos, donde los heteroátomos se seleccionan, independientemente entre sí, de entre el grupo constituido por O o N, y donde los radicales arilo o heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alquiltio (C1-C4) y R2 representa alquilo (C1-C6), donde el radical alquilo no está sustituido o está completa o parcialmente sustituido con flúor o cicloalquilo (C3-C7), donde el radical cicloalquilo no está sustituido o está completa o parcialmente sustituido con flúor, R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado y no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), alquiltio (C1-C6), donde el radical alquiltio no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), y Q representa un anillo heteroaromático de seis miembros que tiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, donde el anillo heteroaromático no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o cicloalcoxi (C3-C7) o alquiltio (C1- C4), mediante la reacción de un compuesto de oxindol de fórmula (1)**Fórmula** en la que R1a a R1d, así como R3 y Q son como se han definido en la fórmula (3), en un disolvente con un compuesto de sulfonilo (2)**Fórmula** en la que R2 es como se ha definido en la fórmula (3) y X, como grupo saliente, representa flúor, cloro, bromo, 1-imidazolilo, 1H-benzotriazoliloxi, 1H-benzotriazolilo o O-SO2-R7, donde R7 se define como R2, y R2 y R7 son idénticos o diferentes, o N(R8)SO2R9, donde R8 representa carbonilo y R9 representa fenilo no sustituido o sustituido, y R8 y R9 están unidos entre sí o no están unidos, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de: - una base de imidazol sustituida en la posición 1, o - una mezcla de bases que contiene al menos una base de imidazol sustituida en la posición 1.
Description
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DESCRIPCION
Metodo para la produccion de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo
La presente solicitud se refiere a un procedimiento para la W-sulfonilacion selectiva de oxindoles, en particular, un procedimiento para la W-sulfonilacion de 3-triaziniloxindoles, y tambien a su uso como productos intermedios para la smtesis de productos qmmicos de primera calidad y principios activos en el campo de la agricultura.
Ademas, la presente solicitud se refiere a 3-triazinil-oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo y a su uso como productos intermedios para la smtesis de productos qmmicos de primera calidad en el campo de la agricultura.
Los procedimientos para la W-sulfonilacion de oxindoles conocidos del estado de la tecnica no suelen estar enfocados a la realizacion de la reaccion a una escala tecnica, es decir, industrial. Por consiguiente, el uso de los agentes de activacion usados para los procedimientos conocidos hasta la fecha, en particular las bases usadas para la desprotonacion, no son adecuados para llevar a cabo la reaccion a una escala industrial.
Por otra parte, el estado de la tecnica no ha divulgado un principio general para la preparacion selectiva, en la medida de lo posible, de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo. Es conocido que las reacciones para la sulfonilacion de oxindoles se pueden desarrollar de manera no selectiva en funcion de las condiciones de reaccion, en las que (en lugar del oxindol W-sulfonilado deseado), se puede formar tambien un producto O-sulfonilado o disulfonilado, es decir, sulfonilado en el oxfgeno y en el nitrogeno.
En Synthetic Commun. (1992) 22, 2987 u Org. Biomol. Chem. (2009) 7, 3413, se pueden encontrar ejemplos para la demostracion de la selectividad relativamente baja de la sulfonilacion de oxindoles. A este respecto, se supone que la probabilidad de formacion de productos O-sulfonilados se aumenta, particularmente en el caso de los oxindoles en los que al menos uno de los sustituyentes de la posicion 3 es hidrogeno.
Desprotonacion
Es de suponer que la desprotonacion del oxindol en la posicion 1 que precede a la sulfonilacion es un prerrequisito importante para la selectividad de la sulfonilacion. Ademas, la sustitucion de la estructura central del oxindol, pero especialmente la presencia de una base que sirva como agente de activacion, tambien pueden ser decisivos para el progreso de la sulfonilacion.
Es conocido que el hidrogeno de los heteroatomos de los compuestos alifaticos, aromaticos o heteroaromaticos se puede reemplazar por sustituyentes funcionales tales como, por ejemplo, un grupo sulfonilo. Asimismo, es conocido que las amidas W-insustituidas y W-monosustituidas reaccionan con los reactivos de sulfonilacion tales como los cloruros de sulfonilo en presencia de bases, dando W-sulfonilamidas.
Aunque las sulfonilaciones de amidas tambien se pueden llevar a cabo con bases debiles tales como, por ejemplo, piridina o trietilamina, es conocido en general (Blakemore, P. R.: “N-sulfonylation of Amides, Science of Synthesis”, 21 (2005), pag. 879), que la reaccion, en la mayona de los casos, se realiza mejor si la desprotonacion del sustrato se lleva a cabo con bases fuertes tales como, por ejemplo, hidruro de sodio, butil-litio o hexametildisilazano de litio, en cuyo caso la desprotonacion precede a la adicion del reactivo de sulfonilacion al anion de amida nucleofilo que se produce debido a la desprotonacion.
Oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo
Los compuestos que se pueden preparar de la manera especificada en el parrafo anterior son, por ejemplo, oxindoles opcionalmente sustituidos (1,3-dihidro-2H-indol-2-onas) en los que, en la posicion 1, el hidrogeno se ha reemplazado por un sustituyente sulfonilo. Estos compuestos se denominan oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo.
Oxindoles sustituidos con fenilo
Un subgrupo de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo son aquellos oxindoles que portan un sustituyente fenilo en la posicion 3. Por ejemplo, en los documentos FR 2714378, US 1997/5594023, US 2004/180878, US 2005/70718, WO 2006/110917, WO 2006/072458, WO 2006/100080, WO 2006/100081, WO 2006/100082, WO 2008/107399, WO 2008/025735, US 2008/318923, US 2009/318406, y en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 175; Chem. Commun. (2009) 26, 3955, se pueden encontrar ejemplos de smtesis de tales compuestos, en los que en la posicion 1 se ha reemplazado un hidrogeno por un sustituyente sulfonilo.
Una caractenstica comun de las reacciones divulgadas en el estado de la tecnica previamente mencionado es que se usan bases fuertes tales como el hidruro de sodio o el terc-butilato de potasio para la sulfonilacion. Sin embargo, estas bases fuertes son sensibles al agua y, por tanto, no se pueden recuperar descompuestas tras un tratamiento acuoso. Ademas, estas bases fuertes tienen la desventaja de generar la formacion de cantidades equimolares de hidrogeno elemental y, por tanto, son caras. Por consiguiente, el uso industrial de estas bases no resulta ventajoso.
Apenas se encuentran ejemplos en la tecnica anterior del uso de la base debil trietilamina para la sulfonilacion de un
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oxindol que esta sustituido en la posicion 3 con fenilo y tambien imidazol-1-ilo (European Journal of Medicinal Chemistry (1981), 16, 373). Sin embargo, el rendimiento qmmico de la reaccion de sulfonilacion segun la publicacion anteriormente mencionada, solamente es del 12%, no siendo, por tanto, apto para su uso a escala industrial (Ejemplo 1, variante F).
Oxindoles sustituidos con hetarilo
Los oxindoles que portan un sustituyente hetarilo en la posicion 3 forman un subgrupo adicional de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo. Los ejemplos de reacciones para la obtencion de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo con un sustituyente hetarilo de anillo de 6 en la posicion 3, en el que el hidrogeno de la posicion 1 esta reemplazado por un sustituyente sulfonilo, son oxindoles sustituidos en 3 con 3-piridilo (US 2005/70718, WO 2009/083559, WO 2008/80970) u oxindoles sustituidos en 3con 3,5-pirimidilo (US 2005/70718). Sin embargo, tambien es una caractenstica comun de las reacciones divulgadas en la tecnica anterior previamente mencionada el uso, para la sulfonilacion, de bases fuertes tales como el hidruro de sodio o el terc-butilato de potasio, que a escala industrial tienen las desventajas descritas anteriormente.
W-sulfonilacion de oxindoles sustituidos con fenilo con carbonato de sodio
El Esquema 1 resume un procedimiento conocido (J. Chem. Soc. (1957), 4789 - 4798) para la W-sulfonilacion de un oxindol que porta un anillo de fenilo en la posicion 3 como sustituyente. Este procedimiento se caracteriza por que no se lleva a cabo como en las reacciones divulgadas en la tecnica anterior previamente mencionada con el uso de bases fuertes tales como hidruro de sodio o terc-butilato de potasio, sino con carbonato de sodio como base en agua/acetona. Para la reaccion descrita de 3-feniloxindol A con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo como producto B, se obtiene 3-fenil-1-tolueno-p-sulfoniloxindol y se especifica un rendimiento del 41%.
Esquema 1 - Reaccion de 3-feniloxindol con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo como agente de sulfonilacion
Cl°S'
II
O
H
B C
A efectos comparativos, se volvio a realizar la reaccion en las condiciones descritas en J. Chem. Soc. (1957), 4789 - 4798, en la pagina 4796 para la reaccion de 3-feniloxindol, usando cloruro de 4-metilbencenosulfonilo como agente de sulfonilacion y carbonato de sodio en agua/acetona como base. Tras el aislamiento del producto, se establecio mediante analisis de RMN que, en esta reaccion, el componente principal formado no es el producto W-sulfonilado B, segun lo postulado, sino el producto O-sulfonilado C (Ejemplo 11). Por consiguiente, el procedimiento conocido por J. Chem. Soc. (1957), 4789 no es adecuado para la preparacion de 3-(fenil)oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo.
3-Triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo
En el estado de la tecnica, no se describen los 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo, que forman otro subgrupo de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo sustituidos con hetarilo en la posicion 3. Lo mismo ocurre con los procedimientos de preparacion de 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo.
Un grupo de 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo que es particularmente importante desde el punto de vista economico es el de aquellos compuestos que portan, como sustituyentes del grupo W-sulfonilo, grupos alquilo C1-C6 completa o parcialmente sustituidos con fluor, en particular, difluorometilo y trifluorometilo, o grupos cicloalquilo C3-C7. Estos compuestos son adecuados como principios activos en el campo farmaceutico o agncola, o como productos intermedios para la produccion de productos qmmicos de primera calidad y principios activos en el campo farmaceutico o agncola.
De nuevo a efectos comparativos, tambien se aplicaron las condiciones descritas en J. Chem. Soc. (1957), 4789 - 4798, en la pagina 4796, a un 3-(triazinil)oxindol durante la reaccion con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo. Sin embargo, se detecto, mediante analisis de absorcion de radiacion UV y analisis de RMN, que tampoco es el producto W-sulfonilado el que se forma, sino el producto O-sulfonilado (Ejemplo 13). Por consiguiente, el procedimiento descrito tampoco es adecuado para la preparacion de 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo.
W-sulfonilacion de oxindoles sustituidos con fenilo con hidruro de sodio
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El documento US 2009/0318406 divulga un procedimiento para la sulfonilacion en la posicion 1 de un oxindol que porta, como sustituyentes en la posicion 3, un anillo de fenilo sustituido o un anillo de piperazina sustituido. El procedimiento se lleva a cabo con hidruro de sodio como base en tetrahidrofurano como disolvente a 0 °C.
