BR112013016028B1 - Oxindóis substituídos por triazinila, seus usos e seu processo de produção - Google Patents

Abstract

oxindóis substituídos por triazinila, seus usos e seu processo de produção a presente invenção se refere a um processo para a produção de oxindóis substituídos por triazinila da fórmula (3) e seus sais através da reação de um oxindol (1) com uma triazina (2) na presença de um carbonato, de um hidróxido, de um fosfato ou de uma mistura de vários dos compostos mencionados acima, bem como os compostos da fórmula geral (3) e seus sais (3") e o uso de ambos para a produção de preparados para proteger plantas.

Description

DESCRIÇÃO [001] O presente pedido se refere a processos aperfeiçoados para a produção de oxindóis substituídos por triazinila e seu uso como produtos intermediários para a síntese de produtos químicos finos e de substâncias ativas na área da agricultura.

[002] Oxindóis substituídos na posição 3 representam um motivo estrutural importante em uma série de substâncias naturais e substâncias farmaceuticamente eficazes. Alguns desses compostos mostram atividade biológica contra diversos quadros clínicos e têm, por exemplo, propriedades antitumorais ou anti-HIV (Ding e outros, J. Med. Chem. 2006, 49, 3432; Jiang e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2105).

[003] Um outro subgrupo dos oxindóis substituídos heteroaromaticamente na posição 3 são os 3-triaziniloxindóis (3-(1,3,5-triazin-2-il)-

1,3-di-hidro-2H-indol-2-onas. A produção desses compostos designados com a denominação comum como 3-triaziniloxindóis, é objetivo da presente invenção.

[004] Sabe-se, que um hidrogênio ligado a uma estrutura de carbono aromática, heteroaromática ou a uma alifática, pode ser trocado por substituintes funcionais, que podem igualmente ser aromáticos, heteroaromáticos ou alifáticos.

[005] É interessante, nesse caso, que as condições de reação para a substituição do hidrogênio na posição 3 de oxindóis, dependendo da natureza dos substituintes, são diferentes. De forma correspondente, as condições de reação para a troca por radicais alifáticos, aromáticos e heteroaromáticos foram pesquisadas e desenvolvidas independentemente umas das outras.

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2/47 [006] Às reações-padrão da substituição de oxindóis na posição 3 pertence a troca de hidrogênio por substituintes alifáticos (Science of Synthesis, 10 (2000), página 600).

[007] A troca por substituintes aromáticos em presença de paládio foi descrita por Taylor e outros (J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 9900-9901), bem como por Altman e outros (J. Am. Chem. Soc. 2008, 130 (29), 9613 - 9620) bem como por Durbin e outros. (Org. Lett., 2008, 10 (7), 1413-1415).

[008] A síntese de oxindóis substituídos, nos quais o hidrogênio foi trocado por substituintes de 6 anéis heteroaromáticos, é igualmente descrita. Por exemplo, aqui são mencionadas a substituição na posição 3 de N-metiloxindol com uma piridazina substituída (Shen e outros, Org. Lett., 2006, 8, 1447 - 1450), a produção de 3-(quinazolin-4il-oxindóis substituídos (US 6265411), a substituição na posição 3 de oxindol com quinazolinas substituídas em uma fase sólida (Hennequin e outros, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3881 - 3884), a substituição com piridinas substituídas ou N-óxidos de piridina (por exemplo, US 2009/291982, WO 2007/89193, WO 2005/27823, WO 2003/82853), a produção de 3-(pirimidin-4-il)-oxindóis substituídos (WO 2006/136606, WO 2003/82853, US 2007/281949) ou a produção de 3-(2Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-oxindóis substituídos (US 2007/281949).

[009] De acordo com o esquema 1, os 3-triazinoxindóis podem ser obtidos através da troca de um átomo de hidrogênio na posição 3 de um oxindol (1) opcionalmente substituído com uma triazina (2) opcionalmente substituída, a qual carrega um grupo de partida adequado, em presença de uma base adequada.

Esquema 1 - Síntese de 3-trjazjnjloxjndójs:

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(1) = oxindol (2) = triazina com X como grupo de partida

B = base [0010] Nesse caso, sabe-se que a etapa da desprotonização do oxindol importante para a troca do hidrogênio pode ser especificamente influenciada pela seleção do substituinte R³.

[0011] Às reações publicadas no estado da técnica mencionado acima é comum, que o oxindol usado é inicialmente desprotonizado com uma base forte e, em seguida, é acrescentado o componente heterocíclico, tipicamente como composto de cloro.

[0012] Para a desprotonização utilizam-se no estado da técnica bases fortes, sensíveis à água, tais como hexametildissilazano de sódio ou di-isopropilamida de sódio (LDA), hidreto de sódio ou hidreto de lítio.

[0013] De forma desvantajosa, o uso das bases hidreto de sódio e hidreto de lítio leva à formação de quantidades equimolares de hidrogênio elementar. Além disso, os solventes usados nesse contexto com as bases devem ser dispendiosamente secada antes de seu uso.

[0014] Uma copulação análoga - análoga à copulação de oxindóis com quinolinas descrita no WO 2005/061519, na qual N-óxidos de quinolina são usados em presença de anidrido de ácido acético - com triazinas da Fórmula (2), não é conhecida.

[0015] No esquema 2 está resumido um processo conhecido para a produção de 3-triaziniloxindóis substituídos. Esses são caracterizados pelo fato, de carregarem um substituinte de nitrogênio no anel triaPetição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 10/66

4/47 zina. A síntese é publicada nos US 2004/116388, WO 2002/083654 e

WO 2001/025220.

Esquema 2 - Síntese de 3-tnazinjloxjndójs substituídos por N:

[0016] Como componente contendo triazina na reação de acordo com o esquema 2, foi usada uma 4-cloro-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amina substituída. A reação foi efetuada através da desprotonização do oxindol usado em DMF/THF com hidreto de sódio, seguida da adição do componente triazina e subsequente agitação da mistura de reação a 80°C.

[0017] De forma vantajosa, os rendimentos obtidos nessa síntese conhecida são apenas de 2,5% ou 7% para os oxindóis não substituídos no nitrogênio (R² = H) e de 29% para o N-metiloxindol (R² = Me).

[0018] As desvantagens do processo descrito referem-se, além dos rendimentos muito baixos, também ao uso de bases fortes, tal como hidreto de sódio, que levam à formação de quantidades equimolares de hidrogênio elementar, que tecnicamente são de difícil manuseio. Por conseguinte, o processo descrito não uma solução viável para a escala técnica (industrial).

[0019] No processo para a produção de 3-triaziniloxindóis substituídos, descrito nO US 2004/116388 para o composto com o número

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380, para um equivalente do componente oxindol utiliza-se apenas 0,4 equivalente do componente triazina. Em relação ao componente oxindol, isso pode levar meramente a um rendimento teórico máximo de 40%. Um aumento do rendimento pode ser obtido usando um excesso de oxindol. Visto que o componente oxindol, dependendo da amostra de substituição, pode ser o eduto antes mais valioso, essa condução de reação usando um excesso 2,5 vezes maior de oxindol em escala técnica, é considerada desvantajosa.

[0020] Já foi apontado para o fato, de que as condições de reação para a troca do hidrogênio na posição 3 de oxindóis por substituintes alifáticos, aromáticos e heteroaromáticos deveriam ser estabelecidas em cada caso independentes umas das outras, porque o tipo dos substituintes a serem introduzidos pode influenciar fortemente a reação.

[0021] O mesmo parece se aplicar, por seu lado, à outra ramificação, isto é, à outra substituição desses substituintes, em particular, a outra substituição dos substituintes heteroaromáticos.

[0022] Assim, no estado da técnica não é descrita qualquer síntese tecnicamente adequada de 3-triaziniloxindóis, que carregam substituintes alquila ou alcóxi no anel triazina.

[0023] A aplicação dos processos de produção conhecidos até agora na síntese de 3-triaziniloxindóis, que carregam substituintes alquila ou alcóxi no anel triazina, não fornece quaisquer resultados satisfatórios em escala técnica (industrial).

[0024] Para fins de comparação, as condições descritas no US 2004/116388 foram aplicadas na reação de 7-flúor-1,3-di-hidro-2Hindol-2-ona (exemplo 1, variante F) ou 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (exemplo 2 variante B) com 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina.

[0025] Nesse caso, verifica-se que os rendimentos obtidos, em cada caso com base no componente oxindol, são apenas de 39%

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6/47 (exemplo 1 variante F) ou são apenas de 34% (exemplo 2 variante B). Se essas condições são aplicadas na reação dos edutos em uma proporção tecnicamente vantajosa, a saber, 1 equivalente do componente oxindol com 1,2 equivalente do componente triazina, então os rendimentos obtidos são de 39% (exemplo 1 variante G) ou de 30% (exemplo 2 variante C).

[0026] Em Organic Letters (2010) 2302-2309, nas reações de arilação descritas na tabela 4 utiliza-se como eduto, em cada caso, 3feniloxindol, portanto, um oxindol, que carrega um substituinte fenila na posição 3. Esse 3-feniloxindol é arilado com derivados de clorobenzeno pobres em elétrons e 5-halo-oxazóis na presença de carbonato de césio na posição 3.

[0027] Como é sabido, a acidez de grupos metila ou grupos metileno através da troca de um substituinte de hidrogênio por um substituinte fenila, via de regra, aumenta muito. Essa leva a um valor pKa inferior em várias ordens de grandeza do ou dos substituintes de hidrogênio remanescentes no grupo metila ou no grupo metileno.

