TWI546296B - 經三嗪基取代的吲哚酮之製法 - Google Patents

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Description

經三嗪基取代的吲哚酮之製法
本申請案係有關經三嗪基取代的吲哚酮之改良製法及彼等作為合成農業領域之精純化學品和活性成分的中間物之用途。
在3位置經取代之吲哚酮為一種一系列天然物質和藥用有效物質中重要的基本結構單元(structural motif)。部份的這些化合物對各種病原體呈現生物活性且具有抗腫瘤或抗HIV性質(Ding等人，J.Med.Chem.2006，49，3432；Jiang等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，2105)。
在3位置經雜芳性基團取代之吲哚酮的另一次群組為3-三嗪基吲哚酮(3-(1,3,5-三嗪-2-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮。這些化合物(以“3-三嗪基-吲哚酮”的俗名提及)的製備為本發明之研究對象。
已知鍵結至芳族、雜芳族或至脂族碳骨架之氫可與同樣為芳族、雜芳族或脂族之官能取代基交換。
在此方面，有趣的是：在吲哚酮上的3位置之氫的取代作用之反應條件視取代基的性質而有所不同。因而，用於脂族、芳族和雜芳族基團之交換的反應條件都已經彼此獨立地被研究和開發。
吲哚酮在3位置之取代作用的標準反應包括氫交換脂 族取代基(Science of Synthesis，10(2000)，第600頁)。
芳族取代基在鈀存在下之交換係由Taylor等人描述(J.Am.Chem.Soc.，2009，131，9900-9901)，也由Altman等人描述(J.Am.Chem.Soc.2008,130(29),9613-9620)，以及Durbin等人描述(Org.Lett.，2008，10(7)，1413-1415)。
同樣已描述其中氫已交換雜芳族6-環取代基之經取代的吲哚酮之合成。作為例子，在此提到N-甲基-吲哚酮之3位置以經取代的噠嗪取代(Shen等人，Org.Lett.，2006，8，1447-1450)、經取代的3-(喹唑啉-4-基)吲哚酮的製備(US 6265411)、吲哚酮之3位置於固相以經取代的喹唑啉取代(Hennequin等人，Tetrahedron Lett.，1999，40，3881-3884)、以經取代的吡啶或吡啶N-氧化物之取代(例如US 2009/291982、WO 2007/89193、WO 2005/27823、WO 2003/82853)、經取代的3-(嘧啶-4-基)吲哚酮之製備(WO 2006/136606、WO 2003/82853、US 2007/281949)、或經取代的3-(2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚酮之製備(US 2007/281949)。
根據流程1，3-三嗪基吲哚酮可藉由在“適當”鹼存在下以帶有適當脫離基X之任意地經取代的三嗪(2)交換任意地經取代的吲哚酮(1)之3位置的氫原子而獲得。
流程1：3-三嗪基吲哚酮之合成：
(1)=吲哚酮
(2)=具有X作為脫離基之三嗪
B=鹼
在此方面，已知對氫的交換極重要之吲哚酮的去質子化步驟可以透過選擇R3取代基之標的方式而影響。
上述先前技術所揭示之反應的共同特徵為首先用強鹼將所使用之吲哚酮去質子化及然後添加雜環成分，通常為氯化合物。
為了去質子化之目的，在先前技術中，使用水敏感性強鹼，諸如六甲基二矽胺化鈉或二異丙基胺化鋰(LDA)、氫化鈉或氫化鋰。
不利地，使用氫化鈉和氫化鋰鹼類導致等莫耳量元素氫的形成。此外，與這些鹼類有關之所使用的溶劑必須在使用之前乾燥。
類似於WO 2005/061519中所述之吲哚酮與喹啉的偶合(其中喹啉N-氧化物係在酸酐存在下使用)，一種與式(2)之三嗪的偶合仍為未知的。
流程2概述一種經取代的3-三嗪基吲哚酮的已知製法 。這些特徵在於彼等在三嗪環上帶有氮取代基。該合成係描述於US 2004/116388、WO 2002/083654和WO 2001/025220中。
流程2：經N-取代的3-三嗪基吲哚酮之合成：
在根據流程2之反應中，經取代的4-氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺係用作含三嗪成分。反應係藉由所使用之吲哚酮在DMF/THF中與氫化鈉的去質子化作用，接著添加三嗪成分和隨後在80℃下攪拌反應混合物而進行。
不利地，此已知的合成所達成的產率只有2.5%，或對氮上未經取代的吲哚酮(R2=H)而言產率為7%，及對N-甲基-吲哚酮(R2=Me)而言產率為29%。
除了非常低的產率，所述方法之缺點也為使用強咪唑鹼諸如氫化鈉，其導致等莫耳量之元素氫形成，該元素氫在工業上難以處理。因而，所述方法不是一種工業規模可行的解決方案。
在US 2004/116388中所述用於380號的化合物之方法中，用於經取代的3-三嗪基吲哚酮的製備，每當量的吲哚酮成分僅使用0.4當量的三嗪成分。根據吲哚酮成分，此可導致僅僅40%的最高理論產率。產率之增加可透過使用過量吲哚酮達成。因為吲哚酮成分根據取代模式可為較有價值的起始原料，使用2.5倍過量的吲哚酮的此反應步驟在工業規模上將被視為不利的。
已經表明：在各情況下彼此獨立地必須建立在吲哚酮之3位置的氫交換脂族、芳族和雜芳族取代基之反應條件，因為欲引入之取代基的類型嚴重影響反應。
同樣情況亦適用於進一步分支，即這些取代基的進一步取代，特別適用於雜芳族取代基的進一步取代。
因此，先前技術描述三嗪環上之帶有烷基或烷氧基取代基的3-三嗪基吲哚酮沒有工業上適合的合成。
迄今已知的製法使用於以工業規模合成三嗪環上帶有烷基或烷氧基取代基的3-三嗪基-吲哚酮不會產生令人滿意的結果。
為了便於比較，在7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(實例1變體F)，或1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(實例2變體B)與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪之反應中使用文獻US 2004/116388所述之條件。
在此方面，頃發現所達到之產率(各情況下均以吲哚酮成分計)僅為39%(實例1變體F)，或僅為34%(實例2變體B)。若這些條件以工業上有利的比率使用於起 始原料之反應中，即1當量的吲哚酮成分與1.2當量的三嗪成分，則所達到之產率為39%(實例1變體G)或30%(實例2變體C)。
在Organic Letters(2010)2306-2309中，在表4中所述之芳基化反應中，在各情況下所使用之起始原料為3-苯基吲哚酮，即在3位置帶有苯基取代基之吲哚酮。此3-苯基吲哚酮係以缺電子性氯苯衍生物和5-鹵噁唑在碳酸銫存在下於3位置芳基化。
眾所周知，藉由苯基取代基交換氫取代基通常大大增加了甲基基團或亞甲基基團的酸度。此導致減少甲基基團或亞甲基基團上之其餘氫取代基的pKa值幾個數量級。
在一系列刊物中，可發現其中描述有機或無機化合物在水中或在有機溶劑諸如二甲基亞碸中之pKa值的對應實例。在有機溶劑中之pKa值係直接測量或利用其他方法外推地測量。例如，在Ace.Chem.Res.1988,21,456之表II中，關於4-甲基吡啶，給予35之pKa值(DMSO之外推)，和關於4-苯甲基吡啶，給予26.7之pKa值(在DMSO中)。同樣在Acc.Chem.Res.1988，21，456之表II中，關於(甲硫基)苯，給予42之pKa值(DMSO之外推)，關於(苯甲硫基)苯，給予30.8之pKa值(在DMSO中)，及關於二苯基甲基苯基硫醚，給予26.8之pKa值(在DMSO中)。關於吲哚酮，在Acc.Chem.Res.1988，21，456之表II中，給予18.2之pKa值(在DMSO中)。
從所給予之實例可知，苯基取代基交換氫取代基之結果，甲基基團或亞甲基基團之酸性增加幾個數量級變得非常明顯。
在本申請案之實例中，所使用之起始原料為只在3位置帶有二個氫原子之吲哚酮。在Organic Letters(2010)2306-2309中，相反地，使用3-苯基吲哚酮作為起始原料。起始原料因此有不同的酸性。在3位置帶有二個氫原子之吲哚酮酸性小於Organic Letters(2010)2306-2309表4的反應中所使用之3-苯基吲哚酮。
因此並不驚訝在其中描述在3位置未經取代的吲哚酮上之芳基化反應的文獻實例中，使用強鹼諸如氫化鈉。事實也為：在3位置帶有取代基之吲哚酮減少在非水性溶劑中之酸性幾個數量級，較弱鹼諸如碳酸銫可使用於去質子化為熟習該項技術者所預期且於Organic Letters(2010)2306-2309中被證實。
然而，這是令熟習該項技術者驚訝的，根據本發明之技術，在3位置未經取代的吲哚酮(在3位置具有二個氫之吲哚酮)上之芳基化反應是可能的，此與預期相反，甚至使用較弱鹼諸如碳酸鉀或氫氧化鈉，產率亦良好。