De nuevo a efectos comparativos, tambien se aplicaron las condiciones descritas en el documento US 2009/0318406, pagina 19, parrafo 243, a la reaccion de 3-triaziniloxindol con cloruro de difluorometanosulfonilo. Sin embargo, se establecio que, tras un tiempo de reaccion de 12 horas, casi no habfa tenido lugar conversion del producto deseado (Ejemplo 1, variante D). Por consiguiente, el procedimiento descrito en el documento US 2009/0318406 no es adecuado para la preparacion de 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo a una escala tecnica, al menos si se usa cloruro de difluorometanosulfonilo como agente de sulfonilacion.
W-sulfonilacion de oxindoles sustituidos con fenilo con terc-butilato de potasio
El documento US 2010/69384 divulga un procedimiento para la sulfonilacion en la posicion 1 de un oxindol que porta, como sustituyentes en la posicion 3, un anillo de fenilo sustituido y un grupo metilo. El procedimiento se lleva a cabo con ferc-butilato de potasio como base en tetrahidrofurano como disolvente a -30 °C.
De nuevo a efectos comparativos, tambien se aplicaron las condiciones descritas en el documento US 2010/69384, pagina 15, Ejemplo 7A, a la reaccion de 3-(triazinil)oxindol con cloruro de difluorometanosulfonilo. Sin embargo, se establecio que, tras un tiempo de reaccion de 12 horas, casi no habfa tenido lugar conversion del producto deseado (Ejemplo 1, variante E). Por consiguiente, el procedimiento descrito en el documento US 2010/69384 tampoco es adecuado para la preparacion de 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo a una escala industrial, al menos si se usa cloruro de difluorometanosulfonilo como agente de sulfonilacion.
El procedimiento para la sulfonilacion de un oxindol sustituido en la posicion 3 con fenilo y tambien imidazol-1-ilo divulgado en European Journal of Medicinal Chemistry (1981), 16, 373 ya se ha tratado. El procedimiento se caracteriza por el uso de trietilamina como base con diclorometano como disolvente.
De nuevo a efectos comparativos, tambien se aplicaron las condiciones descritas en Journal of Medicinal Chemistry (1981), 16, 373, a la reaccion de 3-(triazinil)oxindol con cloruro de difluorometanosulfonilo. Sin embargo, se establecio que, tras un tiempo de reaccion de 3 horas y habiendo dejado reposar durante 15 horas, casi no tuvo lugar conversion del producto deseado (Ejemplo 1, variante F). Por consiguiente, el procedimiento descrito no es adecuado para la preparacion de 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo, al menos si se usa cloruro de difluorometanosulfonilo como agente de sulfonilacion.
Frente a estos antecedentes, el objetivo de la invencion consiste en proporcionar el procedimiento mas selectivo posible para la obtencion de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo que porten un radical heteroarilo de seis miembros en la posicion 3 a una escala tecnica.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que se pueden preparar 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo (3-1) con una selectividad de buena a muy buena mediante el reemplazo de un atomo de hidrogeno de la posicion 1 de un 3-triaziniloxindol opcionalmente sustituido (1) por un compuesto de sulfonilo (2) que porte un grupo saliente X adecuado, en presencia de imidazol sustituido en la posicion 1 o una mezcla de imidazoles sustituidos en la posicion 1 con bases de amina terciaria o una mezcla de imidazoles sustituidos en la posicion 1 con bases de piridina sustituida (Esquema 2).
Esquema 2 - Smtesis de 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo (3-1):
□
1a
O
R5
O* O
X/S"R2
(2)
R5
B
+
(1) = 3-(Triazinil)oxindol
(2) = Agente de sulfonilacion
B = Base de imidazol sustituida en la posicion 1 o una mezcla de bases que comprende una base de imidazol sustituida en la posicion 1.
Los imidazoles tienen, en su efecto como bases, la ventaja de que son adecuados para su uso a una escala tecnica,
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porque no se descomponen, especialmente en presencia de agua y, ademas, no producen cantidades equimolares de hidrogeno.
Por consiguiente, el objetivo se consigue mediante un procedimiento de preparacion de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formula (3) que tienen un sustituyente heteroarilo de anillo de 6 (Q) en la posicion 3
O
O
R
(3)
2
en la que
R1a a R1d, independientemente entre sf, se seleccionan del grupo constituido por hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo, y tambien en
alquilo (Ci-Ca), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo
(C3-C7),
cicloalquilo (C3-C7), donde el radical cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4), alcoxi (Ci-Ca), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-
C7),
cicloalcoxi (C3-C7), donde el radical cicloalcoxi no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-Ca), donde el radical alquiltio es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-
C4),
cicloalquiltio (C3-C7), donde el radical cicloalquiltio no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) y fenilo o 1-naftilo o 2-naftilo o un anillo heteroaromatico de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos, donde los heteroatomos se seleccionan, independientemente entre si, de entre el grupo constituido por O o N, y donde el radical arilo o heteroarilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1- C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alquiltio (C1-C4) y R2 es
alquilo (C1-Ca), donde el radical alquilo no esta sustituido o esta completa o parcialmente sustituido con fluor, o
cicloalquilo (C3-C7), donde el radical cicloalquilo no esta sustituido o esta completa o parcialmente sustituido con fluor,
R3 es
hidrogeno o
alquilo (C1-Ca), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
alquiltio (C1-Ca), donde el radical alquiltio no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), y
Q es
un anillo heteroaromatico de seis miembros que tiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno, donde el anillo heteroaromatico no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o cicloalcoxi (C3-C7) o alquiltio (C1-
C4),
mediante la reaccion de un compuesto de oxindol de formula (1)
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en la que
R1a a R1d, as^ como R3 y Q son como se han definido en la formula (3), en un disolvente con un compuesto de sulfonilo (2)
O
X"
O
2
(2)
en la que
R2 es como se ha definido en la formula (3) y
X, como grupo saliente, es fluor, cloro, bromo, 1-imidazolilo, 1H-benzotriazoliloxi, 1H-benzotriazolilo u O-SO2-R7,
~i 1 0 0 7 q q q q
donde R se define como R , y R y R son identicos o diferentes, o N(R )SO2R , donde R es carbonilo y R es fenilo sustituido o no sustituido, y R8 y R9 estan unidos entre sf o no estan unidos,
donde la reaccion se lleva a cabo en presencia de:
- una base de imidazol sustituida en la posicion 1, o
- una mezcla de bases que contiene al menos una base de imidazol sustituida en la posicion 1.
Los heteroarilos que pertenecen a la formula (1) segun la definicion de Q comprenden en particular 1,3,5-triazin-2- ilo.
Los 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo y los 3-triaziniloxindoles usados en el procedimiento de acuerdo con la invencion se caracterizan ademas de por el radical de triazina, en cada caso, por el radical R2, que representa una caractenstica comun de los compuestos de la presente invencion.
Las bases usadas no se descomponen en presencia de agua y no liberan hidrogeno (H2) durante la reaccion, como ocurre, por ejemplo, con el hidruro de sodio.
Conversion
Ademas, sorprende el hecho de que, espedficamente, las bases de imidazol sustituidas en la posicion 1 mejoran considerablemente la selectividad de la W-sulfonilacion en comparacion con la O-sulfonilacion de los oxindoles que portan un radical heteroarilo de seis miembros en la posicion 3. Esto ocurre particularmente con la obtencion de 3- triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo.
Se ha demostrado que una ventaja particular del uso de bases de imidazol en relacion con el presente procedimiento es que las bases son capaces de catalizar la conversion completa o parcial de un oxindol sustituido con hetarilo O-sulfonilado (D) formado durante la reaccion como componente principal o componente secundario, o de otro producto intermedio, dando el correspondiente oxindol W-sulfonilado deseado (C).
En el Esquema 3, y en las Tablas 1 y 2, se ilustra la conversion de un 3-triaziniloxindol, que tambien se demuestra a modo de ejemplo en el Ejemplo 1, variante B.
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Esquema 3 - Conversion durante la sulfonilacion de un 3-triaziniloxindol:
F
(A) (B) (C) (D)
La conversion de un 3-triaziniloxindol O-sulfonilado (D) formado para dar el 3-triaziniloxindol N-sulfonilado (C) deseado tiene lugar o bien - directamente, es decir, el 3-triaziniloxindol N-sulfonilado (C) deseado se forma directamente (Ejemplo 1, variante B) o bien
- indirectamente, es decir, tras volverse a formar el material de partida (A), se forma el 3-triaziniloxindol N- sulfonilado (C) deseado.
Para demostrar la conversion de un 3-triaziniloxindol O-sulfonilado (D) para dar el 3-triaziniloxindol N-sulfonilado (C) deseado, primero se afsla una mezcla que consta de 62% de 3-triaziniloxindol O-sulfonilado (D) y 30% de 3- triaziniloxindol N-sulfonilado (C). (Las fracciones de los compuestos A, C, D de la mezcla global se determinan mediante HPLC).
Se hace reaccionar la mitad de la mezcla aislada en ausencia del reactivo de sulfonilacion de cloruro difluorometanosulfonilo (B) con la base de imidazol 1-metil-1H-imidazol (vease la Tabla 1).
A efectos comparativos, se agita la segunda mitad de la mezcla aislada que comprende un 62% de 3-triaziniloxindol O-sulfonilado (D) y que comprende un 30% de 3-triaziniloxindol N-sulfonilado (C) sin 1-metil-1H-imidazol y en ausencia del reactivo de sulfonilacion de cloruro de difluorometanosulfonilo (B) a 0 °C (vease la Tabla 2).
Tabla 1 (tras la adicion de 1-metil-1H-imidazol)
- HPLC tras
- A C D T°
- 0 min
- 1% 30% 62% 0 °C
- 1 h
- 5% 27% 58% 0 °C
- 3 h
- 9% 31% 52% 0 °C
- 7 h
- 18% 37% 38% 0 °C
- Una noche
- 22% 58% 12% t.a.
Los resultados resumidos en la Tabla 1 demuestran que, en presencia de 1-metil-1H-imidazol, tiene lugar una conversion de 3-triaziniloxindol O-sulfonilado (D), dando el 3-triaziniloxindol N-sulfonilado (C) deseado.
El contenido en 3-triaziniloxindol N-sulfonilado (C) deseado aumenta, partiendo del 30% al 58%, es decir, la conversion catalizada por imidazol conduce casi al doble del 3-triaziniloxindol N-sulfonilado (C).
Tabla 2 (sin la adicion de 1-metil-1H-imidazol)
- HPLC tras
- A C D T°
- 0 min
- 1% 30% 62% 0 °C
- 1 h
- 1% 27% 65% 0 °C
- 3 h
- 2% 31% 61% 0 °C
- 7 h
- 1% 27% 65% 0 °C
- una noche
- 2% 30% 62% t.a.
Los resultados resumidos en la Tabla 2 demuestran que, sin la adicion de 1-metil-1H-imidazol, no tiene lugar la conversion deseada de 3-triaziniloxindol O-sulfonilado (D) para dar el 3-triaziniloxindol N-sulfonilado (C).
En cuanto a los compuestos de acuerdo con la invencion, en el resumen, se explican otros nombres usados anteriormente y a continuacion. Estos son familiares para los expertos en la materia y tienen, en particular, los
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significados explicados a continuacion:
Cualquier referencia hecha en la presente solicitud a “3-triaziniloxindol” pretende significar uno de los compuestos englobados por la formula (1-1).