[0028] Em uma série de publicações são encontrados exemplos correspondentes, nos quais são descritos valores pKa de compostos orgânicos e inorgânicos em água ou em solventes orgânicos, tal como dimetilsulfóxido. Os valores pKa em solventes orgânicos foram ou medidos diretamente ou extrapolados por outros métodos. Assim, em Acc. Chem. Res. 1988, 21, 456 na tabela II para 4-metilpiridina foi indicado um valor pKa de 35 (extrapolado para DMSO) e para 4benzilpiridina um valor pKa de 26,7 (em DMSO). Do mesmo modo, em Acc. Chem. Res. 1988, 21,456 na tabela II para (metilsulfanil)benzeno é indicado um valor pKa de 42 (extrapolado para DMSO), para benzilsulfanil)benzeno, um valor pKa de 30,8 (em DMSO) e para difenilmetil-fenilsulfeto, um valor pKa de 26,8 (em DMSO). Para oxindol em Acc. Chem. Res. 1988, 21,456 na tabela II é indicado um valor pKa de 18,2

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7/47 (em DMSO).

[0029] Nos exemplos mencionados, o aumento da acidez de grupos metila ou grupos metileno em várias ordens de grandeza é muito nítido através da troca de um substituinte de hidrogênio por um substituinte de fenila.

[0030] Nos exemplos do presente pedido, como edutos, foram usados somente oxindóis, que carregam dois átomos de hidrogênio na posição 3. Em Organic Letters (2010) 2306-2309, são usados, ao contrário, 3-feniloxindóis como edutos. Os edutos distinguem-se, dessa maneira, em sua acidez. Oxindóis, que carregam dois átomos de hidrogênio na posição 3, são menos ácidos do que o 3-feniloxindol usado em Organic Letters (2010) 2306-2309 nas reações da tabela.

[0031] Portanto, não surpreende, que nos exemplos da literatura, nos quais são descritas reações de arilação em oxindóis não substituídos na posição 3, são usadas bases fortes, tais como hidreto de sódio. O fato de que também para oxindóis, que carregam um substituinte na posição 3, que reduz a acidez em solventes não aquosos em várias ordens de grandeza, podem ser usadas bases mais fracas, tais como carbonato de césio, para a desprotonização, era esperado pelo técnico e confirmado em Organic Letters (2010) 2306-2309.

[0032] Contudo, para o técnico é surpreendente, que de acordo com o ensino da invenção, uma reação de arilação em oxindóis não substituídos na posição 3 (oxindóis que apresentam dois hidrogênios na posição 3), contra as expectativas, também é possível com bases mais fracas, tais como carbonato de potássio ou hidróxido de sódio em bons rendimentos.

[0033] Para testar a aplicabilidade das condições descritas em Organic Letters (2010) 2306 (suplemento página S-12 General Procedure) para a arilação de 3-ariloxindóis com derivados de clorobenzeno pobres em elétrons e 5-halo-oxazóis (tabela 4 em Organic Letters

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8/47 (2010) 2306) também quando são usadas clorotriazinas, a 3-fenil-1,3di-hidro-2H-indol-2-ona foi reagida com 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5triazina em N,N-dimetilformamida na presença de carbonato de césio (vide exemplo 10). Visto que a reação decorreu muito rápido também à temperatura ambiente, dispensou-se uma temperatura elevada e um tempo de reação prolongado. O produto contido na mistura de reação foi purificado por meio de cromatografia em coluna. Uma elucidação estrutural por meio de RMN-2D confirma, que no caso do produto obtido, contudo, não se trata do produto arilado na posição 3 (3-(4,6dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-3-fenil-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona), mas sim, do produto arilado por O (2-[(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)oxi]-3-fenil1H-indol).

[0034] Na sequência, outra vez para fins de comparação, as condições descritas em Organic Letters (2010) 2306 (suplemento página S-12 General Procedure) foram aplicadas para a arilação igualmente usando clorotriazinas e, de fato, para a arilação de um oxindol não substituído na posição 3. Para isso, a 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2ona foi reagida em N,N-dimetilformamida com 2-cloro-4,6-dimetóóxi1,3,5-triazina na presença de carbonato de césio (exemplo 1 variante H). Contudo, como produto de reação, o composto do título arila na posição 3 foi obtido com somente 22% de rendimento. Como produtos principais no sólido isolado, bem como na lixívia-mãe concentrada, foram obtidos produtos várias vezes arilados. Por meio de análise de HPLC também pôde ser mostrado, que o oxindol usado como eduto não estava completamente reagido.

[0035] Dessa maneira, o processo descrito em Organic Letters (2010) 2306 (suplemento página S-12 General Procedure) não é adequado, para produzir 3-triaziniloxindóis em escala técnica, pelo menos, quando a 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina é usada como reagente de arilação.

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9/47 [0036] O objetivo da invenção consiste, diante desse fundamento, na disponibilização de um processo aperfeiçoado, que em escala técnica permite uma produção simplifica de 3-triaziniloxindóis em comparação com processos conhecidos, ao mesmo tempo com melhor rendimento total.

[0037] Surpreendentemente foi verificado, que as bases mais fracas carbonato de potássio ou carbonato de sódio, bem como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário ou hidróxido de terc-alquilamônio, bem como fosfato de potássio (K3PO4), K2HPO4 ou fosfato de sódio ou misturas consistindo em pelo menos duas das bases mencionadas acima, são adequadas para resolver 0 objetivo.

[0038] As bases mencionadas apresentam a vantagem, de serem adequadas para 0 uso em escala técnica, visto que elas não são decomponíveis particularmente na presença de água, bem como não produzem quaisquer quantidades equimolares de hidrogênio e, ao mesmo tempo, levam a um rendimento total nitidamente melhor.

[0039] Dessa maneira, 0 objetivo é resolvido por um processo para a produção de compostos da Fórmula (3)

[0040] R^1a até R^1d independentemente um do outro, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, bem como de [0041] (Ci-Ce)-alquila, em que 0 radical alquila é ramificado ou não ramificado e é não substituído ou substituído por um ou mais substi

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10/47 tuintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, [0042] (C3-C7)-cicloalquila, em que o radical cicloalquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alquila ou (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alcóxi, [0043] (C1-C6)-alcóxi, em que o radical alcóxi é ramificado ou não ramificado e é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, [0044] (C3-C7)-cicloalcóxi, em que o radical cicloalcóxi é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi, [0045] (C1-C6)-alquiltio, em que o radical alquiltio é ramificado ou não ramificado e é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi, [0046] (C3-C7)-cicloalquiltio, em que o radical cicloalquiltio é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi e [0047] fenila ou 1-naftila ou 2-naftila ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros com 1 a 2 heteroátomos, em que os heteroátomos independentemente um do outro, são selecionados do grupo consistindo em O ou N e em que o radical arila ou heteroarila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, (C1-C4)-alquila, (C1C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)-alquiltio e [0048] R² representa hidrogênio, [0049] (C1-C6)-alquila, em que o radical alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo

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11/47 consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila ou [0050] benzila, em que a benzila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, (Ci-C4)-alquila, (Ci-C4)-alcóxi ou (C3C7)-cicloalquila ou (Ci-C4)-alquiltio, bem como de COOR^a, em que R^a representa um radical (Ci-C4)-alquila e -CONR^b’R^b, em que R^b’ e R^b cada um independentemente um do outro, representa (Ci-C4)-alquila, sendo que dois substituintes cada no átomo de N juntos formam opcionalmente um anel não substituído ou substituído, [0051] R³ representa hidrogênio, [0052] R⁴ e R⁵ independentemente um do outro, representam cada [0053] hidrogênio, [0054] (Ci-Cs)-alquila, em que 0 radical alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, [0055] (Ci-Cej-alcóxi, em que 0 radical alcóxi é ramificado ou não ramificado e é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, [0056] em que um oxindol (1) na qual [0057] R^1a até R^1d, bem como R² e R³ são definidos tal como na

Fórmula (3), é reagido em um solvente com uma triazina (2)

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^{ * ι na qual [0058] R⁴ e R⁵ são definidos tal como na Fórmula (3) e [0059] X como grupo de partida, representa Cl, Br, I, alcóxi, alquilsulfonila, (alquilsulfonil)óxi, haloalquilsulfonila, fenilsulfonila ou tolueno-4-sulfonila, [0060] caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada na presença de

- carbonato de potássio ou carbonato de sódio,

- hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário ou hidróxido de terc.alquilamônio,

- fosfato de potássio (K3PO4), hidrogenofosfato de potássio (K2HPO4) ou fosfato de sódio ou

- em uma mistura compreendendo pelo menos duas das bases mencionadas acima.

[0061] Desde que nesse pedido se faça referência a um oxindol, entende-se um dos compostos compreendidos pela Fórmula geral (1). Os oxindóis (1) usados como edutos

(D [0062] na qual os radicais R^1a até R^1d, R² e R³ são definidos tal como acima, são conhecidos ou podem ser preparados aplicando os processos conhecidos pelo técnico. Desde que nesse pedido se faça

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13/47 referência a uma triazina ou a um componente triazina, entende-se um dos compostos compreendidos pela Fórmula geral (2). As triazinas (2) igualmente usadas como edutos

Í2) [0063] na qual R⁴, R⁵ e X são definidos tal como acima, são igualmente conhecidos ou podem ser preparados aplicando os processos conhecidos pelo técnico.

