ES2646331T3 - Procedimiento de síntesis de la ergotioneína y análogos - Google Patents

Procedimiento de síntesis de la ergotioneína y análogos Download PDF

Info

Publication number
ES2646331T3
ES2646331T3 ES10763362.0T ES10763362T ES2646331T3 ES 2646331 T3 ES2646331 T3 ES 2646331T3 ES 10763362 T ES10763362 T ES 10763362T ES 2646331 T3 ES2646331 T3 ES 2646331T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
mixture
compound
acid
stereoisomers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10763362.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Irene Erdelmeier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tetrahedron SAS
Original Assignee
Tetrahedron SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tetrahedron SAS filed Critical Tetrahedron SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2646331T3 publication Critical patent/ES2646331T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

Procedimiento de síntesis de un derivado de fórmula (I) siguiente:**Fórmula** o de una sal fisiológicamente aceptable de éste, de un tautómero, de un estereoisómero o de una mezcla de estereoisómeros en cualquier proporción, en la que: - R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4), representando por lo menos uno de los grupos R1 y R2 un átomo de hidrógeno, y - R3, R4 y R5 representan, independientemente unos de otros, un grupo alquilo(C1-C4), que comprende las etapas sucesivas siguientes: (i) reacción de escisión de un compuesto de tipo betaína de fórmula (II) siguiente:**Fórmula** o de una sal fisiológicamente aceptable, de un tautómero, de un estereoisómero o de una mezcla de estereoisómeros en cualquier proporción, en la que: - representa o , - R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido anteriormente, - R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4) o -CO-(alquilo(C1-C4)), y - R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4), en presencia de un tiol, a una temperatura superior o igual a 60°C, para dar un compuesto de fórmula (I), y (ii) separación del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (i) anterior del medio de reacción.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Procedimiento de smtesis de la ergotionema y analogos.
La presente solicitud de patente se refiere a un nuevo procedimiento de smtesis de la ergotionema y de derivados relacionados.
La ergotionema, descubierta en 1909 por Tanret en el cornezuelo del centeno, es un aminoacido de origen natural, con propiedades antioxidantes, que responde a la formula siguiente:
imagen1
Su presencia se demostro no solo en un gran numero de hongos y micobacterias, sino tambien en las plantas, los animales y los seres humanos. Es en sus rafces donde las plantas absorben la ergotionema biosintetizada por los hongos fijados a las mismas. Es solo a traves de su alimentacion donde los organismos superiores, y los seres humanos en particular, ingieren este compuesto.
Asf, varias smtesis de esta molecula se han propuesto en la bibliografia, haciendo posible solo dos de ellas llegar a la L-ergotionema (enantiomero natural).
La solicitud internacional WO 95/00494 propone una smtesis en 5 etapas de la L-ergotionema por reaccion del ester metflico de la Na,Na-dimetil-histidina (obtenida a su vez a partir de L-histidina en 2 etapas) con clorotioformiato de fenilo, y despues por reaccion con cloroformiato de etilo, formacion del amonio cuaternario y finalmente desproteccion del azufre y del ester metflico. Dicha estrategia de smtesis necesita asf la proteccion del azufre, que no puede estar presente en la forma libre, con el fin de permitir la metilacion del grupo dimetilamina para conducir a la funcion betama. Ademas, el clorotioformiato de fenilo debe ser preparado a partir del tiofosgeno (CSCh), reactivo toxico y diffcilmente disponible en gran cantidad para una utilizacion a escala industrial.
La solicitud de patente US 2009/093642 tambien describe una smtesis en 9 etapas de L-ergotionema a partir de histidina por apertura del ciclo imidazol y reaccion con un tiocianato, tal como el tiocianato de potasio, para dar la 2-tiohistidina (segun el metodo descrito por Heath, H. et al., 1951, J. Chem. Soc., 2215), y despues proteccion del azufre por un grupo terc-butilo, formacion del amonio cuaternario y desproteccion del azufre. Ademas de la utilizacion de grandes volumenes de acido clorhndrico, el KSCN, utilizado en medio acido, es un reactivo muy toxico.
Estos dos procedimientos tienen varias cosas en comun. Ademas de su elevado numero de etapas, acumulan los inconvenientes de utilizar no solo unos reactivos muy toxicos, sino tambien unas cantidades significativas de disolventes organicos y de acido clortndrico concentrado, de lo cual resultan riesgos en el plano medioambiental.
En terminos de la estrategia de smtesis, estos dos procedimientos tienen en comun introducir el azufre, a partir de la histidina o de uno de sus derivados N-dimetilados, antes de generar el grupo betama, lo cual adolece del inconveniente de hacer que la smtesis sea mas engorrosa mediante unas etapas adicionales de proteccion y desproteccion.
Ishikawa et al. (The Journal of Biological Chemistry 1974, vol. 249, n° 14, publicacion del 25 de julio, pp 44204427) describen asimismo un procedimiento enzimatico para obtener la ergotionema a partir de la hercinina.
Asf, existe una necesidad real de desarrollar un nuevo procedimiento de smtesis de la ergotionema y de sus derivados que se pueda aplicar a nivel industrial, es decir, que no tenga dificultades de purificacion, que no utilice productos o disolventes peligrosos y toxicos para los seres humanos y el medioambiente, y que permita acceder, a escala industrial, al producto con un buen rendimiento y a bajo coste.