Los 3-triaziniloxindoles (1-1) usados preferentemente como materiales de partida
D13
R5
en los que los radicales R1a a R1d, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente, se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos por el experto en la materia.
Cualquier referencia hecha en la presente memoria a un “compuesto de sulfonilo” pretende significar uno de los compuestos englobados por la formula general (2)
O
X"
O
//
S
R
2
(2) .
En los compuestos de formula (2), R2 y X son como se han definido anteriormente. Los compuestos de sulfonilo (2) usados como materiales de partida son conocidos o se pueden preparar mediante metodos conocidos por un experto en la materia.
Cualquier referencia hecha en la presente memoria a una “base de amina terciaria” pretende significar uno de los compuestos englobados por la formula (4)
R
10b
\
N-R
10c/
10a
(4)
donde:
R10a, Ri°b y r1°c independientemente entre sf, son alquilo (CrCa) ramificado o no ramificado, y al menos uno de los sustituyentes R10a, R10b y R10c situado en una posicion no terminal contiene un heteroatomo mas tal como oxfgeno o azufre o el grupo NR10d, donde R10d es alquilo (C1-Ca) o
R10b y R10c estan unidos entre sf a un anillo de tres a diez miembros, y el anillo puede contener al menos un heteroatomo mas tal como oxfgeno o azufre o el grupo NR10d, donde R10d es alquilo (CrCa), o
R10a, R10b y R10c forman juntos un biciclo, donde el atomo de nitrogeno presente en la formula (4) forma un atomo cabeza de puente, y el otro atomo cabeza de puente puede ser carbono o nitrogeno, y en el caso de que el otro atomo cabeza de puente sea carbono, uno o ambos anillos tambien contienen al menos un heteroatomo mas tal como oxfgeno o azufre o el grupo NR10d, donde R10d es alquilo (CrCa), pudiendo los atomos del anillo estar tambien unidos a traves de un doble enlace.
Si un compuesto de formula general (4) contiene mas de un heteroatomo, entonces los heteroatomos no pueden ser contiguos entre sr
Cualquier referencia hecha en la presente memoria a una “base de piridina sustituida” pretende significar uno de los compuestos englobados por la formula general (5)
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R
11c
R
11b
11a
donde:
R11a, R11b, R11c, R11d y R11e, independientemente entre sf, son hidrogeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo, y al menos uno de los sustituyentes R11a, R11b, R11c, R11d y R11e no es hidrogeno.
La designacion “halogeno” significa, por ejemplo, fluor, cloro, bromo o yodo. Si la designacion se usa como radical, entonces “halogeno” significa, por ejemplo, un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino “alquilo” significa un radical de hidrocarburo saturado de cadena lineal o de cadena abierta ramificada.
La expresion “alquilo (C1-C4)” es una abreviatura de alquilo que tiene de uno a 4 atomos de carbono correspondientes al intervalo dado de atomos de carbono, es decir, engloba los radicales metilo, etilo, 1 -propilo, 2- propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metilpropilo o ferc-butilo. Los radicales alquilo generales con un mayor intervalo de atomos de carbono indicado, por ejemplo, “alquilo (C1-C6)”, tambien comprenden correspondientemente radicales alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen un mayor numero de atomos de carbono, es decir, de acuerdo con el ejemplo, tambien los radicales alquilo que tienen 5 y 6 atomos de carbono.
Cicloalquilo significa un sistema de anillo saturado carbodclico que tiene preferentemente de 3 a 8 atomos de carbono en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En el caso de cicloalquilo opcionalmente sustituido, se engloban los sistemas dclicos con sustituyentes, en cuyo caso tambien se engloban los sustituyentes con un doble enlace en el radical cicloalquilo, por ejemplo, un grupo alquilideno tal como metilideno.
En el caso de cicloalquilo opcionalmente sustituido, tambien se engloban los sistemas alifaticos polidclicos, por ejemplo, biciclo[1.1.0]butan-1-ilo, biciclo[1.1.0]butan-2-ilo, biciclo[2.1.0]pentan-1-ilo, biciclo[2.1.0]pentan-2-ilo, biciclo[2.1.0]pentan-5-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo (norbornilo), adamantan-1-ilo y adamantan-2-ilo.
En el caso de cicloalquilo sustituido, tambien se engloban los sistemas alifaticos espirodclicos tales como, por ejemplo, espiro[2.2]pent-1-ilo, espiro[2.3]hex-1-ilo, espiro[2.3]hex-4-ilo, 3-espiro[2.3]hex-5-ilo.
Arilo significa un sistema aromatico mono-, bi- o polidclico que tiene preferentemente de 6 a 14, en particular, de 6 a 10 atomos de carbono en el anillo, por ejemplo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo y similares, preferentemente fenilo.
Tambien se engloban en la expresion “arilo opcionalmente sustituido” los sistemas polidclicos tales como tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, fluorenilo, bifenililo, en los que el sitio de union esta en el sistema aromatico.
Desde un punto de vista sistematico, arilo tambien esta normalmente englobado en la expresion “fenilo opcionalmente sustituido”.
Alcoxi significa un radical alquilo unido a traves de un atomo de oxfgeno, alqueniloxi significa un radical alquenilo unido a traves de un atomo de oxfgeno, alquiniloxi significa un radical alquinilo unido a traves de un atomo de oxfgeno, cicloalquiloxi significa un radical cicloalquilo unido a traves de un atomo de oxfgeno y cicloalqueniloxi significa un radical cicloalquenilo unido a traves de un atomo de oxfgeno.
Alquiltio significa un radical alquilo unido a traves de un atomo de azufre; alqueniltio significa un radical alquenilo unido a traves de un atomo de azufre; alquiniltio significa un radical alquinilo unido a traves de un atomo de azufre; cicloalquiltio significa un radical cicloalquilo unido a traves de un atomo de azufre y cicloalqueniltio significa un radical cicloalquenilo unido a traves de un atomo de azufre.
Haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo significan alquilo, alquenilo o alquinilo, respectivamente, parcial o completamente sustituidos con atomos de halogeno identicos o diferentes, por ejemplo, monohaloalquilo tal como CH2CH2C CH2CH2F, CHClCHa, CHFCH3, CH2Cl, CH2F; perhaloalquilo tal como CCh o CF3 o CF2CF3; polihaloalquilo tal como CHF2, CH2F, CH2CHFCl, CHCh, CF2CF2H, CH2CF3; haloalcoxi es, por ejemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCF2CF3, OCH2CF3 y OCH2CH2Cl; aplicandose lo mismo a haloalquenilo y otros radicales sustituidos por halogeno.
A menos que se defina lo contrario, la definicion “esta sustituido con uno o mas radicales” significa, independientemente entre sf, uno o mas radicales identicos o diferentes, donde dos o mas radicales de un ciclo como cuerpos basicos pueden formar uno o mas anillos.
Radicales sustituidos tales como radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, fenilo, bencilo, heterociclilo y heteroarilo sustituido, significan, por ejemplo, un radical sustituido derivado del cuerpo basico sin sustituir, donde los
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sustituyentes son, por ejemplo, uno mas, preferentemente 1, 2 o 3 radicales de entre el grupo de halogeno, alcoxi, alquiltio, hidroxi, amino, nitro, carboxi o un grupo equivalente al grupo carboxi, ciano, isociano, azido, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, carbamoMo, mono- y dialquilaminocarbonilo, amino sustituido tal como acilamino, mono- y dialquilamino, trialquilsililo y cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, donde cada uno de los grupos dclicos que se acaban de mencionar tambien pueden estar unidos a traves de heteroatomos o grupos funcionales divalentes como en el caso de los radicales alquilo especificados y alquilsulfinilo, donde se engloban ambos enantiomeros del grupo alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilfosfinilo, alquilfosfonilo y, en el caso de radicales dclicos (= “cuerpo basico dclico”), tambien significan alquilo, haloalquilo, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, mono- y dialquilaminoalquilo opcionalmente sustituido e hidroxialquilo.
En la expresion “radicales sustituidos” tal como alquilo sustituido, etc., ademas de los radicales que contienen hidrocarburo saturados especificados, se engloban como sustituyentes los correspondientes radicales insaturados alifaticos y aromaticos tales como, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alqueniltio, alquiniltio, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, mono- y dialquenilaminocarbonilo, mono- y dialquinilaminocarbonilo, mono- y dialquenilamino, mono- y dialquinilamino, trialquenilsililo, trialquinilsililo, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, fenilo, fenoxi etc. En el caso de los radicales dclicos sustituidos con restos alifaticos en el anillo, tambien se engloban los sistemas dclicos con aquellos sustituyentes que estan unidos al anillo con un doble enlace, por ejemplo, que estan sustituidos con un grupo alquilideno tal como un grupo metilideno, etilideno u oxo, grupo imino o grupo imino sustituido.
En cada caso, los radicales sustituidos o no sustituidos pueden ser ramificados o no ramificados. Asf pues, por ejemplo, un radical denominado “alquilo C4” engloba, asf como el radical butilo no ramificado, el resto de isomeros C4, incluyendo ferc-butilo.
Si dos o mas radicales forman uno o mas anillos, entonces estos pueden ser carbodclicos, heterodclicos, saturados, parcialmente saturados, insaturados, por ejemplo tambien aromaticos y opcionalmente mas sustituidos. Los anillos condensados son preferentemente anillos de 5 o 6 miembros, dandose una particular preferencia a los ciclos benzocondensados.
En una realizacion preferida, R2 es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), donde el radical alquilo o el radical cicloalquilo esta completa o parcialmente sustituido con fluor y donde se excluyen los compuestos de formula (3-1), en la que
- R1a es fluor y
- R es 2,2,-difluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo,
porque la formacion de estos compuestos espedficos no se podna demostrar en las condiciones de reaccion descritas en la presente solicitud. En cualquier caso, esto no excluye el hecho de que estos compuestos se pueden preparar, por ejemplo, variando la composicion de la mezcla de bases o variando la temperatura de reaccion o la presion predominante durante la reaccion.
En la forma de realizacion preferida anteriormente mencionada,
R4 y R5, independientemente entre sf, son en cada caso
hidrogeno,
alquilo (C1-C6), donde el radical alquilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-
C7).
En una realizacion preferida mas, R3 = H. En este caso, los compuestos de formula (3-1) pueden estar presentes completa o parcialmente tambien en forma de enol tautomerico o como sales (3-1a)
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en la que
R1a a R1d, asi como R2, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y
M es Li, Na, K, Cs, Ba, Mg, Ca, Zn o N(Rc)4, donde Rc = H o alquilo CrC6 y el numero de contraiones M+ esta determinado por la carga particular, de modo que el compuesto de formula (3-1a) sea globalmente neutro.
En una realization mas preferida, se usa cloruro de difluorometanosulfonilo como agente de sulfonilacion, es decir, R2 es difluorometilo.
Las bases de imidazol usadas de acuerdo con la invention son preferentemente
- 1-alquil (C-i-C6)-1 H-imidazol,
- 1 -cicloalquil (CrC7)-1 H-imidazol,
- 1-bencil-1H-imidazol,
- 1-aril-1 H-imidazol
- 1-hetaril-1H-imidazol, o
- una mezcla que comprende al menos dos de las bases de imidazol especificadas sustituidas en la posicion 1.
