SU843751A3 - Способ получени производных бензимидазола - Google Patents

Способ получени производных бензимидазола Download PDF

Info

Publication number
SU843751A3
SU843751A3 SU772552626A SU2552626A SU843751A3 SU 843751 A3 SU843751 A3 SU 843751A3 SU 772552626 A SU772552626 A SU 772552626A SU 2552626 A SU2552626 A SU 2552626A SU 843751 A3 SU843751 A3 SU 843751A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
carbon atoms
substituents
halogen
alkyl
mixture
Prior art date
Application number
SU772552626A
Other languages
English (en)
Inventor
Деннет Миллз Стюарт
Original Assignee
Империал Кемикал Индас Триз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB51426/76A external-priority patent/GB1585965A/en
Application filed by Империал Кемикал Индас Триз Лимитед (Фирма) filed Critical Империал Кемикал Индас Триз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU843751A3 publication Critical patent/SU843751A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных бензимид азола, обладающих свойствами антиагрегантов тромбоцитов и которые могут найти применение в медицине. Известна реакци  производньах 2-аминоимидазола с производными этиленкарбоновой кислоты с образованием пиримидо-(1,2-а)-имидазола 1. Цель изобретени  - способ получени  новых производных бензимидазола обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс  основанным на известной реакции способом получени  производных бензимидазола обшей Формулы 1 . Г К„- -одинаковые или различгде RI ные и  вл ютс  водородом .или алкилдм .с 1-4 атомами углерода/ один, два или три заместител  из числа A4,A,j, АТ,И А4 - одинаковые или различные и  вл ютс  галогеном, гшкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, алктиогруппой с 1-4 атомами углерода, алканоилом с 2-4 атомами углерода, 1-оксиалкилом с 1-4 атомами углерода, цианогруппой, или бензоил, возможно замещенный галогеном, или цианогруппой , а остальные заместители из числа А ,Аа,А2, и А  вл ютс  водородами} или два соседних заместител  из числа А( ,Ас,А и А совместно образуют алкилендиоксигруппу с 1-6 атомами углерода, другие заместители из числа А( ,Ау, А и. А/,  вл ютс  водородами при условии, что, когда лишь один из заместителей из числа Ajf ,А,Ап и Aif  вл етс  галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода или алкоксилом с 1-4 атомами углерода, то,по крайней мере, один из оставшихс  заместителей из числа A ,А,А и А имеет значение , отличное от водорода. Способ заключаетс  в том, что 2-аминобензимидазол общей формулы 11 А4 АЗ-.А-1 ,
где А( имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с прО иэводным этиленкарбоновой кислоты формулы fTi
Ег-С31 СЖ,-С02л (ft) где R, и R, имеют выиюуказанные значени , а 2 - галоген или алкоксил с 1-4 атомами углерода.
В св зи с известной таутомерией производных 3-, 4-дигидропиримидо- (1, .2-а)-бензимидазол-2- (1Н)-она соединени  по изобретению могут су-ществовать в различных таутомерных. формах, которые также  вл ютс  составной частью изобретени , с целью упрощени  номенклатуры соединений по изобретению указывает на одну из возможных таутомерных форм.
Способ предпочтительно осуществл ют при 15-80-с в инертном в услови х реакции растворителе или разбавителе , например, в метаноле, этаноле , ацетоне, тетрагидрофуране, ацетонитриле .
В случае, когда в исходном соединении ill 2 - галоген, целесообразным  вл етс  использование акцептора галогенводорода , такого как третичный амин, например, триэтиламина.
Производные пиридо-(1,2-а)-бензимидазола формулы Т, обладают свойством ингибировать агрегацию тромбоцитов . Указанна  активность п vitro определ етс  путем прибавлени  испытуемого соединени  к перемешиваемому образцу богатой тромбоцитами и обработанной цитратом плазмы крови человека и определение замедлени  или уменьшени  агрегации кров ных пластинок, вызванной добавлением коллагена или аденозин-5 -дифосфата При проведении этого теста соединени формулы 1 заметно ингибируют агрегацию кров ных пластинок при концентрации пор дка моль на литр и меньше ,
Так, например, эквимбльна  смесь 7- и 8-ацетил-З, 4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов вызывает значительное ингибирование агрегации тромбоцитов даже в концентрации 10 моль/л.
Тромбоциты, если их хранить в течение нескольких часов, а затем вводить животным или человеку, про вл ю тенденцию к потере большей части их гемостатической (кровеостанавливающей ) активности. Соединени , которые ингибируют агрегацию тромбоцитов in vitro  вл ютс  по этой причине весьма полезными средствами дл  стабилизации препаратов, содержащих тромбоциты. В св зи с этим, указанные соединени  можно использовать, прибавл   их, например, к цельной крови дл  обеспечени  длительного хранени  ее в специальных банках крови/ или же дл  обеспечени  циркул ции цельной крови через изолированныа органы перед их трансплантацией или через аппараты искусственного кровообращени  типа сердце-легкие Столь же полезным  вл етс  прибавление таких соединений к суспензи м тромбоцитов, приготовленным дл  использовани  в цел х лечени  врожденной или вызванной лекарствами тромбоцитопении .