En pro de desarrollar un procedimiento respetuoso con el medioambiente, utilizando simultaneamente reactivos poco toxicos, minimizando el numero de etapas, asf como realizando unas reacciones en medio acuoso, el Solicitante decidio optar por una estrategia de smtesis "invertida", que consiste en introducir el azufre en un producto intermedio que ya posee el grupo betama. Este enfoque, totalmente original, puede ser calificado de biomimetica en la medida en que la biosmtesis por via enzimatica de la L-ergotionema en los hongos procede de la misma manera (Askari, A. y Melville, D.B., 1962, J. Biol. Chem., 237, 1615-1618).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La presente solicitud de patente tiene asf por objeto un procedimiento de smtesis de un derivado de formula (I)
siguiente:
imagen2
o de una sal fisiologicamente aceptable de este, de un tautomero, de un estereoisomero o de una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular de una mezcla de enantiomeros, y en particular de una mezcla racemica de este,
en la que:
- R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C4) tal como metilo, representando por lo menos uno de los grupos Ri y R2 un atomo de hidrogeno, y representando cada uno ventajosamente un atomo de hidrogeno, y
- representando R3, R4 y R5, independientemente unos de otros, un grupo alquilo(Ci-C4), tal como metilo, que comprende las etapas sucesivas siguientes:
(i) reaccion de escision de un compuesto de formula (II) siguiente:
imagen3
o de una sal fisiologicamente aceptable de este, de un tautomero, de un estereoisomero o de una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular de una mezcla de enantiomeros, en particular de una mezcla racemica de este,
en la que:
- representa RiN\j;'No N-^^,NR2
- Ri, R2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido anteriormente,
- R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C4) o -CO-(alquilo(Ci-C4)), y en particular un atomo de hidrogeno o un grupo -COCH3, y mas particularmente un atomo de hidrogeno, y
- R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C4), y en particular un atomo de hidrogeno,
en presencia de un tiol, preferentemente soluble en el disolvente de reaccion que podra ser en particular agua, a una temperatura superior o igual a 60°C, para dar un compuesto de formula (I), y
(ii) separacion del compuesto de formula (I) obtenido en la etapa anterior (i) del medio de reaccion.
Por "tautomero" se entiende, en el sentido de la presente invencion, un isomero de constitucion del compuesto obtenido por prototropfa, es decir, por migracion de un atomo de hidrogeno y cambio de localizacion de un doble enlace. Los diferentes tautomeros de un compuesto son generalmente inter-convertibles y estan presentes en equilibrio, en solucion, en unas proporciones que pueden variar dependiendo del disolvente utilizado, de la temperatura o incluso del pH.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En el marco de los compuestos segun la invention, el ciclo 2-tioimidazol puede estar presente bajo las diferentes formas tautomeras siguientes:
imagen4
En la presente invencion, se entiende designar por "fisiologicamente aceptable" lo que es generalmente seguro, no toxico, y ni biologicamente ni indeseable de otra manera, y que es aceptable para una utilization farmaceutica, cosmetica o alimentaria (humana o animal), en particular alimentaria.
Se entiende designar por "sales fisiologicamente aceptables" de un compuesto, unas sales que son fisiologicamente aceptables, como se ha definido anteriormente, y que tienen la actividad (farmacologica, cosmetica o alimentaria) deseada del compuesto parental. Dichas sales comprenden:
(1) los hidratos y los solvatos,
(2) las sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos tales como el acido clorhidrico, el acido bromhidrico, el acido sulfurico, el acido nrtrico, el acido fosforico y similares; o formadas con acidos organicos tales como el acido acetico, el acido bencenosulfonico, el acido benzoico, el acido canforsulfonico, el acido titrico, el acido etanosulfonico, el acido fumarico, el acido glucoheptonico, el acido gluconico, el acido glutamico, el acido glicolico, el acido hidroxinaftoico, el acido 2- hidroxietanosulfonico, el acido lactico, el acido maleico, el acido malico, el acido mandelico, el acido metanosulfonico, el acido muconico, el acido 2-naftalensulfonico, el acido propionico, el acido salicflico, el acido suctinico, el acido dibenzoil-L-tartrico, el acido tartrico, el acido p-toluensulfonico, el acido trimetilacetico, el acido trifluoroacetico y similares, o
(3) las sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto parental o bien es reemplazado por un ion metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinoterreo o un ion de aluminio; o bien se coordina con una base organica o inorganica. Las bases organicas aceptables comprenden la dietanolamina, la etanolamina, la N-metilglucamina, la trietanolamina, la trometamina y similares. Las bases inorganicas aceptables comprenden el hidroxido de aluminio, el hidroxido de calcio, el hidroxido de potasio, el carbonato de sodio y el hidroxido de sodio.
Por "estereoisomeros" se entiende, en el sentido de la presente invencion, diastereoisomeros y enantiomeros. Por lo tanto, se trata de isomeros opticos. Los estereoisomeros que no son imagenes especulares entre si se designan como "diastereoisomeros," y los estereoisomeros que son imagenes especulares entre si, pero no superponibles, se designan como "enantiomeros."
Una mezcla que contiene unas cantidades iguales de dos formas enantiomeras individuales de quiralidad opuesta se designa como "mezcla racemica,"
Por grupo "alquilo(Ci-C4)" se entiende, en el sentido de la presente invencion, una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 4 atomos de carbono. Podra tratarse de los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo. En particular, se tratara del grupo metilo.
Por "tiol" se entiende, en el sentido de la presente invencion, cualquier reactivo que contiene un grupo SH en su estructura molecular. Se tratara mas particularmente de un compuesto de formula R-SH, representando R una cadena hidrocarbonada saturada de Ci a C8, en particular de C2 a C6, lineal o ramificada, sustituida por uno o varios sustituyentes polares.
Por "cadena de hidrocarbonada saturada" se entiende, en el sentido de la presente invencion, a una cadena de hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que comprende ventajosamente de 1 a 8 atomos de carbono. Podra tratarse mas particularmente de una cadena saturada, lineal, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o tambien hexilo.
Por "sustituyentes polares" se entiende, en el sentido de la presente invencion, unos grupos hidrofilos tales como los grupos OH, SH, NH2 y COOH.
Por "reaccion de escision" se entiende, en el sentido de la presente invencion, que el compuesto implicado en esta reaccion se escinde en dos partes en esta reaccion, para permitir, en el presente caso, formar la funcion tiocarbonilo del compuesto de formula (I).
El compuesto de formula (I) podra ser en particular un compuesto de formula (la) siguiente:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen5
o una sal fisiologicamente aceptable, un tautomero, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular una mezcla de enantiomeros, y en particular una mezcla racemica de este,
en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido anteriormente.
El compuesto de formula (I) representara en particular ergotionema, y en particular la L-ergotionema.
Etapa (i):
Esta reaccion de escision, realizada en presencia de un tiol, permite obtener el compuesto de formula (I) asf como acido piruvico (CH3C(O)-CO2H) o uno de sus derivados, en particular un ester (CH3C(O)-CO2R7) o un derivado obtenido por reaccion con el tiol, tal como un derivado tiocetalico (dos moleculas de tiol que pueden reaccionar con la funcion cetona del acido piruvico).
Por otro lado, el tiol debera ser preferentemente soluble en el disolvente de reaccion, que podra ser en particular agua, lo cual tiene la ventaja adicional de ser mas ecologico.
