HU176540B

HU176540B - Process for preparing pyrimido/1,2-a/benzimidazole derivatives

Info

Publication number: HU176540B
Application number: HU77IE816A
Authority: HU
Inventors: Staurt D Mills
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1976-12-09
Filing date: 1977-12-05
Publication date: 1981-03-28
Also published as: NL7713658A; PL107142B1; FR2373543A1; AU3112177A; FI63577B; IE45924L; SE7713958L; CA1086727A; GR65298B; ES464862A1; FI63577C; NZ185823A; FR2373543B1; IL53507A0; CH633291A5; IE45924B1; DE2754930A1; SE435385B; IL53507A; AT359068B

Description

Találmányunk új pirimido{l,2-a]benzimidazol-származékok előállítására vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek vérlemezkék aggregációját gátolják.

Ismeretes, hogy bizonyos 2-helyettesített pirimido[i,2-ajbenzimidazol-származékok diuretikus hatással rendelkeznek (3.468.888 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új pirimido[l,2-a]benzimidazol-származékok előállítására (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom;

R² és R³ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport;

A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül egy vagy két szubsztituens—mely azonos vagy különböző lehet — halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, I—4 szénatomos alkoxi-, 2,4-s2énatomoe alkanoü-, l-hidroxil-C₁_4 alkil-, 1—4 szénatomos alkütio-, 1—4 szénatomos alkilszutónil- vagy ciano csoportot vagy adott esetben halogénatommal helyettesített benzoil-csoportot képvisel; vagy A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül két szomszédos szubsztituens együtt 1—4 szénatomos alkitóndioxicsoportct képez; és a többi A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ szimbólum hidrogénatomot jelent, azzal a feltétellel, hogy amennyiben A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül csak az egyik jelent balogéaatomot, 1—4 szénatomos· alkil- vagy 1—4 szénatomos aikoö-csoport, úgy a többi A⁶, A⁷,

A⁸ és A⁹ szimbólum közül az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű).

Az (I) általános képletű 3,4-dihidro-pirimido[l,2-ajbenzimidazol-származékok számozását a (II) képleten tüntetjük fel.

Megjegyezzük, hogy az R* helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek különböző tautomer alakokban lehetnek jelen, melyek közül az egyiket a (II) képleten mutatjuk be. Megjegyezzük, hogy a leírásban használt szerkezeti jelölések és nómenklatúra a legvalószínűbb és predomináns tautomer formát jelentik, azonban találmányunk az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek valamennyi tautomerjének és ezek keverékeinek előállítására kiterjed.

Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületek az R², R³ valamint A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ szubsztituensek jelentésétől függően egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak és a racemát vagy optikailag aktív antipód alakjában izolálhatok. Találmányunk az aszimmetriás· szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek raeemárjainak és a kívánt hatással rendelkező optikailag aktív antipódjainak előállítására egy aránt kiteljed. Az optikailag aktív antipódok előállítása és az optikai izomerek biológiai tulajdonságainak meghatározása az alábbiakban ismertetésre kerülő tesztek segítségévei a szakember számára ismert módszerekkel történik. Az optikailag aktív antipódokat pl. a megfelelő optikadag aktív kiindulási anyagok felhasználásával állíthatjuk elő.

Amennyiben R² vagy R³ 1—4 szénatomos alkil-csoportot képvisel, jelentése pl. metil- vagy etil-csoport.

A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ jelentése előnyösen pl. a következő lehet: e csoportok halogénatom jelentésükben előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot képviselnek;

e csoportok 1—4 szénatomos alkil-csoport jelentésükben előnyösen metil-, etil- vagy propil-csoportot képviselnek ;

e csoportok 1—4 szénatomos alkoxi-csoport jelentésükben előnyösen metoxi-, etoxi- vagy izopropoxi-csoportot képviselnek;

e csoportok 2—4 szénatomos alkanoil-csoport jelentésükben előnyösen acetil-, propionil- vagy butiril-csoportot képviselnek;

e csoportok l-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport jelentésükben előnyösen hidroximetil- vagy 1-hidroxi-(2—4 szénatomos)-alkil-csoportot, pl. 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-propil- vagy 1-hidroxi-butilcsoportot képviselnek;

e csoportok 1—4 szénatomos alkiltio-csoport jelentésükben előnyösen metiltio- vagy etiltio-csoportot képviselnek ;

e csoportok 1—4 szénatomos alkilszulfinil-csoport jelentésükben előnyösen metilszulfinil- vagy etilszulfinilcsoportot képviselnek.

A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ különösen előnyös jelentései az alábbi csoportok:

e csoportok halogénatom jelentésükben előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot képviselnek;

e csoportok 1—4 szénatomos alkil-csoport jelentésükben előnyösen metil-csoportot képviselnek;

e csoportok 1—4 szénatomos alkoxi-csoport jelentésükben előnyösen metoxi-csoportot képviselnek.

Amennyiben A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül két szomszédos szubsztituens együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez, ez előnyösen metiléndioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoport lehet.

A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ jelentése előnyösen a következő lehet: e csoportok közül kettő 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot és halogénatomot vagy halogénatomokat jelent, vagy együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez és a többi hidrogénatomot képvisel; vagy e csoportok közül az egyik 2—4 szénatomos alkanoil,l-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil- vagy ciano-csoportot vagy adott esetben halogénhelyettesitőket hordozó benzoil-csoportot jelent és a többi hidrogénatomot képvisel.

A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ jelentése különösen előnyösen a következő lehet:

e csoportok közül kettő 6,7-, 7,8-, 8,9- vagy 6,9-dimetil-csoportot, 7,8-diklór-, 7-klór-8-metil-, 7-metil-8-klór-, 7,8-dimetoxi-, 7,8-diizopropoxi- vagy 7,8-metiléndioxi-csoportot jelent és a többi hidrogénatomot képvisel ; vagy e csoportok közül az egyik 7- vagy 8-acetil-, -butiril-, -benzoil-, -(p-klór)-benzoil-, -metiltio-, -etiltio-, -etilszulfinil-, ciano- vagy [l-(hidroxi)-etil]-csoportot jelent és a többi hidrogénatomot képvisel.

Megjegyezzük, hogy a fenti általános meghatározás az R*. R², A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ szubsztitucnsek valamennyi lehetséges kombinációját magában foglalja. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös al-csoportjai azok a származékok, melyekben (i) R¹ jelentése hidrogénatom;

(ii) R¹, R² és R³ jelentése hidrogénatom;

(iii) A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül az egyik halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi- csoportot jelent; A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül további egy szubsztituens halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkanoil-, l-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, 1—4 szénatomos alkilszulfinil-, ciano-csopor10 tót vagy adott esetben halogén — helyettesített benzoilcsoportot képvisel; vagy A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül két szomszédos szubsztituens 1—4 szénatomos alkiléndioxicsoportot képez és a többi hidrogénatomot képvisel;

(iv) A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül egy vagy két szubsztituens

2—4 szénatomos alkanoil-, l-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, 1—4 szénatomos alkilszulfinil- vagy cianocsoportot vagy adott esetben a halogén — helyettesített benzoil-csoportot jelent; vagy A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül két szomszédos szubsztituens 20 együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez és a többi hidrogénatomot képvisel;

az (i)—(iv) esetekben a nem-említett A⁶, A⁷, A⁸, A⁹, R¹, R² és R³ szubsztituensek jelentése a korábbiakban megadott lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői azok a származékok, melyekben (a) R¹ jelentése hidrogénatom; R² és R³ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport; A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül legalább kettő hidrogén- atomot jelent és a többi jelentése a fent megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport;

(b) R¹, R² és R³ jelentése az (a) bekezdésben megadott ; A⁷ és A⁶, A⁸ valamint A⁹ közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő fent említett csoport és A⁶, A⁸ és A⁹ közül a többi hidrogénatomot képvisel;

(c) R¹, R² és R³ jelentése az (a) bekezdésben megadott ; A⁸ és A⁶, A⁷, valamint A⁹ közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő fent említett csoport és A⁶, A⁷és A⁹ közül a többi hidrogénatomot képvisel;

(d) R¹, R² és R³ jelentése az (a) bekezdésben megadott; A⁷ és/vagy A⁸ jelentése valamely fent említett hidrogénatomtól eltérő csoport és A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül a többi hidrogénatomot képvisel.