[0064] Com respeito aos compostos de acordo com a invenção, as designações usadas acima e mais abaixo são esclarecidas em resumo. Essas são comuns ao técnico e têm, em particular, os significados esclarecidos a seguir:

[0065] A designação halogênio representa, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Se essa designação é usada para um radical, então halogênio representa, por exemplo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0066] Alquila representa um radical hidrocarboneto saturado, de cadeia aberta linear ou ramificada.

[0067] A expressão (Ci-Cej-alquila representa uma abreviação para alquila com um a 4 átomos de carbono de acordo com a especificação de faixa para átomos de carbono, isto é, compreende os radicais metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metilpropila ou terc.-butila. Radicais alquila gerais com uma maior faixa especificada de átomos de carbono, por exemplo, (Ci-Cej-alquila, compreendem correspondentemente também radicais alquila em cadeia linear ou ramificada com um número maior de átomos de carbono, isto é, de acordo com o exemplo, também os radicais alquila com 5 e 6 átomos

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14/47 de carbono.

[0068] Cicloalquila representa um sistema de anel carbocíclico, saturado com preferencialmente 3-8 átomos de carbono no anel, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. No caso da cicloalquila opcionalmente substituída, são compreendidos sistemas cíclicos com substituintes, em que são compreendidos também substituintes com uma ligação dupla no radical cicloalquila, por exemplo, um grupo alquilideno, tal como metilideno. No caso da cicloalquila opcionalmente substituída, são compreendidos também sistemas alifáticos policíclicos, tais como, por exemplo, biciclo[1,1,0]butan-1-ila, biciclo[1,1,0]butan-2-ila, biciclo[2,1,0]pentan-1-ila, biciclo[2,1,0]pentan-2ila, biciclo[2,1,0]pentan-5-ila, biciclo[2,2,1]hept-2-ila (norbornila), adamantan-1-ila e adamantan-2-ila.

[0069] No caso de cicloalquila substituída, são compreendidos também sistemas alifáticos espirocíclicos, tais como, por exemplo, espiro[2,2]pent-1-ila, espiro[2,3]hex-1-ila, espiro[2,3]hex-4-ila, 3espiro[2,3]hex-5-ila.

[0070] Arila representa um sistema aromático mono-, bi- ou policíclico com preferencialmente 6 a 14, em particular, 6 a 10 átomos de carbono no anel, por exemplo, fenila, naftila, antrila, fenantrenila e similar, preferencialmente fenila.

[0071] Pelo termo arila opcionalmente substituída são compreendidos também sistemas policíclicos, tais como tetrahidronaftila, indenila, indanila, fluorenila, bifenilila, sendo que o ponto de ligação é no sistema aromático.

[0072] Do esquema acima, arila é geralmente compreendida também pelo termo fenila opcionalmente substituída.

[0073] Alcóxi representa um radical alquila ligado através de um átomo de oxigênio, alquenilóxi representa um radical alquenila ligado através de um átomo de oxigênio, alquinilóxi representa um radical al

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15/47 quinila ligado através de um átomo de oxigênio, cicloalquilóxi representa um radical cicloalquila ligado através de um átomo de oxigênio e cicloalquenilóxi representa um radical cicloalquenila ligado através de um átomo de oxigênio. Alquiltio representa um radical alquila ligado através de um átomo de enxofre, alqueniltio representa um radical alquenila ligado através de um átomo de enxofre, alquiniltio representa um radical alquinila ligado através de um átomo de enxofre, cicloalquiltio representa um radical cicloalquila ligado através de um átomo de enxofre e cicloalqueniltio representa um radical cicloalquenila ligado através de um átomo de enxofre.

[0074] Haloalquila, -alquenila e -alquinila representam alquila, alquenila ou alquinila substituída parcial ou completamente por átomos de halogênio iguais ou diferentes, por exemplo, monohaloalquila (= mono-halogenoalquiila), tais como CH2CH2Cl, CH2CH2F, CHClCH3, CHFCH3, CH2Cl, CH2F; perhaloalquila, tais como CCh ou CF3 ou CF2CF3; poli-haloalquila, tais como CHF2, CH2F, CH2CHFCl, CHCb, CF2CF2H, CH2CF3; haloalcóxi é, por exemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCF2CF3, OCH2CF3 e OCH2CH2Cl; o correspondente se aplica à haloalquenila e outros radicais substituídos por halogênio.

[0075] Com a definição é substituído com um ou mais radicais são entendidos, caso não seja definido de outro modo, independentemente um do outro, um ou vários radicais iguais ou diferentes, em que dois ou mais radicais em um ciclo como corpo básico podem formar um ou mais anéis.

[0076] Radicais substituídos, tais como um radical alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, fenila, benzila, heterociclila e heteroarila substituídos representam, por exemplo, um radical substituído derivado de um corpo básico não substituído, sendo que os substituintes representam, por exemplo, um ou mais, preferencialmente 1, 2 ou 3 radicais do grupo halogênio, alcóxi, alquiltio, hidróxi, amino, nitro, carbóxi

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16/47 ou um grupo equivalente ao grupo carbóxi, ciano, isociano, azido, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, formila, carbamoila, mono- e dialquilaminocarbonila, amino substituído, tal como acilamino, mono- e dialquilamino, trialquilsilila e cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, sendo que cada um dos grupos cíclicos mencionados por último também pode estar ligado através de heteroátomos ou grupos funcionais divalentes, tais como nos radicais alquila mencionados e alquilsulfinila, em que são compreendidos os dois enantiômeros do grupo alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilfosfinila, alquilfosfonila e, no caso de radicais cíclicos (= corpos básicos cíclicos), também alquila, haloalquila, alquiltioalquila, alcoxialquila, mono- e dialquilaminoalquila opcionalmente substituída e hidroxialquila.

[0077] No termo radicais substituídos, tal como alquila substituída e assim por diante, são incluídos como substituintes, além dos radicais saturados contendo hidrocarboneto mencionados, os correspondentes radicais alifáticos e aromáticos insaturados, tais como alquenila, alquinila, alquenilóxi, alquinilóxi, alqueniltio, alquiniltio, alqueniloxicarbonila, alquiniloxicarbonila, alquenilcarbonila, alquinilcarbonila, mono- e dialquenilaminocarbonila, mono- e dialquinilaminocarbonila, mono- e dialquenilamino, mono- e dialquinilamino, trialquenilsilila, trialquinilsilila, cicloalquenila opcionalmente substituída, cicloalquinila opcionalmente substituída, fenila, fenóxi e assim por diante. No caso de radicais cíclicos substituídos com frações alifáticas no anel, também são compreendidos sistemas cíclicos com seus substituintes, que estão ligados ao anel com uma dupla ligação, por exemplo, são substituídos com um grupo alquilideno, tal como metilideno ou etilideno ou com um grupo oxo, grupo imino ou grupo imino substituído.

[0078] Os respectivos radicais não substituídos ou substituídos podem ser ramificados ou não ramificados. Assim, por exemplo, um

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17/47 radical designado com C4-alquila, além do radical butila não ramificado, compreende todos os outros isômeros C4, entre esses, também ferc-butila.

[0079] Quando dois ou mais radicais formam um ou mais anéis, então esses podem ser carbocíclicos, heterocíclicos, saturados, parcialmente saturados, insaturados, por exemplo, também aromáticos e opcionalmente mais substituídos. Os anéis anelados são preferencialmente 5 ou 6 anéis, de modo particularmente preferido são ciclos benzocondensados.

[0080] O núcleo do processo de acordo com a invenção consiste na reação dos edutos da Fórmula (1) e (2) na presença de bases, as quais se destacam pelo fato, de que elas não se decompõem na presença de água e, além disso, durante a reação, não liberam hidrogênio (H2).

[0081] Algumas bases muito fortes ou moderadamente fortes, tal como, por exemplo, hidreto de sódio (NaH), reagem em água sob decomposição e, por isso, não são adequadas para a aplicação técnica. Bases com essas desvantagens são manipuláveis com segurança apenas em escala laboratorial. Para a aplicação técnica, isto é, industrial, as bases fortes, tal como NaH, portanto, não são adequadas.

[0082] Na reação de acordo com a invenção, utilizam-se preferencialmente como base

- carbonato de potássio ou carbonato de sódio, bem como

- hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário ou hidróxido de terc-alquilamônio, bem como

- fosfato de potássio (K3PO4), K2HPO4 ou fosfato de sódio ou

- misturas de pelo menos duas das bases mencionadas acima.

[0083] Os carbonatos, hidróxidos e fosfatos mencionados têm,

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18/47 comparados com as bases fortes, tal como, por exemplo, hidreto de sódio, a vantagem essencial, de serem tecnicamente (industrialmente) adequados, visto que em seu uso não se formam quaisquer quantidades equimolares de hidrogênio e as bases mais fracas mencionadas também não se decompõem na presença de água.

[0084] Bases particularmente preferidas são carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou uma mistura de pelo menos dois componentes de pelo menos um dos dois carbonatos: carbonato de potássio e carbonato de sódio, bem como de pelo menos um dos hidróxidos: hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio.

