HU176540B - Process for preparing pyrimido/1,2-a/benzimidazole derivatives - Google Patents
Process for preparing pyrimido/1,2-a/benzimidazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU176540B HU176540B HU77IE816A HUIE000816A HU176540B HU 176540 B HU176540 B HU 176540B HU 77IE816 A HU77IE816 A HU 77IE816A HU IE000816 A HUIE000816 A HU IE000816A HU 176540 B HU176540 B HU 176540B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- alkyl
- alkoxy
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Találmányunk új pirimido{l,2-a]benzimidazol-származékok előállítására vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek vérlemezkék aggregációját gátolják.
Ismeretes, hogy bizonyos 2-helyettesített pirimido[i,2-ajbenzimidazol-származékok diuretikus hatással rendelkeznek (3.468.888 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új pirimido[l,2-a]benzimidazol-származékok előállítására (mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom;
R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport;
A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens—mely azonos vagy különböző lehet — halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, I—4 szénatomos alkoxi-, 2,4-s2énatomoe alkanoü-, l-hidroxil-C1_4 alkil-, 1—4 szénatomos alkütio-, 1—4 szénatomos alkilszutónil- vagy ciano csoportot vagy adott esetben halogénatommal helyettesített benzoil-csoportot képvisel; vagy A6, A7, A8 és A9 közül két szomszédos szubsztituens együtt 1—4 szénatomos alkitóndioxicsoportct képez; és a többi A6, A7, A8 és A9 szimbólum hidrogénatomot jelent, azzal a feltétellel, hogy amennyiben A6, A7, A8 és A9 közül csak az egyik jelent balogéaatomot, 1—4 szénatomos· alkil- vagy 1—4 szénatomos aikoö-csoport, úgy a többi A6, A7,
A8 és A9 szimbólum közül az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű).
Az (I) általános képletű 3,4-dihidro-pirimido[l,2-ajbenzimidazol-származékok számozását a (II) képleten tüntetjük fel.
Megjegyezzük, hogy az R* helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek különböző tautomer alakokban lehetnek jelen, melyek közül az egyiket a (II) képleten mutatjuk be. Megjegyezzük, hogy a leírásban használt szerkezeti jelölések és nómenklatúra a legvalószínűbb és predomináns tautomer formát jelentik, azonban találmányunk az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek valamennyi tautomerjének és ezek keverékeinek előállítására kiterjed.
Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületek az R2, R3 valamint A6, A7, A8 és A9 szubsztituensek jelentésétől függően egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak és a racemát vagy optikailag aktív antipód alakjában izolálhatok. Találmányunk az aszimmetriás· szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek raeemárjainak és a kívánt hatással rendelkező optikailag aktív antipódjainak előállítására egy aránt kiteljed. Az optikailag aktív antipódok előállítása és az optikai izomerek biológiai tulajdonságainak meghatározása az alábbiakban ismertetésre kerülő tesztek segítségévei a szakember számára ismert módszerekkel történik. Az optikailag aktív antipódokat pl. a megfelelő optikadag aktív kiindulási anyagok felhasználásával állíthatjuk elő.
Amennyiben R2 vagy R3 1—4 szénatomos alkil-csoportot képvisel, jelentése pl. metil- vagy etil-csoport.
A6, A7, A8 és A9 jelentése előnyösen pl. a következő lehet: e csoportok halogénatom jelentésükben előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot képviselnek;
e csoportok 1—4 szénatomos alkil-csoport jelentésükben előnyösen metil-, etil- vagy propil-csoportot képviselnek ;
e csoportok 1—4 szénatomos alkoxi-csoport jelentésükben előnyösen metoxi-, etoxi- vagy izopropoxi-csoportot képviselnek;
e csoportok 2—4 szénatomos alkanoil-csoport jelentésükben előnyösen acetil-, propionil- vagy butiril-csoportot képviselnek;
e csoportok l-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport jelentésükben előnyösen hidroximetil- vagy 1-hidroxi-(2—4 szénatomos)-alkil-csoportot, pl. 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-propil- vagy 1-hidroxi-butilcsoportot képviselnek;
e csoportok 1—4 szénatomos alkiltio-csoport jelentésükben előnyösen metiltio- vagy etiltio-csoportot képviselnek ;
e csoportok 1—4 szénatomos alkilszulfinil-csoport jelentésükben előnyösen metilszulfinil- vagy etilszulfinilcsoportot képviselnek.