Las bases de imidazol son particularmente preferentemente 1-metil-1H-imidazol, 1-butil-1 H-imidazol o 1-bencil-1H- imidazol, que se pueden usar individualmente o en una mezcla, siendo particularmente preferido el uso de 1-metil- 1 H-imidazol.
En comparacion con otras bases tales como, por ejemplo, las bases de hidruro de sodio o ferc-butilato de potasio descritas en el estado de la tecnica, estas bases tienen la ventaja de que no producen cantidades equimolares de hidrogeno ni se descomponen el entrar en contacto con el agua, siendo por tanto adecuadas para su uso a escala tecnica (industrial).
Las bases de amina terciaria o las bases de piridina sustituida en si mismas no conducen a una N-sulfonilacion del material de partida. Por ejemplo, se observo que durante la sulfonilacion con el uso de anhidrido trifluorometanosulfonico con 1-metil-1 H-imidazol como base, se forma el producto N-sulfonilado (Ejemplo 9), mientras que el uso de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) como base conduce preferentemente al producto O- sulfonilado (Ejemplo 10). La distincion entre la N- y la O-sulfonilacion puede tener lugar mediante la determination de la absorcion de radiation UV de los productos. Los productos N-sulfonilados presentan un maximo de absorcion a 360 nm que los productos O-sulfonilados no tienen.
Si se usa exclusivamente 1 -metil-1 H-imidazol en una cantidad de inferior a un equivalente, en base al 3- triaziniloxindol usado, cabe esperar un menor rendimiento.
Sin embargo, ahora se ha encontrado que, sorprendentemente, es incluso posible realizar una N-sulfonilacion selectiva del material de partida cuando se usa una mezcla constituida por un 1 -alquil-1 H-imidazol y bien una base de amina ticlica terciaria, tal como diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), metilmorfolina, 1-etilmorfolina, N,N- dimetilpiperazina o 1,2-bis(dimetilamino)etano o una base de piridina sustituida tal como 5-etil-2-metilpiridina y en la que hay presente menos de un equivalente de 1-metil-1H-imidazol, en base al 3-triaziniloxindol usado (Ejemplo 1, variante C).
Tambien pertenece al alcance de la invencion que, ademas de las bases de imidazol sustituidas en la position 1, se use una mezcla de diferentes tipos de bases, en cuyo caso un tipo de base es una base de imidazol sustituida en la posicion 1. Se da preferencia a una mezcla de bases que contiene al menos una
- base de amina terciaria o
- una base de piridina sustituida y
ademas, al menos una de las siguientes bases de imidazol sustituidas en la posicion 1:
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- 1-alquil (Ci-C6)-1H-imidazol,
- 1-cicloalquil-1H-imidazol,
- 1-bencil-lH-imidazol,
- 1-aril-1H-imidazol, o
- 1-hetaril-1H-imidazol.
Las bases de amina terciaria usadas son preferentemente diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1-metilmorfolina, 1- etilmorfolina, W,W-dimetilpiperazina o 1,2-bis(dimetilamino)etano.
Como base de piridina sustituida en mezclas con uno o mas 1-alquil-1H-imidazoles, se da preferencia al uso de 5- etil-2-metilpiridina o 3-metilpiridina o una mezcla de las dos.
Un aspecto importante se refiere a la seleccion del disolvente en el que se lleva a cabo la reaccion. La reaccion se puede llevar a cabo en:
- un disolvente polar o
- un disolvente no polar o en
- una mezcla de un disolvente polar o uno no polar.
Los disolventes no polares que se pueden usar son:
- aromaticos, en particular, tolueno, xileno o clorobenceno.
Los disolventes organicos polares que se pueden usar son:
- haloalcanos, en particular diclorometano o dicloroetano; o
- cetonas, en particular butanona, 2-metilbutanona;
- nitrilos, en particular acetonitrilo, butironitrilo, isobutilnitrilo;
- eteres, en particular dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, ferc-butilmetileter, ciclopropilmetileter, dimetoxietano o tetrahidrofurano; o
- esteres, en particular, acetato de etilo, acetato de n-butilo o acetato de isopropilo.
Los disolventes polares especificados se pueden usar o bien solos o bien en mezclas con otros disolventes, preferentemente con otros disolventes organicos polares.
Se da una particular preferencia a llevar a cabo el procedimiento con diclorometano, 2-metiltetrahidrofurano o acetato de etilo como disolvente o con una mezcla que contiene al menos uno de los disolventes particularmente preferidos anteriormente mencionados.
El procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion de los compuestos de formula (3) se basa en el hecho de que se hace reaccionar el 3-triaziniloxindol (1 equivalente) en un disolvente adecuado con el compuesto de sulfonilo y una base de imidazol o una mezcla que comprende una base de imidazol. En este caso, el compuesto de sulfonilo se usa en una cantidad equimolar o en exceso (1,0 a 6 equivalentes, preferentemente 1,2 a 2 equivalentes). La base, bien sola o como una mezcla de dos o mas bases, se usa asf mismo en una cantidad equimolar o en exceso (1,0 a 7 equivalentes, preferentemente, de 1,4 a 2,5 equivalentes).
La adicion de los reactantes puede tener lugar en una o mas porciones durante un penodo de hasta 24 horas, preferentemente de hasta 6 horas, en particular, de 0,05 a 6 horas.
La temperatura de reaccion de la sulfonilacion esta en el intervalo de -100 °C a 50 °C, preferentemente en el intervalo de -20 °C a +10 °C.
La reaccion se puede llevar a cabo opcionalmente bajo presion.
Para obtener buenos rendimientos del producto, es ventajoso si en primer lugar se introduce el 3-triaziniloxindol con la base (cantidad total o cantidad parcial) como una carga inicial en un disolvente adecuado y luego se anade el compuesto de sulfonilo y, opcionalmente, otra cantidad mas de la misma base o de otra base o de una mezcla de diferentes bases en una o mas porciones.
Una variante de la adicion implica la introduccion de 3-triaziniloxindol y compuesto de sulfonilo como carga inicial en un disolvente adecuado y luego la adicion de la base o una mezcla de diferentes bases en una o mas porciones. Alternativamente, el 3-triaziniloxindol tambien se puede anadir en una o mas porciones a la carga inicial del compuesto de sulfonilo y la base.
Cae dentro del alcance de la invencion que el 3-triaziniloxindol se anada en forma de sal a la mezcla de reaccion. En este caso, se puede usar opcionalmente menos base.
Todos los reactantes se pueden anadir a la mezcla de reaccion bien en forma pura o previamente mezclados entre sf o disueltos o suspendidos en un disolvente o una mezcla de disolventes. Durante la reaccion, se puede anadir
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otro disolvente para facilitar un mejor mezclado de los reactantes.
En funcion de las condiciones de reaccion usadas, el tiempo de agitacion posterior tras la adicion de todos los reactivos esta en el intervalo de hasta 96 horas, preferentemente de 0,05 a 24 horas.
Un tiempo de agitacion posterior es ventajoso particularmente cuando R3 = H, pues particularmente en este caso, durante la reaccion de sulfonilacion, tambien se puede formar el producto O-sulfonilado al menos parcialmente que, a su vez, como se ha explicado anteriormente, bajo la influencia de una base de imidazol, se convierte en el producto W-sulfonilado deseado de Formula (3) y/o puede reaccionar posteriormente.
El procesamiento y aislamiento del producto deseado de formula (3) puede tener lugar en varios dfas y depende, por ejemplo, de la eleccion del disolvente o de si el producto es solido o lfquido.
La mezcla de reaccion que contiene un producto solido de formula (3) o (3-1) se filtra. El producto solido obtenido de este modo se puede lavar con disolventes adecuados y/o acidos acuosos.
Ademas, se preve que a la mezcla de reaccion que contiene producto de formula (3), se anade otro disolvente con un punto de ebullicion superior, en el que el producto tenga una solubilidad mas baja, siendo el disolvente de punto de ebullicion inferior separado completa o parcialmente por destilacion. Luego se separa por filtracion el producto que esta presente en forma de solido y se puede lavar con disolventes adecuados y/o acidos acuosos.
Ademas, cae dentro del alcance de la invencion que el producto obtenido tras la filtracion y el lavado opcional se extraiga en un disolvente adecuado o una mezcla de varios disolventes por agitacion para obtener una pureza superior.
Ademas, esta previsto que los productos de formula (3) o (3-1) o sus sales (3-1a) contenidos en la mezcla de reaccion reaccionen ademas sin aislamiento, dando productos secundarios.
Tambien son objeto de la invencion3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formula (3-1) o sus sales (3-1a), independientemente del tipo de la preparacion de estos compuestos.
Asf pues, se engloban 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formula (3-1)
O
R
5
y sus sales (3-1a)
O
en las que, en cada caso,
R1a a R1d, independientemente entre sf, se seleccionan del grupo constituido por hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo y tambien en
alquilo (C-i-Ca), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo
(C3-C7),
cicloalquilo (C3-C7), donde el radical cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes
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seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C6), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-
C7),
cicloalcoxi (C3-C7), donde el radical cicloalcoxi no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-C6), donde el radical alquiltio es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-
C4),
cicloalquiltio (C3-C7), donde el radical cicloalquiltio no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) y fenilo o 1-naftilo o 2-naftilo o un anillo heteroaromatico de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos, donde los heteroatomos, independientemente entre s^ se seleccionan del grupo constituido por O o N, y donde el radical arilo o heteroarilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alquiltio (C1-C4) y R2 es
metilo, donde el metilo esta completa o parcialmente sustituido con fluor o cicloalquilo (C3-C7), donde el radical cicloalquilo esta completa o parcialmente sustituido con fluor,
R3 es
hidrogeno o
alquilo (C1-C6), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo
(C3-C7),
alquiltio (C1-C6), donde el radical alquiltio no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),
R4 y R5, independientemente entre si, son en cada caso: hidrogeno,
alquilo (C1-C6), donde el radical alquilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-
C7),
donde, en las sales de formula (3-1a), M es Li, Na, K, Cs, Ba, Mg, Ca, Zn o N(Rc)4, donde Rc = H o alquilo C1-C6 y donde el numero de contraiones M+ esta determinado por la carga concreta, de modo que se forma un compuesto globalmente neutro de formula (3-1a).
Si es aplicable, tambien se engloban en las formulas (3-1) y (3-1a) todos los estereoisomeros, rotameros, tautomeros y formas polimorficas.
Se da particular preferencia a los compuestos de formula (3-1) o las sales de formula (3-1a), donde R1a a R1d, independientemente entre si, se seleccionan del grupo constituido por:
hidrogeno, fluor, cloro y tambien en
alquilo (C1-C6), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado, o alcoxi (C1-C6), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado y
R2 es difluorometilo o trifluorometilo,
R3 es hidrogeno,
R4 y R5, independientemente entre si, son en cada caso:
alquilo (C1-C4), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado, alcoxi (C1-C4), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado,
donde, en las sales de formula general (3-1a), M es Na y K.
Se da una preferencia muy particular a los compuestos de formula (3-1) o sus sales de formula (3-1a), donde R1a a R1d, independientemente entre si, se seleccionan del grupo constituido por hidrogeno, fluor, cloro, metoxi y R2 es difluorometilo,
R3 es hidrogeno y
R4 y R5, independientemente entre si, son en cada caso metoxi.