[0085] As quatro misturas de dois componentes particularmente preferidas, referem-se, dessa maneira, às misturas consistindo em carbonato de potássio e hidróxido de potássio, carbonato de potássio e hidróxido de sódio, carbonato de sódio e hidróxido de potássio, bem como à mistura consistindo em carbonato de potássio e hidróxido de sódio.

[0086] Além disso, são concebíveis, naturalmente, outras misturas, que contêm cada uma mais do que duas das bases mencionadas acima como sendo particularmente preferidas para a reação.

[0087] Visto que as bases usadas de acordo com a invenção contêm água ou produzem ou podem liberar água, contudo, hidrolisam facilmente as triazinas (2) na presença de água, deve ser considerado como surpreendente, que as bases usadas de acordo com a invenção puderam ser comprovadas, de tudo, como adequadas para a resolução do objetivo.

[0088] Em uma forma de concretização preferida do processo de acordo com a invenção, os radicais R^1a até R^1d nos compostos das Fórmulas (3) e (1), independentemente um do outro, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, bem coPetição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 25/66

19/47 mo de [0089] (Ci-C6)-alquila, em que o radical alquila é ramificado ou não ramificado e é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor e cloro e [0090] (C3-C7)-cicloalquila, em que o radical cicloalquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alquila ou (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alcóxi.

[0091] Em uma forma de concretização particularmente preferida, os radicais R^1a até R^1d nos compostos das Fórmulas (3) e (1), independentemente um do outro, são selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro e trifluormetila (CF3), trifluormetóxi (O-CF3) e metóxi (OMe).

[0092] Em uma forma de concretização particularmente mais preferida, o radical R^1a representa flúor ou cloro, isto é, os compostos das Fórmulas (3) e (1) são substituídos na posição 7 por flúor (7-flúor) ou cloro (7-cloro).

[0093] Do mesmo modo, os compostos das Fórmulas (3) e (1), que são substituídos na posição 5 por flúor (5-flúor), isto é, o radical R^1c representa flúor (vide o exemplo 5), são particularmente mais preferidos.

[0094] Muito particularmente preferidos são, além disso, também compostos das Fórmulas (3) e (1), que na posição 7 são substituídos por flúor (7-flúor) e, ao mesmo tempo, na posição 5 por flúor (5-flúor), isto é, os radicais R^1a e R^1c representam flúor (vide o exemplo 3).

[0095] Em uma outra forma de concretização particularmente preferida, o radical R² nas Fórmulas (3) e (1) representa

- hidrogênio ou respectivamente

- metila, etila e benzila não substituída.

[0096] Em uma forma de concretização particularmente mais pre

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20/47 ferida, o nitrogênio na posição 1 dos compostos das Fórmulas (3) e (1) são não substituídos, isto é, o radical R² é hidrogênio.

[0097] No contexto da invenção, é preferível, que a mistura de reação, a partir da qual pode ser obtido o produto da Fórmula (3) com R³ = H, seja acidificada através da adição de ácido ou de uma mistura de ácidos, em particular, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético ou ácido fórmico, em uma concentração tecnicamente relevante, em seguida, o solvente orgânico seja destilado inteira ou parcialmente e o resíduo seja filtrado. O produto sólido assim obtido pode ser lavado com solventes adequados.

[0098] Além disso, é particularmente preferido, que a mistura de reação, a partir da qual pode ser obtido o produto da Fórmula (3) com R³ = H, seja acidificada através da adição de ácido clorídrico ou ácido sulfúrico em uma concentração tecnicamente relevante, ácido acético ou ácido fórmico e adicionalmente seja acrescentado um outro solvente orgânico e o resíduo seja filtrado. O produto sólido assim obtido pode ser lavado com solventes adequados.

[0099] Está no contexto da invenção, que à mistura de reação, a qual contém produtos da Fórmula (3), seja acrescentada antes ou ao acidificar, uma quantidade adequada de desespumante, para evitar uma espumação indesejada da mistura de reação.

[00100] Em uma forma de concretização particularmente preferida, os radicais R⁴ e R⁵ nas Fórmulas (2) e (3) independentemente um do outro, representam cada (C1-C4)-alquila não substituída e (C1-C4)alcóxi não substituído.

[00101] Particularmente ainda mais preferidos são compostos das Fórmulas (2) e (3), nos quais os radicais R⁴ e R⁵ respectivamente independentemente um do outro, representam metóxi, etóxi, metila, etila.

[00102] Em uma forma de concretização particularmente preferida,

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21/47 o grupo de partida X é um cloro.

[00103] Um aspecto importante se refere à escolha do solvente no qual a reação é efetuada. A reação pode ser efetuada em

- um solvente polar ou

- em um solvente apolar ou

- em uma mistura de um solvente polar ou apolar.

[00104] Como solventes apolares podem ser usados

- haloalcanos, em particular, diclorometano ou dicloroetano; ou

- compostos aromáticos, em particular, tolueno, xileno ou clorobenzeno.

[00105] Como solventes polares podem ser usados

- cetonas, em particular, acetona, butanona, 2metilbutanona;

- nitrilas, em particular, acetonitrila, butironitrila, isobutilnitrila;

- amidas, em particular, N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida,

- formamida, N-metilformamida, N-metilpirrolidona;

- sulfóxidos e sulfonas, por exemplo, dimetilsulfóxido, dimetilsulfonas, sulfolano;

- éteres, em particular dioxano, 2-metiltetrahidrofurano,

- éter metilciclopentílico, éter terc-butilmetílico ou tetrahidrofurano; ou

- ésteres, em particular, acetato de etila, acetato de n-butila ou acetato de isopropila.

[00106] Os solventes polares mencionados podem ser usados ou individualmente ou em misturas com outros solventes, preferencialmente com outros solventes orgânicos polares ou com água. Nesse caso, não é impossível que a reação seja efetuada também em água

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22/47 como único solvente.

[00107] De modo particularmente preferido, a execução do processo é sem o uso de água como solvente.

[00108] O processo para a produção de compostos da Fórmula (3) de acordo com a invenção baseia-se no fato, de que o oxindol (1 equivalente) é reagido em um solvente adequado com o componente triazina e a base. Nesse caso, o componente triazina é preferencialmente usado em excesso (1,1 a 1,4 equivalente, preferencialmente 1,1 a 1,25 equivalente).

[00109] A base é usada equimolar ou em excesso. Se R² = H, a base é usada com 2 a 3 equivalentes, preferencialmente com 2,2 a 2,6 equivalentes.

[00110] Todos os reagentes podem ser acrescentados à mistura de reação em forma pura ou pré-misturados uns com os outros ou dissolvidos ou suspensos em um solvente ou em uma mistura de solventes.

[00111] Para bons rendimentos de produto, foi verificado que pode ser vantajoso levar inicialmente o oxindol à reação com a base (quantidade total ou quantidade parcial) em um solvente adequado e, em seguida, acrescentar o componente triazina e opcionalmente uma quantidade adicional desse ou de uma outra base ou de uma mistura de diferentes bases em uma ou mais porções.

[00112] Uma outra variante de adição consiste em que o oxindol e o componente triazina são previamente introduzidos em um solvente adequado e a base ou a mistura de diferentes bases é parceladamente acrescentada.

[00113] A adição dos reagentes pode ser efetuada em uma porção ou em várias porções durante um período de tempo de até 24 horas, preferencialmente de até 6 horas, em particular, de 0,05 a 6 horas.

[00114] A temperatura de reação encontra-se na faixa de -20^oC a 150^oC, preferencialmente na faixa de -10^oC a 90^oC.

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23/47 [00115] Opcionalmente, a reação pode ser efetuada sob pressão. [00116] No decorrer da reação, pode ser acrescentado mais solvente, para permitir uma melhor mistura dos reagentes.

[00117] Dependendo das condições de reação usadas, o tempo de pós-agitação depois da adição de todos os reagentes encontra-se na faixa de até 48 horas, preferencialmente 0,05 a 24 horas.

[00118] O processamento e isolamento do produto desejado da Fórmula (3) pode ser efetuado de diferentes maneiras, por exemplo, dependendo de qual solvente é usado ou se no caso do produto, se trata de um sólido ou de um líquido.

[00119] O objetivo da invenção são também compostos da Fórmula (3)

[00120] que podem ser obtidos, por exemplo, por meio do processo de acordo com a invenção descrito acima e seus sais (3),

[00121] na qual respectivamente

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24/47 [00122] R^1a até R^1d independentemente um do outro, são selecionados do gruo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, bem como de [00123] (C1-C6)-alquila, em que o radical alquila é ramificado ou não ramificado e é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, [00124] (C3-C7)-cicloalquila, em que o radical cicloalquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alquila ou (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alcóxi, [00125] (C1-C6)-alcóxi, em que o radical alcóxi é ramificado ou não ramificado e é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, [00126] (C3-C7)-cicloalcóxi, em que o radical cicloalcóxi é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi, [00127] (C1-C6)-alquiltio, em que o radical alquiltio é ramificado ou não ramificado e é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi, [00128] (C3-C7)-cicloalquiltio, em que o radical cicloalquiltio é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi e [00129] fenila ou 1-naftila ou 2-naftila ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros com 1 a 2 heteroátomos, em que os heteroátomos independentemente um do outro, são selecionados do grupo consistindo em O ou N e em que o radical arila ou heteroarila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados

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25/47 do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, (Ci-C4)-alquila, (CiC4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)-alquiltio e [00130] R² representa hidrogênio, [00131] (C1-C6)-alquila, em que o radical alquila é ramificado ou não ramificado e é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila ou [00132] benzila, em que a benzila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi ou (C3C7)-cicloalquila ou (C1-C4)-alquiltio, bem como de COOR⁸, em que R^a representa uma (C1-C4)-alquila e -CONR^b'R^b, Em que R^b' e R^b respectivamente independentemente um do outro, representam uma (C1C4)-alquila, em que respectivamente dois substituintes no átomo de N formam juntos opcionalmente um anel não substituído ou substituído, [00133] R³ representa hidrogênio, [00134] R⁴ e R⁵ independentemente um do outro, representam respectivamente [00135] hidrogênio, [00136] (C1-C6)-alquila, em que o radical alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, [00137] (C1-C6)-alcóxi, em que o radical alcóxi é ramificado ou não ramificado e é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, [00138] sendo que nos sais da Fórmula geral (3) [00139] M representa Li, Na, K, N(R^c)4, com R^c = H ou C1-C6 alquila, Cs, BA, Mg, Ca e Zn e o número dos contraíons M⁺ varia de acordo com a respectiva carga, de modo que se forma um composto inteiraPetição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 32/66

26/47 mente neutro da Fórmula geral (3).