Способность соеди1 ений формулы I ингибировать агрегацию тромбоцитов in vivo определ етс  стандартными тестами на крысах или мышах, у которых искусственным путем вызываетс  тромбопени . Так, например, испытуемое соединение Перорально ввод т крысам, а затем, спуст  несколько часов, ввод т внутривенно аденозин 5 -дифосфат (АДФ) в дозе 5 мг/кг Через 15 с после этого у подопытных крыс забирают образец артериальной крови дл  анализа и, использу  электронный счетчик клеток производ т подсчет- тромбоцитов в этом образце. Результаты этого подсчета сравнивают затем с результатами аналогичного определени  количества тромбоцитов в образце артериальной крови, вз том непосредственно перед введением крысам аденозин 5 -дифосфата. Введение АДФ вызывает заметную тромбопению, котора  достигает своего максимума приблизительно через 15 с. Соединени , которые ингибируют эту тромбопению , индуцированную введением АДФ считаютс  активными.
В другом стандартном тесте восьми мышам ввод т перорально определенную дозу испытуемого соединени . Через 4 ч после этого, четырем мышам другой группы внутривенно ввод т раствор коллагена (1 мг/кг) в соответствующем растворителе, тогда как остальным мышам ввод т тем же путем один растворитель (контрольна  группа животных ) . Через 1 мин после инъекции у всех мышей из обоих групп отбирают образцы артериальной крови и подсчитывают в них стандартным методом число тромбоцитов. Как и в предьщу- щем тесте, активными в этом случае считаютс  соединени , которые ингибируют тромбопению, индуцированную внутривенным введением коллагена.Биологическа  активность in vivo соединений формулы I варьируетс  в зависимости от их химической структуры , но, в целом, соединени  формулы 1 про вл ют активность в одном или обоих описанных выше тестах in vivo в дозах пор дка 100 мг/кг или меньше, не вызыва  при этом какого-либо  вного токсического эффекта или иных побочных  влений. Так, например, эквимольна  смесь 7- и 8-циано-З,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2 (IH)-OHOB показала значительную активность при перорашьном введении в дозах 25 и 50 мг/кг.
соответственно при АДФ-индуцирован .ной и коллаген-индуцированной тромбепении без каких-либо признаков токсичности или иных побочных эффектов.
Соединени , которые ингибируют агрегацию тромбоцитов in vivo могут использоватьс  дл  лечени  и профилактики тромбозов или других заболеваний, св занных с закупоркой кровеносных сосудов.
Нижеследующие йримеры иллюстрируют получение исходных и целевых, продуктов.
Примеры 1-3. К раствору 27,2 г 2-а 1ино-5,б-диметилбензимидазола в 100 мл этанола прибавл ют 15 г метилахрилата. После перемешивани  в течение 2 дней при комнатной температуре отфильтровывают образующийс  кристаллический осадок, промывают этанолом, а затем диэтиловым эфиром, и после сушки в вакууме (до посто нного веса) получают 37,2 г 7,8 диметил-3,4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она, т.пл. 322-323С.
«
Аналогичным образом использу  соответствующий 2-аминобензимидазол и метилакрилат (МА) получают перечисленные в табл.1 производные пиримидо- (1,2-а)-бен зимидазола.
Исходные соединени  формулы П получают следующим образом.
2-АМИНО-4,7-диметилбензимидазол (дл  примера 2).
Смесь 70,0 гп-ксилилендиаминов (полученную в результате каталитического гидрировани  смеси динитро-п-ксилолов ,  вл ющейс  продуктом нитровани п -ксилола), котора  содержит 3, б-Диметил-1,2-диаминобензола , превращают в соответствующий моногидрохлорид путем прибавлени  270- мл 2 н. водного раствора сол ной кислоты и последующе.го упаривани  полученного раствора. Смесь 86,2 г моногидрохлоридов п-ксилилендиаминов в 120 мл воды нагревают до кипени  и к кип щей смеси прибавл ют в течение 20 мин раствор 23,1 г . цианамида в 50 мл воды. После кип чени  с обратным холодильником в течение 1 ч реакционную смесь подщелачивают путем прибавлени  раствора 20,8 г гидроокиси натри  в 50 мл воды. Полученную смесь после этого кип т т еще в течение 18 ч и затем охлаждают. Образовавшеес  масло отдел ют декантацией и затем обрабатывают сначала водой (250 мл), а затем хлороформом (3 порции по 150 мл). Оставшуюс  темную смолу раствор ют в 150 мл ацетона и полученный раствор очищают фракционной хроматографией на колонке с силикагелем (1,5 кг), использу  в качестве; элюента сначала смесь метанол-хлороформ (1:1 п объему), а затем чистый метанол.Упаривание объединенных метанольных фракций приводит к получению 13,9 г 2-амино-4,7-диметилбензимидазола, который далее перекристаллизовывают из этанола. В итоге получают 6,1 г - чистого вещества с т.пл. 1б4-170С.