A6, A7, A8 és A9 különösen előnyös jelentései az alábbi csoportok:
e csoportok halogénatom jelentésükben előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot képviselnek;
e csoportok 1—4 szénatomos alkil-csoport jelentésükben előnyösen metil-csoportot képviselnek;
e csoportok 1—4 szénatomos alkoxi-csoport jelentésükben előnyösen metoxi-csoportot képviselnek.
Amennyiben A6, A7, A8 és A9 közül két szomszédos szubsztituens együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez, ez előnyösen metiléndioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoport lehet.
A6, A7, A8 és A9 jelentése előnyösen a következő lehet: e csoportok közül kettő 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot és halogénatomot vagy halogénatomokat jelent, vagy együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez és a többi hidrogénatomot képvisel; vagy e csoportok közül az egyik 2—4 szénatomos alkanoil,l-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil- vagy ciano-csoportot vagy adott esetben halogénhelyettesitőket hordozó benzoil-csoportot jelent és a többi hidrogénatomot képvisel.
A6, A7, A8 és A9 jelentése különösen előnyösen a következő lehet:
e csoportok közül kettő 6,7-, 7,8-, 8,9- vagy 6,9-dimetil-csoportot, 7,8-diklór-, 7-klór-8-metil-, 7-metil-8-klór-, 7,8-dimetoxi-, 7,8-diizopropoxi- vagy 7,8-metiléndioxi-csoportot jelent és a többi hidrogénatomot képvisel ; vagy e csoportok közül az egyik 7- vagy 8-acetil-, -butiril-, -benzoil-, -(p-klór)-benzoil-, -metiltio-, -etiltio-, -etilszulfinil-, ciano- vagy [l-(hidroxi)-etil]-csoportot jelent és a többi hidrogénatomot képvisel.
Megjegyezzük, hogy a fenti általános meghatározás az R*. R2, A6, A7, A8 és A9 szubsztitucnsek valamennyi lehetséges kombinációját magában foglalja. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös al-csoportjai azok a származékok, melyekben (i) R1 jelentése hidrogénatom;
(ii) R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom;
(iii) A6, A7, A8 és A9 közül az egyik halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi- csoportot jelent; A6, A7, A8 és A9 közül további egy szubsztituens halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkanoil-, l-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, 1—4 szénatomos alkilszulfinil-, ciano-csopor10 tót vagy adott esetben halogén — helyettesített benzoilcsoportot képvisel; vagy A6, A7, A8 és A9 közül két szomszédos szubsztituens 1—4 szénatomos alkiléndioxicsoportot képez és a többi hidrogénatomot képvisel;
(iv) A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens
2—4 szénatomos alkanoil-, l-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, 1—4 szénatomos alkilszulfinil- vagy cianocsoportot vagy adott esetben a halogén — helyettesített benzoil-csoportot jelent; vagy A6, A7, A8 és A9 közül két szomszédos szubsztituens 20 együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez és a többi hidrogénatomot képvisel;
az (i)—(iv) esetekben a nem-említett A6, A7, A8, A9, R1, R2 és R3 szubsztituensek jelentése a korábbiakban megadott lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői azok a származékok, melyekben (a) R1 jelentése hidrogénatom; R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport; A6, A7, A8 és A9 közül legalább kettő hidrogén- atomot jelent és a többi jelentése a fent megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport;
(b) R1, R2 és R3 jelentése az (a) bekezdésben megadott ; A7 és A6, A8 valamint A9 közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő fent említett csoport és A6, A8 és A9 közül a többi hidrogénatomot képvisel;
(c) R1, R2 és R3 jelentése az (a) bekezdésben megadott ; A8 és A6, A7, valamint A9 közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő fent említett csoport és A6, A7 és A9 közül a többi hidrogénatomot képvisel;
(d) R1, R2 és R3 jelentése az (a) bekezdésben megadott; A7 és/vagy A8 jelentése valamely fent említett hidrogénatomtól eltérő csoport és A6, A7, A8 és A9 közül a többi hidrogénatomot képvisel.