Az (a)—(d) bekezdésben felsorolt (I) általános kép45 letű vegyületek különösen előnyös alcsoportját képezik azok a származékok, melyekben (i) A⁷ vagy A⁸ jelentése ciano-, acetil-, 1-hidroxi-etilvagy benzoil-csoport; vagy (ii) A⁷ és A⁸ együtt metiléndioxi-csoportot képez vagy jelentésük külön-külön metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös kévipselői a példákban leírt származékok, ezek közül is kiemelve az alábbiakat: 7- és 8-acetil-, 7- és 8-benzoil-, 55 7- és 8-ciano-, 7,8-diizopropoxi- és 7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on és 7- és 8-benzoil-4-metil-3,4-dihidro-pirimido[ 1,2-a]benzimidazol-2(lH)-on.

Az (I) általános képletű vegyületeket analóg vegyüle60 tek előállítására ismert bármely módszerrel előállíthatjuk. A találmányunk szerinti eljárást az jellemzi, hogy

a) valamely (ΠΙ) általános képletű benzimidazolszármazékot (mely képletben R¹, A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ jelen65 tése a korábbiakban megadott) valamely (IV) általános

11BU40 képletű öléflh-kárbbtisaV-sÉármazékkal (mély képiétBén Z jelentése halogénatom vágy 1—4 SZénátórhöS alkbricsopbft és R² és R³ jelentésé a korábbiakban rfiégádött) réágáltatütík, előnyösen 15 C° és 8D C° közötti Hőméri sékletéftj adott éáetbeh iriéfs Hígító- vágy Öldószef, étófiyöseri tíiétaftöli étandl, áöétóri, tetraHidrofuráh Vagy acétöriitrií jéléíilétéBen; Vagy bj váláfhély (Vl) áltálárids képié tű VégyülétBt (mély képletbe!! Q jelentése hídfőiül- vágy 1—$ széhátdihöS alkoxi-cSbpfdfí §s R¹; &Λ R³, A⁶; A⁷, A⁸ és A⁹ jelentésé a ktírábbiákbáh íhégMbtt) 50—250 C°-ös fi&hétfeékléíéii, ádött esétBén ihets hígító- vágy öldóSzér — dőtiyösetí niéthiidl; étánol,· dimétilföttóamid vagy diféhiléter — jéléhlétébéft törtériő melegítéssel ciklizáltirifc; riiajd kívánt ésetbeh olyáft (I) általános képlett! vegyületek éíőállítáSá ékéiért, hielyékbén A⁶, Ab A⁸ é§ A⁹ közül égy vagy két szubsztituens l-(hidroxi)-C₁_₄ alkil-csopötiüt képviSél SS R¹, R², R³ jelentése á kotábbiákbdft Hlfegadtítt, á megfelelő, az aj vagy tí) éljáfásVáltözattal kápdtt (I) áitalárfós képiétű vegyiiléiét, niélyfaéh A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül égy vágy két sZábsztituéiis 1—4 szériátömöá álkátidil-ésopöttot képVisél és R¹,· R² és R³ jelentésé á körábbiákbárt niegádtítt, Valamely feHiHldfiddeí -= élőrtyöSéii háttiümbóibÍdfiddél vágy káliaftibörhidriddél — éiőnyöséh 10—150 C^a-Ös fiőrtiétóékléféri; megfelelő oldószer — elöíiyöSéii dimétilfoTmártiid — Jéléiilétébén fédiiKáljiik; vágy kívánt é&tBéH ölyáH (tj áítalártbs képletű végyülétek előállítási Ősétán, ihéiyékbteii A⁶, Á⁷í A⁸ és A⁹ közül vágy két SzUbsztitiiéris 1-^4 széfiátorriöS álkilszulfiriil-éSopörtót képvisel és R¹, R²és R³ jétóht&fe á kdrábbiaköan megadott, a megfelelő (I) áltáláHds képletű végyülefét, ffiélybén A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül égy Vágy két szübszíituerts 1—4 SzénátoüiÖS alkiítid-ösöpoftot képvisel éá R¹, R² éS R³ jéléflf&é A korábbiákbart töégöábti, Hidtógétpéfökiddál, Váláffiéiy pérsaWál — ékhiyösén péfeéétsávvál — vágy égy álkllifénipérjödáttál — előnyösén HátHüHi vágy káíiüm péri jöáattál oxidáíjtik, ewö&fa 5 és 35 C° közötti hőriiéísékletén, inérs hígító- Vágy öldóSzéi^- — előnyöset! víz, ecetsav vagy vizes etanol —jelenlétében.

Eljárásunk aj váltőfatá szerint égy (III) általános képletű 2-aihiíío-behzimidazOlt égy (IV) áltáláfíöS képletű olefirikarbo'rísdv-származé'kkal réágábatdrik. Z jelentése előnyösen klóratom, brómatom, metoMi- vágy etdki-esöpött.

Az eljárást iöers szerves dlaósferbéü vagy hígítószéri béíi (pl; fttótarioL efáríóh ác'etoh, téifAtíiátdfüíüti! tAgy aeétönitril) végéfHetjük él. Ai átalakulást melegítéssel gyorsítltótjííte,- így pb a reákélóélégy viSszáfolyátó hűtő áikálrtiázáöa Öföltótt történő forfálSsa köztién ddlgdri felütik. Előnyőseit iflffitegf 15-^0 d°-btt hájfliátjWk végre a reakciót.

Z helyét! Halogéhátdriiot iáttalmafő (ÍV) általános képletű vegyülétek alkalmazást! éstíéá A rBákciÓt élőftyöSért megfelelő bázis (pl. égy tételét ahiin, rtiirit pl. trietiíámirt) jeleüléféBét! Végezhetjük él.

A (III) áliiláöös képláfi kiifídtfláái A beh^Öitódzőlök fcóníiájáfen fiásználátós sMödáftl ifiód¹széfákei áUffliátjuk efo.· így fe *£ R* Hdy& ióátüHBH·· atomot tartalmazó· (III)· áfeláiiíJS képleté WWékeí á 2-dffiÖo^WöztóftÖM felááMtdWfel átrilóg ÖtóÖon égy (V) áHaíáfibá feSpfeffl Í>feefiiHá4>éí^ és cöíiááüdí WMdáH W klóréifci tStíMIJáVal állíthitíjiA ®ő.· A mffiőiőt ádötf ÖáéíWfi ÖSziS j&&&étébéa hájfhatjt® <gbe/Az R¹ ftélvéft álkílcáopdrtöt tátialmázó (Hl) általános képletű vegyületeket a 2-métlíamitio-benzimidázol előállításával ariálóg iilódtin egy alkilaniin és egy 2-bfórh- vagy i-klór-btíhziniidázól reakciójával állíthatjuk elő. A 2-bróm- vagy 2-kÍÖr-béhzlmidá5 zolt pl. oly fnódon állíthatjuk elő, Hogy égy (V) általános képiétű vegyületet kátbamiddal réágáítátlink, fflájd a kapott termékét önmagábári ismert módöh Itölögénezzük (pl. foszfbrdxibfónliddal Vagy fóSáterökikíöHddal). Az R¹ helyén alkil-esopdrtot fartdlrtiítóó (ííí) áltaÍÖ Iahös képietö kiindulási ahyagökát továbbá égy (V) általános képiétű Vegyület és a mégfelélő N-alkil-élánáiriid báris jelenlétében történő rfeagálfátásávaí is étó^ áílítfiátjük.

Mfegjégyéirtlk, hogy az A bétizol-gyűrfiii aszihíHiét15 rikuSaii helyettesített kiindulási dnyagök felhásitíáláSá esetén az 'aj éljárás-Váltoíát sofán áltálában heíyzéti iídtíietek kfevéréké keletkezik. Az izomerekét á SíefVes kémiában áltálánösátí haSZnáíátöS módszerekkel (pl. megfelelő oltfósiérből történő ftakéloiiált kristályosítás) 2Ó választhatjuk el egymástól.

