JP5980807B2 - N−スルホニル−置換オキシインドール類を製造する方法 - Google Patents
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Description
スルホニル化に先行するオキシインドールの1位の脱プロトン化は、おそらく、当該スルホニル化の選択性にとって重要な必要条件である。オキシインドール骨格の置換に加えて、特に、活性化剤として働く塩基の存在は、同様に、スルホニル化の進行にとって決定的であり得る。
前段落に記載されている方法で調製することが可能な化合物は、例えば、1位における水素がスルホニル置換基で置き換えられている場合により置換されていてもよいオキシインドール類(1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン類)である。これらの化合物は、N−スルホニル−置換オキシインドール類と称される。
N−スルホニル−置換オキシインドール類のサブグループは、3位にフェニル置換基を有しているオキシインドール類である。1位の水素がスルホニル置換基で置き換えられているそのような化合物の合成の例は、FR 2714378、US 1997/5594023、US 2004/180878、US 2005/70718、WO 2006/110917、WO 2006/072458、WO 2006/100080、WO 2006/100081、WO 2006/100082、WO 2008/107399、WO 2008/025735、US 2008/318923、US 2009/318406、並びに、「Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 175」及び「Chem. Commun. (2009) 26, 3955」の中に見いだすことができる。
3位にヘタリール置換基を有しているオキシインドール類は、N−スルホニル−置換オキシインドール類のさらなるサブグループを構成する。3位に6員ヘタリール置換基を有するN−スルホニル−置換オキシインドール類(ここで、1位の水素はスルホニル置換基で置き換えられている)を得るための反応の例は、3−(3−ピリジル)−置換オキシインドール類(US 2005/70718、WO 2009/083559、WO 2008/80970)又は3−(3,5−ピリミジル)−置換オキシインドール類(US 2005/70718)である。しかしながら、スルホニル化のために水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブチレートなどの強塩基を使用することは、上記従来技術に開示されている反応の共通する特徴であり、そのような強塩基を工業規模で使用することは、上記で記載した不利点を有している。
スキーム1は、3位に置換基としてフェニル環を有するオキシインドールをN−スルホニル化するための既知方法(J. Chem. Soc. (1957), 4789−4798)を要約している。この方法は、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブチレートなどの強塩基を使用する上記従来技術に開示されている反応のようには実施せず、水/アセトン中の塩基として炭酸ナトリウムを用いて実施するという事実に関して注目すべきである。3−フェニルオキシインドールAと4−メチルベンゼンスルホニルクロリドの記載されている反応に関して、生成物Bとして、3−フェニル−1−トルエン−p−スルホニルオキシインドールが生成され、41%の収率が示されている。
3位がヘタリール−置換されているN−スルホニル−置換オキシインドール類のさらなるサブグループを形成するN−スルホニル−置換3−トリアジニルオキシインドール類は、従来技術には記載されていない。このことは、N−スルホニル−置換3−トリアジニルオキシインドール類を調製する方法に関しても真実である。
US 2009/0318406には、3位の置換基として置換フェニル環又は置換ピペラジン環を有しているオキシインドールの1位をスルホニル化するための方法が開示されている。この方法は、0℃で、溶媒としてのテトラヒドロフランの中で、塩基として水素化ナトリウムを使用して実施される。
US 2010/69384には、3位の置換基として置換フェニル環又はメチル基を有しているオキシインドールのの1位をスルホニル化するための方法が開示されている。この方法は、−30℃で、溶媒としてのテトラヒドロフランの中で、塩基としてカリウムtert−ブチレートを使用して実施される。
R1a〜R1dは、互いに独立して、
水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群から、並びに、さらに、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C3−C7)−シクロアルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルコキシ[ここで、該シクロアルコキシラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルキルチオ[ここで、該アルキルチオラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルキルチオ[ここで、該シクロアルキルチオラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、及び、
フェニル又は1−ナフチル又は2−ナフチル又は1〜2個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子は、互いに独立して、O又はNからなる群から選択される)を有する5員若しくは6員のヘテロ芳香族環[ここで、該アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキル若しくは(C1−C4)−アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
から選択され;
R2は、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、置換されていないか、又は、完全に若しくは部分的にフッ素で置換されている]、又は、
(C3−C7)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルラジカルは、置換されていないか、又は、完全に若しくは部分的にフッ素で置換されている]
であり;
R3は、
水素、又は、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルキルチオ[ここで、該アルキルチオラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
であり;
及び、