[00140] Das Fórmulas (3) e (3), se aplicável, são compreendidos também todos os estereoisômeros, tautômeros e/ou formas polimorfas, bem como seus sais.

[00141] Particularmente preferidos são compostos das Fórmulas gerais (3), nos quais R³ representa H ou metila.

[00142] Os mais preferidos são os compostos das Fórmulas gerais (3), nos quais R³ representa H.

[00143] Compostos das Fórmulas gerais (3), bem como os compostos da Fórmula geral (3) preparados pelo processo de acordo com a invenção, são adequados como produtos intermediários para a produção de produtos químicos finos e de substâncias ativas da agricultura.

[00144] Compostos da Fórmula (3) e (3) são oxindóis substituídos por triazinila. No seguinte esquema 3, os oxindóis substituídos por triazinila são designados com a Fórmula (5-1).

[00145] O esquema 3 mostra um novo processo de síntese de multiestágios, de acordo com o qual, partindo de uma 3-(alquilsulfanil)-1,3di-hidro-2H-indol-2-ona da Fórmula (7-1) em uma reação com um total de cinco estágios, pode ser preparada uma N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-

2-ilcarbonil)fenil]alcanossulfonamida da Fórmula (4-1), cuja atividade herbicida (vide o WO 2007/031208 A2) e fungicida (vide o WO 2006/008159 A1) já é conhecida há algum tempo.

Esquema 3: Processo de multiestágios para a preparação de Nalquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]-alcanossulfonamidas (41) adequadas para a proteção de plantas, em particular, herbicidas

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27/47 [00146]

(6-1)

Arilação

Oxidação

Alquilação

------->

Sulfonação

O processo de multiestágios para a preparação de N-alquilN-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanossulfonamidas (4-1) consiste nos seguintes estágios parciais:

- redução de 3-(alquilsulfanil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-onas (7-1) não substituídas ou substituídas para 1,3-di-hidro-2H-indol-2 onas (6-1) não substituídas ou substituídas. Esse processo é possível em escala industrial e está descrito no pedido de patente com o núme ro de pedido EP 10162381.7.

- Arilação de 1,3-di-hidro-2H-indol-2-onas (6-1) não substituídas ou substituídas para oxindóis substituídos por triazinila (5-1). Esse processo é possível em escala industrial e está descrito no presente pedido de patente.

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- Sulfonilação de oxindóis substituídos por triazinila (5-1) para 3-triaziniloxindóis substituídos por N-sulfonila (2-1). Esse processo é possível em escala industrial e está descrito no pedido de patente com o número de pedido EP 1115987751.

- Abertura de anel oxidativo de 3-triaziniloxindóis substituídos por N-sulfonila (2-1) para 2-(triazinilcarbonil)sulfonanilideno (1-1). Esse processo é possível em escala industrial e está descrito no pedido de patente com o número de pedido DE 102011086382.6.

- Alquilação de 2-(triazinilcarbonil)sulfonanilideno (1-1) para N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanossulfonamidas (4-1). Esse processo é descrito no pedido de patente com o número de pedido WO 2006/008159 A1.

[00147] O novo processo de multiestágios representado no esquema 3 destaca-se em relação aos processos acima conhecidos para a preparação de N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2ilcarbonil)fenil]alcanossulfonamidas (4-1), bem como de 2(triazinilcarbonil)sulfonanilideno (1-1) pelo fato, de que os compostos oxindol são usados como edutos ou como intermediários. Esse traz a vantagem, de poder ser efetuado em escala industrial comparado com os processos acima conhecidos e, ao mesmo tempo, podem ser obtidos altos rendimentos.

[00148] A viabilidade do processo resumido no esquema 3 é detalhadamente publicado a seguir. A redução, que no esquema 3 se refere ao primeiro estágio de reação do processo com um total de cinco estágios, foi subsequentemente tratada como pré-estágio B) independente. O processo A) subsequentemente descrito em detalhe compreende, dessa maneira, os estágios da arilação, da sulfonilação, da oxidação e da alquilação.

[00149] A) Processo para a preparação de N-alquil-N-[2-(1,3,5triazin-2-ilcarbonil)fenil]alcanossulfonamidas da Fórmula (4-1)

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·, na qual [00150] R^1a até R^1d independentemente um do outro, são selecio nados do gruo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, bem como de [00151] (Ci-Cej-alquila, em que o radical alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, [00152] (C3-C7)-cicloalquila, em que o radical cicloalquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alquila ou (C3-C7)cicloalquila ou (Ci-C4)-alcóxi, [00153] (Ci-Cej-alcóxi, em que 0 radical alcóxi é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, [00154] (C3-C7)-cicloalcóxi, em que 0 radical cicloalcóxi é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alquila ou (Ci-C4)-alcóxi, [00155] (Ci-Cs)-alquiltio, em que 0 radical alquiltio é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alquila ou (Ci-C4)-alcóxi, [00156] (C3-C7)-cicloalquiltio, em que 0 radical cicloalquiltio é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alquila ou (Ci-C4)-alcóxi e

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30/47 [00157] fenila ou 1-naftila ou 2-naftila ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros com 1 a 2 heteroátomos, em que os heteroátomos independentemente um do outro, são selecionados do grupo consistindo em O ou N e em que o radical arila ou heteroarila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, (C1-C4)-alquila, (C1C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)-alquiltio e [00158] R² representa [00159] (C1-C6)-alquila, em que o radical alquila é não substituído ou é inteira ou parcialmente substituído com flúor ou [00160] (C3-C7)-cicloalquila, em que o radical cicloalquila é não substituído ou é inteira ou parcialmente substituído com flúor, [00161] R⁴ e R⁵ independentemente um do outro, representam respectivamente [00162] hidrogênio, [00163] (C1-C6)-alquila, em que o radical alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, [00164] (C1-C6)-alcóxi, em que o radical alcóxi é ramificado ou não ramificado e é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila e [00165] R⁸ representa [00166] (C1-C6)-alquila, em que o radical alquila é não substituído ou é inteira ou parcialmente substituído com flúor ou [00167] (C1-C6)-cicloalquila, (C1-C6)-alquenila ou (C1-C6)alcoxialquila, em cada um dos radicais mencionados é não substituído ou é inteira ou parcialmente substituído com flúor, em que [00168] uma 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona da Fórmula (6-1)

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(6-1) , na qual [00169] R^1a até R^1d são definidos tal como para a Fórmula (4-1), [00170] R³ representa hidrogênio e [00171] R⁷ representa hidrogênio, [00172] é reagida em um primeiro estágio através de

- arilação para um oxindol substituído por triazinila da Fórmula (5-1)

, na qual [00173] R^1a até R^1d e R⁴ e R⁵ são definidos tal como para a Fórmula (4-1) e R³ e R⁷ são definidos tal como para a Fórmula (5-1) [00174] e os produtos de arilação da Fórmula (5-1) são reagidos em um segundo estágio através de

- sulfonilação para 3-triaziniloxindóis substituídos por Nsulfonila da Fórmula (2-1)

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(2-1) ’ na qual [00175] R^1a até R^1d, R², bem como R⁴ e R⁵ são definidos tal como para a Fórmula (4-1) e R³ é definido tal como para a Fórmula (5-1) [00176] e os produtos de sulfonilação da Fórmula (2-1) são reagidos em um terceiro estágio através de

- abertura de anel oxidativo para uma 2-(triazinilcarbonil) sulfonanilida da Fórmula (1-1)

na qual [00177] R^1a até R^1d, R², bem como R⁴ e R⁵ são definidos tal como para a Fórmula (4-1) e os produtos de oxidação da Fórmula (1-1) são reagidos em um quarto estágio através de

- alquilação para uma N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2ilcarbonil) fenil]-alcanossulfonamida da Fórmula (4-1)

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, na qual [00178] R^1a até R^1d, R², bem como R⁴, R⁵ e R⁸ são definidos tal como para a Fórmula (4-1), sendo usado como reagente de alquilação

- X-R⁸, em que X representa cloro, bromo ou iodo e R⁸ é definido tal como acima para a Fórmula (4-1) ou

- (R⁸)2SO4, na qual R⁸ é definido tal como acima para a Fórmula (4-1).