2-амино-5,б-диизопропоксибенэимидазол (дл  примера 3).
Раствор 2,24 г 1,2-диамино-4,5-диизопропоксибензола в 40 мл метанола прибавл ют к 1,6 г бромциана в
40 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 20-25с в течение 70 ч, а затем подаелачивают добавлением избытка водного раствора аммиака (d 0,88). После отделени  твердого осадка фильтрованием фильтрат упаривают досуха. Полученный остаток смеи1ивают с 50 мл воды и 50 мл хлороформа . Хлороформенную фазу отдел ют, сушат безводным сульфатом магни  и
0 затем упаривают. Смолистый остаток очищают хроматографией на колонке с 40 г силикагел , использу  в качестве элюента систему метанол-хлороформ (1:3 по объему), В итоге получают
5 1,2 г 2-амино-5,6-диизопропоксибензимидазола .
Примеры 4и5. Использу  методику, аналогичную описанной в примере 1, и исход  из 1,0 г метилакрилата и 1,75 г 2-амино-5-хлор-6 -метилбензимидазола, получают 0,8 г смеси 7-хлор-8-метил-3,4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она (пример 4) и 8-хлор-7-метил-3,4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидазол5 -2(1Н)-она (пример 5) в соотношении 1:1. Полученна  смесь имеет температуру плавлени  выше .
Соотношение ингредиентов, равное 1:1, установлено методом ПМР. В области ароматических протонов дл  раствора вещества в трифторуксусной кислоте относительно тетраметилсилана (ТМС), использованного в качестве внутреннего стандарта, имеютс  4 сигнала с (Я 7,72 (синглет), 7,59 (синглет), 7,47 (синглет) одинаковой интегральной интенсивности.
Исходный 2-амино-5-хлор-6-метилбензимйдазол был получен в виде твердого вещества с выходом 1,74 и
0 т.пл. 240-247С. взаимодействием 2,43 г бромциана с 2,4 г 4-хлор-5-метил-1 ,2-диаминобензола.
Примеры 6и7. Использу  .f методику, аналогичную описанной в примере 1, и исход  из 0,77 г метилакрилата и 1,45 г 2-амино-5-метилтиобензимидазола , получают 0,9 г смеси 7-метилтио-З,4-дигидpoпиpимидo- (l,2-a)-бeнзимидaзoл-2 (1Н)-она ( пример 6} и 8-метилтио-З,4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-она (пример 7), имеющей эквимольное соот . ношение указанных соединений (1:1). Эта смесь изомеров имеет т.пл.2345 :238 С, а ее спектр ЯМР на с ,сн тый
в CD,COOD, показывает 6 сигналов от ароматических протонов при сЯ108,9, 107,9, 116,0, 114,6 и 132,3, 130,9 м.д. относительно тетраметилсилана (ТИС), использованного в качестве внутреннего стандарта (сигналы имеют одинаковую интегральную интенсивность ) .
Исходный 2-амино-5-метилбензимидазол получают в виде твердого вещества с т.пл. 195-210ОС, с выходом 1,45, реакцией 2,.06 г бромциана и 2 г 4-мётилтио-1,2-диаминобензола. Полученное соединение было достаточно чистым дл  дальнейшего использовани  .
Примеры 8-11. К раствору 26,0 г 5-ацетил-2-аминобензимидазола в 200 мл этанола прибавл ют 14,5 метилакрилата. Полученный раствор кип т т с обратным холодильником в течение 20 ч, после чего реакционную смесь охлаждают. Образовавшийс  кристаллический осадок отдел ют фильтрованием , промывают этанолом и диэтиловым эфиром и после высушивани  в вакууме до посто нного веса получают 31,7 твердого вещества, которое перекристаллизовывают из димети формамида (ДМФА) и получают в итоге 29,5 г смеси (состава 1:1), 7- и. 8-ацетил-З,4-дигидропиримидо-(1,2-а) -бензимидаз6л-2(1Н)-онов (пример 8) Эта смесь имеет т.пл. выше и идентифицирована по данным ЯМР-спектроскопии .
Элементный анализ.
Вычислено,%: С 62,9; Н 4,8; N 18,3.
Найдено, % : С 62,8; Н 4,7; N 18,4.
ЯМР-спектр продукта, сн тый в трифторуксусной кислоте, показывает два триплета, сЯ 4,50 и- 4,55, соответствующих протону при С (равНой интегральной интенсивности).
Аналогичным образом, использу  соответствующий 2-амино-бензимидазол формулы II и метилакрилат, получают три других соединени  формулы I, указанных в табл.2.
5-ацетил-2-(Эминобензимидазол (дл  примера 9).