Qは、1〜3個の窒素原子を有する6員ヘテロ芳香族環[ここで、該ヘテロ芳香族環は、置換されていないか、又は、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキル若しくは(C3−C7)−シクロアルコキシ若しくは(C1−C4)−アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]である〕
で表されるN−スルホニル−置換オキシインドールを調製する方法であって、式(1)
R2は、式(3)において定義されているとおりであり;及び、
Xは、脱離基として、
フッ素、塩素、臭素、1−イミダゾリル、1H−ベンゾトリアゾリルオキシ、1H−ベンゾトリアゾリル、又は、
O−SO2−R7(ここで、R7は、R2として定義され、そして、R2とR7は、同一であるか又は異なっている)、又は、
N(R8)SO2R9(ここで、R8は、カルボニルであり、及び、R9は、置換されていないか又は置換されているフェニルであり、そして、R8とR9は、互いに結合しているか又は結合していない)である〕
と反応させることによる前記調製方法によって達成され、ここで、該反応は、
・ 1位が置換されているイミダゾール塩基;又は、
・ 1位が置換されている少なくとも1種類のイミダゾール塩基を含んでいる塩基混合物;
の存在下で実施する。
さらに、特に、1位が置換されているイミダゾール塩基が、3位に6員ヘテロアリールラジカルを有しているオキシインドール類のO−スルホニル化と比較してN−スルホニル化に対する選択性を著しく改善するということは、驚くべきことである。このことは、特にN−スルホニル−置換3−トリアジニルオキシインドールを得ることに関して、当てはまる。
・ 直接的に行われる、即ち、所望のN−スルホニル化3−トリアジニルオキシインドール(C)が直接的に形成される(実施例1、変型B);又は、
・ 間接的に行われる、即ち、出発物質(A)の逆形成後、所望のN−スルホニル化3−トリアジニルオキシインドール(C)が形成される。
R10a、R10b及びR10cは、互いに独立して、分枝鎖又は非分枝鎖の(C1−C6)−アルキルであり、そして、非末端位にある置換基R10a、R10b及びR10cのうちの少なくとも1は、さらなるヘテロ原子(例えば、酸素又は硫黄)又は基NR10d(ここで、R10dは、(C1−C6)−アルキルである)を含んでおり;又は、
R10bとR10cは、互いに一緒に3〜10員の環に結合しており、そして、該環は、少なくとも1のさらなるヘテロ原子(例えば、酸素又は硫黄)又は基NR10d(ここで、R10dは、(C1−C6)−アルキルである)を含むことができ;又は、
R10aとR10bとR10cは、一緒に、二環を形成し、その際、式(4)中に存在している窒素原子は1つの橋頭原子を形成し、そして、もう一方の橋頭原子は炭素又は窒素であることができ、もう一方の橋頭原子が炭素である場合、一方又は両方の環は、少なくとも1のさらなるヘテロ原子(例えば、酸素又は硫黄)又は基NR10d(ここで、R10dは、(C1−C6)−アルキルである)も含んでおり、並びに、環原子は、二重結合を介して結合することもできる〕
に包含される化合物のうちの1種類が意図されている。
に包含される化合物のうちの1種類が意図されている。
・ R1aがフッ素である;及び、
・ R2が、2,2,−ジフルオロエチル又は1,1,1−トリフルオロエチルである;
式(3−1)の化合物は除外される。それは、これらの特定の化合物の形成は、本出願中に記載されている反応条件下で実証することができなかったからである。しかしながら、このことは、これらの化合物が、例えば、塩基混合物の組成を変えることによって、又は、反応温度若しくは反応中の圧力を変えることによって、調製することが可能であるという事実を排除するものではない。
R4及びR5は、互いに独立して、いずれの場合にも、
水素、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]である。
R1a〜R1d、並びに、R2、R4及びR5は、上記で定義されているとおりであり;及び、
Mは、Li、Na、K、Cs、Ba、Mg、Ca、Zn又はN(Rc)4[ここで、Rc=H又はC1−C6−アルキル]であり、及び、対イオンM+の数は式(3−1a)で表される化合物が全体として中性となるように特定の電荷によって決定される〕
として存在し得る。
・ 1−(C1−C6)−アルキル−1H−イミダゾール、
・ 1−(C1−C7)−シクロアルキル−1H−イミダゾール、
・ 1−ベンジル−1H−イミダゾール、
・ 1−アリール−1H−イミダゾール、
・ 1−ヘタリール−1H−イミダゾール、又は、
・ 1位が置換されている特定されたイミダゾール塩基のうちの少なくとも2種類を含んでいる混合物
である。
・ 第3級アミン塩基、又は、
・ 置換ピリジン塩基
を含み、さらに、1位が置換されている以下のイミダゾール塩基:
・ 1−(C1−C6)アルキル−1H−イミダゾール、
・ 1−シクロアルキル−1H−イミダゾール、
・ 1−ベンジル−1H−イミダゾール、
・ 1−アリール−1H−イミダゾール、又は、
・ 1−ヘタリール−1H−イミダゾール
のうちの少なくとも1種類も含んでいる塩基混合物である。
・ 非極性溶媒
の中で実施することができるか、又は、
・ 極性溶媒若しくは非極性溶媒の混合物
の中で実施することができる。
・ 芳香族化合物、特に、トルエン、キシレン又はクロロベンゼン
である。
・ ハロアルカン類、特に、ジクロロメタン若しくはジクロロエタン;又は、
・ ケトン類、特に、ブタノン、2−メチルブタノン;
・ ニトリル類、特に、アセトニトリル、ブチロニトリル、イソブチルニトリル;
・ エーテル類、特に、ジオキサン、2−メチルテトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジメトキシエタン若しくはテトラヒドロフラン;又は、
・ エステル類、特に、酢酸エチル、酢酸n−ブチル若しくは酢酸イソプロピル;
である。
R1a〜R1dは、互いに独立して、
水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群から、並びに、さらに、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C3−C7)−シクロアルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルコキシ[ここで、該シクロアルコキシラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルキルチオ[ここで、該アルキルチオラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルキルチオ[ここで、該シクロアルキルチオラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、及び、