[00179] A sulfonilação é efetuada na presença

- de uma base de imidazol substituída na posição 1 ou

- de uma mistura de bases, que contém pelo menos uma base de imidazol substituída na posição 1.

[00180] Bases de imidazol particularmente preferidas são 1-metil1H-imidazol, 1-butil-1 H-imidazol ou 1-benzil-1H-imidazol, que podem ser usadas individualmente ou na mistura, sendo particularmente preferida a utilização de 1 -metil-1 H-imidazol.

[00181] B) Processo para a preparação de N-alquil-N-[2-(1,3,5triazin-2-ilcarbonil)fenil]-alcanossulfonamidas da Fórmula (4-1), no qual os compostos da Fórmula (6-1) usados como eduto são produzidos em um estágio do processo precedente ao processo para a preparação dos compostos da Fórmula (4-1), no qual, partindo de uma 3(alquilsulfanil)-l ,3-di-hidro-2H-indol-2-ona da Fórmula (7-1)

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ί^{7 1}) , na qual [00182] R^1a até R^1d são definidos tal como para a Fórmula (4-1), [00183] R³ representa hidrogênio, [00184] R⁷ representa hidrogênio e [00185] R⁶ é uma (Ci-Ci4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, benzila ou uma CH2-C(O)O-(Ci-C6)-alquila não substituída ou substituída, [00186] é convertida através de

- redução para uma 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (6-1)

e

[00187] (7-1).

[00188]

R^1a até R^1d, R³ , na qual

R⁷ são definidos tal como para a Fórmula

Na redução,

a) um composto da Fórmula (7-1) é dissolvido ou suspenso em um solvente polar,

b) à solução ou à suspensão é acrescentado um sal contendo enxofre e

c) a mistura de reação é aquecida a uma temperatura, que corresponde no máximo à temperatura de ebulição do solvente polar, sob refluxo.

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35/47 [00189] Como sais contendo enxofre preferem-se particularmente os sais de sódio, selecionados do grupo consistindo em bissulfito de sódio, sulfito de sódio, tionita de sódio, ditionita de sódio e tiossulfato de sódio.

[00190] O efeito herbicida (vide o WO 2007/031208 A2) e fungicida (vide o WO 2006/008159 A1) de N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2ilcarbonil)fenil] alcanossulfonamidas da Fórmula (4-1) é, tal como já citado, conhecido há bastante tempo.

[00191] Dessa maneira, através do esquema 3 e os processos A) e B) comprova-se, que oxindóis substituídos por triazinila da Fórmula (3) são adequados como intermediários para a produção de preparados para proteger plantas, em particular, de herbicidas e fungicidas.

[00192] O objetivo da invenção, por conseguinte, é também o uso dos compostos das Fórmulas (3) ou seus sais (3) preparados de acordo com a invenção, para a produção de substâncias ativas da agricultura ou de produtos intermediários para a produção de produtos químicos finos e substâncias ativas da agricultura, particularmente de preparados para proteger plantas.

[00193] É dada preferência ao uso de compostos das Fórmulas (3) ou seus sais (3) como produtos intermediários para a preparação de N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alquilsulfonamidas.

EXEMPLOS [00194] Os seguintes exemplos esclarecem detalhadamente a invenção, contudo, sem restringir seu objetivo a esses exemplos.

[00195] Nos seguintes exemplos, os dados quantitativos referem-se ao peso, a menos que seja especificamente definido de outra forma (no relatório descritivo foi usado, para esse fim, de maneira análoga, % em peso = percentagem em peso). Para unidades de medida, variáveis físicas e similar, são usadas abreviações convencionais, por exemplo, h = hora(s), mpt = ponto de fusão, l = litro, mL = mililitros, g =

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36/47 grama, min = minuto(s), in vácuo = no vácuo = sob pressão reduzida, d.Th. = percentagem de rendimento de acordo com a teoria.

EXEMPLO 1:

Preparação de 3-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-flúor-1,3-di-hidro-2Hindol-2-ona

O

Variante A:

[00196] 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (100 g) é previamente introduzida em 600 mL de Ν,Ν-dimetilacetamida e resfriada a cerca de 0°C sob resfriamento de gelo/metanol. Uma solução de hidróxido de potássio (43,2 g) e carbonato de potássio (143 g) em 600 mL de água é acrescentada e brevemente agitada. Em seguida, acrescenta-se 2cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina (140,8 g) e pós-enxaguada com 100 mL cada de água e Ν,Ν-dimetilacetamida. O banho de resfriamento é removido, a mistura se aquece a cerca de 30°C. Essa é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois de adicionar 150 mL de tolueno, ajusta-se para pH 3-4 com ácido clorídrico diluído (cerca de 700 ml) e, nesse caso, acrescenta-se um pouco de desespumante (Fluowet PL 80). O sólido é aspirado, lavado três vezes com 250 mL cada e duas vezes com 250 mL cada de heptano e secado no vácuo a 55°C. Obtém-se o composto do título como solido em uma pureza de 96,6% (187,5 g, 95% da teoria).

[00197] LC-MS: M+H = 291 (100%).

[00198] RMN-1H (400 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) = 11,37 (s, 1H),

7,64 (d, 1H), 6,97 (dt, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,05 (s, 6H).

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Variante B:

[00199] 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (100 g) é previamente introduzida em 400 mL de acetona e acrescentado hidróxido de potássio (21,5 g). Em seguida, acrescenta-se 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5triazina (70,06 g), enxagua-se com 100 mL de acetona. A mistura de reação é agitada durante uma hora ao refluxo, o banho térmico é removido e o hidróxido de potássio (21,5 g) é acrescentado em porções. Em seguida, a mistura é agitada ainda durante 2 horas ao refluxo. A mistura é resfriada a 25^oC, acrescentado ácido clorídrico a dez % (140 ml), essa é diluída em 250 mL de água e agitada durante uma hora. O sólido é aspirado, lavado duas vezes com 100 mL cada de água/acetona (3:1) e secado no vácuo a 50^oC. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza de 96,2% (80,09 g, 81% da teoria). Os sinais de RMN do produto estão de acordo com os sinais do produto obtido segundo a variante A.

Variante C:

[00200] 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (12 g) e 2-cloro-4,6dimetóxi-1,3,5-triazina (16,5 g) são previamente introduzidas à temperatura ambiente em 160 mL de formamida e o carbonato de potássio (24,3 g) é acrescentado em três porções iguais dentro de 1,5 hora. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 4 - 5 horas. A mistura é colocada em 500 mL de água e ajustada para pH com ácido clorídrico diluído. O sólido é aspirado e lavado com água, em seguida, com acetonitrila e secado no vácuo. Obtém-se o composto do título como sólido com uma pureza HPLC de 98% de área (93,0 g, 80% da teoria). Os sinais de RMN do produto estão de acordo com os sinais do produto obtido segundo a variante A.

Variante D:

[00201] 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (60 g) e 2-cloro-4,6dimetóxi-1,3,5-triazina (94,6 g) são previamente introduzidas em 315

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38/47 m de THF e resfriadas a 5^oC. Com resfriamento em gelo, uma solução de hidróxido de potássio (58,1 g) em 105 mL de água é acrescentada dentro de 2 horas a uma temperatura interna de 0-15^oC e agitada durante 4 horas. O sólido é aspirado, lavado com água (duas vezes 150 ml) e secado no vácuo. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza de 98,2% (21,1 g, 91% da teoria). Os sinais de RMN do produto estão de acordo com os sinais do produto obtido segundo a variante A.

Variante E:

[00202] 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (30 g) e 2-cloro-4,6dimetóxi-1,3,5-triazina (43,9 g) são previamente introduzidas a 60^oC em acetonitrila e o hidróxido de sódio (16,8 g) é acrescentado em quatro porções iguais, dentro de 40 minutos. Ainda foi agitado durante 90 minutos nessa temperatura e depois, foi resfriado a 40^oC. Foram acrescentados ácido clorídrico (a 20%, 42 g) e água (160 g). Depois de mais 30 minutos, a suspensão foi filtrada e o resíduo do filtro foi lavado com acetonitrila. Depois de secar no vácuo (50^oC, <200 mbar), obteve-se o composto do título com uma pureza HPLC de 96,9% (48,0 g; 85% da teoria). Os sinais de RMN do produto estão de acordo com os sinais do produto obtido segundo a variante A.

Variante F:

[00203] 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (10 g; 1 equivalente) é previamente introduzida em 100 mL de THF e acrescentado hidreto de sódio (2,63 g; 60% em óleo mineral, 1 equivalente). A mistura é agitada durante 30 minutos e é acrescentada 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5triazina (4,72 g; 0,4 equivalente) em uma porção. A mistura é agitada durante 10 minutos a 35^oC e durante 2 horas a 80^oC. A mistura é resfriada e concentrada no vácuo (50^oC de temperatura do banho, 10 mbar). Ao resíduo são acrescentados 200 mL de água e ajustado para pH 3-4 com ácido clorídrico. O sólido precipitado é aspirado, depois da

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HPLC o filtrado não contém praticamente qualquer produto. O resíduo do filtro é lavado com água (50 ml), misturado molhado com 75 mL de acetonitrila, aspirado, pós-lavado com acetonitrila e secado no vácuo. Obtém-se o composto do título em uma pureza HPLC de 97% de área (7,62 g; 39% da teoria com base na 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona usada ou 97% da teoria com base na 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5triazina usada). Os sinais de RMN do produto estão de acordo com os sinais do produto obtido segundo a variante A.