Eljárásunk b) változata szerint egy (VI) általános képletű Vegyületet ciklizálimk. A gyflídzárásf előnyösen tetmikus ütőn, A (VI) áltdláhds képletű kiifidiitósi áhyag mintegy 50—250 C°-bs hőméfsékiéten történő metégíáS téSévél hajtjuk Végre. A reakciót iners hígítói vágy oldószerben (pl. etanol, dimetilforittáiiiid Vágy difétiiléter) végezhetjük Öl előnyösért.

Hélyén 1—4 Jzéiiátömos áíköxucsopbftöt tártak mafő (VI) általános képletű kiihdüláSi áüyagbk félfiHsz9Ó Hálása eSétéfi á feákciót előnyősért bááíS (pl. tiátritiíhétilái Vágy Hátriümmétilát) jélfchíétébén, előnyösén megfelelő hígító- Vágy oldószerben (pl. étahói Vágy iriétaHoí), friirttégy ÓÖ—2’50 C°-os hőiüérséklétért Végezhetjük él.

A Q hély&i hldroxil-cSopórtót tartalmazó (Vi) általáhds képtetű végyüléíék gyűrflzáfását VíZelvöftÖSzer jétefllétébéh iS elvégezhetjük. E célra pl. étős ásváiíyi Sávákát (pl. pblifoSZfofSav), vágy karbodíiftiideket (pí. diciklöHéZilkátbödiimid) dikálmazháturik. A reakciót előnyösen megfelelő hígító vágy öldóSzétbeft (pí. karböΛ cííimid jelenlétében kloröiöriri) és kb. 15—10Ö C^a-os hőmérsékleten hajthatjuk Végte.

A (Vl) általános képletű kiindulási anyagökát sitíkRsos módszerekkel állíthatjuk elő. É reakciókat az Aréákciósériíán miitatjük be éS a példákban fészíéteseri 43 ismertetjük. Rimdülfisi anyágk&it d mégféiélő héiyetteSítétt ö-fiitró-afflííht alkátniazrtik. Az égyeS íépéSékflél az alábbi féáktáHSokat álkátiHázfuk.

(a) lépéS: Sárisdk, pl. kVatétHef áfnmdftumhidtöxidók.

* (Ír) íépSs: Hidrögéíi, pdíLMmih/tféti kafáíizáiÖr.

(c) lépés: CN-Br (ha R’^H) Vagy áfeiltiánafríid (ha R^álkií), nftajd etőá ÖáziS (pí. nátfiümhidróíid);

(J) lépés: ferős Vlzés BáZiS (pí. Vizés HátóüftifiídtÖxldöldat).

A (VI) általános képletű vegyületeket továbbá oly módón fe élőáfíffhátjuk, hogy a megfelelő helyettesített ő-riitroAlór-béH&dt vágy omitro-brőm-benZölt egy (Vll) dltáláhds képíetfi b;lmirio-pr0pionsdv-s-zármítóékkal rfeágáttatjuk (áfio! Q jelentése á fent megadott), eíőhyöseii 50—150 C°-os hőthérsékletéh, előnyösen hígítóvágy tíldószéfbfert (pl. 2-metőii-etdriolbán) és előfiybáen savriiégkötösáeí (pl. riátfitímtóéfrogénkáfböüát) jélétítétébfch. Ékkdr égy (VÍA) áltatófloS k^iletű közbenső teri íftfiket káptink, mélyet áz A-iétótdóSfína széritít felHáSználhátunk.

Eljárásunk b) változata során a (VI) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen izolálás és tisztítás nélkül, az előállításuknál képződő reakcióelegyben in situ alakíthatjuk tovább.

Eljárásunk b) változatának jelentős előnye az a) változattal szemben, hogy aszimmetrikusan helyettesített (VI) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén nem keletkeznek helyzeti izomerek.

Valamely, az a) vagy bj eljárás-változat szerint kapott (I) általános képletű vegyületben A⁶, A⁷, A⁸ és/vagy A⁹ helyén levő, egy vagy két 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot l-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoporttá redukálunk. A redukciót a jelenlevő egyéb helyettesítőkkel kompatibilis bármely ismert redukálószerrel és módszerrel elvégezhetjük, így pl. fémhidrideket vagy más aktív hidrid-reaktánsokat alkalmazhatunk.

A redukciót pl. valamely alkálifémbórhidriddel (pl. nátrium- vagy káliumbórhidriddel), előnyösen megfelelő oldószerben (pl. dimetilformamidban), kb. 10— 150 C°-os hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A kiindulási anyagokat az a) vagy b) eljárás-változat szerint vágy a megfelelő (I) általános képletű vegyület Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében acil- vagy benzoilhalogeniddel végrehajtott közvetlen acilezésével vagy benzoilezésével állíthatjuk elő.

Valamely kapott (I) általános képletű vegyületben A⁶, A⁷, A⁸ és/vagy A⁹ helyén levő egy vagy két 1—4 szénatomos alkiltio-csoportot 1—4 szénatomos alkilszulfinilcsoporttá oxidálunk. Az oxidációt a szulfoxidok előállítására ismert bármely megfelelő eljárással pl. hidrogénperoxídok, persavak (pl. perecetsav) vagy alkálifémperjodátok (pl. nátrium- vagy káliumperjodát) segítségével végezhetjük el. A szulfon-képződés visszaszorítása céljából az oxidálószert előnyösen nem alkalmazzuk nagy feleslegben és a reakciót célszerűen mintegy

5—35 C°-on hajtjuk végre. Reakcióközegként iners hígító- vagy oldószereket (előnyösen vizet, ecetsavat vagy vizes etanolt) alkalmazhatunk.

Az (I) általános képletű pirimido[l,2-a]benzimidazolszármazékok — mint már említettük — vérlemezkeaggregáció gátló hatással rendelkeznek. E hatást in vitro oly módon igazolhatjuk, hogy a teszt-vegyületet citráttal kezelt, vérlemezkében dús emberi plazma mintájához adjuk keverés közben, majd meghatározzuk a teszt-vegyületnek a kollagén vagy adenozin-5*-difoszfát hozzáadásakor bekövetkező vérlemezke₇aggregálódás késleltető vagy csökkentő hatását. E teszt során az (I) általános képletű vegyületek a vérlemezke-aggregációt már 10““⁴ mólos vagy ennél kisebb koncentrációban jelentős mértékben gátolják.

így pl. a 7-és 8-acetü-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on ekvimoláris keveréke a vérlemezkeaggregációt már 10~⁶ mólos koncentrációban jelentős mértékben gátolja.

A néhány órás tárolás után állatba vagy emberbe befecskendezett vérlemezkék hemosztatikus aktivitásuk nagy részének elvesztésére hajlamosak. A vérlemezkék aggregációját in vitro gátló vegyületek a vérlemezkekészítmények stabilizálását fokozzák és ily módon a hemosztatikus aktivitás in vivő megtartását elősegítik. Az ilyen vegyületeket így pl. előnyösen vérbankokban hosszabb időn át tárolt teljes vérhez, átültetés előtt izolált szerveken vagy szív-tüdő gépeken átárampltatándó teljes vérhez, vagy veleszületett vagy gyógyszer által előidézett trombocitopenia kezelésére előkészített vérlemezke-szuszpenzióhoz adhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek vérlemezke-aggregáció gátló hatását in vivő is igazolhatjuk trombocitopéniás patkányokon vagy egereken végzett standard tesztekkel. így pl. a teszt-vegyületet patkányoknak előbb orálisan adagoljuk, majd néhány óra múlva intravénásán 5 mg/kg adenozin-5'-difoszfátot (ADP) adunk be. 15 másodperc elteltével artériás vérmintát veszünk és a vérlemezke-számot Coulter-számláló segítségével elektronikusan meghatározzuk. A kapott számadatot összehasonlítjuk a közvetlenül az ADP beadása előtt mért artériás vérlemezke-számmal. Az ADP beadásának hatására jelentős trombocitopenia lép fel, mely maximumát kb. 15 mp után éri el. Az ADP által kiváltott trombocitopénia gátlására képes vegyületeket tekintjük aktívnak.

Másik standard teszt során 8 egérnek orálisan adjuk be a teszt-vegyületet. 4 óra múlva négy egérnek intravénásán kollagén hígítószeres oldatát (1 mg/kg) adjuk be, míg a másik négy egér intravénásán csak hígítószert kap (kontroli-csoport). Minden egér-csoport állataiból 1 perc múlva artériás vérmintát veszünk, majd a vérlemezke-számot standard módszerekkel meghatározzuk. A kollagén által kiváltott trombocitopénia gátlására képes vegyületeket tekintjük aktívnak.