Раствор 38,7 г 4-амино-З-нитроацетофенона в 1 л этнлацетата, содержащего 10 мг гидрохинона, гидрируют в присутствии палладиевого катализатора {10%-ный палладий на активированном угле) при комнатной температуре и атмосферном давлении до прекращени  поглощени  водорода. Катализатор отдел ют, фильтрованием и фильтрат упаривают досуха. Твердый остаток перемешивают в 100 мл воды, затем отдел ют и после сушки до посто нного веса получают 28,6 г 3,4-диаминоацетофенона с т.пл.131134 С .
К суспензии 25 г ,Ь 1-Диам(ноацетофенона в 400 мл мотанол 1 прибавл ют при перемешивании 20 г бромциана в 400 мл воды. Реакционный раствор выдерживают при комнатной тем . пературе в течение 16 ч и затем упаривают . Остаток раствор ют в воде и подщелачивают добавлением избытка насыщенного раствора карбоната натри . Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч, твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат до посто нного веса. В итоге получают 26,6 г 5-ацетил-2-аминобензимидазола/ имеющего т.пл. 228-234 0.
2-Амино-5-цианобензимидазол (дл  5 примера 11).
Использу  методику, аналогичную описанной выше, исход  из 7,8 г 3,4-диаминобензонитрила и 6,9 г бромциана , получают 8,1 г 2-амино-5-циа0 нобензимидазола в виде твердого вещества с т.пл. 228-233с. Чистота полученного продукта достаточна дл  дальнейшего использовани  без дополнительной очистки.
2-амино-5,6-метилендиоксибензимидаэбл (дл  примера 12).
К раствору 3,8 г 3,4-метилендиокси-0-фенилендиамина в 60 мл этанола прибавл ют при перемегиивании 3,4 г бромциана в 60 мл воды. В результате реакции получают 4,4 г 2-амино-5,6-метилендиоксибензимидазола с т.пл. 230-243 0.
Пример 12. Эквимол рную смесь (1:1) 7- и 8-аце1ил-3,4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2 (IH)-OHOB(1,5 г) раствор ют в 100 мл кип щего диметилформамида и в полученный раствор ввод т в качестве затравки кристаллик чистого образца
8-ацетил-З,4-дйгидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2 (1Н)-она. Раствор оставл ют охлаждатьс  до комнатной температуры и, спуст  некоторое врем , наблюдают образование двух четко различных кристаллических форм - легких кристаллов, которые обогащены 8-ацетилизомаром, и т желых кристаллов , которые обогащены 7-ацетил изоQ мером (в каждом случае идентификаци  проводилась методом ЯМР-спектроскопии ). Эти две кристаллические формы раздел ю.т путем взмучивани  смеси и последующего удалени  легких кристал„ лов вместе с маточной жидкостью посредством декантации. Этим способом удалось получить образец (А) весом 0,05 г, содержащий 80% 7-ацетильного изомера. Указанный образец (Л) используют затем в качестве затравки
0 дл  кристаллизации из раствора экви мол рной смеси 7- и 8-изомеров (весом 4,0 г) в 300. мл кип щего диметилформамида . В результате этой процедуры получают порцию легких крис-таллов (В) и т желых кристаллов (С1
которые раздел ют методом декантации . Полученное таким образом легкие кристаллы (В) нагревают с их маточной жидкостью и в гор чий раствор внос т в качестве затравки образец чистого 8-ацетильного изомера. При этом удалось получить дополнительную порцию легких кристаллов (Д) и т желых кристаллов (Е). Легкие кристаллы (Д) подвергают затем повторному растворению в их матрчной жидкости и в полученный раствор снова внос т затравку чистого 8-изомера, в результате чего наблюдают образование еще одной порции легких кристаллов (Ф) и т желых кристаллов (Ж).
Порции т желых кристаллов С,Е и Ж объедин ют и дважды перекристаллизовывают (без внесени  затравочных кристаллов) из кип щего диметилформамида . В результате получени  0,65 г 7-ацетил-З,4-дигидропиримидо-(1,2-а) -бензимидазол-2(1И)-она с т.пл-. выше .
Элементный анализ.
Вычислено,%: С 62,9; Н 4,8; N 81,3.
Найдено, % : С 62,4; Н 4,8; N 17,9,
Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте ):
f 2,81 (синглет, 3 протона, СОСН. ); 3,42 (триплет, 2 протона,
d4,75 (триплет, 2 протона )
7,84 (дублет, 1 протон, Сд-Н ).
Аналогична  перекристаллизаци  фракции легких кристаллов из кип щего диметилформамида приводит к образцу 8-ацетил-З,4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2(1Н-она, имеющего т.пл. 320°Cj ЯМРсЯ 2,55 (синглет, 3 протона, ,);3,0 (триплет 2-протона, Cj-H/)),4,42 (триплет 2 протона, С4-Н(); 7,64 (дублет, 1 протон, Cg;H ), 7,95 (мультиплет, 1 протон, Cf-H ) и 8,05 (синглет, 1 протон, Сд-Н ) .