El tiol utilizado en esta etapa (i) podra ser mas particularmente un tiol que responde a la formula R-SH, representando R una cadena alquilo, lineal o ramificada, y preferentemente lineal, que comprende de 1 a 8, en particular de 2 a 6, en particular 2 a 4, atomos de carbono, sustituida por uno o varios grupos seleccionados de entre OH, SH, NH2 y COOH.
La presencia de grupos hidrofilos (OH, SH, NH2 y COOH) podra permitir en particular hacer que el tiol sea mas soluble en agua, cuando se utiliza agua como disolvente.
El tiol podra ser elegido mas particularmente de entre la cistema, el ditiotreitol, el 2-mercaptoetanol, el acido 2- mercaptopropionico, el acido 3-mercaptopropionico y el acido tioglicolico, y preferentemente sera el acido 3- mercaptopropionico.
Podra tratarse asimismo del acido mercaptoacetico y del acido mercaptohexanoico.
Ventajosamente, se utilizaran por lo menos 2 equivalentes molares de tiol con respecto al compuesto (II), es decir, se utilizan por lo menos 2 moles de tiol por un mol de compuesto (II) utilizado. Es posible en particular utilizar por lo menos 5 equivalentes molares de tiol, y en particular de 5 a 10 equivalentes molares de tiol con respecto al compuesto (II).
La mezcla de reaccion se calienta a una temperatura superior a 60°C, ya que, por debajo de esta temperatura, la cinetica de la reaccion sena demasiado lenta. La reaccion se podra realizar a una temperatura comprendida entre 60 y 120°C, ventajosamente entre 80 y 100°C, mas particularmente despues de la adicion del tiol.
La reaccion se podra realizar en particular en un medio acido.
Etapa (ii):
El producto final obtenido (compuesto de formula (I)) podra ser separado del medio de reaccion mediante unas tecnicas muy conocidas por el experto en la materia y aplicables a escala industrial, en particular por evaporacion, eventualmente parcial, de los disolventes, seguida preferentemente por una recristalizacion para purificar el producto.
Como los compuestos de formula (I) son solubles en agua, una o varias extracciones previas con un disolvente organico, tal como por ejemplo, el acetato de etilo o el eter terc-butil-metflico, podran permitir eliminar los subproductos organicos formados durante la reaccion, tales como el acido piruvico o sus derivados, asf como el exceso de tiol.
El producto obtenido podra ser purificado si es necesario mediante unas tecnicas muy conocidas por el experto en la materia, por ejemplo, por recristalizacion, eventualmente despues de desalinizacion de la fase acuosa que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
lo contiene, mediante unas tecnicas muy conocidas por el experto en la materia (por ejemplo por electrodialisis, por adicion de una resina adecuada, o por osmosis inversa).
Antes o despues de esta etapa (ii), se podra preparar una sal del compuesto formado, si se desea, en particular por adicion de un acido o de una base fisiologicamente aceptable tal como se ha definido anteriormente.
El compuesto de formula (II) se podra preparar a partir de una sal de adicion de acido, con la exclusion de la sal del acido yodtndrico (HI), de un compuesto de tipo betama de formula (III) siguiente:
imagen6
o de un tautomero, de un estereoisomero, o de una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular de una mezcla de enantiomeros, y en particular de una mezcla racemica de este,
X'' -X
en la que que 2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido anteriormente,
por reaccion sucesivamente con dibromo, y despues con un derivado de cistema de formula (IV) siguiente:
imagen7
o un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular una mezcla de enantiomeros, y particularmente una mezcla racemica de este, en el que R6 y R7 son tal como se han definido anteriormente.
Por "sal de adicion de acido del compuesto de tipo betama de formula (III)" se entiende, en el sentido de la presente invencion, una sal del compuesto de tipo betama de formula (III) obtenido por adicion de un acido, con la exclusion del acido yodtndrico HI. El acido podra ser en particular acido clortndrico o acido sulfurico.
En esta reaccion, el dibromo se podra utilizar a razon de 1 a 1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto de tipo betama de formula (III).
Preferentemente, el dibromo se anade en frio (preferentemente adicion muy rapida), a una temperatura inferior a 10°C, preferentemente inferior a 5°C. La adicion del dibromo se podra realizar por lo tanto a una temperatura comprendida entre -10°C y 10°C, ventajosamente comprendida entre -5°C y 5°C.
El derivado de cistema podra ser en particular la N-acetilcistema o la cistema (en particular en forma D, L o racemica), y en particular cistema, y particularmente L-cistema.
El derivado de cistema se utilizara ventajosamente en exceso, en particular a razon de 2 a 10, ventajosamente 3 a 7 equivalentes molares de derivado de cistema con respecto al compuesto de tipo betama de formula (III), es decir que se utilizan de 2 a 10, ventajosamente de 3 a 7 moles de derivado de cistema por un mol de compuesto (III) utilizado.
Esta reaccion se podra realizar en un disolvente tal como agua.
El rendimiento de esta etapa podra ser superior o igual a 45%, o incluso superior o igual a 60%.
Preferentemente, el compuesto de formula (II) no sera aislado del medio de reaccion, sino que se aplicara directamente en la etapa (i) siguiente. Asf, la preparacion del compuesto (I) a partir del compuesto (III) se puede realizar en un unico reactor, sin aislamiento del compuesto (II) intermedio (reaccion "one pot").
El procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) segun la invencion podra comprender por lo tanto las etapas sucesivas siguientes:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(a1) reaccion de una sal de adicion de acido, con la exclusion de la sal de acido yodhndrico, de un compuesto de tipo betama de formula (III) tal como se ha definido anteriormente, o de un tautomero, de un estereoisomero o de una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular de una mezcla de enantiomeros, y en particular de una mezcla racemica de este,
con dibromo,
y despues con un derivado de cistema de formula (IV) tal como se ha definido anteriormente o un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular una mezcla de enantiomeros, y en particular una mezcla racemica de este, y en particular con cistema, y particularmente L-cistema,
para dar un compuesto de formula (II) tal como se ha definido anteriormente,
(b1) reaccion de escision del compuesto de formula (II) obtenido en la etapa (a1) anterior en presencia de un tiol tal como se ha definido anteriormente, preferentemente soluble en el disolvente de reaccion, que podra ser en particular agua, a una temperatura superior o igual a 60°C, para dar un compuesto de formula (I), y
(c1) separacion del compuesto de formula (I) obtenido en la etapa (b1) anterior del medio de reaccion.