A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek in vivő aktivitása természetesen az adott hatóanyag pontos kémiai szerkezetétől függően Változik, azonban általában megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyik vagy mindkét fenti in vivő teszt során lOOmg/kg-os vagy ennél kisebb dózisban hatásosnak bizonyultak, toxicitás vagy más káros hatás kifejtése nélkül. így pl. 7- és 8-ciano-3,4-dihidro-pirimido[ 1,2-a]benzimidazol-2( 1H)-on ekvimoláris keveréke 25 és 50 mg/kg p. o. dózisban ADP és kollagén által előidézett trombocitopénia gátlásában jelentős aktivitást mutat anélkül, hogy e dózisokban toxikus tünetek vagy más káros hatások fellépnének.

A vérlemezke-aggregáció in vivő gátlására képes (I) általános képletű vegyületeket trombózis vagy elzáródásos érbetegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek in vivő alkalmazása a hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas hígítóvagy hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában történik. Találmányunk e készítmények előállítására is kiterjed. A készítményeket orális (pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos szuszpenzió) vagy parenterális (pl. steril injiciálható szuszpenzió) alakban formulázhatjuk.

A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, szokásos excipiensek felhasználásával történik. Az Orális adagolásra szolgáló készítmények egységenként előnyösen 50—500 mg hatóanyagot, míg a parenterális adagolásra kerülő készítmények előnyösen 0,5—20 mg/ml hatóanyagot tartalmazhatnak. A hígabb készítmények infúziós felhasználásra alkalmasabbak, mint injekció formájában.

A trombózis vagy elzáródásom érbetegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati J^s^tp^iyek adott esetben egy vagy több, a fenti betegségedre vagy azokkal állapotokra kedvező határt tófejtó ismert vegyületet is tartalmztati^_ftot. . tSopidii^

Clofibrate, Sulfinpyrazon, Dipyridamolé, acetilszalicilsav vagy 4-(amino-acetil)-fenoxi-ecctsav-metííészter],

Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérű állatoknak vérlemezke-aggregálódás megakadályozására előnyösen napi 0,2—5 mg/kg intravénás vagy napi

5—20 mg/kg-os orális dózisban adagolhatjuk. A napi dózist előnyösen több részletben adhatjuk be. A humángyógyászatban előnyösen napi 25—350 mg intravénás, illetve 0,35—1,4 g orális dózist alkalmazhatunk.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

Megjegyzések:

(i) A bepárlási műveleteket forgó bepárlón vákuumban végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk.

(ii) A műveleteket szobahőmérsékleten (18—25 C°) Végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk.

(iii) Az NMR spektrumokat — ha mást nem közlünk — protonokra adjuk meg, a méréseket 100 Műdnél hexadeutero-dimctilszulfoxid (d₆-DMSO) oldószerben végezzük el, belső standardként tetrametilszilánt (TMS) alkalmazunk.

(iv) TFA=trifluorecetsav.

(v) A megadott kitermelések csupán az eljárás bemutatására szolgálnak és nem törekedtünk maximális hozam elérésére.

1—3. példa g akrilsav-metilésztert 27,2 g 2-amino-5,6-dimetil-benzimidazol és 100 ml etanol oldatához adunk. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló kristályos csapadékot leszűrjük, etanollal, majd éterrel mossuk. 37,2 g 7,8-dimetil-3,4~dihídró-pirimído[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 322— 323 C°.

A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy egy (VIII) általános képletű 2-ammo-benzimidazolt reagáltatunk akrilsav-metilészterrel. Az alábbi (IX) általános képletű vegyületeket kapjuk:

Példa száma	Kiindulási anyagok	A-gyűrű helyettesítője	(IX) képletó) végtermék
(VIID g	Akrileavmetilészter	Op.C°	Kitermelés (g)
2	0,9	0,5*	6,9-dimetil	270—271	0,45
3	1,2	0,4	7,8-díízoproPoxi	263—266	0,6

* A reakciót oly módon végezzük el, hogy a reakcióelegyet levegő kizárása mellett 2 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Oldószerként 10 ml etanol és 2 ml metanol elegyét alkalmazzuk.

Az új (VIII) általános képlet® kiindulási anyagokat a következőképpen áHítjúk elő:

a) 2-amítto>4,7--tlirtiétil-bcnziöiidazol előállítása (2. példa)

70,0 g p-xilol-ditóBn^vméta* (est ρ»®ϋ*1 Átadásával kapált d»tr0pgö=!xslt)l keverék fetatófem tóifogénezésével állítjuk ető; a kevöfék k*b. *60%

-1,2-diamino-benzolt tartalmaz) 270 ml vizes 2n sósav hozzáadásával monohidrokloriddá alakítunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A monohidröklorid-keverék (86,2 g) és 120 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a forrásban levő elegyhez 20 perc alatt 23,1 g ciánamid és 50 ml víz oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 20,8 g nátriumhidroxidnak 50 ml vízzel képezett oldatának hozzáadásával meglúgosítjuk. A kapott elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük. A képződő olajat dekantálással elválasztjuk, majd előbb 250 ml vízzel és utána 3 x 150 ml kloroformmal digeráljuk. A visszamaradó kátrányszerű anyagot 150 ml acetonban részben oldjuk, a kapott oldatot szilikagéloszlopon (1,5 kg) történő frakcionált kromatografálással tisztítjuk; az eluálást 1:1 térfogatarányú metanol-kloroform-éleggyel kezeljük, majd az eluálást metanollal folytatjuk. Az egyesített metanolos frakciók bepárlása után 13,9 g 2-amino-4,7-dimetil-benzimidazolt kapunk. Etanolos átkristályosítás után 6,1 g 164—170 C°on olvadó tiszta anyagot kapunk.

b) 2-amino-5,6-diizopropoxi-benzimidazol előállítása (3. példa)

2,24 g l,2-diamino-4,5-diizopropoxi-benzol és 40 ml metanol oldatát 1,6 g brómcián és 40 ml víz elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 70 órán át 20—25 C°~on keverjük, majd fölös mennyiségű vizes ammóniumhidroxidoldat (sűrűség 0,88) hozzáadásával meglúgosítjuk. Az elegyet leszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml vízzel és 50 ml kloroformmal elegyítjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot 40 g szilika gélt tartalmazó oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 1: 3 térfogatarányú metanol— kloroform-elegyet alkalmazunk. Ragacsos szilárd anyag alakjában 1,2 g 2-amino-5,6-diizopropoxi-benzimidazolt kapunk, melynek spektruma 3400, 3320, 3080, 1660 és 1565 cm^_1-_nél jellegzetes abszorpciós sávokat mutat.

4—5. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g akrilsavmetilészter és 1,75 g 2-amino-5-klór-6-metil-benzimidazol reakciójával 0,8 g 1:1 arányú keveréket kapunk a 7-klór-8-metil-3,4-dihidro-pirimido(l,2-a]benzimidazol-2(lH)-onból (4. példa) és a 8-klór-7-metil-3,4-dihidro-pirímido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-onból (5. példa). A keverék 314 C° felett olvad.

Proton NMR spektrummal igazoljuk, hogy a keverékben a komponensek aránya 1:1. Az aromás protonok tetrametilssatón (TMS) standardhoz viszonyítva trifluorecetsavban (TFA) 4 jelet mutatnak δ 7,72 (s), 7,59 (s) és 7,6Ö («), 7,47 (s) ppm. Az integráció minden jelre azonos volt.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-amino-5-klór-6-metil-benzimidazolt a 3. példában a 2-amino-5,6-dijzopropoxü4>entónajdteöl eMiáftításto ismertetett eljárással analóg ffltódoti állíthatjuk elő. így 2,43 g brómcián és 2,4 g 4-kl6r--5-ínTCíii-l,2-ehamiftQ-toT«»Í reakciójával

1,74 g szilárd anyagot kapunk, op.: 240—247 C°.