Элементный анализ.
Вычислено %: С 59,9; Н 5,1; N 17,3.
Найдено, % : С 59,3; Н 4,7; N 17,0.
Примеры 13-16. Использу  методику, аналогичную той, что описана в примере 8, исход  из соответствующих- 2-аминобензимидазолов и метилакрилата, получают с вьрсодом 70-90% следующие соединени  формулы 1: .
Пример 13. Эквимол рную смесь (1:1) 7- и 8-бутирИл-3,4 дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидаэол-2 (1Н)-онов получают в виде твердог вещества с т.пл. 287-300 0 (после перекристёшлизации из диметилформамида ).
Элементный анализ.
Вычислено,%; С 65,4; Н 5,8; N 16,3.
Найдено, % : С 65,0; Н 5,9; N 16,2.
Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте) содержит 2 одинаковых триплета (Сл-Н,) в области d 4,66 и 4,70. Продукт получают кип чением 5-бутирил-2-аминобензимидазола с метилакрилатом в этаноле в течение
0 72 ч.
Пример 14. Эквимол рную смесь (1:1) 7- и 8-( -хлорбензоил)-3 ,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2 (1Н)Онов получают в виде твердого-вещества т.пл. 315-325с.
5
Вычислено,%: С 62,7; Н 3,7;
N 12,9; С1 10,9..
Найдено, % : С 62,2; Н 3,5;
N 12,4; С1 10,8.
Спектр ЯМР (в трифторуксусной
0 кислоте): cf 3,30 (триплет, 2 протона Cn-H,j); 4,60 (триплет, 2 протона Сд-Н,) ; 7,71 (синглет, 1 протон, Cg-H ); 7,86 (синглет, 1 протон, Сд-Н ).Продукт получают кип чением
5 5-( -хлорбензоил)-2-аминобензимидазола с метилакрилатом в метаноле в течение 16 ч.
Пример 15. 7,8-дихлор-3,4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бен3имид0 азол-2(1Н)-он получают в виде твердого вещества с т.пл; выше З45с.
Вычислено,%: С 46,9; Н 2,7; N 16,4.
Найдено, % ; С 46,9; Н 2,8;
5 N 16,4.
Продукт получают из 5,6-дихлор-2-аминобензимидазола и метилакрилата в этаноле при кип чении реакционной смеси с обратным холодильником в течение 72 ч.
0
П р и- м е р 16. Смесь 8,9 и 6,7-диметил-3,4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов (в мольном отношении 49:1) получают в виде твердого вещества с т.пл,2405 2440с (после перекристаллизации из этанола).
Вычислено,%:С65,5;Н6,2; i N 19,1.
Найдено, % : С 65,5; Н 6,2;
0 N 19,0.
Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте ) содержит два триплета в области сГ4,42 (, от 8,9-изомера) и 4,10 (Сд-Нй от а,7-изомера) в отноше5 нии 49il соответственно. Указанный продукт получают обработкой 4,5-диметил-2- .аминобензимидазола метилакрилатом в этаноле при комнатной температуре.
Q
Необходимые исходные вещества соответствующие производные 2-аминобензимидазола общей формулы П были получены по методике, аналогичной описанной в примере 8.
Пример 17. Смесь 2,37 г 2-амино-5-бензилбензимидазола и 1,1 г метилметакрилата кип т т с обратным холодильником в 20 мл этанола в течение 72 ч, после чего прибавл ют еще 0,8 г метилметакрилата и реакционную смесь кип т т еще в течение б дней. Далее смесь озслаждают до комнатной температуры и твердое вещество, выпавшее в осадок/ отдел ют фильтрованием,промывают последовательно этанолом и диэтиловым эфиром. В итоге получают 1,4 г эквимол рной смеси (1:1) 7- и 8-бензоил-3 ,4-дигидро-З-метилпиримидо-(1,2-а} бензимидазол-2(1н)-она с т.пл. 296321 С .
Вычислено,%: С 70,8; Н 4,9; N 13,8.
Найдено, % : С 70,4; Н 4,9; N 13,6.
Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте; содержит два дублета (C,j-H) в Области сЯ 4,84 и 4,93 равной интенсивности.
П р и ме р 18. Смесь 2,4 г 2-амино-5-бензоилбензимидазола и 1,25 г этилкротоната кип т т в 20мл 1-бутанола в течение 4 дней. После охлаждени  4 еакционной смеси образующийс  твердый осадок отдел ют фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола, получают 0,5 г твердого продукта, который по данным ЯМР спектроскопии представл ет смесь 7- и 8г-бензоил-3,4-дигидро-4-метилпиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов состава 2:1. Упаривание маточной жидкости , оставшейс  после перекристаллизации указанного продукта из метанола , приводит к получению 1,35 г эквимол рной смеси (1;1) 7- и 8-бензоил-3 ,4-дигидро-4-метилпиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов с т.пл. 250-2700С.