Las etapas (b1) y (c1) corresponden respectivamente a las etapas (i) y (ii) anteriores. La etapa (a1), por su parte, corresponde a la etapa de preparacion del compuesto de tipo betama de formula (II) descrita anteriormente.
Ventajosamente, las etapas (a1) y (b1) se realizaran en un mismo disolvente, tal como el agua, preferentemente, en un mismo reactor, es decir, sin aislamiento de los productos intermedios (compuesto de formula (II) en particular).
En estas condiciones, el medio de reaccion podra contener un derivado de cistema utilizado preferentemente en exceso en la etapa (a1). Antes de separar el compuesto de formula (I) del medio de reaccion (etapa (c1)), podra ser necesario por lo tanto eliminar el exceso de derivado de cistema con el fin de facilitar el aislamiento y la purificacion del compuesto de formula (I). En particular, en el caso de un derivado de cistema para el que R7 = H o alquilo(Ci-C4) y en particular en el caso de la cistema, se puede anadir por ejemplo benzaldehndo que formara entonces con el derivado de cistema en exceso, un derivado de acido 2-feniltiazolidina-4-carboxflico, compuesto que precipita en un disolvente tal como el agua. Mediante estos medios se podna reciclar el derivado de cistema en exceso.
El rendimiento global de preparacion del compuesto de formula (I) a partir del compuesto de tipo betama de formula (III) podra ser superior o igual a 40%.
Segun una forma de realizacion particular de la invencion, el compuesto de formula (I) es un compuesto de formula (Ia) y su procedimiento de preparacion comprende las etapas sucesivas siguientes:
(a2) reaccion de una sal de adicion de acido, con la exclusion de la sal de acido yodhndrico, de un compuesto de tipo betama de formula (IIIa) siguiente:
imagen8
o de un tautomero, de un estereoisomero o de una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular de una mezcla de enantiomeros, y en particular de una mezcla racemica de este,
en la que 2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido anteriormente,
sucesivamente con dibromo,
y despues con un derivado de cistema de formula (IV) tal como se ha definido anteriormente o un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular una mezcla de enantiomeros, y particularmente una mezcla racemica de este, y en particular con cistema y particularmente L-cistema,
5
10
15
20
25
30
35
40
para dar un compuesto de tipo betama de formula (IIa) siguiente:
imagen9
o una sal fisiologicamente aceptable, un tautomero, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular una mezcla de enantiomeros, y en particular una mezcla racemica de este,
en la que R3, r4i r5i r6 y r7 son tal como se han definido anteriormente,
(b2) reaccion de escision del compuesto de tipo betama de formula (IIa) obtenido en la etapa (a2) anterior en presencia de un tiol tal como se ha definido anteriormente, preferentemente soluble en el disolvente de la reaccion que podra ser en particular agua, y en particular con la cistema, el ditiotreitol, el 2- mercaptoetanol, el acido 2-mercaptopropionico, el acido 3-mercaptopropionico o el acido tioglicolico, y preferentemente con el acido 3-mercaptopropionico, a una temperatura superior o igual a 60°C,
para dar un compuesto de formula (la), y
(c2) separacion del compuesto de formula (la) obtenido en la etapa (b2) anterior del medio de reaccion.
Las etapas (a2), (b2) y (c2) corresponden respectivamente a las etapas (a1), (b1) y (c1) anteriores.
Los compuestos de formula (IIa) representan unas formas particulares del compuesto de formula (II). Asimismo, los compuestos tipo betama de formula (IIIa) representan unas formas particulares del compuesto de tipo betama de formula (III).
La presente invencion tiene asimismo por objeto la utilizacion de un compuesto de formula (II) siguiente:
imagen10
o una sal fisiologicamente aceptable, un tautomero, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular una mezcla de enantiomeros, y en particular una mezcla racemica de este,
en la que:
- representa RiN\?;'No N-^^,NR2 y
- Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se han definido anteriormente, con la exclusion del compuesto en el que xi;^x2 representa RiN\^N 0
R3, R4 y R5 representan cada uno un grupo metilo y R6 y R7 representan cada uno un atomo de hidrogeno para la preparacion de un derivado de formula (I) siguiente:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen11
por smtesis qmmica que comprende la escision en presencia de un tiol por calentamiento a una temperatura superior o igual a 60°C.
El compuesto excluido se describe en: Ishikawa et al. J. Biol. Chem. 1974, 249(14), 4420.
En particular, no se tratara de un compuesto de formula (II) en la que xii^x2 representa HN\^N o N-5%^'NH, y R3, R4 y R5 representan cada uno un grupo metilo.
Podra tratarse en particular deun compuesto de formula (IIa) tal como se ha definido anteriormente. En particular, este compuesto podra ser el diclorohidrato del 2-{2-[(2-amonio-2-carboxietil)tio]-1H-imidazol-4-il}-1-carboxi- W,W,W-trimetiletanaminio (Herc-Cys, 2HCl).
La presente invencion describe asimismo un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (II) siguiente:
imagen12
o una sal fisiologicamente aceptable, un tautomero, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular una mezcla de enantiomeros, y particularmente una mezcla racemica de este,
en la que:
- representa RiN\j;'No N-^_^NR2 y
- R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se han definido anteriormente,
por reaccion de una sal de adicion de acido, con la exclusion de la sal de acido yodfudrico, de un compuesto de tipo betama de formula (III) tal como se ha definido anteriormente,
o de un tautomero, de un estereoisomero o de una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular de una mezcla de enantiomeros, y en particular de una mezcla racemica de este,
en la que xi;^x2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido anteriormente,
sucesivamente con dibromo, y despues con un derivado de cistema de formula (IV) tal como se ha definido anteriormente.
En esta reaccion, el dibromo se podra utilizar a razon de 1 a 1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto de tipo betama de formula (III).
Preferentemente, el dibromo se anade en frfo (preferentemente adicion muy rapida) a una temperatura inferior a 10°C, preferentemente inferior a 5°C. La adicion del dibromo se podra realizar por lo tanto a una temperatura comprendida entre -10°C y 10°C, comprendida ventajosamente entre -5°C y 5°C.
El derivado de cistema podra ser en particular la N-acetilcistema o la cistema (en particular en forma D, L o racemica), y en particular cistema, y particularmente L-cistema.
El derivado de cistema se utilizara ventajosamente en exceso, en particular a razon de 2 a 10, ventajosamente 3 a 7 equivalentes molares de derivado de cistema con respecto al compuesto de tipo betama de formula (III), es decir, que se utilizan de 2 a 10, ventajosamente de 3 a 7 moles de derivado de cistema por un mol de compuesto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(III) utilizado.