6—7. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,77 g akrilsav-metilésztert 1,45 g 2-amino-5-metiltio-benzimidazollal reagáltatunk. 0,9 g 1:1 arányú keve- 5 réket kapunk 7-metiltio-3,4-dihidro-pirimido[l ,2-a]benzimidazol-2(lH)-onból (6. példa) és 8-metiltio-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benznnidazol-2(lH)-onból (7. példa). A keverék 234—238 C°-on olvad és C₁₃ NMR spektruma (d₄-ecetsav) TMS standardhoz viszonyítva aromás 10 szénatomokra 6 jelet ad, δ 108,9, 107,9, 116,0, 114,6 és 132,3, 130,9 ppm-nél. Az integráció minden jelre azonos volt.

A kiindulási anyagként felhasznált 2-amino-5-metiltio-benzimidazolt a 3. példában a 2-amino-5,6-diizo- 15 propoxi-benzimidazol előállítására megadott eljárással analóg módon állíthatjuk elő. 2,06 g brómcián és 2 g

4-metiltio-l,2-diamino-benzol reakciójával 1,45 g, 195— 210 C°-on olvadó szilárd anyagot kapunk, mely további tisztítás nélkül továbbalakítható. 20

Az új (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:

a) 5-acetil-2-amino-benzimidazol (9. példa)

38,7 g 4-amino-3-nitro-acetofenon és 1 liter etilacetát 10 mg hidrokinont tartalmazó oldatát szobahőmérsékleten 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd terméket 100 ml vízben keverjük, elválasztjuk és szárítjuk. 28,6 g 3,4-diamino-acetofenont kapunk. Op.: 131—134 C°.

g brómcián és 400 ml víz oldatát keverés közben 25 g 3,4-diamino-acetofenon és 400 ml metanol szuszpenziójához adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten tartjuk 16 órán át, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot feles mennyiségű telített nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 26,6 g 5-acetil-2-amino-benziniidazolt kapunk. Op.: 228—234 C°.

8—11. példa

b) 2-amino-5-cián-benzimidazol (11. példa)

14,5 g akrilsav-metilésztert 26,6 g 5-acetil-2-amino- 25 -benzimidazol és 200 ml etanol oldatához adunk. Az oldatot 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk. A kiváló kristályos csapadékot szűrjük és etanollal, majd éterrel mossuk. 31,7 g szilárd anyagot kapunk, 30 melyet dimetilformamidból átkristályositunk. A 7- és 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keverékét kapjuk. Kitermelés 29,5 g (8. példa). Op.: 330 C° felett.

Mikroanalízis: C₁₂Hj jN₃O₂ képletre 35 számított: C%=62,9^H%=4,8; N%=18,3;

talált: C%=62,8; H%=4,7; N%=18,4.

Az NMR spektrum (+TFA) két egyforma triplettet mutat, δ 4,50, 4,55, mely a C4 protonnak felel meg. 40

A fenti eljárást oly módon végezzük el, hogy egy (VIII) általános képletű 2-amino-benzimidazol-származékot akrilsav-metilészterrel reagáltatunk. Az alábbi (IX) általános képletű vegyületeket kapjuk:

A fenti eljárással analóg módon 7,8 g 3,4-diamino-benzonitril és 6,9 g brómcián reagáltatásával 8,1 g szilárd 2-amino-5-cián-benzimidazolt kapunk. Op.: 228— 233 C°, a termék megfelelő tisztaságú.

c) 2-amino-5,6-metiléndioxi-benzimidazol (12. példa)

3,4 g brómcián és 60 ml víz oldatát 3,8 g 3,4-metiléndioxi-o-feniléndiamin és 60 ml etanol oldatához adjuk.

4,4 g 2-amino-5,6-metiléndioxi-benzimidazolt kapunk. Op.: 230—243 C°.

12. példa

1,2 g 5-acetil-2-amino-l-(2-ciano-etil)-benzimidazol és 20 ml etanol 1,2 g káliumhidroxidot tartalmazó oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet kis térfogatra bepároljuk és 20 ml vizet adunk a maradékhoz. Az oldatot ecetsavval

Példa száma	Reakcióidő (óra)	A-gyűrűn levő helyettesítő	Kitermelés %	Op.C°	Mikroanalízis
9.	72	(7—PhCO—) vagy (8—PhCO—) (A-megjegyzés)	52	305—315	talált: C: 70,1; H: 4,4; N: 14,4%; ^i7H₁₃N₃O₂ képi, számított C: 70,1, H: 4,5; N: 14,4%
10.	24	(7—CN) vagy (8—CN) (B-megjegyzés)	38	>320	talált: C: 62,3; H: 3,9; N: 26,4%; C_nH₈N₄O képi, számított C: 62,3; H: 3,8; N: 26,4%
11.	24	7,8-metiléndioxi	60	>330	talált: 0; 57,0; H: 3,8; N: 18,0%; CnHgNaOs képi, számított C: 57,1; H: 3,9; N: 18,2%

A megjegyzés: A termék a 7-és 8-benzoil^3,4-dihidro“pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1: 1 arányú keveréke; NMR: δ 2,90 (t, 2 proton, 03-.¾) ;· 4,30 (t·, 2 proton, C4—7j4^7,8(komplex, S atomáslpsototí), ·

B megjegyzés: A termék a 7- és 8-ciano-3,4tóihidro-pirimido[l,2-albenzimidazol-2(lH)-oii 1 * 1arányú keveréke; MNR: 2 egyforma szingulett, δ 7,98 (C9—H, 8—CN—izötoer) és δ 7,89 (C6—fí,’S^MCNMitoQieír).

pH=5 értékre savanyítjuk és 4 órán át 16 C°-on tartjuk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük és toluolos szuszpenziójának azeotrop desztillációja útján szárítjuk. 0,85 g

5-acetil-2-amino-l-(2-karboxi-etil)-benzimidazolt kapunk, melyet —jellemzés nélkül — 5 percen át 250 C°on melegítünk. A kapott kátrányszerü terméket 3X 10 ml 3 n sósavval extraháljuk. A savas extraktumokat fölös mennyiségű telített nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kapott barna szilárd anyagot dimetilformamiddal, acetonnal majd éterrel mossuk. 0,22 g 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazolt kapunk. Op.: 320 C° felett.

Mikroanalízis: C^HnNjOj. 3/4H₂O képletre számított C%=59,4; H%=5,1; N%=17,3; talált C%=59,3; H%=4,7; N%=17,0.

NMR: δ 2,55 (s, 3 proton COCH₃), 3,0 (t, 2 proton, C₃—ff2), 4,42 (t, 2 proton, C₄—H₂), 7,64 (d, 1 proton, C₆—ff, 7,95 (m, 1 proton, C₂—ff) és 8,05 (s, 1 proton C₉—ff).

A kiindulási anyagként felhasznált 5-acetil-2-amino-l-(2-ciano-etil)-benzimidazolt a következőképpen állíthatjuk elő:

10,0 g 4-amino-3-nitro-acetofenont 25 ml dioxánban szuszpendálunk és keverés közben 32 C°-on 0,5 ml 45%-os metanolos kolin-hidrát oldattal kezeljük. Az elegyhez 32 C°-on részletekben 3,3 g akrilnitrilt adunk, a hőmérsékletet 50 C°-ra emeljük és 90 percen át ezen az értéken tartjuk. A sűrű reakcióelegyhez 50 ml étert adunk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük. 11,2 g-

4-(2-ciano-etil-amino)-3-nitro-acetofenont kapunk, op.: 138—142 C°.

10,2 g 4-(2-ciano-etil-amino)-3-nitro-acetofenon

200 ml etanollal képezett oldatát 1 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyhez 50 ml 3 n sósavat adunk, majd rázatjuk és leszűrjük. A szűrletet fölös mennyiségű vizes nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk. 6,2 g 4-(2-ciano-etil-amino)-3-amino-acetofenont kapunk. Op.: 170— 3C°.

A kapott terméket 200 ml metanolban oldjuk és 3,5 g brómciánt adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük, majd 200 ml vizet adunk hozzá és a pH-t nátriumkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be. 3,6 g 5-acetil-2-amino-l-(2-ciano-etil)-benzimidazolt kapunk. Az IR spektrum 3460, 3340, 2260, 1650 és 1610 cm^-,-nél sávokat mutat.