Вычислено,%: С 70,8; Н 4,9; N 13,8. ,
Найдено, % : С 71,0; Н 5,2; N 13,9.
В спектре ЯМР имеютс  два дублета (,ч)в области 1,24 и 1,31 равной интенсивности.
П р и м ,.19. Использу  методику , аналогичную описанной в примере 1, и исход  из 2,8 г метилакрилата и 6,3 г 2-амино-5-этилтиобензимидазола , получают 3,1 г эквимол рной смеси (1:1) 7- и 8-этилтио-3,4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2 (1Н)-оиов с т.пл. 185-186ОС. В спектре ЯМР продукта имеетс  два триплета равной интенсивности (Сл,-Нл)в области Г 4,22 и 4,23.
Исходное соединение получают следующим образом. К 75 мл сухого 2-метоксиэтанола прибавл ют 2,76 г металлического натри  и получаемый раствор охлаждают до 0-5с. К этому.
раствору прибавл ют в течение 5 мин при перемешивании раствор 8,72 г этантиола в 10 мд 2-метоксиэтанола, после чего реакционный раствор перемешивают , при в течение 10 минут, а затем прибавл ют к нему порци ми 5 при перемешиваниираствор 21,5 г 5-хлор-2-нитроацетанилида в 150 мл кип щего 2-метоксиэтанола, причем прибавление заканчивают в течение 10 мин. Через 3 ч после этого реакционную смесь охлаждают и выливают в стакан, содержащий 1 л воды. Полученную смесь тщательно перемешивают и охлаждают до . Образовавшийс  твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. В .итоге получают 16,4 г 5-этилтио-2-нитроанилина с т.пл.7576С .
Раствор 8/2 г 5-зтилтио-2-нитро0 анилина в 100 мл этанола гидрируют в присутствии 0,8 г 10%-ного паллади  на активированном угле.К реакционной смеси в атмосфере азота прибавл ют 75 мл воды, и затем ввод т порци ми в течение 10 мин 8,7 г бромциана. После трехдневного перемешивани  при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме до небольшого объема. К остатку прибавл ют сначала 75 мл
0 воды, а затем 10%-ный раствор карбоната натри  с тем, чтобы довести до рН 8. Образовавшийс  при этом твердый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и после
5 обработки ацетоном получают 6,3 2-амино-5-этилтиобензимидазола.
Пример 20. Смесь 2,6 г 2-амино-6,8-диметилбензимидазола и 0 1,5 г метилакрилата перемешивают в 25 мл этанола при в течение 5 дней. Образующийс  при этом твердый осадок отдел ют фильтрованием и промывают последовательно этанолом/ 5 ацетоном и диэтиловым эфиром. В итоге получают 2,1 г смеси (9:1) 7,9и 6,8-димeтил-3,4-дигидpoпиpимидo - (1 , 2-а)-бензимидазол-2(1Н)-онов в виде твердого продукта с т.пл.3260 3320с.
Вычислено,%: С 67,0; н 6,0;
N 19,5. Найдено, % : С 66,7; Н 6/1;
N 19,5.
е Спектр ЯМР показывает два триплета (C/i-H,) в области (f 4,01 (7,9-изомер )и 4/32 (6,8-изомер) в соотношении . 9:1 соответственно.
П р-и м е р 21.К раствору 12,2 г 2-амино-5,б-диметоксибензимидазола 0 в 70 мл метанола прибавл ют 6/1 г метилакрилата и реакционную смесь перемешивают в течение 90 ч. Кристаллический осадок отдел ют фильтрованием , промывают последовательно эта5 -НОЛОМ и диэтиловым эфиром и сушат в
вакууме до посто нного веса. В итоге получают 10,3 г 7,8-диметокси-3/4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бензимидазол-2 (1Н)-она с т.пл. 264-2б5 с. .
Вычислено,%: С 58,3; Н 5,3; N 17,0.
Найдено, % : С 58,0; Н 5,2; N 16,8.
Спектр ЯМР: (Я 2,82 (триплет, 2 протона, С,о,-Н() ; 3,72 (синглет, 3 протона, CHijO) ; 3/76 (синглет, 3 протона , СНо,О) ; 4,15 (триплет, протоны Ci,Hii); 7,00 (синглет, 1 протон,) ; 7,04 (синглет, 1 протон, С-Н).
Пример 22. Смесь,3 г 2-амино-6 .3-диметилбенэимидазола и
5,3 г метилакрилата в 70 мл метанола кип т т с обратным холодильником в I течение 4 ч. Образующийс  при этом кристаллический осадок отфильтровывают пр мо из гор чего раствора и - промывают метанолом.
В итоге получают 2,4 г смеси 7,9и 6,8-диметил-З , 4-ди1идропиримидо-. -(1,2-а)-бензимидазол-2(1и)-онов, имеющей т.пл. 325-327с и содержащей 98% 7,9-изомера. Данные по составу смеси получают с помощью ЯМР-спектроскопии продукта путем сравнени  триплетов группы С/4 -HU в области 4,01 (7,9-изомер) и 4,32 (6,8-изомер).