為了測試Organic Letters(2010)2306(補充頁S-12一般步驟)中所述之條件對於3-芳基吲哚酮與缺電子性氯苯衍生物和5-鹵噁唑之芳基化作用(Organic Letters(2010)2306中之表4)的應用性，亦當使用氯三嗪時，3-苯基：-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5- 三嗪在碳酸銫存在下於N,N-二甲基甲醯胺中反應(參見實例10)。因為反應即使在室溫下亦進展十分迅速，所以免除升高溫度和延長反應時間。存在於反應混合物中之產物係藉由管柱層析純化。利用2D-NMR之結構鑑定證明獲得產物，然而，不是所要的在3位置芳基化之產物(3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-苯基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮)，而是O-芳基化產物(2-[(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基]-3-苯基-1H-吲哚)。
之後，再次為了便於比較，同樣應用Organic Letters(2010)2306(補充頁S-12一般步驟)中所述之芳基化條件，同時使用氯三嗪，及專門針對在3位置未經取代的吲哚酮之芳基化。為此目的，使7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮與2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪在碳酸銫存在下於N,N-二甲基甲醯胺中反應(實例1變體H)。然而，只有獲得22%產率的為反應產物之3位置芳基化的標題化合物。作為主產物，在經分離之固體中以及在濃縮母液中獲得多芳基化產物。也顯示(利用HPLC分析)：用作起始原料之吲哚酮還沒有完全充分反應。
因而，Organic Letters(2010)2306(補充頁S-12一般步驟)中所述之方法不適合於以工業規模製備3-三嗪基吲哚酮，至少在使用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪作為芳基化試劑的情況。
在此背景下，本發明之目的在於提供一種允許以工業規模製備3-三嗪基-吲哚酮的改良方法，其比已知的方法簡化，加上改良總產率。
令人驚訝的是，現已發現：相對較弱的鹼碳酸鉀或碳酸鈉，以及氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或氫氧化三級-烷基銨，以及磷酸鉀(K3SO4)、K2HPO4或磷酸鈉或由至少二種上述鹼組成之混合物，係適合於達成此目的。
所指定之鹼具有優點為：彼等適合於以工業規模使用，因為彼等特別是在水存在下不會分解，且也不產生等莫耳量之氫，及同時可導致顯著改良的總產率。
此目的因此係藉由一種式(3)化合物之製法達成， R1a至R1d彼此獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘所組成之群組，且亦選自(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C3-C7)-環烷基，其中該環烷基基團係未經取代或 經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C3-C7)-環烷氧基，其中該環烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷硫基，其中該烷硫基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，(C3-C7)-環烷硫基，其中該環烷硫基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，及苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2個雜原子之五或六員雜芳環，其中該雜原子彼此獨立地選自由O或N所組成之群組且其中該芳基或雜芳基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷硫基所組成群組之取代基取代，及R2為氫，(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經 一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，或苯甲基，其中該苯甲基係未經取代或經一或多個取代基取代，而該取代基係選自由氟、氯、溴、碘、硝基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷硫基所組成群組，且亦選自COORa，其中Ra為(C1-C4)-烷基，及-CONRb’Rb”或-CONHRb”，其中Rb’和Rb”彼此獨立地各自為(C1-C4)-烷基，在各情況下N原子上之二個取代基任意一起形成未經取代或經取代的環，R3為氫，R4和R5，在各情況下彼此獨立地為氫，(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，在該方法中，吲哚酮(1) ，其中R1a至R1d及R2和R3係如式(3)中所定義，在溶劑中與三嗪(2)反應，，其中R4和R5係如式(3)中所定義，及X，作為脫離基，為Cl、Br、I、烷氧基、烷磺醯基、(烷磺醯基)氧基、鹵烷磺醯基、苯磺醯基或甲苯-4-磺醯基，其包含在下列存在下進行反應：- 碳酸鉀或碳酸鈉，- 氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或氫氧化三級-烷基銨，- 磷酸鉀(K3PCO4)、磷酸氫鉀(K2HPO4)或磷酸鈉，或- 在包括至少兩個上述鹼的混合物中。
無論什麼情況下在本申請案中提到”吲哚酮”，意欲為式(1)所包含的化合物中之一者。用作起始原料之吲哚 酮(1)
其中基團R1a至R1d、R2和R3如上述所定義，為已知或可使用熟習該項技術者已知的方法製備。無論什麼情況下在本申請案中提到”三嗪”或”三嗪成分”，意欲為式(2)所包含之化合物之一者。同樣用作起始原料之三嗪(2)
其中R4、R5和X如上述所定義，為已知或可使用熟習該項技術者已知的方法製備。
至於根據本發明之化合物，簡要說明上下文所使用之術語。這些為熟習該項技術者所熟悉且特別具有解釋如下之含義：術語“鹵素”表示(例如)氟、氯、溴或碘。如果術語係用於基團，則”鹵素”表示例如氟、氯、溴或碘原子。
烷基表示直鏈或支鏈開鏈飽和烴基團。
詞句“(C1-C4)-烷基”為對應於所述碳原子範圍之具有1至4個碳原子的烷基的簡寫，即包括基團甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基或第三-丁基。通常具有較大所述範圍之碳原子的烷基基團，例如“(C1-C6)-烷基”，也對應地包括具有較大碳原子數目之直鏈或支鏈烷基基團，即，根據該例子也包括具有5和6個碳原子之烷基基團。
環烷基表示具有3-8個環碳原子之碳環飽和環系統，例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在任意地經取代的環烷基之情形下，包括具有取代基之環系統，其中也包括環烷基基團上具有雙鍵之取代基，例如亞烷基，諸如亞甲基。在任意地經取代的環烷基之情形下，也包括多環脂族系統，諸如，例如，雙環[1.1.0]丁-1-基、雙環[1.1.0]丁-2-基、雙環[2.1.0]戊-1-基、雙環[2.1.0]戊-2-基、雙環[2.1.0]戊-5-基、雙環[2.2.1]庚-2-基(降莰基)、金剛烷-1-基和金剛烷-2-基。
在經取代的環烷基之情形下，也包括螺環脂族系統，諸如，例如螺[2.2]戊-1-基、螺[2.3]己-1-基、螺[2.3]己-4-基、3-螺[2.3]己-5-基。
芳基表示具有較佳6至14個(特別是6至10個)環碳原子之單-、雙-或多環芳族系統，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、等等，較佳表示苯基。
術語“任意地經取代的芳基”也包括多環系統，諸如四 氫萘基、茚基、二氫茚基、茀基、聯苯基，其鍵結位置均係在芳族系統上。
從系統分類學的角度來看，芳基通常也包括術語“任意地經取代的苯基”。
烷氧基表示經由氧原子鍵結之烷基基團、烯氧基表示經由氧原子鍵結之烯基基團、炔氧基表示經由氧鍵結之炔基基團、環烷氧基表示經由氧原子鍵結之環烷基基團、和環烯氧基表示經由氧原子鍵結之環烯基基團。
烷硫基表示經由硫原子鍵結之烷基基團、烯硫基表示經由硫原子鍵結之烯基基團、炔硫基表示經由硫原子鍵結之炔基基團、環烷硫基表示經由硫原子鍵結之環烷基基團和、環烯硫基表示經由硫原子鍵結之環烯基基團。