La mayor preferencia se da a los compuestos de formula (3-1) o sus sales de formula (3-1a) donde R1a a R1d, independientemente entre si, se seleccionan del grupo constituido por hidrogeno y fluor.
Tambien es objeto de la invencion el uso de los compuestos de formulas (3) o (3-1) o sus sales (3-1a) preparados de acuerdo con la invencion como principios activos en la agricultura y, tambien el uso de los compuestos especificados
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para la production de principios activos de la agricultura o para la production de productos intermedios para la production de productos qwmicos de primera calidad y principios activos para la agricultura.
Se da una particular preferencia al uso como fungicida o herbicida y/o a la produccion de fungicidas y herbicidas y/o al uso de los compuestos especificados como productos intermedios para la produccion de fungicidas y herbicidas.
Se prefiere muy particularmente el uso de los compuestos especificados como herbicida y/o la produccion de herbicidas.
Los 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formulas (3-1) y (3-1a), y tambien los otros 3- heteroariloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de Formula (3) preparados mediante el procedimiento de acuerdo con la invention son adecuados como productos intermedios para la produccion de productos qmmicos de primera calidad y principios activos para la agricultura.
Entre ellos, es posible producir A/-alquil-A/-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas de formula general (4-1) - vease el siguiente Esquema 4-, cuya actividad herbicida (vease el documento WO2007/031208A2) y actividad fungicida (vease el documento WO2006/008159 A1) se muestran en las dos memorias descriptivas abiertas a inspection publica citadas.
Los compuestos de formula (3) son 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo.
En el siguiente Esquema 4, los 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo estan indicados por la formula (31).
El Esquema 4 muestra un nuevo procedimiento de srntesis de multiples etapas de acuerdo con el cual, partiendo de 3-(alquilsulfanil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de formula (7-1) en una reaction de cinco etapas en total, se puede preparar una N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamida de formula (4-1), cuya actividad herbicida (vease el documento WO2007/031208 A2) y actividad fungicida (vease el documento WO 2006/008159 A1) ya se conoce desde hace relativamente mucho tiempo.
Esquema 4: Procedimiento de multiples etapas para la preparation de N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2- ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas (4-1), en particular las que tienen un efecto herbicida, adecuadas para la protection de cultivos.
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El procedimiento de multiples etapas de acuerdo con el Esquema 4 para la preparacion de N-alquil-N-[2-(1,3,5- triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas (4-1) consta de las siguientes etapas parciales:
- Reduccion de 3-(alquilsulfanil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-onas (7-1) sustituidas o no sustituidas para dar 1,3-dihidro- 2H-indol-2-onas (6-1) sustituidas o no sustituidas. Este procedimiento es posible a una escala tecnica y se describe en la solicitud de patente con el numero de solicitud EP 10162381.7.
- Arilacion de 1,3-dihidro-2H-indol-2-onas (6-1) sustituidas o no sustituidas para dar oxindoles sustituidos con triazinilo (5-1). Este procedimiento es posible a una escala tecnica y se describe en la solicitud de patente con el numero de solicitud EP 10196205.8.
- Sulfonilacion de oxindoles sustituidos con triazinilo (5-1) para dar 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo (3-1) de acuerdo con el presente procedimiento de sulfonilacion de acuerdo con la invencion.
- Apertura de anillo oxidativa de 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo (3-1) para dar 2- (triazinilcarbonil)sulfonamidas (1-1). El procedimiento es posible a una escala tecnica y se describe en la solicitud de patente DE 102011086382.6.
- Alquilacion de 2-(triazinilcarbonil)sulfonanilidas (1-1) para dar N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2- ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas (4-1). Este procedimiento se describe en la solicitud de patente con el numero de solicitud WO 2006/008159 A1.
En comparacion con los procedimientos anteriormente conocidos para la preparacion de N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin- 2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas (4-1) y 2-(triazinilcarbonil)sulfonanilidas (1-1), el procedimiento de multiples etapas mostrado en el Esquema 4 es relevante por el hecho de que se usan compuestos de oxindol como materiales de partida y/o productos intermedios. Esto tiene la ventaja de que el procedimiento se puede llevar a cabo a escala tecnica en contraste con los procedimientos anteriormente conocidos, pudiendose obtener al mismo tiempo rendimientos altos.
A continuacion, se describe detalladamente el modo de llevar a cabo el procedimiento resumido en el Esquema 4. La reduccion, a la que se hace referencia en el Esquema 4 como la primera etapa de reaccion del procedimiento de cinco etapas en total, se ha tratado abajo como una etapa preliminar independiente B). El procedimiento A) descrito detalladamente a continuacion solo engloba, por tanto, las etapas de arilacion, sulfonilacion, oxidacion y alquilacion.
A) Procedimiento para la preparacion de N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas de formula (4-1)
en la que
R1a a R1d, independientemente entre sf, se seleccionan del grupo constituido por hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo y tambien en
alquilo (C1-C6), donde el radical alquilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
cicloalquilo (C3-C7), donde el radical cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4),
alcoxi (C1-C6), donde el radical alcoxi no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
cicloalcoxi (C3-C7), donde el radical cicloalcoxi no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),
alquiltio (C1-C6), donde el radical alquiltio no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),
cicloalquiltio (C3-C7), donde el radical cicloalquiltio no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas
sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) y
fenilo o 1-naftilo o 2-naftilo o un anillo heteroaromatico de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 2
heteroatomos, donde los heteroatomos, independientemente entre si, se seleccionan del grupo constituido por O
o N, y donde el radical arilo o heteroarilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes
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seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alquiltio (C1-C4) y R2 es
alquilo (C1-C6), donde el radical alquilo no esta sustituido o esta completa o parcialmente sustituido con fluor, o
cicloalquilo (C3-C7), donde el radical cicloalquilo no esta sustituido o esta completa o parcialmente sustituido con fluor,
R4 y R5, independientemente entre si, son en cada caso: hidrogeno,
alquilo (C1-C6), donde el radical alquilo no esta sustituido o esta sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), y
R8 es
alquilo (C1-C6), donde el radical alquilo no esta sustituido o esta completa o parcialmente sustituido con fluor, cicloalquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6) o alcoxialquilo (C1-C6), donde cada uno de los radicales especificados no esta sustituido o esta completa o parcialmente sustituido con fluor, donde
una 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de formula (6-1):
en la que
R1a a R1d son como se han definido para la formula (4-1), R3 es hidrogeno y
R7 es hidrogeno, se hace reaccionar en una primera etapa mediante
arilacion, dando un oxindol sustituido con triazinilo de formula (5-1):
en la que
R1a a R1d, y R4 y R5 son como se han definido para la formula (4-1), y R3 y R7 son como se han definido para la formula (6-1), y los productos de arilacion de formula (5-1) se hacen reaccionar en una segunda etapa mediante
- sulfonilacion, dando 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formula (3-1)
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en la que
R1a a R1d, R2 y R4 y R5 son como se han definido en la formula (4-1) y R3 es como se ha definido para la formula (6-1), y los productos de sulfonilacion de formula (3-1) se hacen reaccionar en una
tercera etapa mediante
- apertura de anillo oxidativa, dando una 2-(triazinilcarbonil)sulfonanilida de formula (1-1)
en la que
R1a a R1d, R2, asf como R4 y R5 son como se han definido para la formula (4-1), y los productos de oxidacion de formula (1-1) se hacen reaccionar en una cuarta etapa mediante - alquilacion, dando una A/-alquil-W-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamida de formula (4-1)
en la que
R1a a R1d, R2, R4, R5 y R8 son como se han definido anteriormente para la formula (4-1), donde el reactivo de alquilacion usado es
- X-R8, donde X es cloro, bromo o yodo y R8 es como se ha definido anteriormente para la formula (4-1), o
- (R8)2SO4, donde R8 es como se ha definido anteriormente para la formula (4-1).
La sulfonilacion tiene lugar de acuerdo con las ensenanzas de la presente invencion, es decir, en presencia de
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- una base de imidazol sustituida en la posicion 1, o
- una mezcla de bases que contiene al menos una base de imidazol sustituida en la posicion 1.
Las bases de imidazol particularmente preferidas son 1-metil-1H-imidazol, 1 -butil-1 W-imidazol o 1-bencil-1H-imidazol, que se pueden usar individualmente o en una mezcla, siendo muy particularmente preferido el uso de 1-metil-1W- imidazol.
B) Procedimiento para la preparacion de W-alquil-W-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas de formula (4-1), donde los compuestos de formula (6-1) usados como material de partida se preparan en una etapa del procedimiento anterior en la que, continuando a partir de una 3-(alquilsulfanil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de formula (7-1),
en la que
R1a a R1d son como se han definido para la formula (4-1),
R3 es hidrogeno,
R7 es hidrogeno y
R6 es un alquilo (C1-C14) sustituido o no sustituido, cicloalquilo (C3-C7), bencilo o un CH2-C(O)O-alquilo (C1-C6), se convierte mediante
- reduccion, dando una 1,3-dihidro-2W-indol-2-ona (6-1)
en la que
R1a a R1d, R3 y R7 son como se han definido para la formula (7-1).
Cuando se lleva a cabo la reduccion,
a) se disuelve o suspende un compuesto de formula (7-1) en un disolvente polar,
b) se anade una sal que contiene azufre a la solucion o a la suspension y
c) se calienta la mezcla de reaccion a reflujo a una temperatura que corresponde como maximo a la temperatura de ebullicion del disolvente polar.
Las sales que contienen azufre particularmente preferidas son sales de sodio, seleccionadas de entre el grupo constituido por bisulfito de sodio, sulfito de sodio, tionito de sodio, ditionito de sodio y tiosulfato de sodio.
Como ya se ha mencionado, el efecto herbicida (vease el documento WO 2007/031208 A2) y el efecto fungicida (vease el documento WO 2006/008159 A1) de W-alquil-W-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanosulfonamidas de formula (4-1) se conoce desde hace relativamente mucho tiempo.
Por consiguiente, el Esquema 4 y el modo en el que se llevan a cabo los procedimientos A) y B) demuestran que los oxindoles sustituidos con heteroarilo de Formula (3) y los oxindoles sustituidos con triazinilo de formula (3-1) o sus sales (3-1a) son adecuados como productos intermedios para la produccion de composiciones de proteccion de
cultivos, en particular, de herbicidas y fungicidas.
El uso de los compuestos de formulas (3) o (3-1) o sus sales (3-1a) como productos intermedios para la produccion de W-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alquilsulfonamidas es el mas preferido.
Ejemplos
5 Los siguientes ejemplos ilustran la invencion mas detalladamente, pero sin limitar su objeto a estos ejemplos.
En los siguientes ejemplos, los datos cuantitativos estan en base al peso, a menos que se defina espedficamente lo contrario (en la descripcion, la expresion % en peso = porcentaje en peso se ha usado de manera analoga a esto). Para las unidades de medida, los parametros ffsicos y similares, se usan las abreviaturas habituales, por ejemplo, h = hora(s); p.f. = punto de fusion; l = litro(s); ml = mililitro(s); g = gramo(s); min = minuto(s); al vado = “en un vado” = 10 bajo presion reducida; del teorico = porcentaje de rendimiento de acuerdo con la teona; t.a. = temperatura ambiente; eq. = equivalentes.