フェニル又は1−ナフチル又は2−ナフチル又は1〜2個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子は、互いに独立して、O又はNからなる群から選択される)を有する5員若しくは6員のヘテロ芳香族環[ここで、該アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキル若しくは(C1−C4)−アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
からなる群から選択され;
R2は、
メチル[ここで、該メチルは、完全に又は部分的にフッ素で置換されている]、又は、
(C3−C7)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルラジカルは、完全に又は部分的にフッ素で置換されている]
であり;
R3は、
水素、又は、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルキルチオ[ここで、該アルキルチオラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
であり;
R4及びR5は、互いに独立して、いずれの場合にも、
水素、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
であり;
ここで、式(3−1a)で表される塩においては、Mは、Li、Na、K、Cs、Ba、Mg、Ca、Zn又はN(Rc)4[ここで、Rc=H又はC1−C6−アルキル]であり、及び、対イオンM+の数は式(3−1a)で表される全体として中性の化合物が形成されるように特定の電荷によって決定される。
R1a〜R1dは、互いに独立して、
水素、フッ素、塩素からなる群から、並びに、さらに、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖である]、又は、
(C1−C6)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖である]
から選択され;及び、
R2は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり;
R3は、水素であり;
R4及びR5は、互いに独立して、いずれの場合にも、
(C1−C4)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖である]、
(C1−C4)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖である]
であり;
ここで、式(3−1a)で表される塩においては、Mは、Na及びKである〕
である。
R1a〜R1dは、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メトキシからなる群から選択され;並びに、
R2は、ジフルオロメチルであり;
R3は、水素であり;及び、
R4及びR5は、互いに独立して、いずれの場合にも、メトキシである〕
である。
・ 置換されているか又は置換されていない3−(アルキルスルファニル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(7−1)を還元して、置換されているか又は置換されていない1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(6−1)を生成させる段階〔このプロセスは、工業規模で実施可能であり、そして、出願番号EP 10162381.7の特許出願に記載されている〕;
・ 置換されているか又は置換されていない1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(6−1)をアリール化して、トリアジニル−置換オキシインドール(5−1)を生成させる段階〔このプロセスは、工業規模で実施可能であり、そして、出願番号EP 10196205.8の特許出願に記載されている〕;
・ 本発明によるスルホニル化方法に従ってトリアジニル−置換オキシインドール(5−1)をスルホニル化して、N−スルホニル−置換3−トリアジニルオキシインドール(3−1)を生成させる段階;
・ N−スルホニル−置換3−トリアジニルオキシインドール(3−1)を酸化的開環に付して、2−(トリアジニルカルボニル)スルホンアニリド(1−1)を生成させる段階〔このプロセスは、工業規模で実施可能であり、そして、特許出願DE 102011086382.6に記載されている〕;
・ 2−(トリアジニルカルボニル)スルホンアニリド(1−1)をアルキル化して、N−アルキル−N−[2−(1,3,5−トリアジン−2−イルカルボニル)フェニル]アルカンスルホンアミド(4−1)を生成させる段階〔このプロセスは、出願番号WO 2006/008159A1の特許出願に記載されている〕。
R1a〜R1dは、互いに独立して、
水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群から、並びに、さらに、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C3−C7)−シクロアルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルコキシ[ここで、該シクロアルコキシラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルキルチオ[ここで、該アルキルチオラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルキルチオ[ここで、該シクロアルキルチオラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、及び、
フェニル又は1−ナフチル又は2−ナフチル又は1〜2個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子は、互いに独立して、O又はNからなる群から選択される)を有する5員若しくは6員のヘテロ芳香族環[ここで、該アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキル若しくは(C1−C4)−アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
からなる群から選択され;
R2は、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、置換されていないか、又は、完全に若しくは部分的にフッ素で置換されている]、又は、
(C3−C7)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルラジカルは、置換されていないか、又は、完全に若しくは部分的にフッ素で置換されている]
であり;
R4及びR5は、互いに独立して、いずれの場合にも、
水素、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
であり;
並びに、