Esta reaccion se podra realizar en un disolvente tal como el agua.
La presente invencion se entendera mejor a la luz de los ejemplos siguientes, que se proporcionan solamente a titulo de ilustracion y no podrian de ninguna manera limitar el alcance de la invencion.
Ejemplos
Todas las reacciones se realizan al aire libre a no ser que se indique otra cosa.
1- Preparacion de los compuestos de formula (II) segun la invencion
Ejemplo 1: Preparacion del diclorhidrato del 2-{2-[(2-amonio-2-carboxietil)tio]-1H-imidazol-4-il}-1-carboxi- W,W,W-trimetiletanaminio (Herc-Cys, 2HCl)
imagen13
Se disuelven 986 mg (5 mmoles) de Hercinina (V.N. Reinhold et al., J. Med. Chem. 11, 258 (1968)) en 10 ml de agua. Se anaden 417 pl (5 mmoles) de acido clorhidrico concentrado, y despues se enfria la solucion hasta 0°C. Bajo agitacion muy fuerte, se anaden gota a gota 308 pl (959 mg, 6 mmoles, 1,2 equiv.) de dibromo (tiempo de adicion 1 min 20). La mezcla de reaccion se vuelve amarilla, y se forma un solido rojizo. Cinco minutos despues del final de la adicion del dibromo, se anaden 1,87 g (15 mmoles, 3 equiv.) de L-Cistema. La mezcla se decolora inmediatamente, y el precipitado rojizo se disuelve en varios minutos.
Despues de agitacion a 0°C durante 1 h, la mezcla se filtra, y el precipitado se lava con 2x0,5 ml de agua.
El filtrado se deposita en una columna rellenada con 75 g de DOWEX® 50WX2-400, acondicionada previamente con acido clorhidrico HCl 1N. Despues de la elucion con 400 ml de acido clorhidrico 1N, y despues 500 ml de acido clorhidrico 2N, las fracciones que contienen el producto deseado se reunen. Despues de evaporation y 2 co-evaporaciones con 2x20 ml de tolueno, se obtienen despues del secado 894 mg (46%) del producto deseado en forma de cristales amarillos.
(Este producto fue sintetizado con un bajo rendimiento a partir de la Ergotionefna y de la Cloroalanina, pero en forma de aminoacido libre, por Ishikawa et al., J. Biol. Chem. 249 (14), 4420 (1974).)
1H-RMN (D2O/DCl, 400 MHz): 6 (ppm) = 3,14(s, 9H); 3,37 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 7,31 (s, 1H).
UPLC-MS (ES+) : 317,4 (MH+)
Ejemplo 2: Preparacion del diclorhidrato del dicloruro de 2-{2-[(2-amonio-2-carboxietil)tio]-1H-imidazol-4- il}-1-carboxi-W,W,W-trimetiletanaminio (Herc-Cys, 2HCl) -variation de la cantidad de L-Cistema
imagen14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se precede como se describe en el Ejemplo 1, excepto que se anaden 3,12 g (25 mmoles, 5 equiv.) de L- Cistema. Siete minutos despues del final de la adicion de dibromo.
Despues del tratamiento y de la purificacion en una columna DOWEX®, se obtienen, despues de secado, 1,13 g (58%) del producto deseado en la forma de cristales amarillos.
El analisis por 1H-RMN (D2O/DCl) es identico al descrito en el Ejemplo 1.
2- Preparacion de los compuestos de formula (I) segun la invencion a partir de los productos intermedios de formula (II)
Ejemplo 3: Preparacion de la L-Ergotioneina por escision de Herc-Cys, 2HCl
imagen15
Se solubilizan 1,67 g (4,4 mmoles) de Herc-Cys, 2HCl en 16,7 ml de agua, y se anaden 1,895 ml (2,29 g, 21,39 mmoles, 5 equiv.) de acido 3-mercaptopropionico. La mezcla clara, ligeramente amarilla, se calienta bajo agitacion durante 24 horas a 85°C. A continuacion, se anaden de nuevo 1,895 ml (2,29 g, 21,39 mmoles, 5 equiv.) de acido 3-mercaptopropionico, y se continua el calentamiento durante 48 horas.
El medio de reaccion se enfna hasta 0°C, y se forma un precipitado blanco. Despues de la filtracion y del lavado del precipitado con 2x2 ml de agua fna, el filtrado se lava con 5x20 ml de diclorometano y 5x20 ml de acetato de etilo.
La fase acuosa se evapora al vado, y el residuo se disuelve en 33 ml de agua. Mediante la adicion de una solucion de amoniaco al 20%, el pH de la solucion se ajusta a 6. Despues de la liofilizacion, el polvo obtenido se solubiliza en caliente en una mezcla etanol/agua (7/1). Despues de anadir carbon activado (100 mg) y filtrar en caliente en Clarcel, la solucion obtenida se mantiene en fno durante 14h. Despues de la filtracion y del secado, se obtienen 676 mg (69%) de L-Ergotionerna en forma de polvo blanco.
Los datos analtticos obtenidos son identicos a los obtenidos en la bibliografia (J. Xu, J. C. Yadan, J. Org. Chem. 60, 6296 -6301 (1995)).
1H-RMN (D2O), 400 MHz): 6 (ppm) = 3,20 (m, 2H); 3,29 (s, 9H); 3,90 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H); 6,81 (s, 1H).
UPLC-MS (ES+): 230,6 (MH+)
3- Preparacion de los compuestos de formula (I) segun la invencion sin aislamiento de los productos intermedios de formula (II)
Ejemplo 4: Preparacion de la L-Ergotioneina a partir de la Hercinina ("one-pot") - purificacion despues de desalinizacion de la fase acuosa con una resina
a) Formacion del aducto Herc-Cys (compuesto de formula (II))
Se disuelven 19,72 g (0,1 moles) de Hercinina (V. N. Reinhold et al., J. Med. Chem. 11, 258 (1968)) en 200 ml de agua. Se anaden 8,35 ml (0,1 moles) de acido clorhndrico concentrado, y despues se enfna la solucion hasta 2°C. Bajo una agitacion muy fuerte, se anaden gota a gota 6,68 ml (20,77 g, 130 mmoles, 1,3 equiv.) de dibromo sin sobrepasar 3°C (tiempo de adicion 10 min.). El medio de reaccion se vuelve amarillo, y se forma un solido rojizo. Siete minutos despues de finalizar la adicion del dibromo, se anaden 62,4 g (0,5 moles, 5 equiv.) de L- Cisterna, y la temperatura interna sube hasta 3°C. La mezcla se decolora inmediatamente, y el precipitado rojizo se disuelve en varios minutos.