Variante G:

[00204] 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (10 g; 1 equivalente) e 2cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina (14,1 g; 1,2 equivalente) são reagidas de maneira análoga ao exemplo 1 variante F. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza HPLC de 97% de área (7,65%; 39% da teoria com base na 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona usada). Os sinais de RMN do produto estão de acordo com os sinais do produto obtido segundo a variante A.

Variante H (Execução análoga ao Organic Letters (2010) 2306 exemplos na tabela 4 (Supplement página S-12 General Procedure): [00205] 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (2,5 g; 1 equivalente), 2cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina (3,5 g; 1,2 equivalente) e carbonato de césio (5,6 g, 1 equivalente) são previamente introduzidos sob nitrogênio e acrescentados 95 mL de N,N-dimetilformamida (teor de água < 0,1%). A mistura é aquecida a 65^oC e agitada sob nitrogênio durante 5 horas a 65^oC. Uma análise de HPLC (detecção a 210 nm, dados em porcentagem de área, o sinal de solvente não é integrado) mostra 16% de 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, 19% do composto do título (3(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona), 57% de um componente secundário principal) e outros pequenos componente secundários. A mistura é resfriada à temperatura ambiente e colocada em 200 mL de solução saturada de cloreto de amônio. É

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40/47 acrescentado acetato de etila, até se formarem duas fases transparentes (ao todo 2900 ml), as fases são separadas, a fase orgânica é lavada com água (2 vezes 150 ml) e 150 mL de solução de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido no vácuo, sendo que precipita um sólido. O sólido é filtrado e lavado com um pouco de acetato de etila. Obtém-se 1,92 g de uma mistura, que após a análise de HPLC (detecção a 210 nm, dados em porcentagem de área) consiste em 56% (22% da teoria) do composto do título e em 43% de um componente secundário. Uma LC-MS da mistura mostra a presença do composto do título (M+H = 291) e um componente secundário da massa de 429 (M+H = 430) no caso da qual se trata provavelmente de um produto duplamente arilado. A identidade do composto do título contido na mistura do produto pode ser comprovada através do aumento da mistura de reação com material autêntico, preparado de acordo com o exemplo 1 variante A e comparação das absorções UV, bem como através de espectroscopia de RMN da mistura. [00206] O filtrado é concentrado no vácuo, obtêm-se 3,6 g de resíduo, o qual contém ainda DMF. Uma análise de HPLC (detecção a 210 nm, dados em percentagem em área, o sinal de solvente não é integrado) do resíduo mostra 19% de 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, 1% do composto do título, 68% de uma mistura de dois componentes secundários principais e outros pequenos componentes secundários. Uma LC-MS do resíduo mostra a presença do composto do título (M+H = 291, 4%) e dois componentes secundários da massa de 429 (M+H = 430, 19% e 49%), no caso dos quais se trata provavelmente de produtos duplamente arilados.

EXEMPLO 2:

Preparação de 3-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-1,3,5-di-hidro-2Hindol-2-ona

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Variante A:

[00207] 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (3,0 g) e 2-cloro-4,6-dimetóxi1,3,5-triazina (7,52 g) são reagidas de maneira análoga ao exemplo 1 variante C. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza HPLC de 91% de área (4,79 g, 73% da teoria).

[00208] LC-MS: M+H = 273 (91,8%).

[00209] RMN-1H (400 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) = 10,96 (s, 1H), 7,78-7,84 (m, 1H), 6,95-7,04 (m, 3H), 4,04 (s, 6H).

Variante B:

[00210] 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (0,80 g; 1 equivalente) é previamente introduzida em 8 mL de THF e 8 mL de N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente sob nitrogênio e acrescentado hidróxido de sódio (0,24 g; 60% em óleo mineral, 1 equivalente). A mistura é agitada durante 30 minutos e é acrescentado 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5triazina (0,42 g; 0,4 equivalente) em uma porção. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é resfriada e concentrada no vácuo (40°C de temperatura do banho). Ao resíduo são acrescentados 25 mL de água e ajustado para pH 3-4 com ácido clorídrico. O sólido precipitado é aspirado, o filtrado, depois de HPLC, não contém praticamente qualquer produto. O resíduo do filtro é lavado com água, misturado molhado com 10 mL de acetonitrila e aspirado. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza HPLC de 90% de área (0,61 g; 34% da teoria com base na 1,3-di-hidro-2H-indol2-ona usada ou 84% da teoria com base na 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5Petição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 48/66

42/47 triazina usada). Os sinais de RMN do produto estão de acordo com os sinais do produto obtido segundo a variante A.

Variante C:

[00211] 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (0,80 g; 1 equivalente) e 2cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina (1,27 g; 1,2 equivalentes) são reagidas de maneira análoga ao exemplo 1 variante F. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza HPLC de 78% de área (0,59 g; 30% da teoria com base na 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona usada). Os sinais de RMN do produto estão de acordo com os sinais do produto obtido segundo a variante A.

EXEMPLO 3:

Preparação de 3-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-5,7-diflúor-1,3-di-hidro2H-indol-2-ona [00212] 5,7-diflúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (1,69 g) e 2-cloro4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina (2,13 g) são reagidas de maneira análoga ao exemplo 1 variante A. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza HPLC de 93% de área (2,82 g; 85% da teoria).

[00213] LC-MS: M+H = 309 (97%) [00214] RMN-1H (400 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) = 11,42 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H), 4,04 (s, 6H).

EXEMPLO 4:

Preparação de 3-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-cloro-1,3-di-hidro2H-indol-2-ona

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[00215] 7-cloro-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (101,5 g) e 2-cloro-4,6dimetóxi-1,3,5-triazina (152 g) são reagidas de maneira análoga ao exemplo 1 variante A. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza HPLC de 99% de área (181,9 g; 97% da teoria).

[00216] LC-MS: M+H = 307 (96,7%) [00217] RMN-1H (400 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) = 11,39 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H), 4,05 (s, 6H).

EXEMPLO 5:

Preparação de 3-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-5-flúor-1,3-di-hidro-2Hindol-2-ona [00218] 5-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (10 g) e 2-cloro-4,6dimetóxi-1,3,5-triazina (15,5 g) são reagidas de maneira análoga ao exemplo 1 variante A. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza HPLC de 92% de área (19 g; 91% da teoria).

[00219] LC-MS: M+H = 291 (90%) [00220] RMN-1H (400 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) = 11,06 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,82 (dt, 1H), 4,06 (s, 6H).

EXEMPLO 6:

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44/47

Preparação de 3-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-metóxi-1,3-di-hidro2H-indol-2-ona

[00221] 7-metóxi-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (1,24 g) e 2-cloro-4,6dimetóxi-1,3,5-triazina (1,84 g) são reagidas de maneira análoga ao exemplo 1 variante A. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza HPLC de 87% de área (1,04 g; 43% da teoria).

[00222] LC-MS: M+H = 301 (84%) [00223] RMN-1H (400 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) = 11,36 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,04 (s, 6H), 3,85 (s, 3H).

EXEMPLO 7:

Preparação de 3-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-5-metóxi-1,3-di-hidro2H-indol-2-ona [00224] 5-metóxi-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (1,59 g) e 2-cloro-4,6dimetóxi-1,3,5-triazina (1,97 g) são reagidas de maneira análoga ao exemplo 1 variante A. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza HPLC de 92% de área (1,39 g; 53% da teoria).

[00225] LC-MS: M+H = 303 (94%).

Petição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 51/66

45/47 [00226] RMN-1H (400 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) = 10,89 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 4,06 (s, 6H), 3,74 (s, 3H). EXEMPLO 8:

Preparação de 7-flúor-3-(4-metóxi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona

[00227] 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (3,05 g) e 2-cloro-4metóxi-6-metil-1,3,5-triazina (6,59 g) são reagidas de maneira análoga ao exemplo 1 variante A. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza HPLC de 85% de área (4,73 g; 73% da teoria).

[00228] LC-MS: M+H = 303 (94%).

[00229] RMN-1H (400 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) = 11,02 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 6,91-6,98 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). EXEMPLO 9:

Preparação de 3-(4,6-dietóxi-1,3,5-triazin-2-il)-7-flúor-1,3-di-hidro-2Hindol-2-ona

[00230] 7-flúor-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (1,0 g) é previamente introduzida em 10 mL de Ν,Ν-dimetilacetamida. Uma solução de carbonato de potássio (1,8 g) e hidróxido de potássio (0,3 g) em 10 mL de

Petição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 52/66

46/47 água é acrescentada e a mistura é brevemente agitada. Em seguida, são acrescentados uma solução de 2-cloro-4,6-dietóxi-1,3,5-triazina (3,0 g, cerca de 50% de pureza) em 10 mL de N,N-dimetilacetamida, bem como 10 mL de água. Da solução amarela clara separa-se um sólido. A mistura é agitada à temperatura ambiente e acrescentado mais 2-cloro-4,6-dietóxi-1,3,5-triazina (1 g, cerca de 50% de pureza) em duas porções, depois de 2 ou 18 horas. A mistura é agitada ainda durante 3 horas a 30°C, misturada com 10 mL de tolueno, ajustada para pH 1-2 com ácido clorídrico (10%) e agitada durante 30 minutos. O sólido é aspirado, lavado duas vezes alternadamente com água e heptano e secado. Obtém-se o composto do título como sólido em uma pureza HPLC de 99% de área (1,53 g, 72% da teoria).