鹵烷基、鹵烯基和鹵炔基分別表示經相同或不同鹵素原子部分或完全取代的烷基、烯基或炔基，例如單鹵烷基，諸如CH2CH2Cl、CH2CH2F、CHClCH3、CHFCH3、CH2Cl、CH2F；全鹵烷基諸如CCl3或CF3或CF2CF3；多鹵烷基諸如CHF2、CH2F、CH2CHFCl、CHCl2、CF2CF2H、CH2CF3；鹵烷氧基為例如OCF3、OCHF2、OCH2F、OCF2CF3、OCH2CF3和OCH2CH2Cl；同樣適用於鹵烯基和其他經鹵素取代的基團。
除非另有定義，定義“經一或多個基團取代”彼此獨立地表示一或多個相同或不同基團，其中二或多個在作為母體的環上之基團能夠形成一或多個環。
經取代的基團，諸如經取代的烷基、環烷基、環烯基 、芳基、苯基、苯甲基、雜環基和雜芳基基團為(例如)衍生自未經取代的母體之經取代的基團，其中該取代基為(例如)一或多個，較佳1、2或3個選自基團鹵素、烷氧基、烷硫基、羥基、胺基、硝基、羧基或相當於羧基之基團、氰基、異氰基、疊氮基、烷氧羰基、烷羰基、甲醯基、胺甲醯基、單-及二烷胺羰基、經取代的胺基(諸如醯胺基、單-和二烷胺基)、三烷矽基和任意地經取代的環烷基、任意地經取代的芳基、任意地經取代的雜環基的基團(其中最後提到的環狀基團在特定烷基基團之情形也可經由雜原子或二價官能基鍵結)、及烷基亞磺醯基(其中包括烷基亞磺醯基基團之二個鏡像異構物)、烷磺醯基、烷基氧膦基(phosphinyl)、烷基膦醯基(phosphonyl)，及在環狀基團(=“環狀母體”)之情形下，也包括烷基、鹵烷基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、任意地經取代的單-和二烷胺基烷基及羥烷基。
在術語“經取代的基團”諸如經取代的烷基等等以及特定含飽和烴之基團中，包括對應的不飽和脂族和芳族基團作為取代基，諸如任意地經取代的烯基、炔基、烯氧基、炔氧基、烯硫基、炔硫基、烯氧羰基、炔氧羰基、烯羰基、炔羰基、單-和二烯胺羰基、單-和二炔胺羰基、單-和二烯胺基、單-和二炔胺基、三烯矽基、三炔矽基、任意地經取代的環烯基、任意地經取代的環炔基、苯基、苯氧基等等。在環中具有脂族部分之經取代的環狀基團之情形下，也包括取代基鍵結在環烷基上之雙鍵的環狀系統，例如 經亞烷基基團，諸如亞甲基或亞乙基或側氧基基團、亞胺基基團或經取代的亞胺基基團取代。
未經取代或經取代的基團在各情況下可為支鏈或直鏈。因此，例如，稱為“C4-烷基”之基團除了直鏈丁基基團外亦包括所有另外的C4異構物，包括第三-丁基。
若二或多個基團形成一或多個環，則這些可為碳環、雜環、飽和、部分飽和、不飽和，亦例如芳族和任意地進一步經取代者。稠合環較佳為5-或6-員環，特佳者為苯並-稠合環。
根據本發明方法之核心在於式(1)和(2)起始原料在鹼存在下之反應，該鹼特徵在於彼等在水存在下不分解並且在反應期間不釋出氫(H2)。
一些非常強至中強鹼，諸如，例如氫化鈉(NaH)，在水中反應且分解，因此不適合於工業應用。具有這些缺點之鹼只能以實驗室規模來安全處理。對於工業應用，強鹼，諸如NaH，因此不適合。
在根據本發明之反應中所使用的鹼較佳為- 碳酸鉀或碳酸鈉，以及- 氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或氫氧化三級-烷基銨，以及- 磷酸鉀(K3PO4)、磷酸氫鉀(K2HPO4)或磷酸鈉，或- 至少二種上述鹼類的混合物。
相較於強鹼，諸如例如氫化鈉，所指定之碳酸鹽、氫 氧化物和磷酸鹽具有基本優勢為：彼等在工業上更適合，因為在彼等使用的情況下，無等莫耳量的氫形成和所指定之較弱鹼在水存在下也不會分解。
特佳鹼類為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或至少二成分的混合物，而其係由二種碳酸鹽：(碳酸鉀和碳酸鈉)中至少一者以及二種氫氧化物(氫氧化鉀或氫氧化鈉)中至少一者所組成。
四種特佳二成分混合物因此係有關由碳酸鉀和氫氧化鉀、碳酸鉀和氫氧化鈉、碳酸鈉和氫氧化鉀組成之混合物，以及由碳酸鉀和氫氧化鈉組成之混合物。
此外，自然可想而知：在各情況下包含二種以上對於反應為特佳之所指定的鹼之另外混合物。
因為根據本發明所使用之鹼包含水者，及/或可產生水或釋出水者，但三嗪(2)在水存在下稍微水解，令人吃驚地其必需被視為：根據本發明所使用之鹼可證明完全適合於實現該目的。
在根據本發明方法之一較佳具體實例中，式(3)和(1)化合物中之R1a至R1d基團係彼此獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘所組成之群組，且亦選自(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團為支鏈或直鏈且係未經取代或經一或多個選自由氟和氯所組成群組之取代基取代，及(C3-C7)-環烷基，其中該環烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)- 環烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代。
在一特佳具體實例中，式(3)和(1)化合物中之R1a至R1d基團係彼此獨立地選自由氟、氯和三氟甲基(CF3)、三氟甲氧基(O-CF3)和甲氧基(O-Me)所組成群組。
在一非常特佳具體實例中，R1a基團為氟或氯，即式(3)和(1)之化合物在7位置經氟(7-氟)或氯(7-氯)取代。
非常特佳者同樣為在5位置經氟(5-氟)取代的式(3)和(1)之化合物，即基團R1c為氟(參見實例5)。
再者，非常特佳者也為在7位置經氟(7-氟)取代且同時在5位置經氟(5-氟)取代的式(3)和(1)之化合物，即R1a和R1c基團為氟(參見實例3)。
在另外特佳具體實例中，式(3)和(1)中之R2基團為 - 氫，或在各情況下為- 未經取代的甲基、乙基和苯甲基。
在一非常特佳具體實例中，式(3)和(1)中之化合物的1位置之氮係未經取代，即該基團R2為氫。
在本發明範圍內，較佳者為從其獲得可反應混合物之式(3)產物(其中R3=H)係藉由添加酸或酸之混合物(特別是鹽酸、硫酸、乙酸或甲酸)變為酸性，然後將有機溶劑完全或部分蒸餾掉並過濾殘餘物。以此方式獲得之固體產物可用適當溶劑洗滌。
再者，特佳者為從其可獲得反應混合物之式(3)產物(其中R3=H)係藉由添加於技術上相關的濃度之鹽酸或硫酸、乙酸或甲酸變為酸性，及另外添加其他有機溶劑和過濾殘餘物。以此方式獲得之固體產物可用適當溶劑洗滌。
在本發明範圍內，在酸化之前或期間，將適當量之消泡劑加至包含式(3)產物之反應混合物以便減少不想要的反應混合物之發泡。
在一特佳具體實例中，在式(2)和(3)中之基團R4和R5在各情況下彼此獨立地為未經取代的(C1-C4)-烷基及未經取代的(C1-C4)-烷氧基。
非常特佳者為式(2)和(3)之化合物，其中R4和R5在各情況下基團彼此獨立地為甲氧基、乙氧基、甲基、乙基。
在一特佳具體實例中，該脫離基X為氯。
一重要的觀點係有關反應在其中進行之溶劑的選擇。該反應可在下列溶劑中進行：- 極性溶劑，或- 非極性溶劑，或- 極性或非極性溶劑之混合物。
可使用之非極性溶劑為- 鹵烷類，特別是二氯甲烷或二氯乙烷；或- 芳族類，特別是甲苯、二甲苯或氯苯。
可使用之極性有機溶劑為 - 酮類，特別是丙酮、丁酮、2-甲基丁酮；- 腈類，特別是乙腈、丁腈、異丁腈；- 醯胺類，特別是N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、甲醯胺、N-甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮；- 亞碸類和碸類，例如二甲基亞碸、二甲基碸類、環丁碸；- 醚類，特別是二噁烷、2-甲基四氫呋喃、甲基環戊基醚、第三-丁基甲基醚或四氫呋喃；或- 酯類，特別是乙酸乙酯、乙酸正丁酯或乙酸異丙酯。
所指定之極性溶劑可以其本身使用或與其他溶劑(較佳與另外的極性有機溶劑或與水)之混合物使用。在此方面，不排除該反應也在作為唯一溶劑的水中進行。
特佳者為進行該方法而沒有使用水作為溶劑。
用於製備式(3)化合物的根據本發明之方法係根據下列之事實：使吲哚酮(1當量)與三嗪成分和鹼在適當溶劑中反應。在此方面，三嗪成分較佳是過量使用(1.1至1.4當量，較佳1.1至1.25當量)。
該鹼係使用於等莫耳量或過量。若R2=H，該鹼係使用2至3當量，較佳使用2.2至2.6當量。
所有反應物可以純質形式或彼此預混合或溶解或懸浮在溶劑或溶劑混合物中加至反應混合物。
為了良好產物產率，發現：可為有利的是：首先，使 吲哚酮與鹼(總量或部分量)在適當溶劑中反應，及然後以一或多個部分添加三嗪成分及適當的話另外量的相同或不同鹼或不同鹼之混合物。
另一添加變體在於先將吲哚酮和三嗪成分引入適當溶劑中，及以幾個部分添加一種鹼或不同鹼之混合物。
反應物之添加可以一或多個部分進行至多24小時，較佳至多6小時，特別是0.05至6小時。
反應溫度係在從-20℃至150℃之範圍，較佳在從-10℃至90℃之範圍。
如果適當，反應可在壓力下進行。