Despues de agitacion a 0°C durante 1 h, un analisis de una muestra por 1H-RMN (D2O) muestra que el aducto Herc-Cys se forma con un rendimiento de reaccion del 55%.
El bano de hielo se retira, y se deja agitando la mezcla de reaccion durante una hora. La temperatura interna sube hasta 10°C. El producto obtenido no se afsla del medio de reaccion y se utiliza directamente en la etapa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
siguiente.
b) Formacion de la L-Ergotionema
Se anaden a continuacion 87,7 ml (106 g, 10 equiv.) de acido 3-mercaptopropionico a la mezcla, y se calienta bajo agitacion fuerte hasta 80°C durante 22 horas.
Un analisis de una muestra por 1H-RMN (D2O) muestra que el aducto Herc-Cys se escinde completamente en Ergotionema.
c) Aislamiento de la L-Ergotionema
Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de un color naranja-marron se extrae con 4x400 ml de acetato de etilo.
Se retiene la fase acuosa, y el pH se ajusta a 4,5-5 con una solucion de amoniaco acuosa al 20% (aproximadamente 21 ml). Con el fin de atrapar el exceso de la L-cistema presente en el medio, se anaden 50,8 ml (53,0 g, 5 equiv.) de benzaldehndo (segun M. P. Schubert, J. Biol. Chem. 114, 341-350 (1936) o M. Seki et al., J. Org. Chem. 67 (16), 5532 (2002)).
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas, y el acido 2-feniltiazolidina-4-carboxflico precipita en forma de un solido amarillo claro. Despues de la filtracion del solido y del aclarado con 4x50 ml de agua, el filtrado se extrae con 2x200 ml de acetato de etilo.
d) Purificacion despues de la desalinizacion de la fase acuosa con una resina
Para facilitar la cristalizacion del producto final, la fase acuosa retenida se desaliniza. Para ello, se trata por ejemplo con resina Amberlite IRA 410 en forma de hidrogenocarbonato (segun K. A. Piez et al., J. Biol Chem. 194, 669-672 (1952)). Se anaden 120 g de la resina al medio de reaccion y se agita durante 2 ha temperatura ambiente. Se observa una fuerte liberacion de gas, asf como una decoloracion gradual del medio. Por otra parte, el pH del medio de reaccion desciende hacia pH = 8. Despues de 2 h de tiempo de contacto, la resina se filtra. Despues de aclarar con 5x20 ml de agua, la operacion se repite 2 veces mas.
A continuacion, el filtrado se evapora hasta sequedad, y el solido obtenido se recristaliza con etanol acuoso. Se obtienen 8,21 g (34,9%) de L-Ergotionema en forma de un polvo blanco.
1H-RMN (D2O, 400 MHz): 6 (ppm) = 3,20 (m, 2H); 3,29 (s, 9H); 3,90 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H); 6,81 (s, 1H).
UPLC-MS (ES+): 230,6 (MH+)
[a]D = +124,6° (c=1, H2O)
Ejemplo 5: Preparacion de L-Ergotionema a partir de la Hercinina ("one-pot") - purificacion despues de desalinizacion de la fase acuosa por electrodialisis
a) Formacion del aducto Herc-Cys (compuesto de formula (II))
Se disuelven 98,6 g (0,5 moles) de Hercinina en 1,5 l de agua. La solucion es transferida a un reactor de vidrio con doble envuelta con agitacion mecanica. Se anaden 41,75 ml (0,5 moles) de acido clorhudrico concentrado, y despues se enfna la solucion hasta 0°C. Bajo agitacion muy fuerte, se anaden gota a gota 34 ml (106 g, 0,66 moles, 1,3 equiv.) de dibromo sin sobrepasar 2°C (tiempo de adicion 6,5 minutos). El medio de reaccion se colorea de amarillo, y se forman unos copos rojizos. Siete minutos despues de finalizar la adicion del dibromo, se anaden 432 g (3,5 moles, 7 equiv.) de L-Cistema, y la temperatura interna sube hasta 4°C. Inmediatamente, la mezcla se decolora, y el precipitado rojizo se disuelve en varios minutos. Se obtiene una suspension blanquecina.
Despues de agitacion a 0°C durante 1 h, un analisis de una muestra por 1H-RMN (D2O) muestra que se forma el aducto Herc-Cys con un rendimiento de reaccion del 56%.
El sistema de enfriamiento se detiene, y se deja agitando el medio de reaccion durante una hora. La temperatura interna sube hasta 10°C.
b) Formacion de la L-Ergotionema
A continuacion, se anaden 441 ml (533 g, 5 moles, 10 equiv.) de acido 3-mercaptopropionico a la mezcla, y se
5
10
15
20
25
30
35
calienta bajo agitacion fuerte a 80°C durante 24 horas.
Un analisis de una muestra por 1H-RMN (D2O) muestra que el aducto Herc-Cys se escinde completamente en Ergotionema.
c) Aislamiento de la L-Ergotioneina
Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de un color naranja-marron se extrae con 4x2 l de acetato de etilo.
Se retiene la fase acuosa, y el pH se ajusta a 4,5-5 con una solucion de amoniaco acuosa al 20% (aproximadamente 110 ml). Con el fin de atrapar el exceso de la cistema presente en el medio, se anaden 359 ml (375 g, 3,5 moles, 7 equiv.) de benzaldehndo (segun M. P. Schubert, J. Biol. Chem. 114, 341-350 (1936) o M. Seki et al., J. Org. Chem. 67 (16), 5532 (2002)).
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 h, y el acido 2-feniltiazolidina-4-carboxflico precipita en forma de un solido amarillo claro. Despues de la filtracion del solido y aclarado con 4x500 ml de agua, el filtrado se extrae con 4x1,5 l de acetato de etilo.
d) Purificacion despues de la desalinizacion de la fase acuosa por electrodialisis
Para facilitar la cristalizacion del producto final, la fase acuosa retenida se desaliniza. Para ello, se desaliniza por ejemplo por electrodialisis (Bench Scale Electrodialysis Pump System BED 1-3 de PCCell (Alemania), celda ED200-020, 20 pares de membranas (intercambio cationico PC-SK, intercambio anionico PC-SA), 10 V).