13. példa

7- és 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(1Η)-οη 1:1 arányú keverékét (1,5 g) 100 ml forrásban levő dimetilformamidban oldjuk és az oldatot 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on (12. példa szerint előállított tennék) tiszta mintájával beoltjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, mikoris két különböző kristályfonna válik ki; a könnyű kristályok a 8-acetil-izomerben, míg a nehéz kristályok a 7-acetÍl-izomerben dúsak, (a kristályok NlM spektnjmát, a íatél^^^^til-izomer spektrumával Hasonlítjuk öésze). A két kriitályformát oly módón vesztjük el égyntfetŐl, Hogy a keveréket alaposan felkavarjuíi' majd a könnyű kristályokat az anyalúgból dekantálással eltávolítjuk. Ily módon 0,05 g A-mintát kapunk, mely 80% 7-acetil-izomert tartalmaz. Az Amintát az 1:1 arányú 7- és 8-izomer keverék (4,0 g friss minta) 300 ml forrásban levő dimetilformamiddal képezett oldatának beoltására használjuk. Ily módon könynyű kristályokat (B) és nehéz kristályokat (C) kapunk, melyeket dekantálással elválasztunk. A könnyű kristályokat (B) anyalúgjaikkal melegítjük, majd a forró oldatot a tiszta 8-acetil-izomer mintával beoltjuk; ekkor további mennyiségű könnyű kristály-generációt (D) és nehéz kristályokat (E) kapunk. A könnyű kristályokat (D) ismét anyalúgjaikban oldjuk és az oldatot tiszta

8-izomerrel beoltva további könnyű kristály (F) és nehéz kristály (G) generációkat kapunk.

A nehéz kristály generációkat (C, E és G) egyesítjük és forrásban levő dimetilformamidból beoltás nélkül kétszer átkristályosítjuk. 0,65 g 7-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 320 C° felett.

Mikroanalízis: C₁₂HijN₃O₂ képletre számított C%=62,9; H%=4,8; N%=18,3;

talált C%=62,4; H%=4,8; N%=17,9.

NMR (TFA oldatban) δ 2,87 (s, 3 proton, COCff₃), 3,42 (t, 2 proton, C₃H₂, 4,75 (t, 2 proton, C₄—ff^, 7,84 (d, 1 proton, C9—H), 8,32 (d, 1 proton, C8—H), 8,40 (s, 1 proton, C6—H).

Hasonlóképpen az F könnyű kristálygeneráció forrásban levő dimetilformamidból történő átkristályosítása után a 1. példában leírtakkal azonos fizikai tulajdonságokat mutató 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk.

14. példa

0,4 g nátriumbórhidridet 2,3 g 1:1 arányú 7- és 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on keverék (2,3 g) és 10 ml dimetilformamid oldatához adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 100 C°-on melegítjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és az oldatot ecetsavval semlegesítjük, majd 30 percen át 100 C°-on melegítjük. A képződő szuszpenziót 5 C°-ra hűtjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, hideg vízzel, acetonnal majd éterrel mossuk. A 7- és 8-(l-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-pÍrimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1: 1 arányú keverékét kapjuk. Kitermelés: 1,4 g.

A kapott terméket oly módon tisztítjuk, hogy 100 ml forrásban lévő metanolban oldjuk, majd 30 ml-re bepároljuk. 0,4g8-(l-hidroxietil)-3,4-dihÍdro-pirimido[l, 2 -a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 270—8 C°.

Mikroanalízis: C₁₂H₁₃N₃O2 képletre számított C%=62,3; H%=5,6; N%=18,2;

talált C%—62,1; H%=5,6; N%=17,9.

Az NMR spektrum δ 7,38-nál (s, 1 proton, C9—H) mutat jelt.

A fenti kristályosításnál kapott anyalúgból a 8- és 7-(l-hidroxietil>3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimida~ zol-2(lH)-on keveréke lassan kiválik. Kitermelés: 0,74 g. Op,: 247—252 C°. A kapott keverék NMR spektrum alapján 60 rész 8-izomert és 40 rész 7-izomert tartalmaz — a fenti eredményt a δ 4,24 (t), illetve 4,23 (t) 04—H jelek integrálása alapján kaptuk.

15—18. példa

A 8.. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő 2-amino-benzjmidazol és akrilsav-metilészter reakciójával 70—90%-os kitermeléssel az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

15. példa

7- és 8-butiril-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzirnidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keveréke: a szilárd anyag 287—300 C°-on olvad dimetilformamidos kristályosítás után.

Mikroanalízis: C_t4H₁₅N₃O₂ képletre számított C%=65,4; H%=5,8; N%=16,3;

talált C%=65,0; H%=5,9; N%=16,2.

NMR spektrum (TFA) két egyforma triplctt (C4— H₂) δ 4,66 és 4,70.

A vegyület előállítása 5-butiril-2-amino-benzimidazol és akrilsavmetilészter etanolban 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralásával történik.

16. példa

7- és 8-(p-klór-benzoil)-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a] benzimidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keveréke; a szilárd anyag 315—325 C°-on olvad.

Mikroanalízis: C_I6H₁₂N₃OC1 képletre számított C%=62,7; H%=3,7; N%=12,9;

Cl%=10 9;

talált C%°=62,2 ;H%=3,5; N%=12,4;

Cl%=10,8;

NMR (TFA) 8 3,30 (t, 2 proton, C3—H₂); 4,60 (t, 2 proton, C4—H₂); 7,71 (s, 1 proton, C6—H); 7,86 (s, 1 proton, C9—H).

A vegyület előállítása 5-(p-klór-benzoil)-2-amino-benzimidazol és akrilsav-metilészter metanolban,. 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása útján történik.

17. példa

7.8- diklór-3,4-dihidro-pirimido[l ,2-a]benzimidazol-2(lH)-on, a szilárd anyag 345 C° felett olvad.

Mikroanalízis: CioH₇N₃OCl₂ képletre számított C%=46,9; H%=2,7; N%=16,4;

talált C%=46,9; H%=2,8; N%=16,4.

A vegyület előállítása 5,6-diklór-2-amino-benzimiazol és akrilsav-metilészter etanolban 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralásával történik.

18. példa

8.9- és 6,7-dimetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 49:1 arányú keveréke. A, szilárd anyag etanolos átkristályosítás után 240—244 C°-on, olvad.

Mikroanalízis: C₁₂H₁₃N₃O.1 /4H₂O-k^pl9tre számított C%=65,5; H%=6,2; N%=19,1 ;

talált C%=65,5; H%=6,2; N%=19,0.

NMR spektrum (TFA) két triplett 4,42 (C4—H₂;

8,9-izomer) és 4,10 (C4—H₂;6,7-izomer), 49:1 arányban.

A termék előállítása 4,5-dimetil-2-amino-benzimidazolés akrilsav-metilészter etanolban szobahőmérsékleten történő reagáltatásával történik.

A kiindulási anyagként felhasznált (VIII) általános képletű 2-amino-benzimidazol-származékokat a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon [5-acetil-2-amino-benzimidazol-(lH)-on előállítása] a megfelelő

2-nitro-anilinból kiindulva állítjuk elő.

(VIII) általános képletű kiindulási anyagok

Példa	A-gyürű helyettesítőié	Ki térin. %	Op. c°
15	5-butiril	59	235—240
16	5-(p-klór-benzoil)	63	235—240
17	5,6-diklór	55	' 259—262
18	4,5-dimetil	26	216—220

19. példa

2,37 g 2-amino-5-benzoi1-benzimidazol és 1,1. g metakrilsav-metilészter 20 ml etanollal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 72 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez további 0,8 g metakrilsav-metilésztert adunk, majd újabb 6 napon át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, majd etanollal és éterrel mossuk. 7- és 8-benzoil-3,4-dihidro-3-metil-pirimido[l„2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1: 1 arányú keverékét kapjuk. Kitermelés: 1,4g. Op.: 296—321 C°.

Mikroanalízis: C₁₈H₁₆N₃O₂ képletre számított C%=70,8; H%=4,9; N%=13,8; talált C% =70,4; H%=4,9; N%=13,6.

Az NMR spektrum (TFA) két egyforma intenzitású dublettet (C3—H) mutat, 8 4,84 és 4,93.

20. példa

2,4 g 2-amino-5-benzoil-benzimidazol és 1,25 g krotonsav-etilészter elegyét 20 ml butan-l-olban 4 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegy lehűtésekor szilárd anyag válik ki, melyet metanolból átkristályosítunk. 6,5 g szilárd anyagot kapunk, mely NMR spektrum szerint a 7- és 8-benzoil-3,4-dihídro-4-metil-pirimÍdo[l,2-a]benzimidazol-l(lH)-on 2:1 arányú keverékéből áll.