Los patrones de acoplamiento de los espectros de RMN se describen como aparecen.
A menos que se indique lo contrario, las fracciones del analisis de HPLC se dan en porcentajes de superficie relativa.
15 Los porcentajes de los analisis de CL-EM se refieren a la fraccion relativa del componente respectivo del cromatograma.
Ejemplo 1:
Preparacion de 1-[(difluorometil)sulfonil]-3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
O
O
\
20 Variante A:
Se introducen 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (95,7 g) y 1-metil-1H-imidazol (53,1 g) como carga inicial en 1.120 ml de acetato de etilo y se enfna hasta 0 °C bajo nitrogeno. Con una agitacion vigorosa, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (73,7 g) gota a gota a una temperatura de 0 °C a 5 °C durante 30 minutos, y se agita despues la mezcla durante 3,5 horas. Se anade mas cloruro de difluorometanosulfonilo (4,9 g) 25 a la mezcla de reaccion, que se agita durante 1,5 horas. Se combina la mezcla de reaccion con 500 ml de agua y se mezcla vigorosamente. Se separa por destilacion la mayor parte del disolvente organico al vado y se filtra el residuo. Se lava el producto solido dos veces en cada caso con 250 ml de agua, se extrae en 400 ml de acetato de etilo/heptano (1:1) mediante agitacion, se separa por filtracion y se lava con 100 ml de acetato de etilo/heptano (1:1). Esto da el compuesto del tftulo en forma de un solido con una pureza del 96% frente al patron (123,1 g, 91% del 30 teorico). La absorcion de radiacion UV (maximo a 360 nm) verifica la W-sulfonilacion del producto.
CL-EM: M+H = 405 (95%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 (ppm) = 12,6 (s ancho, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,20 (dt, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,70 (t, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,16 (s, 3H).
Variante B:
35 Se introducen 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (100 g) y 1-metil-1H-imidazol (44,8 g) como carga inicial en 670 ml de diclorometano y se enfna hasta -10 °C bajo nitrogeno. Con una agitacion vigorosa, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (72,6 g) gota a gota a una temperatura de -12 °C a -3 °C durante 35 minutos y se agita despues la mezcla durante 4,5 horas a una temperatura de -10 °C a -5 °C. La verificacion mediante HPLC tras una hora y 3 horas muestra la presencia del material de partida O-sulfonilado 40 producido como producto intermedio que, al final de la reaccion, se ha convertido casi completamente en el producto deseado. Se combina la mezcla de reaccion con 500 ml de agua y se mezcla vigorosamente. Se separa por destilacion la mayor parte del disolvente organico al vado y se filtra el residuo. Se lava el producto solido dos veces en cada caso con 100 ml de acido clorddrico al 5% y dos veces en cada caso con 100 ml de agua, y se seca en una cabina de secado al vado. Esto da el compuesto del tftulo en forma de un solido con una pureza del 93% frente al
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patron (136 g, 93% del teorico). Las senales de RMN del producto coinciden con las senales del producto obtenido de acuerdo con la variante A.
Variante C:
Se introduce 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (10 g; 33 mmol) como carga inicial en 40 ml de diclorometano y se enfna hasta -20 °C. Se anaden 1-metil-1H-imidazol (0,84 g; 10 mmol) y 4- etilmorfolina (5,5 g, 47 mmol) y se agita brevemente la mezcla de reaccion. Con una agitacion vigorosa, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (6,2 g) gota a gota a una temperatura de -20 °C a -10 °C y se agita despues la mezcla durante 3 horas a una temperatura de -20 °C a -10 °C. Esto se combina con 50 ml de diclorometano y despues se agita durante una hora. Se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (0,5 g) y se agita despues la mezcla durante una hora. Se calienta la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente, se transfiere a un matraz de agitacion externa y se combina con 100 ml de agua. Se separa por destilacion la mayor parte del disolvente organico al vado y se filtra el residuo. Se lava el producto solido en cada caso con 50 ml de acido clorhndrico al 5%, agua y 2- propanol, y se seca en una cabina de secado al vado. Esto da el compuesto del tttulo en forma de un solido con una pureza segun HPLC del 98,8% (13,3 g, 97% del teorico). Las senales de RMN del producto coinciden con las senales del producto obtenido de acuerdo con la variante A.
Variante D (= Ejemplo comparativo 1D):
Se introduce 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3,0 g) como carga inicial en 60 ml de tetrahidrofurano y se enfna hasta 0 °C, y se anade hidruro de sodio (0,52 g, 60% en aceite mineral). Se agita la mezcla de reaccion durante una hora, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (1,7 g) gota a gota a 0 °C y se agita despues la mezcla durante 12 horas a 0 °C. El analisis de HPLC detecta material de partida (72%), el producto deseado (8%) y otros componentes.
Variante E (= Ejemplo comparativo 1E):
Se introduce 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3,0 g) como carga inicial en 60 ml de tetrahidrofurano y se enfna hasta una temperatura de -30 °C, y se anade ferc-butilato de potasio (1,26 g). Luego se calienta la mezcla de reaccion hasta 0 °C durante una hora, despues se enfna hasta una temperatura de -60 °C, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (1,7 g) gota a gota y se calienta lentamente la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agita despues durante 12 horas. El analisis de HPLC detecta material de partida (61%), el producto deseado (6%) y otros componentes.
Variante F (= Ejemplo comparativo 1F):
Se introduce 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3,0 g) como carga inicial en 30 ml de diclorometano y se enfna hasta una temperatura de -15 °C, y se anade trietilamina (1,86 g). Se agita brevemente la mezcla de reaccion, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (2,2 g) gota a gota y se agita despues la mezcla durante 3 horas a una temperatura de -15 a -10 °C. Se deja reposar la mezcla durante 15 horas a temperatura ambiente. El analisis de HPLC detecta material de partida (53%), el producto deseado (aprox. 3%) y otros componentes.
Variante G:
Se introduce 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3 g; 10 mmol) como carga inicial en 50 ml de diclorometano. Se anaden 1-metil-1H-imidazol (0,17 g; 2,0 mmol) y 5-etil-2-metilpiridina (2,0 g, 16 mmol), se enfna la mezcla de reaccion hasta una temperatura de -10 °C y se agita brevemente. Con una agitacion vigorosa, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (2,5 g, 16 mmol) gota a gota a una temperatura de -20 °C a -5 °C y despues se agita durante 7 horas a una temperatura de -20 °C a -5 °C. Se calienta la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente, se transfiere a un matraz de agitacion externa y se combina con 30 ml de agua. Se separa por destilacion la mayor parte del disolvente organico al vado y se filtra el residuo. Se lava el producto solido en cada caso con 30 ml de acido clortndrico al 5%, agua y 2-propanol y se seca en una cabina de secado al vado. Esto da el compuesto del tftulo en forma de un solido con una pureza segun HPLC del 94% (3,7 g, 84% del teorico).
Ejemplo 2:
Preparacion de 1-[(difluorometil)sulfonilo]-7-fluoro-3-(4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
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25
O
Se introducen 7-fluoro-3-(4-metoxi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1,20 g) y 1-metil-1H-imidazol (0,97 g) como carga inicial en 10 ml de diclorometano y se enfna hasta 0 °C bajo nitrogeno. Con agitacion, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (1,21 g) en 2 porciones y se calienta la mezcla hasta la temperatura ambiente. Tras 5 horas, se anaden 1-metil-1H-imidazol (0,32 g) y cloruro de difluorometanosulfonilo (0,61 g), y se agita la mezcla durante 16 horas. Tras anadir agua y algo de acido clortndrico, se separa el solido por filtracion, se lava con diclorometano y agua, y se seca. Esto da el compuesto del tttulo en forma de un solido con una pureza segun HPLC del 91% (1,54 g, 92% del teorico). La absorcion de radiacion UV (maximo a 360 nm) verifica la W-sulfonilacion del producto.
CL-EM: M+H = 389 (71%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Da): 6 (ppm) = 7,94 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,29 (dt, 1H), 7,03 (dd, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 3:
Preparacion de 1-[(difluorometil)sulfonil]-3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
O
\
Se introducen 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (10 g) y 1-metil-1H-imidazol (5,4 g) como carga inicial en 100 ml de diclorometano y se enfna hasta una temperatura de -5 °C bajo nitrogeno. Con agitacion, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (7,03 g) gota a gota a una temperatura de -5 °C a 0 °C durante 20 minutos y se agita la mezcla despues a esta temperatura durante 2,5 horas. Se combina la mezcla de reaccion con 50 ml de agua y se mezcla bien. Se separa por destilacion la mayor parte del disolvente organico al vacfo y se filtra el residuo. Se lava el producto solido con agua y acetonitrilo, y se seca en una cabina de secado al vado. Esto da el compuesto del tttulo en forma de un solido con una pureza segun HPLC del 93% (12,5 g, 92% del teorico). La absorcion de radiacion UV (maximo a 360 nm) verifica la W-sulfonilacion del producto.
CL-EM: M+H = 387 (98%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 (ppm) = 12,55 (s ancho, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,68 (t, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,15 (s, 3H).
Ejemplo 4:
Preparacion de 1-[(difluorometil)sulfonil]-3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-5-fluoro-1,3-dihidro-2W-indol-2-ona
5
10
15
20
25
30
F
O
O
\
Se introducen 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (50 g) y 1-metil-1H-imidazol (30,5 g) como carga inicial en 430 ml de diclorometano y se enfna hasta una temperatura de -10 °C bajo nitrogeno. Con agitacion, se anade una solucion de cloruro de difluorometanosulfonilo (41,8 g) en 70 ml de diclorometano gota a gota a una temperatura de -15 °C a -5 °C durante 30 minutos y se agita despues la mezcla durante 4 horas a una temperatura de -15 °C a 0°C. Se anaden 1-metil-1H-imidazol (2,7g) y cloruro de difluorometanosulfonilo (4,9 g) a la mezcla de reaccion y se agita durante 2 horas a 0 °C. Con enfriamiento con hielo, se anaden 300 ml de agua a la mezcla de reaccion, se agita despues la mezcla durante 30 minutos, y se separa la mayor parte del disolvente organico por destilacion al vado. Se filtra el residuo, se lava el producto solido dos veces con 150 ml de agua y dos veces con 40 ml de acetonitrilo, y se seca. Esto da el compuesto del tftulo en forma de un solido con una pureza segun HPLC del 96% (63,9 g, 95% del teorico). La absorcion de radiacion UV (maximo a 360 nm) verifica la N- sulfonilacion del producto.
CL-EM: M+H = 405 (97%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 (ppm) = 12,5 (s ancho, 1H), 7,63-7,72 (m, 2H), 6,85 (dt, 1H), 6,67 (t, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,17 (s, 3H).