La solucion desalinizada se evapora a continuacion hasta sequedad, y el solido obtenido se recristaliza con etanol acuoso. Se obtienen 47,68 g (41%) de L-Ergotionema en forma de un polvo blanco.
1H-RMN (D2O, 400 MHz): 6 (ppm) = 3,20 (m, 2H); 3,29 (s, 9H); 3,90 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H); 6,81 (s, 1H).
UPLC-MS (ES+): 230,6 (MH+)
[a]D = +125,2° (c=1, H2O)

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de smtesis de un derivado de formula (I) siguiente:
    imagen1
    o de una sal fisiologicamente aceptable de este, de un tautomero, de un estereoisomero o de una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion,
    en la que:
    - Ri y R2 representan, independientemente uno de otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C4), representando por lo menos uno de los grupos R1 y R2 un atomo de hidrogeno, y
    - R3, R4 y R5 representan, independientemente unos de otros, un grupo alquilo(Ci-C4), que comprende las etapas sucesivas siguientes:
    (i) reaccion de escision de un compuesto de tipo betama de formula (II) siguiente:
    imagen2
    o de una sal fisiologicamente aceptable, de un tautomero, de un estereoisomero o de una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en la que:
    - representa RiN\j;'No N<^,NR2
    - R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido anteriormente,
    - R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C-i-C4) o -CO-(alquilo(CrC4)), y
    - R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C-i-C4),
    en presencia de un tiol, a una temperatura superior o igual a 60°C, para dar un compuesto de formula (I), y
    (ii) separacion del compuesto de formula (I) obtenido en la etapa (i) anterior del medio de reaccion.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el tiol responde a la formula R-SH, representando R una cadena alquilo, lineal o ramificada, y preferentemente lineal, que comprende de 1 a 8, en particular de 2 a 6, atomos de carbono, sustituida por uno o varios grupos seleccionados de entre OH, SH, NH2 y COOH.
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 2, caracterizado por que el tiol se selecciona de entre la cistema, el ditiotreitol, el 2-mercaptoetanol, el acido 2-mercaptopropionico, el acido 3-mercaptopropionico, el acido mercaptoacetico, el acido mercaptohexanoico y el acido tioglicolico, y preferentemente es el acido 3-mercaptopropionico.
  4. 4. Procedimiento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la etapa (i) se realiza a una temperatura comprendida entre 60 y 120°C, en particular entre 80 y 100°C.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  5. 5. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el compuesto de formula (I) responde a la formula (Ia) siguiente:
    imagen3
    o a una sal fisiologicamente aceptable de este, a un tautomero, a un estereoisomero o a una mezcla de estereoisomeros en cualquier proportion, en particular a una mezcla de enantiomeros, y en particular a una mezcla racemica de este,
    en la que Ri, R2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido en la reivindicacion 1.
  6. 6. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el compuesto de formula (I) representa la ergotionema, y en particular la L-ergotionema.
  7. 7. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el compuesto de tipo betama de formula (II) se prepara a partir de una sal de adicion de acido, con la exclusion de la sal de acido yodhidrico, de un compuesto de tipo betama de formula (III) siguiente:
    imagen4
    o de un tautomero, de un estereoisomero o de una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular de una mezcla de enantiomeros, y en particular de una mezcla racemica de este,
    X'' -X
    en la que r3i r4 y r5 son tal como se han definido en la reivindicacion 1,
    por reaction sucesivamente con dibromo, y despues con un derivado de cistema de formula (IV) siguiente:
    imagen5
    o un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular una mezcla de enantiomeros, y particularmente una mezcla racemica de este,
    en la que R6 y R7 son tal como se han definido en la reivindicacion 1.
  8. 8. Procedimiento segun la reivindicacion 7, caracterizado por que el compuesto de formula (I) responde a la formula (Ia) tal como se ha definido en la reivindicacion 5, y por que el procedimiento comprende las etapas sucesivas siguientes:
    (a2) reaccion de una sal de adicion de acido, con la exclusion de la sal de acido yodhidrico, de un compuesto de tipo betama de formula (IIIa) siguiente:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen6
    o de un tautomero, de un estereoisomero o de una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular de una mezcla de enantiomeros, y en particular de una mezcla racemica de este,
    en la que 2, R3, R4 y Rs son tal como se han definido en la reivindicacion 1,
    sucesivamente con dibromo,
    y despues con un derivado de cistema de formula (IV) tal como se ha definido en la reivindicacion 7 o un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular una mezcla de enantiomeros, y particularmente una mezcla racemica de este, y en particular con cistema y particularmente L-cistema,
    para dar un compuesto de tipo betama de formula (IIa) siguiente:
    imagen7
    o una sal fisiologicamente aceptable, un tautomero, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular una mezcla de enantiomeros, y particularmente una mezcla racemica de este,
    en la que R3, r4i r5i r6 y r7 son tal como se han definido en la reivindicacion 1,
    (b2) reaccion de escision del compuesto de tipo betama de formula (IIa) obtenido en la etapa (a2) anterior en presencia de un tiol, a una temperatura superior o igual a 60°C,
    para dar un compuesto de formula (la), y
    (c2) separacion del compuesto de formula (la) obtenido en la etapa (b2) anterior del medio de reaccion.
  9. 9. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado por que el derivado de cistema se utiliza en exceso, a razon de 2 a 10, ventajosamente de 3 a 7 equivalentes molares de derivado de cistema con respecto al compuesto de tipo betama de formula (Ill).
  10. 10. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado por que el dibromo se utiliza a razon de 1 a 1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto de tipo betama de formula (III).
  11. 11. Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado por que la preparacion de compuesto (I) a partir de compuesto (III) se realiza en un unico reactor, sin aislamiento del compuesto (II) intermedio.
  12. 12. Utilizacion de un compuesto de tipo betama de formula (II) siguiente:
    imagen8
    o una sal fisiologicamente aceptable, un tautomero, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros en cualquier proporcion, en particular una mezcla de enantiomeros, y particularmente una mezcla racemica de este, 5
    en la que:
    . x,'^*2 representa RiN\^N 0 N^/NR2, y
    - Ri, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se han definido en la reivindicacion 1,
    10
    con la exclusion del compuesto en el que xi;^>'x2 representa 0 R3, R4 y Rs representan cada
    uno un grupo metilo y R6 y R7 representan cada uno un atomo de hidrogeno
    15
    para la preparacion de un derivado de formula (I) siguiente:
    imagen9
    por smtesis qmmica que comprende la escision en presencia de un tiol por calentamiento hasta una temperatura superior o igual a 60°C.