A kristályosításnál kapott anyalúg bepárlásakor a 7- és 8-benzoil-3,4-dihidro-4-metiI-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keverékét kapjuk. (1,35 g). Op.: 250—270C°.

Mikroanalízis: C₁₈H₁₅N₃O₂ képletre számított C%=70,8; H%=4,9; N%=13,8;

talált C%=71,0; H%=5,2; N%=13,9.

NMR: két azonos intenzitású dublett (C4—CH₃)> 8 1,25 és 1,31

21. példa g, 3-(%aminq-5-l^zc^l-benzimidazol-l-il)^!ropiqnsav és 30 ml metanol pldatiát.φ mi ielítetf etanqlos , sósávval reagáltatjuk, A reakciőe/ágyet lyb’bqhöméisékleten 16 órán át állni jíagyjuk, majd bepároljuL Á iha8 η

radékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8,5-re állítjuk be, majd 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljúk. Olaj alakjába n3-(2-amino-5-benzoil-benzimidazol-l-il)-propionsav-metilésztert kapunk. A nyert olajat 60 ml metanolban oldjuk és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és egymás után metanollal, acetonnal, majd éterrel mossuk. 3,4 g 8-benzoil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 323—330 C°.

Mikroanalízis: C₁₇H₁₃N₃O₂ képletre számított C%=70,l; H%=4,5; N%=14,4;

talált C%=69,9; H%=4,4; N%=14,0.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 4-klór-3-nitro-benzofenont 10,1 g 3-amino-propionsav (β-alanin) és 9,6 g nátriumhidrogénkarbonát 100 ml 2-metoxi-etanollal képezett elegyéhez adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 250 ml jegesvízbe öntjük és tömény sósavval pH=3 értékre savanyítjuk, A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 12,1 g 3-(4-benzoil-2-n.itro-anilino)-propionsavat kapunk. Op.: 170— 175 C°.

g fenti savat 100 ml etanolban oldunk és 0,6 g 10súly%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet és 3,72 g brómciánt adunk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük és bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk. A vizes fázist a kátrányos maradéktól dekantálással elválasztjuk és a pH-t tömény vizes ammóniumhidroxíd-oldattal 4-re állítjuk be. Szilárd anyag alakjában 6,1 g 3-(2-amino-5-benzoil-benzimidazol-l-il)-propionsavat kapunk. Op.: 325—330 C°.

22. példa

A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon gyakorlatilag elméleti kitermeléssel szilárd anyag alakjában 8-ciano-3,4-dihidro-pirimido[l ,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont állítunk elő. Op.: 340C° felett.

Mikroanalízis: C_nH_gN₄O képletre számított C%^62,3; H%=3,8;N%^26,4; talált C%==61,8; H%=3,7; N%^26,0.

E vegyületet a 3-(5-cianO“2-aíniw-beaizimida2X)l-il)-propíoasav-metiJészter termikus gyfirfizárásával állítjuk elő. A kiindulási anyagot megfelelő tisztaságban nyerjük a megfelelő propionsav metanolos sósavval történő észterezésével.

A 3-(5-ciano-2-amino-benzimidazol-l-il)-propionsav kiindulási anyagot a 21. példában ismertetett eljárással analóg módon a 3-(4-ciano-2-nitro-anilino)-propionsavból állítjuk elő: a kapott szilárd anyag 320 C° felett olvad és megfelelő tisztaságú. Ez utóbbi vegyületet β-alanin és 4-klór-3-nitro-benzonitril reakciójával állítjuk elő, a szilárd anyag 200—205 C°-on olvad·

23. példa _:Azl; példában ásmsrtetett djárássaj.analóg módon 2$g akril^¥₇m©tilészterí· és .^amáto-ő^tíltía4enzúnidmű reakciójával7-&

-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keverékét állítjuk elő, kitermelés: 3,1 g, op.: 185—186 C°.

Az NMR spektrum két azonos intenzitású triplettet mutat (C4—Hj) » 4,22 és 4,23.

A kiindulási anyagként felhasznált benzimidazolszármazékot a következőképpen állítjuk elő:

2,76 g nátriumot 75 ml vízmentes 2-metoxi~etanolhoz adunk és az oldatot 0—5 C°-on hűtjük. Ezután 5 perc alatt 8,72 g etántiol és 10 ml 2-metoxi-etanol oldatát adjuk hozzá, majd a képződő oldatot 10 percen át 0—5 C°-on keverjük és utána 10 perc alatt 21,5 g 5-klór-2-nitro-acetanilidnek 150 ml forrásban levő 2-metoxi-etanollal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 3 óra múlva lehűtjük és 1 liter vízbe öntjük. Az elegyet keverjük és 10 C°-ra hűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 16,4g 5-etiltio-2-nitro-anilint kapunk. Op.: 75—76C°.

8,2 g 5-etiltio-2-nitro-anilin és 100 ml etanol oldatát 0,8 g 10 súly%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyhez 75 ml vizet adunk nitrogén-atmoszférában és 10 perc alatt 8,7 g brómciánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd az elegyet leszűrjük és a szűrletet kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 75 ml vizet adunk, majd a pH-t 10 súly/tf.%-os nátriumksrbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd acetonnal kezeljük. 6,3 g 2-amino-5-etiltio-benzimidazolt kapunk, melynek IR spektruma 344, 3360, 1660, 1645 és 1560 cm^’-nél jellemző abszorpciós sávokat mutat.

24. példa

1,23 g 1:1 arányú 7- és 8-etiltio-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on keverék 150ml metanollal képezett oldatához 0—5C°-on 1,03 g m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 30 perc múlva kis térfogatra bepároljuk. A szilárd maradékot leszűrjük, majd metanollal és éterrel mossuk. A 7- és 8-etilszulfinil 3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on és hemihidrátja 1:1 arímyü keverékét kapjuk. Kitermelés: 0,95 g, op.: 226—230 C°.

Mikroanalízis: C₁₂H₃₃N₃SO₂.1/2H₂O képletre számított C%=52,9;H%~5,1;N%=15,4;

talált C%»»»53,2; H%-5,0; N%«15,4.

. NMR (TFA) > 1,38 (t, 3 proton, CBj); 3,38 (komplex, 4 proton, C3—H₂ és CH₂SO); 4,71 [t, 2 proton, C4—H₂ (7 izomer)]; 4,80 [t, 2 proton, C4—H₂ (8 izomer)]; 7,90 (komplex, 2 aromás proton); 8,3 (s, 1 aromás proton).

25. példa

2,6 g 2-amino-4,6-dimetil-beDZÍmídazol és 13 g akrílsav-metilészter 25 ml etanollal képezett elegyét 25 C°-on 5 napon át keveijük· A kiváló salárd anyagot szűrjük, etanollal, acetonnal, majd éterrel mossuk. 2,1 g 9:1 arányú 7,9- és 6,8-dimetií-3,4-djhidro-pirimido[Í-.2-ajbenziinidftzol-2(lH)-on keveréket kapunk, op.: 326— 332 C°.

Mikroanalízis: C_!2H₁₃N₃O képletre számított C%=673; --6,0; N%»19,5;

talált C%-66,7;H%«=6,1;N%«193·

Az NMR Spektrum két triplettet (C4—Hj) mutat δ 4,01 (7,9-izomer) és 4,32 (6,8-izomer) 9:1 arányban.

26. példa

6,1 g akrilsav-metilésztert 12,2 g 2-amino-5,6-dimetoxi-benzimidazol és 70 ml metanol oldatához adunk és a reakcióelegyet 90 órán át keverjük. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük, majd etanollal és éterrel mossuk.

10,3 g 7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 264—265 C°.

Mikroanalízis: C₁₂H₁₃N₃O₃ képletre számított C%=58,3; H%=5,3; N%=17,0;

talált C%=58,0; H%=5,2; N%=16,8.

NMR: 8 2,82 (t, 2proton, C3—Hj); 3,72 (s, 3 proton, CH₃O); 3,76 (s, 3 proton, CH₃O); 4,15 (t, proton C₄—H₂); 7,00 (s, 1 proton, C6—H); 7,04 (s, 1 proton, C9—H).