R8は、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、置換されていないか、又は、完全に若しくは部分的にフッ素で置換されている]、
(C1−C6)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルケニル又は(C1−C6)−アルコキシアルキル[ここで、特定されているラジカルは、それぞれ、置換されていないか、又は、完全に若しくは部分的にフッ素で置換されている〕
で表されるN−アルキル−N−[2−(1,3,5−トリアジン−2−イルカルボニル)フェニル]アルカンスルホンアミドを調製するためのプロセスであって、
ここで、
式(6−1)
R1a〜R1dは、式(4−1)に関して定義されているとおりであり;
R3は、水素であり;及び、
R7は、水素である〕
で表される1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンを、
第1段階において、
・ アリール化によって反応させて、式(5−1)
で表されるトリアジニル−置換オキシインドールを生成させ;
及び、式(5−1)で表されるアリール化生成物を、
第2段階において、
・ スルホニル化によって反応させて、式(3−1)
で表されるN−スルホニル−置換3−トリアジニルオキシインドールを生成させ;
及び、式(3−1)で表されるスルホニル化生成物を、
第3段階において、
・ 酸化的開環に付すことによって反応させて、式(1−1)
で表される2−(トリアジニルカルボニル)スルホンアニリドを生成させ;
及び、式(1−1)で表される酸化生成物を、
第4段階において、
・ アルキル化によって反応させて、式(4−1)
で表されるN−アルキル−N−[2−(1,3,5−トリアジン−2−イルカルボニル)フェニル]アルカンスルホンアミドを生成させ;
その際、使用するアルキル化剤は、
・ X−R8[ここで、Xは、塩素、臭素又はヨウ素であり、及び、R8は、式(4−1)に関して上記で定義されているとおりである];又は、
・ (R8)2SO4[ここで、R8は、式(4−1)に関して上記で定義されているとおりである];
である。
・ 1位が置換されているイミダゾール塩基;又は、
・ 1位が置換されている少なくとも1種類のイミダゾール塩基を含んでいる塩基混合物;
の存在下で、実施する。
R1a〜R1dは、式(4−1)に関して定義されているとおりであり;
R3は、水素であり;
R7は、水素であり;及び、
R6は、置換されていないか若しくは置換されている(C1−C14)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、ベンジル又はCH2−C(O)O−(C1−C6)−アルキルである〕
で表される3−(アルキルスルファニル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンから出発して、それを、
・ 還元によって変換して、1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(6−1)
(a) 式(7−1)で表される化合物を極性溶媒に溶解又は懸濁させ;
(b) その溶液又は懸濁液に硫黄含有塩を添加し;及び、
(c)その反応混合物を高くても当該極性溶媒の沸点に相当する温度で還流しながら加熱する。
下記実施例によって本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の対象はそれら実施例に限定されるものではない。
1−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(95.7g)及び1−メチル−1H−イミダゾール(53.1g)を初期装入物として1120mLの酢酸エチルの中に導入し、窒素下、0℃まで冷却する。強く撹拌しながら、ジフルオロメタンスルホニルクロリド(73.7g)を0℃〜5℃で30分間かけて滴下して加え、その混合物を、3.5時間、後撹拌する。その反応混合物にさらなるジフルオロメタンスルホニルクロリド(4.9g)を添加し、1.5時間撹拌する。その反応混合物を500mLの水と混合させ、強く混ぜ合わせる。有機溶媒の大部分を減圧下で留去し、その残渣を濾過する。固体生成物をいずれの場合にも250mLの水で2回洗浄し、撹拌することにより400mLの酢酸エチル/ヘプタン(1:1)から抽出し、濾過し、100mLの酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で洗浄する。これにより、標題化合物が、標準物質に対する純度96%の固体として得られる(123.1g、理論の91%)。紫外線吸収(360nmで最大値)によって生成物のN−スルホニル化が確認される。
LC−MS:M+H=405(95%);
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=12.6(s,広幅,1H),7.83(d,1H),7.20(dt,1H),6.93(dd,1H),6.70(t,1H),4.21(s,3H),4.16(s,3H)。
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(100g)及び1−メチル−1H−イミダゾール(44.8g)を初期装入物として670mLのジクロロメタンの中に導入し、窒素下、−10℃まで冷却する。強く撹拌しながら、ジフルオロメタンスルホニルクロリド(72.6g)を−12℃〜−3℃で35分間かけて滴下して加え、その混合物を、−10℃〜−5℃で4.5時間、後撹拌する。1時間後及び3時間後のHPLCでのチェックにより、中間体として製造されたO−スルホニル化出発物質(これは、反応の終了時点では所望の生成物に実質的に完全に変換されている)の存在が示される。その反応混合物を500mLの水と混合させ、強く混ぜ合わせる。有機溶媒の大部分を減圧下で留去し、その残渣を濾過する。固体生成物を、いずれの場合にも100mLの5%強度塩酸で2回洗浄し、及び、いずれの場合にも100mLの水で2回洗浄し、減圧乾燥室内で乾燥させる。これにより、標題化合物が、標準物質に対する純度93%の個体として得られる(136g、理論の93%)。その生成物のNMRシグナルは、変型Aで得られた生成物のシグナルと一致する。
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(10g;33mmol)を初期装入物として40mLのジクロロメタンの中に導入し、−20℃まで冷却する。1−メチル−1H−イミダゾール(0.84g;10mmol)及び4−エチルモルホリン(5.5g、47mmol)を添加し、その反応混合物を短時間撹拌する。強く撹拌しながら、ジフルオロメタンスルホニルクロリド(6.2g)を−20℃〜−10℃で滴下して加え、その混合物を、−20℃〜−10℃で3時間、後撹拌する。それを50mLのジクロロメタンと混合させ、1時間、後撹拌する。ジフルオロメタンスルホニルクロリド(0.5g)を添加し、その混合物を、1時間、後撹拌する。その反応混合物を加熱して室温とし、撹拌フラスコ(stirring−out flask)に移し、100mLの水と混合させる。有機溶媒の大部分を減圧下で留去し、その残渣を濾過する。その固体生成物を、いずれの場合にも50mLの5%強度塩酸、水及び2−プロパノールで洗浄し、減圧乾燥室内で乾燥させる。これにより、標題化合物が、HPLC純度98.8%の固体として得られる(13.3g、理論の97%)。その生成物のNMRシグナルは、変型Aで得られた生成物のシグナルと一致する。