在反應期間，可添加另外的溶劑以使反應物有較佳的混合。
視反應條件而定，所有反應物添加之後的後攪拌時間係於至多48小時，較佳0.05至24小時之範圍。
所要式(3)產物之後續處理及分離可以各種方式進行，例如不論其使用的所溶劑或產物是否為固體或液體。
本發明也提供例如藉由上述根據本發明方法得到之式(3)化合物， 及其鹽類(3”)
其中，在各情況下R1a至R1d彼此獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘所組成之群組，且亦選自(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C3-C7)-環烷基，其中該環烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團為支鏈或直鏈且係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C3-C7)-環烷氧基，其中該環烷氧基基團係未經取 代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷硫基，其中該烷硫基基團為支鏈或直鏈且係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，(C3-C7)-環烷硫基，其中該環烷硫基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，及苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2個雜原子之五或六員雜芳環，其中該雜原子彼此獨立地選自由O或N所組成之群組且其中該芳基或雜芳基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷硫基所組成群組之取代基取代，及R2為氫，(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，或苯甲基，其中該苯甲基係未經取代或經一或多個取代基取代，而該取代基係選自由氟、氯、溴、碘、硝基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷硫基所組成群組且亦選自 COORa，其中Ra為(C1-C4)-烷基，及-CONRb’Rb”或-CONHRb”，其中Rb’和Rb”彼此獨立地各自為(C1-C4)-烷基，其中在各情況下N原子上之二個取代基任意一起形成未經取代或經取代的環，R3為氫，R4和R5在各情況下彼此獨立地為氫，(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，其中，在式(3”)之鹽中，M為Li、Na、K、N(Rc)4，其中Rc=H或C1-C6烷基、Cs、Ba、Mg、Ca和Zn，及平衡離子M+之數目是由特定電荷決定，使得形成整體中性的式(3”)化合物。
式(3)和(3”)，如果適用，也包括其所有立體異構物；互變異構物及/或多形體形式，以及鹽類。
式(3)化合物和(3”)之化合物以及藉由根據本發明方法製備之式(3)化合物係適合作為來自農業之精純 化學品和活性成分的中間物。
式(3)化合物和(3”)為經三嗪基取代的吲哚酮。在下述流程3中，經三嗪基取代的吲哚酮稱為式(5-1)。
流程3顯示一種新穎的多階段合成方法，根據該方法，以總共五階段反應從式(7-1)之3-(烷硫基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮開始，可製備式(4-1)之N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺，其除草活性(參見WO 2007/031208 A2)和殺真菌活性(參見WO 2006/008159 A1)已知相當長的時間。
流程3：製備特別是適合於作物保護的除草N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺(4-1)之多階段方法。
N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺(4-1)之多階段製法由下列部分步驟組成：經取代或未經取代的3-(烷硫基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(7-1)之還原作用以產生經取代或未經取代的1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(6-1)。此方法可能為工業規模且描述於申請號EP 10162381.7之專利申請案中。
- 經取代或未經取代的1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(6-1)之芳基化作用以產生經三嗪基取代的吲哚酮(5-1)。此方法可能為工業規模且描述於本專利申請案中。
- 經三嗪基取代的吲哚酮(5-1)之磺醯化作用以產生經N-磺醯基取代的3-三嗪基吲哚酮(2-1)。此方法可能為工業規模且描述於申請號EP 11159875.1之專利申請案中。
- 經N-磺醯基取代的3-三嗪基吲哚酮(2-1)之氧化開環反應以產生2-(三嗪羰基)磺醯替苯胺(1-1)。此方法可能為工業規模且描述於申請號DE 102011086382.6之專利申請案中。
- 2-(三嗪羰基)磺醯替苯胺(1-1)之烷基化作用以產生N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺(4-1)。此方法描述於申請號WO 2006/008159之專利申請案中。
流程3中所示之新穎多階段方法與先前已知之製備N-烷基-N-[2[(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺(4-1)和2-(三嗪羰基)磺醯替苯胺(1-1)的方法之不同在於吲哚酮化合物係使用作為起始原料及/或作為中間物。相較於先前已知方法，此方法具有優點為：其可以工業規模進行，及同時可以達到高產率。
流程3中概述之方法的可行性詳細揭示於下。還原作用，其在流程3中係關於總計五個階段方法的第一反應步驟，已被視為獨立的初步階段B)。詳細描述於下之方法A)因此包括芳基化作用、磺醯化作用、氧化作用和烷基化作用的步驟。
A)式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺之製法， R1a至R1d彼此獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘所組成之群組，且亦選自(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C3-C7)-環烷基，其中該環烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C3-C7)-環烷氧基，其中該環烷氧基係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基之取代基取代，(C1-C6)-烷硫基，其中該烷硫基基團係未經取代或 經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基之取代基取代，(C3-C7)-環烷硫基，其中該環烷硫基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，及苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2個雜原子之五或六員雜芳環，其中該雜原子彼此獨立地選自由O或N所組成之群組且其中該芳基或雜芳基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷硫基所組成群組之取代基取代，及R2”為(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經氟完全或部分經取代，或(C3-C7)-環烷基，其中該環烷基基團係未經取代或經氟完全或部分經取代，R4和R5，在各情況下彼此獨立地為氫，(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團為支鏈或非支鏈且未經取代或經一或多個選自由氟、氯、( C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，及R8為(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經氟完全或部分經取代，(C1-C6)-環烷基、(C1-C6)-烯基或(C1-C6)-烷氧基烷基，其中各指定基團係未經取代或經氟完全或部分經取代，於該方法中，使一種式(6-1)之1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮， 其中R1a至R1d如式(4-1)所定義，R3為氫，及R7為氫，於第一步驟中反應：藉由- 芳基化以產生一種式(5-1)之經三嗪基取代的吲哚酮 其中R1a至R1d及R4和R5如式(4-1)所定義及R3和R7係如式(5-1)所定義，及該式(5-1)之芳基化產物係於第二步驟中反應：藉由- 磺醯化以產生式(2-1)之經N-磺醯基取代的3-三嗪基吲哚酮 其中R1a至R1d和R2”以及R4和R5係如式(4-1)中所定義，及R3係如式(5-1)所定義，及式(2-1)之磺醯化產物係以第三步驟反應：藉由- 氧化開環以產生一種式(1-1)之2-(三嗪羰基)磺醯替苯胺 其中R1a至R1d、R2”以及R4和R5係如式(4-1)所定義，及式(1-1)之氧化產物於第四步驟中反應：藉由- 烷基化以產生一種式(4-1)之N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺 其中R1a至R1d、R2”、R4、R5和R8如上述式(4-1)所定義，其中所使用之烷基化試劑為- X-R8，其中X為氯、溴或碘，及R8如上述式(4-1)所定義，或- (R8)2SO4，其中R8如上述式(4-1)所定義。