27. példa

9,3 g 2-amino-4,6-dimetíl-benzimidazol és 5,3 g akrilsav-metilészter 70 ml metanollal képezett elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló kristályos csapadékot a forró oldatból kiszűrjük, majd metanollal mossuk. 2,4 g 7,9- és 6,8 dimetil-3,4-dihidro-pirimido[l ,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont tartalmazó keveréket kapunk, op.: 325—327 C°. A keverék NMR spektrum alapján 98% 7,9-izomert tartalmaz; a fenti eredményt a C4—H₂ triplettekkel való összehasonlítás útján kapjuk, 84,01 (7,9-izomer) és 4,32 (6,8-izomer).

28. példa

196súly% mikrokristályos cellulóz és 200 súlyrész finomeloszlású 8-acetil-3,4.-dihidro-pirimido[l ,2-a]benzimidazol-2(lH)-on keverékét 30-as lyukbőségű szitán átvisszük. A keverékhez 4 súlyrész magnéziumsztearátot (60-as szita-részecskenagyságú) adunk, majd alapos összekeverés után 400 mg súlyúj 200 mg hatóanyagtartalmú, humángyógyászatban felhasználható tablettákat préselünk belőle.

Hasonlóképpen készítünk 150, 100 vagy 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákat.

A tabletták készítésénél hatóanyagként az 1—11. vagy 13—27. példában leírt vegyületeket is alkalmazhatjuk.

Szabadalmiigénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű pírimido[l,2-a]benzimidazol-származékok előállítására (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom

R² és R³ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport ;

A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül egy vagy két szubsztituens — mely azonos vagy különböző lehet — halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkanoil-, l-hidroxi-(l—4 szénatomos)alkil-, 1—4 száriatomos alkiltio-, 1—4 szénatomos alkilszulfinil- vagy ciáno-csoportot vagy adott esetben halogénatommal helyettesített beázoilcsoportot képvisel; vagy A⁶, A⁷, Áhés A⁹ közül két szomszédos szubsztituens együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez; és a többi A⁶, A⁷, A⁸és A⁹ szimbólum hidrogénatomot jelent; azzal a feltétellel, hogy amennyiben A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül csak az egyik jelent halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot, úgy a többi A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ szimbólum közül az egyik hidrogénatomtót eltérő jelentésű) azzal jellemezve, hogy

a) valamely (III) általános képletű benzimidazolszármazékot (mely képletben R¹, A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (IV) általános képletű olefin-karbonsav-származékkal (mely képletben Z jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport és R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott) reagáltatunk, előnyösen 15 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, adott esetben iners hígító- vagy oldószer, előnyösen metanol, etanol, aceton, tetrahidrofurán vagy acetonitril jelenlétében; vagy

b) valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben Q jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport és R¹, R², R³, A®, A⁷, A⁸ és A⁹ jelentése a tárgyi körben megadott) 50—250 C°-os hőmérsékleten, adott esetben iners hígító- vagy oldószer — előnyösen metanol, etanol, dimetilformamid vagy difeniléter —jelenlétében történő melegítéssel ciklizálunk;

majd kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹közül egy vagy két szubsztituens l-hidroxi-(l—4 szénatomos) alkil-csoportot képvisel és R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, egy az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül egy vagy két szubsztituens 1—4 szénatomos alkanoil-csoportot képvisel és R¹, R²és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, valamely fémhidriddel — előnyösen nátriumbórhidriddel vagy káliumbórhidriddel — előnyösen 10—150 C°-os hőmérsékleten, megfelelő oldószer — előnyösen dimetilformamid — jelenlétében redukálunk; vagy kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül egy vagy két szubsztituens 1—4 szénatomos alkilszulfinil-csoportot képvisel és R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, egy (I) általános képletű vegyületet^ melyben A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül egy vagy két szubsztituens 1—4 szénatomos alkiltío-csoportot képvisel és R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, hidrogénperoxiddal, Valamely persavval ·— előnyösen perecetsavval — vagy egy alkálifémperjodáttal — előnyösen nátriumperjodáttal vagy káliumperjodáttal — oxidálunk, előnyösen 5 C° és 35 C° közötti hőmérsékleten, iners hígító- vagy oldószer — előnyösen víz, ecetsav vagy vizes etanol —jelenlétben. (Elsőbbség: 1977. december 5.)

Claims

2. Az 1. igénypont a) vagy b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport; A⁷ és A⁸ közül az egyik ckmo-, acetil- vagy benzoil-csoportot és a másik hidrogénatomot jelent; vagy A⁷ és A⁸jelentése izopropoxi-csoport vagy együtt metiléndioxicsoportot képeznek és a többi A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ szimbólum hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (ΙΠ) M (IV>,10feve-i(Vl} áfalános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R¹, -Zde Qjetóntóséíttz 1. ígéríypöhdfeh megadott és-’R²,

A^fi, A⁷, A⁸ és A⁹ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott. (Elsőbbség: 1977. december 5.)
3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom;

R² és R³ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport;

A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül egy vagy két szubsztituens—mely azonos vagy különböző lehet — halogénatomot,

1— 4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-,

2— 4 szénatomos alkanoil-, l-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkiltio- vagy cianocsoportot vagy adott esetben halogénatommal helyettesített benzoil-csoportot képvisel: vagy A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül két szomszédos szubsztituens együtt 1—4 szénatomos alkiléndíoxí-csoportot képez; és a többi A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ szimbólum hidrogénatomot jelent; azzal a feltétellel, hogy amennyiben A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül csak az egyik jelent halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, úgy a többi A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ szimbólum közül az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű) azzal jellemezve, hogy

a) valamely (III) általános képletű benzimidazol-származékot (mely képletben R¹, A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (IV) általános képletű olefin-karbonsav-származékkal (mely képletben Z jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport és R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott) reagáltatunk előnyösen 15 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, adott esetben iners hígító- vagy oldószer, előnyösen metanol, etanol, aceton, tetrahidrofurán vagy acetonitril jelenlétében; vagy

b) valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben Q jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport és R¹, R², R³, A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ jelentése a tárgyi körben megadott) 50—250 C°-os hőmérsékleten, adott esetben iners hígító- vagy oldószer — előnyösen metanol, etanol, dimetilformamid vagy difeniléter — jelenlétében történő melegítéssel ciklizálunk;

majd kívánt esetben az olyan (I) általánosképletű vegyületek előállítása esetén, melyekben A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül egy vagy két szubsztituens l-hidroxi-(l—4 szénatomos) alkil-csoportot képvisel és R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, egy az a) vagy b) eljárás-változattal kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül egy vagy két szubsztituens 1—4 szénatomos alkanoil-csoportot képvisel és R¹, R² és R³jelentése a tárgyi körben megadott, valamely fémhidriddel — előnyösen nátriumbórhidriddel vagy káliumbórhidriddel — előnyösen 10—150 C°-os hőmérsékleten, megfelelő oldószer — előnyösen dimetilformamid — jelenlétében redukálunk. (Elsőbbség: 1977. augusztus 9.)
4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom;

R² és R³ jelentése azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül egy vagy két szubsztituens—mely azonos vagy különböző lehet — halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltio- vagy ciano-csoportot képvisel; vagy A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül két szomszédos szubsztituens együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxicsoportot képez; és a többi A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ szimbólum hidrogénatomot jelent, azzal a feltétellel, hogy amennyiben A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ közül csak az egyik jelent halogénatomot, 1—4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot, úgy a többi A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ szubsztituens közül az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű) azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű benzimidazol-származékot (mely képletben R¹, A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (IV) általános képletű olefin-karbonsav-származékkal (mely képletben Z jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport és R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott) reagáltatunk előnyösen 15 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, adott esetben iners hígító- vagy oldószer, előnyösen metanol, etanol, aceton, tetrahidrofurán vagy acetonitril jelenlétében. (Elsőbbség: 1976. december 9.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³, A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1977. december 5.)
6. A 3. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³, A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ jelentése a 3. igénypontban megadott) mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1977. augusztus 9.)
7. A 4. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³, A⁶, A⁷, A⁸ és A⁹ jelentése a 4. igénypontban megadott) mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1976. december 9.)