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(3.0g)を初期装入物として60mLのテトラヒドロフランの中に導入し、0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(0.52g、鉱油中60%)を添加する。その反応混合物を1時間撹拌し、ジフルオロメタンスルホニルクロリド(1.7g)を0℃で滴下して加え、その混合物を、0℃で12時間、後撹拌する。HPLC分析によって、出発物質(72%)、所望の生成物(8%)及びさらなる成分が検出される。
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(3.0g)を初期装入物として60mLのテトラヒドロフランの中に導入し、−30℃まで冷却し、カリウムtert−ブチレート(1.26g)を添加する。次いで、その反応混合物を1時間かけて0℃まで昇温させた後、−60℃まで冷却し、ジフルオロメタンスルホニルクロリド(1.7g)を滴下して加え、その混合物を室温までゆっくりと昇温させ、12時間、後撹拌する。HPLC分析によって、出発物質(61%)、所望の生成物(6%)及びさらなる成分が検出される。
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(3.0g)を初期装入物として30mLのジクロロメタンの中に導入し、−15℃まで冷却し、トリエチルアミン(1.86g)を添加する。その反応混合物を短時間撹拌し、ジフルオロメタンスルホニルクロリド(2.2g)を滴下して加え、その混合物を、−15〜−10℃で3時間、後撹拌する。その混合物を室温で15時間放置する。HPLC分析によって、出発物質(53%)、所望の生成物(約3%)及びさらなる成分が検出される。
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(3g;10mmol)を初期装入物として50mLのジクロロメタンの中に導入する。1−メチル−1H−イミダゾール(0.17g;2.0mmol)及び5−エチル−2−メチルピリジン(2.0g、16mmol)を添加し、その反応混合物を−10℃まで冷却し、短時間撹拌する。強く撹拌しながら、ジフルオロメタンスルホニルクロリド(2.5g、16mmol)を−20℃〜−5℃で滴下して加え、−20℃〜−5℃で7時間、後撹拌する。その反応混合物を室温まで昇温させ、撹拌フラスコ(stirring−out flask)に移し、30mLの水と混合させる。有機溶媒の大部分を減圧下で留去し、その残渣を濾過する。その固体生成物をいずれの場合にも30mLの5%強度塩酸、水及び2−プロパノールで洗浄し、減圧乾燥室内で乾燥させる。これにより、標題化合物が、HPLC純度94%の固体として得られる(3.7g、理論の84%)。
1−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−7−フルオロ−3−(4−メトキシ−6−メチル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
LC−MS:M+H=389(71%);
1H−NMR(400MHz,DMSO−D6):δ(ppm)=7.94(d,1H),7.53(t,1H),7.29(dt,1H),7.03(dd,1H),4.12(s,3H),2.58(s,3H)。
1−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
LC−MS:M+H=387(98%);
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=12.55(s,広幅,1H),7.98(d,1H),7.76(d,1H),7.23(t,1H),7.16(t,1H),6.68(t,1H),4.22(s,3H),4.15(s,3H)。
1−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
LC−MS:M+H=405(97%);
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=12.5(s,広幅,1H),7.63−7.72(m,2H),6.85(dt,1H),6.67(t,1H),4.22(s,3H),4.17(s,3H)。
3−(4,6−ジエトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
LC−MS:M+H=433(91%);
1H−NMR(400MHz,DMSO−D6):δ(ppm)=7.86(dd,1H),7.52(t,1H),7.22−7.31(m,1H),7.00(dd,1H),4.58(q,4H),1.41(t,6H)。
1−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
LC−MS:M+H=423(96%);
1H−NMR(400MHz,DMSO−D6):δ(ppm)=7.64(dd,1H),7.51(t,1H),7.00(dt,1H),4.12(s,6H)。
1−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
LC−MS:M+H=417(100%);
1H−NMR(400MHz,DMSO−D,):δ(ppm)=7.61(d,1H),7.46(d,1H),7.44(t,1H),6.71(dd,1H),4.11(s,6H),3.77(s,3H)。
1−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−メトキシ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
LC−MS:M+H=417(87%);
1H−NMR(400MHz,DMSO−D6):δ(ppm)=7.68(d,1H),7.46(t,1H),7.23(t,1H),6.90(d,1H),4.11(s,6H),3.88(s,3H)。
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−1−[(トリフルオロメチル)スルホニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
LC−MS:M+H=423(35%);
1H−NMR(400MHz,DMSO−D6):δ(ppm)=7.96(d,1H),7.32(dt,1H),7.03(dd,1H),4.12(s,6H)。