磺醯化作用係在下列存在下進行- 在1位置經取代的咪唑鹼，或- 包含至少一種在1位置經取代的咪唑鹼之鹼混合物 。
特佳咪唑鹼為1-甲基-1H-咪唑、1-丁基-1H-咪唑或1-苯甲基-1H-咪唑，其可單獨使用或以混合物形式使用，1-甲基-1H-咪唑之使用為非常特佳。
B)式(4-1)的N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺之製法，其中該用作起始原料之式(6-1)化合物係以前述方法A)之方法步驟製備，其中，從式(7-1)之3-(烷硫基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮開始 其中R1a至R1d係如式(4-1)所定義，R3為氫，R7為氫，及R6係未經取代或經(C1-C14)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯甲基或CH2-C(O)O-(C1-C6)-烷基取代，係藉由- 還原作用轉化以產生1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(6-1) 其中R1a至R1d、R3和R7如式(7-1)所定義。在還原期間，a)將式(7-1)之化合物溶解或懸浮在極性溶劑中，b)將含硫之鹽加至該溶液或懸浮液，及c)在最多對應於極性溶劑之沸點的溫度下回流加熱該反應混合物。
含硫之鹽特佳為選自由亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫亞磺酸鈉(sodium thionite)、二硫亞磺酸鈉、及硫代硫酸鈉所組成群組之鈉鹽。
如已提及者，式(4-1)之N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷磺醯胺的除草作用(參見WO 2007/031208 A2)和殺真菌作用(參見WO 2006/008159 A1)已經知道相當長的時間。
因而，流程3和方法A)和B)證明：式(3)之經三嗪基取代的吲哚酮適合作為製備作物保護劑(尤其是除草劑和殺真菌劑)之中間物。
本發明因此也提供根據本發明製備的式(3)之化合物或其鹽類(3”)用於製備農業用之活性成分或用於製備農業用之精純化學品和活性成分的中間物(尤其是作物保護劑)之用途。
較佳者為式(3)之化合物或其鹽類(3”)作為用於製備N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷基磺醯胺的中間物之用途。
實例
下列實例更詳細地說明本發明，然而，沒有將本發明之標的限制於這些實例。
在下列實例中，數量數據係以重量計，除非另有明確定義(在該說明中，為此類似地使用重量%=以重量計之百分比)。關於測量的單位、物理參數、等等，使用習慣的縮寫，例如h=小時，m.p.=溶點，l=升，ml=毫升，g=克，min=分鐘，在真空中=在減壓下，理論值之百分比=根據理論值之百分比產率，RT=室溫，eq.=當量。
實例1： 3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的製備
變體A：
將7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(100g)作為初進料引入600 ml的N,N-二甲基乙醯胺中並用冰/甲醇冷卻冷卻至約0℃。添加氫氧化鉀(43.2 g)和碳酸鉀(143 g)在600 ml的水中之溶液和將混合物簡短地後攪拌。然後，添加2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(140.8 g)和在各情況下將100 ml的水和N,N-二甲基乙醯胺使用於後沖洗。移除冷卻浴，混合物加熱至多約30℃。將其在室溫下攪拌18小時。添加150 ml的甲苯之後，使用稀鹽酸(約700 ml)調整pH至3-4和同時添加一些消泡劑(Fluowet PL 80)。抽氣過濾出固體，在各情況下用250 ml的水洗滌三次並在各情況下用250 ml的庚烷洗滌二次和於55℃下在真空中乾燥。此產生呈固體之標題化合物，純度96.6%(187.5 g，理論值之95%)。
LC-MS：M+H=291(100%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ(ppm)=11.37(s,1H),7.64(d,1H),6.97(dt,1H),6.86(dd,1H),4.05(s,6H)。
變體B：
將7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(50 g)作為初進料引入400 ml的丙酮中和添加氫氧化鉀(21.5 g)。然後，添加2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(70.06 g)，接著用100 ml的丙酮沖洗。將反應混合物在回流下攪拌一小時，移 除加熱浴並分數部分添加氫氧化鉀(21.5 g)。然後將混合物在回流下攪拌另外二小時。將混合物冷卻至25℃，添加十百分比濃度鹽酸(140 ml)，及將混合物用250 ml的水稀釋和後攪拌一小時。抽氣過濾出固體，在各情況下用100 ml的水/丙酮(3：1)洗滌二次和在真空中於50℃乾燥。此產生呈固體之標題化合物，純度96.2%(80.09 g，理論值之81%)。產物之NMR信號與根據變體A所得之產物的信號一致。
變體C：
在室溫下將7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(12 g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(16.5 g)作為初進料引入160 ml的甲醯胺中，及以三等分經1.5小時期間添加碳酸鉀(24.3 g)。將反應混合物在室溫下後攪拌4-5小時。將混合物加至500 ml的水並用稀鹽酸調整至pH 3。抽氣過濾出固體並用水洗滌，然後用乙腈洗滌，及在真空中乾燥。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度98%面積(93.0 g，理論值之80%)。產物之NMR信號與根據變體A所得之產物的信號一致。
變體D：
將7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(60 g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(94.6 g)作為初進料引入315 ml的THF中並冷卻至5℃。用冰塊冷卻，經2小時期間在0-15 ℃內溫下添加氫氧化鉀(58.1 g)在105 ml水中的溶液，並將混合物後攪拌4小時。抽氣過濾出固體，用水(2 x 150 ml)洗滌和在真空中乾燥。此產生呈固體之標題化合物，純度98.2%(21.1 g，理論值之91%)。產物之NMR信號與根據變體A所得之產物的信號一致。
變體E：
將7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(30 g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(43.9 g)作為初進料在60℃下引入乙腈中，及經40 min期間以四個相等部分添加氫氧化鈉(16.8 g)。將混合物在此溫度下後攪拌另外90 min和然後冷卻至40℃。添加鹽酸(20%濃度，42 g)和水(160 g)。在另30 min之後，過濾所得懸浮液並用乙腈洗滌濾渣。在真空中乾燥(50℃，<200 mbar)產生呈固體之標題化合物，HPLC純度96.9%(48.0 g；理論值之85%)。產物之NMR信號與根據變體A所得之產物的信號一致。