ES10763362.0T 2009-10-06 2010-10-06 Procedimiento de síntesis de la ergotioneína y análogos Active ES2646331T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0956962 2009-10-06
FR0956962A FR2950889B1 (fr) 2009-10-06 2009-10-06 Procede de synthese de l'ergothioneine et analogues
PCT/EP2010/064950 WO2011042480A1 (fr) 2009-10-06 2010-10-06 Procede de synthese de l'ergothioneine et analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2646331T3 true ES2646331T3 (es) 2017-12-13

Family

ID=41650166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10763362.0T Active ES2646331T3 (es) 2009-10-06 2010-10-06 Procedimiento de síntesis de la ergotioneína y análogos

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8399500B2 (es)
EP (1) EP2486020B1 (es)
JP (2) JP5813647B2 (es)
KR (1) KR101832396B1 (es)
CN (1) CN102686568B (es)
AU (1) AU2010305399B2 (es)
BR (1) BR112012007869B1 (es)
CA (1) CA2776836C (es)
ES (1) ES2646331T3 (es)
FR (1) FR2950889B1 (es)
IN (1) IN2012DN03818A (es)
RU (1) RU2550202C2 (es)
WO (1) WO2011042480A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2950890B1 (fr) 2009-10-06 2011-12-30 Tetrahedron Procede de synthese de la 2-thiohistidine et analogues
CN104854245B (zh) * 2012-12-21 2020-02-14 刘平华 通过代谢工程生产麦角硫因
WO2015168112A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Conagen, Inc. Microbial ergothioneine biosynthesis
FR3021655B1 (fr) 2014-05-30 2016-07-08 Tetrahedron Nouveaux composes de type 5-acylsulfanyl-histidine en tant que precurseurs des 5-sulfanylhistidines correspondantes et de leurs disulfures
GB201416678D0 (en) 2014-09-22 2014-11-05 Univ Cape Town Process For Synthesizing Ergothioneine And Its Intermediates
US9428463B1 (en) 2015-03-13 2016-08-30 Mironova Innovations, Llc Nα, Nα, Nα-trialkyl histidine derivatives useful for the preparation of ergothioneine compounds
AU2020309326B2 (en) 2019-07-10 2023-08-31 Kureha Corporation Plant growth regulator and method for promoting plant growth
KR20220081067A (ko) 2020-12-08 2022-06-15 코오롱인더스트리 주식회사 에르고티오네인 생산능이 향상된 재조합 효모 및 이를 이용한 에르고티오네인의 생산 방법
AU2021457422A1 (en) * 2021-07-28 2024-02-15 Nanjing Nutrabuilding Bio-Tech Co., Ltd. L-ergothioneine and therapeutic uses thereof
US11491141B1 (en) 2022-01-06 2022-11-08 Nanjing Nutrabuilding Bio-Tech Co., Ltd. Methods of treating glutathione deficiencies and deficiencies in glutathione synthetase activity
WO2023201707A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Nanjing Nutrabuilding Bio-Tech Co., Ltd. Process for chemical synthesis of ergothioneine and methods of use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2707087B1 (fr) * 1993-06-28 1995-10-13 Bioxytech Nouveau procédé de préparation de l'ergothionéine.
GB9811427D0 (en) * 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2006036497A2 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(condensed cyclicmethyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
US7115748B2 (en) * 2004-12-07 2006-10-03 Allergan, Inc. Method of making imidazole-2-thiones
US7767826B2 (en) * 2007-10-05 2010-08-03 Pharmatech International, Inc. Process for the synthesis of L-(+)-ergothioneine
JP2009161498A (ja) * 2008-01-10 2009-07-23 Univ Nagoya エルゴチオネインの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2776836C (fr) 2019-01-15
CN102686568A (zh) 2012-09-19
US20120136159A1 (en) 2012-05-31
FR2950889B1 (fr) 2011-11-18
AU2010305399A1 (en) 2012-05-17
BR112012007869B1 (pt) 2021-10-13
JP2013506706A (ja) 2013-02-28
EP2486020B1 (fr) 2017-08-16
RU2012117978A (ru) 2013-11-20
IN2012DN03818A (es) 2015-08-28
KR101832396B1 (ko) 2018-02-26
JP5813647B2 (ja) 2015-11-17
RU2550202C2 (ru) 2015-05-10
FR2950889A1 (fr) 2011-04-08
AU2010305399B2 (en) 2014-06-12
KR20120091187A (ko) 2012-08-17
JP2016006099A (ja) 2016-01-14
BR112012007869A2 (pt) 2015-09-22
CA2776836A1 (fr) 2011-04-14
WO2011042480A1 (fr) 2011-04-14
EP2486020A1 (fr) 2012-08-15
CN102686568B (zh) 2015-03-18
US8399500B2 (en) 2013-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2646331T3 (es) Procedimiento de síntesis de la ergotioneína y análogos
ES2213900T3 (es) (2-(2-tienil)-etilamino)-(2-halofenil)-acetonitrilos como intermediarios y procedimiento para su preparacion.
ES2540279T3 (es) Procedimiento de síntesis de la 2-tiohistidina y análogos
US8481751B2 (en) Process for the production of bendamustine alkyl ester, bendamustine, and derivatives thereof
RU2703286C1 (ru) Соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты и способ их получения
FI57404B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya n-substituerade cykloseriner
SU1089092A1 (ru) Способ получени 3-(изохинолил-1)индола
SU553248A1 (ru) Способ получени 1,3-дигидротиено (3,4-в)индолов
US20160362417A1 (en) Process for the Preparation of 5-Fluorotryptophol
US20130317214A1 (en) Method for producing maleate using wet crystal
JPH03170486A (ja) 新規なオキサゾピロロキノリン化合物
BR112013015738A2 (pt) processo para a produção de oxindóis substituídos por n-sulfonila
PL54050B1 (es)
CS276922B6 (en) 3-azidomethyl-4-hydroxyphenyl alkyl ketones and the preparation method
ES2239536A1 (es) Procedimiento de obtencion de la sal de metiloxiranilfosfonato de trometamina con una relacion molar de 1:1.
PL54051B1 (es)