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−2−イル トリフルオロメタンスルホネートの調製
LC−MS:M+H=423(52%);
1H−NMR(400MHz,DMSO−D6):δ(ppm)=11.4(s,広幅,1H),8.37(d,1H),7.31(dt,1H),7.24(dd,1H),4.06(s,6H)。
3−フェニル−1H−インドール−2−イル 4−メチルベンゼンスルホネートの調製
LC−MS:M−H=362(87%);
1H−NMR(400MHz,DMSO−D6):δ(ppm)=10.94(s,1H),7.90−7.95(m,2H),7.83(d,1H),7.40−7.47(m,3H),7.35(t,1H),7.22−7.28(m,4H),7.20(t,1H),6.76(d,1H),2.33(s,3H)。
1−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(5.0g)を初期装入物として225mLのアセトニトリルの中に導入し、水素化ナトリウム(0.73g、鉱油中60%)を添加し、その混合物を高粘度の懸濁液が形成されるまで、後撹拌する。ヨードメタン(7.0g)を添加した後、その混合物を60℃まで加熱し、60℃で11時間撹拌する。有機溶媒の大部分を減圧下で留去する。部分的に結晶質である残渣に2−プロパノールを添加し、生成物を濾過する。これにより、当該中間体が、HPLC純度93%の固体として得られる(3.46g、理論の64%)。その構造は、NMR分光法によって確認することができる。LC−MS:M+H=305(89%);
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.91(s,1H),6.95−7.03(m,2H),6.91−6.95(m,1H),4.02(s,6H),1.90(s,3H)。
変型A:
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(0.50g)及び1−メチル−1H−イミダゾール(0.37g)を初期装入物として5mLのジクロロメタンの中に導入し、−20℃まで冷却する。撹拌しながら、ジフルオロメタンスルホニルクロリド(0.58g)を滴下して加え、その混合物を室温までゆっくりと昇温させる。その混合物を室温で3時間撹拌する。HPLC分析によって、出発物質(67%)、所望の生成物(25%)及びさらなる成分が検出される。その混合物を10mLの水に添加し、相を分離させ、その有機相を減圧下で蒸発させることにより濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し、生成物を未反応出発物質から分離させる。これにより、標題化合物が、HPLC純度86%で得られる(0.16g、理論の22%)。2D−NMRを用いて、当該構造をN−スルホニル化化合物であると確認することができる。
LC−MS:M+H=419(85%);
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.10−7.25(m,3H),6.67(t,1H),4.02(s,6H),1.94(s,3H)。
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(5.0g)を40mLのジクロロメタンに懸濁させる。1−メチル−1H−イミダゾール(6.47g)及び1,4−ジメチルピペラジン(1.78g)を添加し、その溶液を、窒素下で、45℃で30分間撹拌する。その反応混合物を0℃まで冷却し、ジフルオロメタンスルホニルクロリド(11.9g)を20mLのジクロロメタンに溶解させた溶液を30分間かけて滴下して加え、その添加中は、温度を0℃に維持する。その混合物を、0℃で1時間、後撹拌する。200mLのジクロロメタンを添加した後、その有機相を200mLの塩酸(2%)及び水で洗浄する。その有機相に、100mLのアセトニトリル及び数滴のN,N−ジメチルホルムアミドを添加し、200mLの水酸化カリウム水溶液(3%)での洗浄と水での洗浄を交互に数回実施する。溶媒の大部分を減圧下で留去する。その残渣を50mLのトルエンに溶解させ、水で3回洗浄する。溶媒を減圧下で留去する。これにより、標題化合物が、HPLC純度93%で得られる(4.06g、理論の58%)。
3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−2−イル 4−メチルベンゼンスルホネートの調製
LC−MS:M−H=443(95%);
1H−NMR(400MHz,DMSO−D6):δ(ppm)=13.33(s,1H),8.12(d,1H),7.64(d,2H),7.30(d,2H),7.10−7.22(m,2H),3.97(s,6H),2.33(s,3H)。
7−クロロ−1−[(ジフルオロメチル)スルホニル]−3−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンの調製
LC−MS:M+H=421(100%);
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=12.53(s,1H),7.95(dd,1H),7.13−7.21(m,2H),6.96(t,1H),4.21(s,3H),4.16(s,3H)。
Claims (18)
- 3位に6員ヘテロアリール置換基(Q)を有している式(3)
〔式中、
R1a〜R1dは、互いに独立して、
水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群から、並びに、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C3−C7)−シクロアルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルコキシ[ここで、該シクロアルコキシラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルキルチオ[ここで、該アルキルチオラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルキルチオ[ここで、該シクロアルキルチオラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、及び、
フェニル又は1−ナフチル又は2−ナフチル又は1〜2個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子は、互いに独立して、O又はNからなる群から選択される)を有する5員若しくは6員のヘテロ芳香族環[ここで、該アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキル若しくは(C1−C4)−アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