變體F：
將7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(10 g；1 eq.)作為初進料在氮氣下於室溫引入100 ml的THF和100 ml的N,N-二甲基甲醯胺中，及添加氫化鈉(2.63 g；在礦油中之60%，1 eq.)。將混合物後攪拌30 min並以一整部分添加2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(4.72 g；0.4 eq.)。將混合物在35℃下後攪拌10 min和在80℃下2小時。將 混合物冷卻並藉由在真空中蒸發濃縮(50℃浴溫，10 mbar)。將200 ml的水加至殘餘物，及用鹽酸將pH調整至3-4。抽氣過濾沈澱之固體；根據HPLC，濾液實質上不包含產物。將濾渣用水(50 ml)洗滌，以水-濕潤狀態與75 ml的乙腈一起攪拌，抽氣過濾，用乙腈後洗和在真空中乾燥。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度97%面積(7.62 g；以所使用之7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，理論值之39%，或以所使用之2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪計，理論值之97%)。產物之NMR信號與根據變體A所得之產物的信號一致。
變體G：
使7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(10 g；1 eq.)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(14.1 g；1.2 eq.)類似於實例1變體F反應。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度97%面積(7.65 g；理論值之39%，以所使用之7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮計，理論值之39%)。產物之NMR信號與根據變體A所得之產物的信號一致。
變體H(步驟類似於Organic Letters(2010)2306表4中實例(補充頁S-12一般步驟)：
在氮氣下引入7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(2.5g；1 eq.)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(3.5 g；1.2 eq.)和碳酸銫(5.6 g，1 eq.)作為初進料，及添加95 ml的 N,N-二甲基甲醯胺(水含量<0.1%)。將混合物在氮氣下加熱至65℃和於65℃攪拌5小時。HPLC分析(檢測於210 nm，數據以面積百分比表示，溶劑信號不積分)顯示16%之7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮、19%的標題化合物(3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮)、57%的主次成分(或二或多個主次成分之混合物)和另外小量次成分。將混合物冷卻至室溫並加至200 ml的飽和氯化銨溶液。添加乙酸乙酯直到二個透明相形成(總計2900 ml)，分離該等相，及將有機相用水(2 x 150 ml)和150 ml的氯化鈉溶液洗滌及經過硫酸鎂乾燥。在真空中除下溶劑，期間固體沈澱出來。過濾出固體和用一些乙酸乙酯洗滌。此產生1.92 g的混合物，其根據HPLC分析(檢測於210 nm，數據以面積百分比表示)，包括38 56%(理論值之22%)的標題化合物和43%的次成分。混合物之LC-MS顯示存在標題化合物(M+H=291)和具有429之質量的次成分(M+H=430)，其可能為二芳基化產物。存在於產物混合物中的標題化合物之認定可將反應混合物加標真實材料確認，如在實例1變體A中製備，及比較UV吸收，且也以混合物之NMR光譜確認。
藉由在真空中蒸發濃縮濾液，產生3.6 g的殘餘物，其仍包含DMF。殘餘物之HPLC分析(檢測於210 nm，數據以面積百分比表示，溶劑信號不積分)顯示19%之7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，1%的標題化合物，68%的二 個主次成分和另外小量次成分之混合物。殘餘物之LC-MS顯示存在標題化合物(M+H=291.4%)和二個具有429之質量的次成分(M+H=430，19%和49%)，其大概是二芳基化產物。
實例2：3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的製備
變體A：
使1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(3.0 g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(7.52 g)類似於實例1變體C反應。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度91%面積(4.79 g，理論值之73%)。
LC-MS：M+H=273(91.8%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ(ppm)=10.96(s,1H),7.78-7.84(m,1H),6.95-7.04(m,3H),4.04(s,6H)。
變體B：
將1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(0.80 g；1 eq.)作為初進料在氮氣下於室溫引入8 ml的THF和8 ml的N,N-二甲基 甲醯胺中，及添加氫化鈉(0.24 g；在中礦油之60%，1 eq.)。將混合物後攪拌30 min，及以整部分添加2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(0.42 g；0.4 eq.)。將混合物在室溫下後攪拌2小時。將混合物冷卻並藉由在真空中蒸發濃縮(40℃浴溫)。將25 ml的水加至該殘餘物並使用鹽酸將pH調整至3-4。抽氣過濾沈澱之固體，根據HPLC，濾液實質上不包含產物。將濾渣用水洗滌，以水-濕潤狀態與10 ml的乙腈一起攪拌和抽氣過濾。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度90%面積(0.61 g；以所使用之1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮計，理論值之34%，以所使用之2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪計，理論值之84%)。產物之NMR信號與根據變體A所得之產物的信號一致。
變體C：
使1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(0.80 g；1 eq.)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.27 g；1.2 eq.)類似於實例1變體F反應。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度78%面積(0.59 g；以所使用之1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮計，理論值之30%)。產物之NMR信號與根據變體A所得之產物的信號一致。
實例3：3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-5,7-二氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的製備
使5,7-二氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1.69 g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(2.13 g)類似於實例1變體A反應。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度93%面積(2.82 g，理論值之85%)。
LC-MS：M+H=309(97%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ(ppm)=11.42(s,1H),7.35(dd,1H),6.86(dt,1H),4.04(s,6H)。
實例4：3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的製備