[00231 ] LC-MS: M+H = 319 (86%).

[00232] RMN-1H (400 MHz, DMSO-D₆): δ (ppm) = 11,3 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,93-7,00 (m, 1H), 4,50 (q, 4H), 1,37 (t, 6H). EXEMPLO 10:

Preparação de 2-[(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)oxi]-3-fenil-1 H-indol (execução análoga a Orqanic Letters (2010) 2306 exemplos na tabela 4 (suplemento página S-12 General Procedure):

[00233] 3-fenil-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (0,25 g; 1 equivalente), 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina (0,20 g; 1 equivalente) e carbonato de césio (0,37 g, 1 equivalente) são previamente introduzidos e acrescentados 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida (teor de água < 0,1%). A

Petição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 53/66

47/47 mistura é agitada a 23^oC durante 90 minutos. Uma análise de HPLC (detecção a 210 nm, dados em percentagem de área, o sinal de solvente não é integrado) mostra 3% de 3-fenil-1,3-di-hidro-2H-indol-2ona, 1,5% de 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina, 68% de um produto principal e pequenos componentes secundários. A mistura é colocada em 100 mL de água e ajustada para pH 4 com ácido clorídrico diluído. O sólido precipitado é filtrado e lavado com água. Obtém-se uma mistura, que depois da análise de HPLC (detecção a 210 nm, dados em percentagem de área) consiste em 71% de um produto principal (0,37 g, 66% da teoria). 100 mg da mistura são purificados por meio de cromatografia em coluna (eluente éster etílico de ácido acético e nheptano 1:1) e as frações de produto combinadas são concentradas no vácuo. Obtém-se o produto de reação como sólido incolor em uma pureza de HPLC de 93% de área. Um esclarecimento estrutural por meio de RMN-2D comprova que não se trata do produto arila na posição 3 (3-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-3-fenil-1,3-di-hidro-2H-indol-2ona), mas sim, do produto arilado por O (2-[(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin2-il)óxi]-3-fenil-1H-indol).

[00234] LC-MS: M+H = 349 (96%).

[00235] RMN-1H (600 MHz, CDCh): δ (ppm) = 8,95 (s, largo, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,24 (q, 2H), 7,19 (t, 1H), 3,98 (s, 6H).

Petição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 54/66

Claims (18)

1/8

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para preparação de compostos da Fórmula (3) na qual

R^1a até R^1d independentemente um do outro, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, bem como de (Ci-C6)-alquila, sendo que o radical alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquila, sendo que o radical cicloalquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alquila ou (C3-C7)cicloalquila ou (Ci-C4)-alcóxi, (Ci-C6)-alcóxi, sendo que 0 radical alcóxi é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C7)-cicloalcóxi, sendo que 0 radical cicloalcóxi é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alquila ou (Ci-C4)-alcóxi, (Ci-Cs)-alquiltio, sendo que 0 radical alquiltio é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alquila ou (Ci-C4)-alcóxi, (C3-C7)-cicloalquiltio, sendo que 0 radical cicloalquiltio é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados

Petição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 55/66

2/8 do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alquila ou (Ci-C4)-alcóxi, bem como fenila ou 1-naftila ou 2-naftila ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros com i a 2 heteroátomos, em que os heteroátomos independentemente um do outro, são selecionados do grupo consistindo em O ou N e em que o radical arila ou heteroarila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, (C1-C4)-alquila, (C1C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)-alquiltio e

R² representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, sendo que o radical alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila ou benzila, sendo que a benzila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alquiltio, bem como de COOR^a, em que R^a representa um radical (C1-C4)-alquila e -CONR^b'R^b, em que R^b' e R^b cada um independentemente um do outro, representa (C1-C4)-alquila, sendo que dois substituintes cada no átomo de N juntos formam opcionalmente um anel não substituído ou substituído,

R³ representa hidrogênio,

R⁴ e R⁵ independentemente um do outro, representam cada hidrogênio, (C1-C6)-alquila, sendo que o radical alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C6)-alcóxi, sendo que o radical alcóxi é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo

Petição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 56/66

3/8 consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, sendo que um oxindol (1) (1) na qual

R^1a até R^1d, bem como R² e R³ são definidos tal como na

Fórmula (3), é reagido em um solvente com uma triazina (2) í²> ., na qual

R⁴ e R⁵ são definidos tal como na Fórmula (3) e

X como grupo de partida, representa Cl, Br, I, alcoxi, alquilsulfonila, (alquilsulfonil)óxi, haloalquilsulfonila, fenilsulfonila ou tolueno-4-sulfonila, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada na presença de:

- carbonato de potássio ou carbonato de sódio,

- hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário ou hidróxido de terc.alquilamônio,

- fosfato de potássio (K3PO4), hidrogenofosfato de potássio (K2HPO4) ou fosfato de sódio, ou

- em uma mistura compreendendo pelo menos duas das bases mencionadas acima.

2. Processo,de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

Petição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 57/66

4/8 pelo fato de que, na Fórmula (3), R^1a até R^1d independentemente um do outro, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, bem como em (C1-C6)-alquila, em que o radical alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor e cloro e (C3-C7)-cicloalquila, sendo que o radical cicloalquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor e cloro, (C1-C4)-alquila ou (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alcóxi.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula (3), R^1a e R^1d independentemente um do outro, são selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, trifluormetila, trifluormetóxi e metóxi.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula (3), R^1a representa flúor ou cloro.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula (3):

R² representa

- hidrogênio ou respectivamente

- metila, etila e benzila não substituída.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula (3), R² representa hidrogênio.

7. Processo,de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula (3), R⁴ e R⁵ independentemente um do outro, representam

- (C1-C4)-alquila não substituída, e

- (C1-C4)-alcóxi não substituído.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula (3), X representa cloro.

Petição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 58/66

5/8

9. Processo,de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a reação dos edutos é efetuada em

- um solvente polar, ou

- em um solvente apoiar, ou

- em uma mistura de um solvente polar ou apoiar.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a reação é efetuada anidra na presença das bases como definidas na reivindicação 1.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a um equivalente do oxindol (1) são acrescentados 1,1 a 1,4 equivalentes da triazina (2).

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a adição dos edutos é efetuada em uma porção ou dosada simultaneamente durante um período de tempo de até 24 horas.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a reação dos edutos é efetuada a uma temperatura na faixa de -20° a 150°C.

14. Compostos, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (3) ou seus sais (3)

Petição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 59/66

6/8 nas quais

R^1a até R^1d independentemente um do outro, são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, bem como de (Ci-Cej-alquila, sendo que o radical alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C8)-cicloalquila, sendo que o radical cicloalquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alquila ou (C3-C7)cicloalquila ou (Ci-C4)-alcóxi, (Ci-Cej-alcóxi, sendo que 0 radical alcóxi é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C7)-cicloalcóxi, sendo que 0 radical cicloalcóxi é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alquila ou (Ci-C4)-alcóxi, (Ci-Cs)-alquiltio, sendo que 0 radical alquiltio é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alquila ou (Ci-C4)-alcóxi, (C3-C7)-cicloalquiltio, sendo que 0 radical cicloalquiltio é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (Ci-C4)-alquila ou (Ci-C4)-alcóxi,

Petição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 60/66

7/8 bem como fenila ou 1-naftila ou 2-naftila ou um anel heteroaromático de cinco ou seis membros com 1 a 2 heteroátomos, sendo que os heteroátomos independentemente um do outro, são selecionados do grupo consistindo em O ou N, e sendo que o radical arila ou heteroarila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, (C1-C4)alquila, (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)-alquiltio, e

R² representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila, sendo que o radical alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila ou benzila, sendo que a benzila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4)-alquiltio, bem como de COOR^a, sendo que R^a representa um radical (C1-C4)-alquila e -CONR^b'R^b, sendo que R^b' e R^b cada um independentemente um do outro, representa (C1C4)-alquila, sendo que dois substituintes cada no átomo de N juntos formam opcionalmente um anel não substituído ou substituído,

R³ representa hidrogênio,

R⁴ e R⁵ independentemente um do outro, representam cada hidrogênio, (C1-C6)-alquila, sendo que o radical alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C6)-alcóxi, sendo que o radical alcóxi é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, (C1-C4)-alcóxi ou (C3-C7)-cicloalquila,

Petição 870180135724, de 28/09/2018, pág. 61/66

8/8 sendo que nos sais da Fórmula Geral (3)

M representa Li, Na, K, N(R^c)4, com R^c = H ou C1-C6-alquila, Cs, BA, Mg, Ca e Zn, e o número dos contraíons M⁺ varia de acordo com a respectiva carga, de modo que se forma um composto inteiramente neutro da Fórmula Geral (3).

15. Uso de um composto da Fórmula (3), ou de seus sais (3), como definidos na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para produção de preparados para proteger plantas.

16. Uso de um composto da Fórmula (3), ou de seus sais, como definidos na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para produção de herbicidas ou de intermediários para produção de herbicidas.

17. Uso de um composto da Fórmula (3), ou de seus sais, como definidos na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para produção de N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alquilsulfonamidas.

18. Uso de um composto da Fórmula (3), ou de seus sais, como definidos na reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é para produção de N-alquil-N-[2-(1,3,5-triazin-2-ilcarbonil)fenil]alquilsulfonamidas.