から選択され;
R2は、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、置換されていないか、又は、完全に若しくは部分的にフッ素で置換されている]、又は、
(C3−C7)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルラジカルは、置換されていないか、又は、完全に若しくは部分的にフッ素で置換されている]
であり;
R3は、
水素、又は、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルキルチオ[ここで、該アルキルチオラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
であり;
及び、
Qは、1〜3個の窒素原子を有する6員ヘテロ芳香族環[ここで、該ヘテロ芳香族環は、置換されていないか、又は、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキル若しくは(C3−C7)−シクロアルコキシ若しくは(C1−C4)−アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]である〕
で表されるN−スルホニル−置換オキシインドールを調製する方法であって、式(1)
〔式中、R1a〜R1d、並びに、R3及びQは、式(3)において定義されているとおりである〕
で表されるオキシインドール化合物を、溶媒中で、スルホニル化合物(2)
〔ここで、
R2は、式(3)において定義されているとおりであり;及び、
Xは、脱離基として、
フッ素、塩素、臭素、1−イミダゾリル、1H−ベンゾトリアゾリルオキシ、1H−ベンゾトリアゾリル、又は、
O−SO2−R7(ここで、R7は、R2として定義され、そして、R2とR7は、同一であるか又は異なっている)、又は、
N(R8)SO2R9(ここで、R8は、カルボニルであり、及び、R9は、置換されていないか又は置換されているフェニルであり、そして、R8とR9は、互いに結合しているか又は結合していない)である〕
と反応させることにより、その際、該反応は、
・ 1位が置換されているイミダゾール塩基;又は、
・ 1位が置換されている少なくとも1種類のイミダゾール塩基を含んでいる塩基混合物;
の存在下で実施する、前記方法。 - 式(3−1)
〔式中、
R1a〜R1d及びR3は、請求項1で定義されているとおりであり;及び、
R2は、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C7)−シクロアルキル[ここで、該アルキルラジカル又は該シクロアルキルラジカルは、完全に又は部分的にフッ素で置換されている]であり;及び、
R4及びR5は、互いに独立して、いずれの場合にも、
水素、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
であり:
ここで、式中、
・ R1aがフッ素である;及び、
・ R2が、2,2,−ジフルオロエチル又は1,1,1−トリフルオロエチルである;式(3−1)の化合物は除外される〕
で表されるN−スルホニル−置換3−トリアジニルオキシインドールを調製する、請求項1に記載の方法。 - R3が水素である、請求項1又は2に記載の調製方法。
- R2がジフルオロメタンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の調製方法。
- 1位が置換されている前記イミダゾール塩基が、
・ 1−(C1−C6)−アルキル−1H−イミダゾール、
・ 1−(C1−C7)−シクロアルキル−1H−イミダゾール、
・ 1−ベンジル−1H−イミダゾール、
・ 1−アリール−1H−イミダゾール、
・ 1−ヘタリール−1H−イミダゾール、又は、
・ これら5種類のイミダゾール塩基のうちの少なくとも2種類を含んでいる混合物
である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の調製方法。 - 1位が置換されている前記イミダゾール塩基(ここで、該イミダゾール塩基は、単独で又は混合して使用される)が、1−メチル−1H−イミダゾール、1−ブチル−1H−イミダゾール又は1−ベンジル−1H−イミダゾールである、請求項5に記載の調製方法。
- 前記塩基混合物が、1位が置換されている少なくとも1種類のイミダゾール塩基含んでおり、及び、さらに、少なくとも1種類の、
・ 式(4)
で表される第3級アミン塩基;又は、
・ 式(5)
で表される置換ピリジン塩基;又は、
・ 式(4)で表される第3級アミン塩基と式(5)で表される置換ピリジン塩基の混合物;
を含んでおり、
式中、R 10a 、R 10b 及びR 10c は、互いに独立して、分枝鎖又は非分枝鎖の(C 1 −C 6 )−アルキルであり、そして、置換基R 10a 、R 10b 及びR 10c のうちの少なくとも1は、非末端位において、さらなるヘテロ原子又は基NR 10d (ここで、R 10d は、(C 1 −C 6 )−アルキルである)を含んでおり;又は、
R 10b とR 10c は、互いに一緒に3〜10員の環に結合しており、そして、該環は、少なくとも1のさらなるヘテロ原子又は基NR 10d (ここで、R 10d は、(C 1 −C 6 )−アルキルである)を含むことができ;又は、
R 10a とR 10b とR 10c は、一緒に、二環を形成し、その際、式(4)中に存在している窒素原子は1つの橋頭原子を形成し、そして、もう一方の橋頭原子は炭素又は窒素であることができ、前記もう一方の橋頭原子が炭素である場合、一方又は両方の環は、少なくとも1のさらなるヘテロ原子又は基NR 10d (ここで、R 10d は、(C 1 −C 6 )−アルキルである)も含んでおり、並びに、環原子は、二重結合を介して結合することもでき;
R 11a 、R 11b 、R 11c 、R 11d 及びR 11e は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、そして、置換基R 11a 、R 11b 、R 11c 、R 11d 及びR 11e のうちの少なくとも1は、水素ではない、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の調製方法。 - 前記第3級アミン塩基が、
・ ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、
・ 1−メチルモルホリン、
・ 1−エチルモルホリン、
・ N,N−ジメチルピペラジン、及び、
・ 1,2−ビス(ジメチルアミノ)エタン
を含んでいる群から選択される、請求項7に記載の調製方法。 - 使用する前記ピリジン塩基が、5−エチル−2−メチルピリジン又は3−メチルピリジンである、請求項7に記載の調製方法。
- 前記反応を、溶媒
・ ジクロロメタン、
・ 2−メチルテトラヒドロフラン、若しくは、
・ 酢酸エチル
又は、
・ これらの溶媒の混合物