使7-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(101.5 g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(152 g)類似於實例1變體A反應。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度99%面積(181.9 g，理論值之97%)。
LC-MS：M+H=307(96.7%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ(ppm)=11.39(s,1H),7.77(d,1H),6.98-7.06(m,2H),4.05(s,6H)。
實例5：3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的製備
使5-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(10 g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(15.5 g)類似於實例1變體A反應。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度92%面積(19 g，理論值之91%)。
LC-MS：M+H=291(90%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ(ppm)=11.06(s,1H),7.53(dd,1H),6.95(dd,1H),6.82(dt,1H),4.06(s,6H)。
實例6：3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-甲氧基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的製備
使7-甲氧基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1.24 g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.84 g)類似於實例1變體A反應。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度87%面積(1.04 g，理論值之43%)。
LC-MS：M-H=301(84%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ(ppm)=11.36(s,1H),7.52(d,1H),6.96(t,1H),6.71(d,1H),4.04(s,6H),3.85(s,3H)。
實例7：3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-5-甲氧基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的製備
使5-甲氧基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1.59 g)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(1.97 g)類似於實例1變體A反應。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度92%面 積(1.39 g，理論值之53%)。
LC-MS：M+H=303(94%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ(ppm)=10.89(s,1H),7.43(d,1H),6.89(d,1H),6.61(dd,1H),4.06(s,6H),3.74(s,3H)。
實例8： 7-氟-3-(4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的製備
使7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(3.05 g)和2-氯-4-甲氧基-6-甲基-1,3,5-三嗪(6.59 g)類似於實例1變體A反應。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度85%面積(4.73 g，理論值之73%)。
LC-MS：M+H=275(72%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ(ppm)=11.02(s,1H),7.59(d,1H),6.91-6.98(m,1H),6.85(t,1H),4.06(s,3H),2.46(s,3H)。
實例9：3-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的製備
將7-氟-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1.0 g)作為初進料引入10 ml的N,N-二甲基乙醯胺中。添加碳酸鉀(1.8 g)和氫氧化鉀(0.3 g)在10 ml的水中的溶液並將混合物簡短地後攪拌。然後，添加2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪(3.0 g，約50%純度)在10 ml的N,N-二甲基乙醯胺中的溶液，及10 ml的水。從透明黃色溶液分離出固體。在室溫下攪拌物混合和在2和18小時之後以二個部分添加另外2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪(1 g，約50%純度)。將混合物在30℃下攪拌另外3小時，與10 ml的甲苯混合，用鹽酸(10%)調整至pH 1-2和後攪拌30 min。用吸濾過濾掉固體，用水和庚烷交替洗滌二次和乾燥。此產生呈固體之標題化合物，HPLC純度99%面積(理論值之1.53 g，72%)。
LC-MS：M+H=319(86%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ(ppm)=11.3(s,1H),7.59(d,1H),6.96(dd,1H),6.93-7.00(m,1H),4.50(q,4H),1.37(t,6H)。
實例10：2-[(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基]-3-苯基-1H-吲哚的製備(步驟類似於Organic Letters(2010)2306表4中實例(補充頁S-12一般步驟)：
引入3-苯基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(0.25 g；1 eq.)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(0.20 g；1 eq.)和碳酸銫(0.37 g，1 eq.)作為初進料，及添加20 ml的N,N-二甲基甲醯胺(水含量<0.1%)。將混合物在23℃下攪拌90 min。HPLC分析(檢測於210 nm，數據以面積百分比表示，溶劑信號不積分)顯示3%之3-苯基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮、1.5%之2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、68%的主產物和小量次成分。將混合物加至100 ml的水且用稀鹽酸調整至pH 4。過濾沈澱之固體並用水洗滌。此產生一種混合物，根據HPLC分析(檢測於210 nm，數據以面積百分比表示)，其包括71%的主產物(0.37 g，理論值之66%)。藉由管柱層析(溶析液乙酸乙酯和正庚烷1：1)純化100 mg的混合物且藉由在真空中蒸發濃縮合併之產物部分。此產生呈無色固體之反應產物，HPLC純度 93%面積。藉由2D-NMR之結構鑑定顯示：其不為在3位置芳基化之產物(3-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-苯基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮)，而是O-芳基化產物(2-[(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氧基]-3-苯基-1H-吲哚)。
LC-MS：M+H=349(96%)。
1H-NMR(600 MHz,CDCl3)：δ(ppm)=8.95(s,寬，1H),7.82(d,1H),7.65(dd,2H),7.41(t,2H),7.37(d,1H),7.24(q,2H),7.19(t,1H),3.98(s,6H)。