L б л и ц а 1
) П р имечание
Примечание: А,
Примечание: В.
Реакционную смесь кип т т в течение 2 дней в атмосфере инертного газа, использу  смесь этанола (10 мл) и метанола (2 мл) в качестве растворител .
Т а б .п и И а 2
Продукт выдел ют в виде эквимол рной смеси 7- и 8-бензоил-3,4-дигидропиримидо- (1,2-а)-бейзимидазол-2- (1Н)-онов; ПМР-спектр продукта:, СЯ2,90 (триплет, 2 протона, ); 4,30 (триплет, 2 протона, ,); 7,4-7,8 сигнал от 8 ароматических протонов.
Продукт представл ет собой эквимол рную смесь (1:1)- 7- и 8-циано-3 ,4-дигидропиримидо-(1,2-а)-бензимидазол-2 (1Н) -оков, по данным ЯМР-спектроскопии (наличие двух равных синглетов при сЯ7,9.8 Сд-Н 8-CN изомер) и сЯ7,89 (Cj,-H,7-CNизомер ).

Claims (2)

  1. Формула изобретения
    1. Способ получения производных бензимидазола общей формулы 1 где R1 и R^ - одинаковые или различные и являются водородом или алкилом с 1-4 атомами углерода; один, два или три заместителя из числа А4, Α;χ, А^и Ад - одинаковые или различные и являются галогеном, алкилом с
    1-4 атомами углерода,алктиогруппой с 40 1-4 атомами углерода,алканоилом с 2-4 атомами углерода, 1- окси алкилом с
    1-4 атомами углерода, цианогруппой, бензоилом,возможно замещенным галогеном или цианогруппой,а остальные за- 45 местители из числа A#t А?, A3 и А4 являются водородами;· или два соседних заместителя из числа А, ,Аг, А^ и Ад совместно образуют алкилендиоксигруппу с 1-6 атдмами углерода, другие jq заместители из числа A# ,Ай, А^и Ад являются водородами при условии,что когда лишь один из заместителей из числа А|« ,Αζμ Аь и Az, является гало геном, алкилом с 1-4 атомами углерода или алкоксилом с 1-4 атомами углерода, то, по крайней мере, один из оставшихся заместителей из числа А,, Α^,Α^ и А^ имеет значение, отличное от водорода, отличающийся тем, что 2-аминобензимидазол общей формулы П где А, -Ад имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производным этиленкарбоновой кислоты формулы III
    К2-СН«СК1-С02 , (ш)
    I . .
    где R( и R2 имеют вышеуказанные значения, a Z - галоген или алкоксил с 1-4 атомами углерода.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят при 15-80°С в инертном в условиях реакции растворителе или разбавителе.
    Конвенционный приоритет от 09.12.
    76 установлен по признаку
    R1 и R2 - все значения,один или два или три из числа А(, А5, А^ и Ад одинаковые или разные из числа галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, алктиогруппа с 1-4 атомами углерода или циангруппа, или два соседних заместителя из числа A#, А2, А^ и
    Ад совместно образуют алкилендиоксигруппу с 1-6 атомами углерода, а другие заместители из числа А^· ,Аа, А^ и Ад являются водородами;Z - галоген или алкоксил с 1-4 атомами углерода.
    Приоритет от 09.08.77 установлен по признаку:
    R( и Rj - все значения, один из Af , Α^,Αα, и Ад - алканоил с 2-4 атомами углерода, 1-(окси)алкил с 1-4 атомами углерода или бензоил, замещенный галогеном, остальные из числа А( -Ад водороды.