の中で実施する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の調製方法。 - 前記反応体の添加を、0.05〜6時間の期間をかけて、1回で又は2回以上に分けて実施する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の調製方法。
- 前記スルホニル化の反応温度が、−20℃〜+10℃の範囲内にある、請求項1〜11のいずれか1項に記載の調製方法。
- 式(3−1)
で表されるN−スルホニル−置換3−トリアジニルオキシインドール又はそれらの塩(3−1a):
ここで、いずれの場合にも、
R1a〜R1dは、互いに独立して、
水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群から、並びに、さらに、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C3−C7)−シクロアルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルコキシ[ここで、該シクロアルコキシラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルキルチオ[ここで、該アルキルチオラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C3−C7)−シクロアルキルチオ[ここで、該シクロアルキルチオラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、及び、
フェニル又は1−ナフチル又は2−ナフチル又は1〜2個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子は、互いに独立して、O又はNからなる群から選択される)を有する5員若しくは6員のヘテロ芳香族環[ここで、該アリールラジカル又はヘテロアリールラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキル若しくは(C1−C4)−アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
からなる群から選択され;
R2は、
メチル[ここで、該メチルは、完全に又は部分的にフッ素で置換されている]、又は、
(C3−C7)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルラジカルは、完全に又は部分的にフッ素で置換されている]
であり;
R3は、
水素、又は、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルキルチオ[ここで、該アルキルチオラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルキル若しくは(C1−C4)−アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
であり;
R4及びR5は、互いに独立して、いずれの場合にも、
水素、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]、
(C1−C6)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖であり、そして、置換されていないか、又は、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ若しくは(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されている]
であり;
ここで、式(3−1a)で表される塩においては、Mは、Li、Na、K、Cs、Ba、Mg、Ca、Zn又はN(Rc)4[ここで、Rc=H又はC1−C6−アルキル]であり、及び、対イオンM+の数は式(3−1a)で表される全体として中性の化合物が形成されるように特定の電荷によって決定される。 - R1a〜R1dが、互いに独立して、
水素、フッ素、塩素からなる群から、並びに、さらに、
(C1−C6)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖である]、
(C1−C6)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖である]
から選択され;及び、
R2が、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり;
R3が、水素であり;
R4及びR5が、互いに独立して、いずれの場合にも、
(C1−C4)−アルキル[ここで、該アルキルラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖である]、
(C1−C4)−アルコキシ[ここで、該アルコキシラジカルは、分枝鎖又は非分枝鎖である]
であり;
ここで、式(3−1a)で表される塩においては、Mは、Na及びKである、
請求項13に記載の式(3−1)で表されるN−スルホニル−置換3−トリアジニルオキシインドール又は式(3−1a)で表される塩。 - R1a〜R1dが、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メトキシからなる群から選択され;並びに、
R2が、ジフルオロメチルであり;
R3が、水素であり;及び、
R4及びR5が、互いに独立して、いずれの場合にも、メトキシである
請求項14に記載の式(3−1)で表されるN−スルホニル−置換3−トリアジニルオキシインドール又は式(3−1a)で表される塩。 - R1a〜R1dが、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群から選択される、請求項15に記載の式(3−1)で表されるN−スルホニル−置換3−トリアジニルオキシインドール又は式(3−1a)で表される塩。
- 請求項1若しくは請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(3)で表されるN−スルホニル−置換オキシインドールの調製のための、又は請求項13〜16のいずれか1項に記載の式(3−1)で表されるN−スルホニル−置換3−トリアジニルオキシインドール若しくは式(3−1a)で表されるそれらの塩の調製のための、
・ 1位が置換されているイミダゾール塩基;又は、
・ 1位が置換されている少なくとも1種類のイミダゾール塩基を含んでいる塩基混合物;
の使用。 - 精密化学製品及び農学に関する活性成分を製造するための中間体としての、請求項1〜12のいずれか1項に記載されているように調製された式(3)で表される化合物の使用、及び、請求項13〜16のいずれか1項に記載の式(3−1)で表される化合物の使用、及び、さらに、それらの塩(3−1a)の使用。
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