Ejemplo 5:
Preparacion de 3-(4,6-dietoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1-[(difluorometil)sulfonilo]-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se introducen 3-(4,6-dietoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1,0 g) y 1-metil-1H-imidazol (0,51 g) como carga inicial en 10 ml de diclorometano y se enfna hasta 0°C bajo nitrogeno. Con agitacion, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (0,46 g) gota a gota y se agita despues la mezcla durante 2 horas a una temperatura de 0 °C a 6°C. Tras anadir 1-metil-1H-imidazol (0,25 g) y cloruro de difluorometanosulfonilo (0,23 g), se agita la mezcla durante 2 horas a una temperatura de 0 °C a 10°C. Tras anadir 5 ml de agua, se ajusta la mezcla hasta pH 2 usando acido clortudrico al 10%, se separa la mayor parte del disolvente organico por destilacion al vado y se separa el solido por filtracion, se lava con agua y heptano, y se seca. Esto da el compuesto del tftulo en forma de un solido con una pureza segun HPLC del 93% (1,19 g, 83% del teorico). La absorcion de radiacion UV (maximo a 360 nm) verifica la N-sulfonilacion del producto.
CL-EM: M+H = 433 (91%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6): 6 (ppm) = 7,86 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,22-7,31 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 4,58 (c, 4H), 1,41 (t, 6H).
Ejemplo 6:
Preparacion de 1-[(difluorometil)sulfonil]-3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-5,7-difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
5
10
15
20
25
O
O
\
Se hacen reaccionar 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-5,7-difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1,0 g), 1-metil-1H- imidazol (0,74 g) y cloruro de difluorometanosulfonilo (1,09 g) en 8 ml de diclorometano de manera analoga al Ejemplo 5. Para el procesamiento, se anade agua y se agita, y se separa el solido por filtracion, se lava con acido clorhndrico diluido y agua, y se seca. Esto da el compuesto del tftulo en forma de un solido con una pureza segun HPLC del 97% (1,08 g, 82% del teorico). La absorcion de radiacion UV (maximo a 360 nm) verifica la W-sulfonilacion del producto.
CL-EM: M+H = 423 (96%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Da): 6 (ppm) = 7,64 (dd, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,00 (dt, 1H), 4,12 (s, 6H).
Ejemplo 7:
Preparacion de 1-[(difluorometil)sulfonil]-3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-5-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
O,
O F
S'
F
O
O
\
Se introducen 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-5-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1,0 g) y 1-metil-1H-imidazol (0,51 g) como carga inicial en 8 ml de diclorometano y se enfna hasta una temperatura de -10 °C bajo nitrogeno. Con agitacion, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (0,66 g) gota a gota en dos porciones y se agita la mezcla durante 2,5 horas a una temperatura de -5 a -10 °C. Para el procesamiento, se anade agua y se agita la mezcla y se separa el solido por filtracion, se lava con acido clorhudrico diluido y agua, y se seca. Esto da el compuesto del tftulo en forma de un solido con una pureza segun HPLC del 99% (0,91 g, 70% del teorico). La absorcion de radiacion UV (maximo a 360 nm) verifica la W-sulfonilacion del producto.
CL-EM: M+H = 417 (100%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6): 6 (ppm) = 7,61 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,11 (s, 6H), 3,77 (s, 3H).
Ejemplo 8:
Preparacion de 1-[(difluorometil)sulfonil]-3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
"O o O F
F
O
O
'/ N
N ^
" N
O
\
Se introducen 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1,0 g) y 1-metil-1H-imidazol (0,47 g) como carga inicial en 8 ml de diclorometano y se enfna hasta una temperatura de -15 °C con nitrogeno. Con
agitacion, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (0,62 g) gota a gota en dos porciones y se calienta la mezcla hasta 10 °C en 2,5 horas. Se enfna esto hasta 0 °C, se anaden 1-metil-1H-imidazol (0,24 g) y cloruro de difluorometanosulfonilo (0,35 g), y se calienta la mezcla hasta la temperatura ambiente durante 3 horas, despues se agita durante 4 horas y se deja reposar durante 48 horas. Para el procesamiento, se anade agua, y se agita la 5 mezcla y se separa el solido por filtracion, se lava con acido clorhudrico diluido y agua, y se seca. Esto da el compuesto del tttulo en forma de un solido con una pureza segun HPLC del 91% (0,52 g, 39% del teorico). La absorcion de radiacion UV (maximo a 360 nm) verifica la W-sulfonilacion del producto.
CL-EM: M+H = 417 (87%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Da): 6 (ppm) = 7,68 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,11 (s, 6H), 3,88 10 (s, 3H).
Ejemplo 9:
Preparacion de 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1-[(trifluorometil)sulfonilo]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se introducen 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1,0 g) y 1-metil-1H-imidazol (1,09 15 g) como carga inicial en 10 ml de diclorometano y se enfna hasta 0 °C bajo nitrogeno. Con agitacion, se anade anhfdrido trifluorometanosulfonico (1,89 g) en 4 porciones a una temperatura interna de 0-10 °C. Se agita la mezcla durante una hora a una temperatura max. de 15 °C. Se vuelve a enfriar la mezcla en un bano de hielo, se anade agua, se usa acido clorhfdrico para ajustar el pH a 2 y se separan las fases. Se lava la fase organica con agua, se seca y se concentra por evaporacion. Esto da el compuesto del tftulo en forma de un solido con una pureza segun 20 HPLC del 68% (1,38 g, 67% del teorico). La absorcion de radiacion UV (maximo a 360 nm) verifica la W-sulfonilacion del producto.
CL-EM: M+H = 423 (35%)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6): 6 (ppm) = 7,96 (d, 1H), 7,32 (dt, 1H), 7,03 (dd, 1H), 4,12 (s, 6H).
Ejemplo 10:
25 Preparacion de trifluorometanosulfonato de 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1 W-indol-2-ilo
- F
- H rN 4
- -O
- 'V N
- N >- N
- O
F
F
Se introducen 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2W-indol-2-ona (1,0 g) y 1,4-
diazabiciclo[2.2.2]octano (0,82 g) como carga inicial en 10 ml de diclorometano y se enfna hasta una temperatura de -10 °C bajo nitrogeno. Con agitacion, se anade anhfdrido trifluorometanosulfonico (1,42 g) gota a gota y se calienta 30 la mezcla hasta la temperatura ambiente en 4,5 horas. Se deja reposar la mezcla durante 15 horas. Se anaden 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (0,48 g) y anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,94 g), y se agita la mezcla durante 5 horas y se ajusta a pH 1-2 con acido clorhfdrico diluido. Se separa el solido por filtracion, se lava con diclorometano y agua, y se seca. Esto da el compuesto del tftulo en forma de un solido con una pureza segun HPLC del 88% (0,45 g, 28% del teorico). La absorcion de radiacion UV (sin maximo a 360 nm) verifica la O-sulfonilacion del producto.
35 CL-EM: M+H = 423 (52%)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6): 6 (ppm) = 11,4 (s ancho, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,31 (dt, 1H), 7,24 (dd, 1H), 4,06 (s, 6H).
Ejemplo 11 (= Ejemplo comparativo 11):
Preparacion de 4-metilbencenosulfonato de 3-fenil-1H-indol-2-ilo
Se introducen 3-feniloxindol (1,15 g), cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (1,06 g) y carbonato de sodio (0,41 g) como carga inicial en 5,5 ml de agua y 11 ml de acetona y se calienta hasta 80 °C con agitacion en un bano de aceite 5 precalentado. Tras 20 minutos, se anaden 5 ml de acetona y 1 ml de agua, y se calienta la mezcla durante 30 minutos mas. Se filtra la solucion caliente y se lava el solido con 20 ml de agua/acetona (1:1) y metanol, y se seca al vado. Esto da 0,59 g del producto con una pureza segun HPLC del 98% (29% del teorico). Una dilucidacion estructural mediante RMN verifica que se trata del producto O-sulfonilado. Se pueden aislar otros 0,67 g del producto con una pureza segun HPLC del 40% a partir del filtrado (13% del teorico).
10 CL-EM: M-H = 362 (87%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-Da): 6 (ppm) = 10,94 (s, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,22-7,28 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 12:
Preparacion de 1-[(difluorometil)sulfonil]-3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-3-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
15
'O
Etapa (a): 3-(4,6-Dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-3-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se introduce 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (5,0 g) como carga inicial en 225 ml de acetonitrilo, se anade hidruro de sodio (0,73 g, 60% en aceite mineral) y se agita la mezcla despues hasta que se forma una suspension espesa. Tras anadir yodometano (7,0 g), se calienta la mezcla hasta 60 °C y se agita
20 durante 11 horas a 60 °C. Se separa por destilacion la mayor parte del disolvente organico al vado. Se anade 2- propanol al residuo parcialmente cristalino y se separa el producto por filtracion. Esto da el producto intermedio en forma de un solido con una pureza segun HPLC del 93% (3,46 g, 64% del teorico). La estructura se puede confirmar mediante espectroscopia de RMN.
CL-EM: M+H = 305 (89%).
25 RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 (ppm) = 8,91 (s, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 6,91-6,95 (m, 1H), 4,02 (s, 6H), 1,90 (s, 3H).
Etapa (b): 1-[(Difluorometil)sulfonil]-3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-3-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Variante A:
Se introducen 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-3-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0,50 g) y 1-metil-1H- 30 imidazol (0,37 g) como carga inicial en 5 ml de diclorometano y se enfna hasta una temperatura de -20 °C. Con agitacion, se anade cloruro de difluorometanosulfonilo (0,58 g) gota a gota y se calienta lentamente la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. El analisis de HPLC detecta material de partida (67%), el producto deseado (25%) y otros componentes. Se anade la mezcla a 10 ml de agua, se separan las fases y se concentra la fase organica por evaporacion al vado. Se purifica el residuo mediante 35 cromatograffa y se separa el producto del material de partida que no ha reaccionado. Esto da el compuesto del tttulo
con una pureza segun HPLC del 86% (0,16 g, 22% del teorico). Mediante RMN bidimensional, es posible confirmar la estructura como compuesto W-sulfonilado.
CL-EM: M+H = 419 (85%).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 (ppm) = 7,10-7,25 (m, 3H), 6,67 (t, 1H), 4,02 (s, 6H), 1,94 (s, 3H).
40 Variante B:
5
10
15
20
25
30
35
Se suspende 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-3-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (5,0 g) en 40 ml de diclorometano. Se anaden 1-metil-1H-imidazol (6,47 g) y 1,4-dimetilpiperazina (1,78 g) y se agita la solucion bajo nitrogeno durante 30 minutes a 45 °C. Se enfna la mezcla de reaccion hasta 0 °C y se anade una solucion de cloruro de difluorometanosulfonilo (11,9 g) en 20 ml de diclorometano gota a gota durante 30 minutes, tiempo durante el que la temperatura se mantiene a 0 °C. Se agita despues la mezcla durante una hora a 0 °C. Tras anadir 200 ml de diclorometano, se lava la fase organica con 200 ml de acido clortedrico (2%) y con agua. Se anaden 100 ml de acetonitrilo y unas cuantas gotas de W,A/-dimetilformamida a la fase organica y se lleva a cabo el lavado varias veces alternativamente con porciones de 200 ml de una solucion acuosa de hidroxido de potasio (3%) y con agua. Se separa la mayor parte del disolvente por destilacion al vacte. Se disuelve el residuo en 50 ml de tolueno y se lava tres veces con agua. Se separa el disolvente por destilacion al vacte. Esto da el compuesto del tttulo con una pureza segun HPLC del 93% (4,06 g, 58% del teorico).