Claims (16)

  1. 一種式(3)化合物之製法， 其中R1a至R1d彼此獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘所組成之群組，且亦選自(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C3-C7)-環烷基，其中該環烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C3-C7)-環烷氧基，其中該環烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)- 烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷硫基，其中該烷硫基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，且亦選自(C3-C7)-環烷硫基，其中該環烷硫基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，且亦選自苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2個雜原子之五或六員雜芳環，其中該雜原子彼此獨立地選自由O或N所組成之群組且其中該芳基或雜芳基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷硫基所組成群組之取代基取代，及R2為氫，(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，或苯甲基，其中該苯甲基係未經取代或經一或多個取代基取代，而該取代基係選自由氟、 氯、溴、碘、硝基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷硫基所組成群組，且亦選自COORa，其中Ra為(C1-C4)-烷基，及-CONRb’Rb”或-CONHRb”，其中Rb’和Rb”彼此獨立地各自為(C1-C4)-烷基，在各情況下N原子上之二個取代基任意一起形成未經取代或經取代的環，R3為氫，R4和R5，在各情況下彼此獨立地為氫，(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，在該方法中，吲哚酮(1) 其中R1a至R1d及R2和R3係如式(3)中所定義，在溶劑中與三嗪(2)反應， 其中R4和R5係如式(3)中所定義，及X，作為脫離基，為Cl、Br、I、烷氧基、烷磺醯基、(烷磺醯基)氧基、鹵烷磺醯基、苯磺醯基或甲苯-4-磺醯基，其包含在下列存在下進行反應：- 碳酸鉀或碳酸鈉，- 氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或氫氧化三級烷基銨，- 磷酸鉀(K3PO4)、磷酸氫鉀(K2HPO4)或磷酸鈉，或- 在包括至少兩個上述鹼的混合物中。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(3)化合物之製法，其中R1a至R1d彼此獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘所組成之群組，且亦選自 (C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟和氯所組成群組之取代基取代，及(C3-C7)-環烷基，其中該環烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟和氯、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代。
  3. 如申請專利範圍第2項之式(3)化合物之製法，其中R1a至R1b彼此獨立地選自由氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基所組成之群組。
  4. 如申請專利範圍第3項之式(3)化合物之製法，其中R1a為氟或氯。
  5. 如申請專利範圍第1項之式(3)化合物之製法，其中R2為- 氫，或在各情況下為- 未經取代的甲基、乙基和苯甲基。
  6. 如申請專利範圍第5項之式(3)化合物之製法，其中R2為氫。
  7. 如申請專利範圍第1項之式(3)化合物之製法，其中R4和R5彼此獨立地為- 未經取代的(C1-C4)-烷基，及- 未經取代的(C1-C4)-烷氧基。
  8. 如申請專利範圍第1項之式(3)化合物之製法， 其中X為氯。
  9. 如申請專利範圍第1項之式(3)化合物之製法，其中該起始原料之反應係在下列溶劑中進行：- 極性溶劑，或- 非極性溶劑，或- 極性或非極性溶劑之混合物。
  10. 如申請專利範圍第1項之式(3)化合物之製法，其中該反應係在無水條件下於申請專利範圍第1項中所提到的鹼存在下進行。
  11. 如申請專利範圍第1項之式(3)化合物之製法，其中將1.1至1.4當量的三嗪(2)加至一當量的吲哚酮(1)。
  12. 如申請專利範圍第1項之式(3)化合物之製法，其中該起始原料之添加係以一個份量或以經歷至多24小時之相等份量添加。
  13. 如申請專利範圍第1項之式(3)化合物之製法，其中該起始原料之反應係在從-20至150℃之溫度範圍下進行。
  14. 一種式(3)化合物， 或其鹽(3”) 其中R1a至R1d彼此獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘所組成之群組，且亦選自(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C3-C7)-環烷基，其中該環烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團係未經 取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C3-C7)-環烷氧基，其中該環烷氧基係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基之取代基取代，(C1-C6)-烷硫基，其中該烷硫基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基之取代基取代，(C3-C7)-環烷硫基，其中該環烷硫基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基所組成群組之取代基取代，且亦選自苯基或1-萘基或2-萘基或具有1至2個雜原子之五或六員雜芳環，其中該雜原子彼此獨立地選自由O或N所組成之群組且其中該芳基或雜芳基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、溴、碘、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷硫基所組成群組之取代基取代，及R2為氫，(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，或 苯甲基，其中該苯甲基係未經取代或經一或多個取代基取代，而該取代基係選自由氟、氯、溴、碘、硝基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基或(C1-C4)-烷硫基所組成群組且亦選自COORa，其中Ra為(C1-C4)-烷基，及-CONRb’Rb”或-CONHRb”，其中Rb’和Rb”彼此獨立地各自為(C1-C4)-烷基，其中在各情況下N原子上之二個取代基任意一起形成未經取代或經取代的環，R3為氫，R4和R5在各情況下彼此獨立地為氫，(C1-C6)-烷基，其中該烷基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，(C1-C6)-烷氧基，其中該烷氧基基團係未經取代或經一或多個選自由氟、氯、(C1-C4)-烷氧基或(C3-C7)-環烷基所組成群組之取代基取代，其中，在式(3”)之鹽中，M為Li、Na、K、N(Rc)4，其中Rc=H或C1-C6烷基、Cs、Ba、Mg、Ca和Zn，及平衡離子M+之數目是 由特定電荷決定，使得形成整體中性的式(3”)化合物。
  15. 一種N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)苯基]烷基磺醯胺之製法，其係使用如申請專利範圍第14項之式(3)化合物或其鹽(3”)。
  16. 一種製備N-烷基-N-[2-(1,3,5-三嗪-2-基羰基)-苯基]烷基磺醯胺之方法，其係使用如申請專利範圍第14項之式(3)化合物或其鹽(3”)。
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