SU772552626A 1976-12-09 1977-12-09 Способ получени производных бензимидазола SU843751A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB51426/76A GB1585965A (en) 1976-12-09 1976-12-09 3,4-dihydropyrimido (1,2 - )benzimidazol - 2(1h) - ones
GB3334177 1977-08-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU843751A3 true SU843751A3 (ru) 1981-06-30

Family

ID=26261828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772552626A SU843751A3 (ru) 1976-12-09 1977-12-09 Способ получени производных бензимидазола

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4167569A (ru)
JP (1) JPS5390296A (ru)
AT (1) AT359068B (ru)
AU (1) AU514427B2 (ru)
CA (1) CA1086727A (ru)
CH (1) CH633291A5 (ru)
CS (1) CS199696B2 (ru)
DD (1) DD133330A5 (ru)
DE (1) DE2754930A1 (ru)
ES (1) ES464862A1 (ru)
FI (1) FI63577C (ru)
FR (1) FR2373543A1 (ru)
GR (1) GR65298B (ru)
HU (1) HU176540B (ru)
IE (1) IE45924B1 (ru)
IL (1) IL53507A (ru)
IT (1) IT1143729B (ru)
NL (1) NL7713658A (ru)
NO (1) NO774216L (ru)
NZ (1) NZ185823A (ru)
PL (1) PL107142B1 (ru)
SE (1) SE435385B (ru)
SU (1) SU843751A3 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2453312C1 (ru) * 2010-11-10 2012-06-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" Средство, проявляющее антиагрегантную и антитромбогенную активности

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1157858A (en) 1979-12-03 1983-11-29 Ikuo Ueda Quinazoline derivatives
IE51802B1 (en) * 1979-12-03 1987-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3208218A1 (de) * 1982-03-06 1983-09-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isoindolinfarbstoffe und deren verwendung
MX350418B (es) 2012-06-27 2017-09-06 4Sc Discovery Gmbh Inhibidores de bifluorodioxalano-amino-bencimidazol quinasa para el tratamiento de cáncer, inflamación autoinmune y trastornos del sistema nervioso central.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468888A (en) * 1967-04-11 1969-09-23 Smithkline Corp 2-substituted pyrimido(1,2-a) benzimidazoles
US3988340A (en) * 1975-01-23 1976-10-26 Bristol-Myers Company 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones
US4072679A (en) * 1976-06-15 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,4- AND 4,10-DIHYDRO-4-OXO-PYRIMIDO (1,2-A)-benzimidazole-3-carboxylic acids, esters and amides

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2453312C1 (ru) * 2010-11-10 2012-06-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" Средство, проявляющее антиагрегантную и антитромбогенную активности

Also Published As

Publication number Publication date
ES464862A1 (es) 1979-01-01
AU514427B2 (en) 1981-02-12
GR65298B (en) 1980-08-01
FI63577C (fi) 1983-07-11
FI773724A (fi) 1978-06-10
CH633291A5 (de) 1982-11-30
JPS5390296A (en) 1978-08-08
SE7713958L (sv) 1978-06-10
AT359068B (de) 1980-10-27
CS199696B2 (en) 1980-07-31
IL53507A (en) 1981-07-31
AU3112177A (en) 1979-06-07
IE45924B1 (en) 1982-12-29
HU176540B (en) 1981-03-28
IL53507A0 (en) 1978-03-10
US4167569A (en) 1979-09-11
NO774216L (no) 1978-06-12
FR2373543B1 (ru) 1980-05-16
FI63577B (fi) 1983-03-31
NZ185823A (en) 1980-08-26
SE435385B (sv) 1984-09-24
ATA883677A (de) 1980-03-15
CA1086727A (en) 1980-09-30
PL107142B1 (pl) 1980-01-31
DE2754930A1 (de) 1978-06-15
IT1143729B (it) 1986-10-22
DD133330A5 (de) 1978-12-27
NL7713658A (nl) 1978-06-13
FR2373543A1 (fr) 1978-07-07
PL202753A1 (pl) 1978-10-09
IE45924L (en) 1978-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0642513B1 (de) Indolocarbazol-imide und deren verwendung
EP0362695A1 (de) Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE3724164A1 (de) Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
EP0446141B1 (fr) Nouveaux dérivés d'imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
PT89468B (pt) Processo para a preparacao de 6-fenil{di-hidro-3(2h)-piridazinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem
SU843751A3 (ru) Способ получени производных бензимидазола
SK163095A3 (en) Bis-imides and pharmaceutical compositions on their base
EA000471B1 (ru) Производные 2,3-бензодиазепина
EP1472252A1 (en) Substituted fused pyrazolecarboxylic acid arylamides and related compounds
RU2058982C1 (ru) 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты
BR112013016028B1 (pt) Oxindóis substituídos por triazinila, seus usos e seu processo de produção
SU368752A1 (ru)
Giraldi et al. Antiprotozoans. Synthesis and biological activity of some styrylimidazole derivatives
Blood et al. Attempted Syntheses of Compounds Containing the 1, 6-Diazacyclodecapentaene Ring
DD215545A5 (de) Verfahren zur herstellung eines (1,2,4)triazolo (4,3-a)chin-oxalin-4-amin-derivats
Hester Jr Cyclodehydration Reactions of Tryptamine Derivatives with Acetone
US4372956A (en) 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
Lange et al. Bicyclic [b]‐heteroannulated pyridazine derivatives. 4. Cyclization reactions of 4‐aryltetrahydropyridazine‐3, 6‐dione 3‐hydrazones with some keto esters
CN114957221B (zh) 一种喹喔啉衍生物及其制备方法和应用
SU805947A3 (ru) Способ получени производныхпиРиМидО /1,2-A/ бЕНзиМидАзОлА
GB1585965A (en) 3,4-dihydropyrimido (1,2 - )benzimidazol - 2(1h) - ones
SU1468902A1 (ru) Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов
SU1424324A1 (ru) Способ получени 5-( @ -цианэтил)бензимидазо(2,1- @ )хиназолинонов-12 общей формулы 1
SU1528319A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их физиологически приемлемых солей