Las senales de RMN del producto coinciden con las senales del producto obtenido de acuerdo con la variante A. Ejemplo 13 (= Ejemplo comparativo 13):
Preparacion de 4-metilbenceno-sulfonato de 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1H-indol-2-ilo
Se introducen 3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1,15 g), cloruro de
4-metilbencenosulfonilo (1,06 g) y carbonato de sodio (0,41 g) como carga inicial en 5,5 ml de agua y 11 ml de acetona y, con agitacion, se calienta hasta 80 °C en un bano de aceite precalentado. Tras 45 minutos, se filtra la solucion caliente y se lava el solido con 20 ml de agua/acetona (1:1) y metanol, y se seca al vacte. Esto da 0,76 g del producto con una pureza segun HPLC del 97% (42% del teorico). La dilucidacion estructural mediante RMN verifica que se trata del producto O-sulfonilado. Se pueden aislar otros 0,41 g del producto con una pureza segun HPLC del 89% del filtrado (21% del teorico).
CL-EM: M-H = 443 (95%).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6): 6 (ppm) = 13,33 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,10-7,22 (m, 2H), 3,97 (s, 6H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 14:
Preparacion de 7-cloro-1-[(difluorometil)sulfonil]-3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
ci ,F
F
O
O
N
O
\
Se introduce 7-cloro-3-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (6,0 g) como carga inicial en 150 ml de diclorometano. Se anaden 1-metil-1H-imidazol (6,3 g) y 1,4-dimetilpiperazina (4,4 g) y se agita la mezcla de reaccion durante una hora a temperatura ambiente. Se enfna la mezcla hasta una temperatura de -60 °C bajo nitrogeno, y se anade lentamente cloruro de difluorometanosulfonilo (14,4 g) gota a gota con agitacion, tiempo durante el cual la temperatura se mantiene por debajo de -50 °C. Se calienta la mezcla hasta -15 °C y se mantiene durante dos dfas a esta temperatura con una agitacion ocasional. Para el procesamiento, se anaden 50 ml de agua y se separa la mayor parte del disolvente organico por destilacion al vacte. Se filtra el residuo, se lava con agua, se extrae en 100 ml de 2-propanol, se agita despues durante una hora, se filtra, se lava con 2-propanol y metanol, y se
seca. Esto da el compuesto del tftulo en forma de un solido con una pureza segun HPLC del 99% (5,2 g, 65% del teorico). La absorcion de radiacion UV (maximo a 360 nm), asf como los espectros de RMN bidimensional verifican la A/-sulfonilacion del producto.
CL-EM: M+H = 421 (100%).
5 RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 6 (ppm) = 12,53 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,13-7,21 (m, 2H), 6,96 (t, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,16 (s, 3H).
Claims (17)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparacion de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formula (3) que tienen un sustituyente heteroarilo de anillo de 6 (Q) en la posicion 3O
imagen1 R2OR(3)en la queR1a a R1d, independientemente entre s^ se seleccionan del grupo constituido por hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo asf comoalquilo (C1-Ca), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo(C3-C7),cicloalquilo (C3-C7), donde el radical cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-Ca), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),cicloalcoxi (C3-C7), donde el radical cicloalcoxi no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-Ca), donde el radical alquiltio es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),cicloalquiltio (C3-C7), donde el radical cicloalquiltio no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) y fenilo o 1-naftilo o 2-naftilo o un anillo heteroaromatico de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos, donde los heteroatomos se seleccionan, independientemente entre si, de entre el grupo constituido por O o N, y donde los radicales arilo o heteroarilo no estan sustituidos o estan sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alquiltio (C1-C4) y R2 representaalquilo (C1-Ca), donde el radical alquilo no esta sustituido o esta completa o parcialmente sustituido con fluor ocicloalquilo (C3-C7), donde el radical cicloalquilo no esta sustituido o esta completa o parcialmente sustituido con fluor,R3 representahidrogeno oalquilo (C1-Ca), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),alquiltio (C1-Ca), donde el radical alquiltio no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), yQ representaun anillo heteroaromatico de seis miembros que tiene de 1 a 3 atomos de nitrogeno, donde el anillo heteroaromatico no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o cicloalcoxi (C3-C7) o alquiltio (C1-C4),mediante la reaccion de un compuesto de oxindol de formula (1)5101520imagen2 en la queR1a a R1d, as^ como R3 y Q son como se han definido en la formula (3), en un disolvente con un compuesto de sulfonilo (2)en la queR2 es como se ha definido en la formula (3) yX, como grupo saliente, representafluor, cloro, bromo, 1-imidazolilo, 1H-benzotriazoliloxi, 1H-benzotriazolilo o O-SO2-R7, donde R7 se define como R2, y R2 y R7 son identicos o diferentes, oQ Q Q J J Q Q QN(R )SO2R , donde R representa carbonilo y R representa fenilo no sustituido o sustituido, y R y R estan unidos entre sf o no estan unidos,en donde la reaccion se lleva a cabo en presencia de:- una base de imidazol sustituida en la posicion 1, o- una mezcla de bases que contiene al menos una base de imidazol sustituida en la posicion 1. - 2. Procedimiento para la preparacion de 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formula (3-1) de acuerdo con la reivindicacion 1O PVX^R2(2)O
imagen3 R5en la queR1a a R1d y R3 son como se han definido en la reivindicacion 1, yR2 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), donde el radical alquilo o el radical cicloalquilo estan completa o parcialmente sustituidos con fluor, yR4 y R5, independientemente entre sf, representan en cada caso hidrogeno,alquilo (C1-C6), donde el radical alquilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o101520253035cicloalquilo (C3-C7),donde se excluyen los compuestos de formula (3-1), en la que- R1a representa fluor y- R2 representa 2,2,-difluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo. - 3. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R3 representa hidrogeno.
- 4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es difluorometano.
- 5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las bases de imidazol sustituidas en la posicion 1 son- 1-alquil (C1-C6)-1H-imidazol,-1 -cicloalquil (C-i-C7)-1H-imidazol,- 1-benciMH-imidazol,- 1-aril-1H-imidazol,- 1-hetaril-1H-imidazol o- una mezcla que contiene al menos dos de las bases de imidazol sustituidas en la posicion 1 especificadas.
- 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que las bases de imidazol sustituidas en la posicion 1, que se usan individualmente o en una mezcla, son 1-metil-1H-imidazol, 1-butil-1H-imidazol o 1-bencil-1H-imidazol.
- 7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la mezcla de bases contiene al menos una base de imidazol sustituida en la posicion 1 y contiene ademas al menos una- base de amina terciaria de formula (4) oR \N-R,0aR10c/(4)- una base de piridina sustituida de formula (5) o
imagen4 - una mezcla de una base de amina terciaria de formula (4) y una base de piridina sustituida de formula (5). - 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que las bases de amina terciaria se seleccionan del grupo que comprende- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO),- 1-metilmorfolina,- 1-etilmorfolina,- W,W-dimetilpiperazina y- 1,2-bis(dimetilamino)etano.
- 9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que como base de piridina se usan 5-etil-2-metilpiridina o 3-metilpiridina.
- 10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la reaccion tiene lugar en los disolventes:- diclorometano,- 2-metiltetrahidrofurano o- acetato de etilo o- en una mezcla de los disolventes indicados.
- 11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la adicion de los reactantes tiene lugar en una porcion, o en varias porciones durante un penodo de 0,05 a 6 horas.5101520253035
- 12. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la temperatura de la reaccion de sulfonilacion esta en el intervalo de -20 °C a +10 °C.
- 13. 3-Triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formula (3-1):O
imagen5 R5o una de sus sales (3-1a):Oimagen6 en donde, en cada caso,R1a a R1d, independientemente entre sf, se seleccionan del grupo constituido por: hidrogeno, fluor, cloro, bromo, yodo as^ comoalquilo (C-i-Ca), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo(C3-C7),cicloalquilo (C3-C7), donde el radical cicloalquilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-Ca), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),cicloalcoxi (C3-C7), donde el radical cicloalcoxi no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), alquiltio (C1-Ca), donde el radical alquiltio es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),cicloalquiltio (C3-C7), donde el radical cicloalquiltio no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) y fenilo o 1-naftilo o 2-naftilo o un anillo heteroaromatico de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 2 heteroatomos, donde los heteroatomos, independientemente entre si, se seleccionan del grupo constituido por O o N, y donde los radicales arilo o heteroarilo no estan sustituidos o estan sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, bromo, yodo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) o alquiltio (C1-C4) y R2 representametilo, donde el metilo esta completa o parcialmente sustituido con fluor, ocicloalquilo (C3-C7), donde el radical cicloalquilo esta completa o parcialmente sustituido con fluor,R3 representa hidrogeno, oalquilo (C1-Ca), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo510152025303540(C3-C7),alquiltio (Ci-Ca), donde el radical alquiltio no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4),R4 y R5, independientemente entre s^ representan en cada caso hidrogeno,alquilo (Ci-Ca), donde el radical alquilo no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (Ci-Ca), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado y no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por fluor, cloro, alcoxi (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),donde, en las sales de formula general (3-1a), M representa Li, Na, K, Cs, Ba, Mg, Ca, Zn o N(Rc)4, donde Rc = H o alquilo Ci-Ca y donde el numero de contraiones M+ esta determinado por la carga respectiva, de modo que se forma un compuesto globalmente neutro de formula general (3-1a). - 14. 3-Triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formula (3-1) o sales de formula (3-1a) de acuerdo con la reivindicacion 13, en los que R1a a R1d, independientemente entre si, se seleccionan del grupo constituido porhidrogeno, fluor, cloro asf comoalquilo (Ci-Ca), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado, alcoxi (Ci-Ca), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado yR2 representa difluorometilo o trifluorometilo,R3 representa hidrogeno,R4 y R5, independientemente entre si, representan en cada caso:alquilo (Ci-C4), donde el radical alquilo es ramificado o no ramificado, alcoxi (Ci-C4), donde el radical alcoxi es ramificado o no ramificado,donde, en las sales de formula general (3-ia), M representa Na y K.
- 15. 3-Triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formula (3-i) o sales de formula (3-ia) de acuerdo con la reivindicacion i4, en los queRia a Rid, independientemente entre sf, se seleccionan del grupo constituido por hidrogeno, fluor, cloro, metoxi y R2 representa difluorometilo,R3 representa hidrogeno yR4 y R5, independientemente entre sf, representan en cada caso metoxi.ia. 3-Triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formula (3-i) o sales de formula (3-ia) de acuerdo con la reivindicacion i5, en los que Ria a Rid, independientemente entre sf, se seleccionan del grupo constituido por hidrogeno y fluor.
- 17. Uso de- una base de imidazol sustituida en la posicion i o- una mezcla de bases que contiene al menos una base de imidazol sustituida en la posicion i,para la preparacion de oxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formula (3) de acuerdo con una de las reivindicaciones i a i2 y para la preparacion de 3-triaziniloxindoles sustituidos en el N con sulfonilo de formula (3-i) y sus sales de formula (3-ia) de acuerdo con una de las reivindicaciones i3 a ia.
- 18. Uso de compuestos de formula (3) preparados de acuerdo con una de las reivindicaciones i a i2 y de compuestos de formula (3-i) de acuerdo con una de las reivindicaciones i3 a ia, asf como sus sales (3-ia), como productos intermedios para la produccion de productos qmmicos de primera calidad y principios activos para la agricultura.
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