Az (a)—(d) bekezdésben felsorolt (I) általános kép45 letű vegyületek különösen előnyös alcsoportját képezik azok a származékok, melyekben (i) A7 vagy A8 jelentése ciano-, acetil-, 1-hidroxi-etilvagy benzoil-csoport; vagy (ii) A7 és A8 együtt metiléndioxi-csoportot képez vagy jelentésük külön-külön metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös kévipselői a példákban leírt származékok, ezek közül is kiemelve az alábbiakat: 7- és 8-acetil-, 7- és 8-benzoil-, 55 7- és 8-ciano-, 7,8-diizopropoxi- és 7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on és 7- és 8-benzoil-4-metil-3,4-dihidro-pirimido[ 1,2-a]benzimidazol-2(lH)-on.
Az (I) általános képletű vegyületeket analóg vegyüle60 tek előállítására ismert bármely módszerrel előállíthatjuk. A találmányunk szerinti eljárást az jellemzi, hogy
a) valamely (ΠΙ) általános képletű benzimidazolszármazékot (mely képletben R1, A6, A7, A8 és A9 jelen65 tése a korábbiakban megadott) valamely (IV) általános
11BU40 képletű öléflh-kárbbtisaV-sÉármazékkal (mély képiétBén Z jelentése halogénatom vágy 1—4 SZénátórhöS alkbricsopbft és R2 és R3 jelentésé a korábbiakban rfiégádött) réágáltatütík, előnyösen 15 C° és 8D C° közötti Hőméri sékletéftj adott éáetbeh iriéfs Hígító- vágy Öldószef, étófiyöseri tíiétaftöli étandl, áöétóri, tetraHidrofuráh Vagy acétöriitrií jéléíilétéBen; Vagy bj váláfhély (Vl) áltálárids képié tű VégyülétBt (mély képletbe!! Q jelentése hídfőiül- vágy 1—$ széhátdihöS alkoxi-cSbpfdfí §s R1; &Λ R3, A6; A7, A8 és A9 jelentésé a ktírábbiákbáh íhégMbtt) 50—250 C°-ös fi&hétfeékléíéii, ádött esétBén ihets hígító- vágy öldóSzér — dőtiyösetí niéthiidl; étánol,· dimétilföttóamid vagy diféhiléter — jéléhlétébéft törtériő melegítéssel ciklizáltirifc; riiajd kívánt ésetbeh olyáft (I) általános képlett! vegyületek éíőállítáSá ékéiért, hielyékbén A6, Ab A8 é§ A9 közül égy vagy két szubsztituens l-(hidroxi)-C1_4 alkil-csopötiüt képviSél SS R1, R2, R3 jelentése á kotábbiákbdft Hlfegadtítt, á megfelelő, az aj vagy tí) éljáfásVáltözattal kápdtt (I) áitalárfós képiétű vegyiiléiét, niélyfaéh A6, A7, A8 és A9 közül égy vágy két sZábsztituéiis 1—4 szériátömöá álkátidil-ésopöttot képVisél és R1,· R2 és R3 jelentésé á körábbiákbárt niegádtítt, Valamely feHiHldfiddeí -= élőrtyöSéii háttiümbóibÍdfiddél vágy káliaftibörhidriddél — éiőnyöséh 10—150 Ca-Ös fiőrtiétóékléféri; megfelelő oldószer — elöíiyöSéii dimétilfoTmártiid — Jéléiilétébén fédiiKáljiik; vágy kívánt é&tBéH ölyáH (tj áítalártbs képletű végyülétek előállítási Ősétán, ihéiyékbteii A6, Á7í A8 és A9 közül vágy két SzUbsztitiiéris 1-^4 széfiátorriöS álkilszulfiriil-éSopörtót képvisel és R1, R2 és R3 jétóht&fe á kdrábbiaköan megadott, a megfelelő (I) áltáláHds képletű végyülefét, ffiélybén A6, A7, A8 és A9 közül égy Vágy két szübszíituerts 1—4 SzénátoüiÖS alkiítid-ösöpoftot képvisel éá R1, R2 éS R3 jéléflf&é A korábbiákbart töégöábti, Hidtógétpéfökiddál, Váláffiéiy pérsaWál — ékhiyösén péfeéétsávvál — vágy égy álkllifénipérjödáttál — előnyösén HátHüHi vágy káíiüm péri jöáattál oxidáíjtik, ewö&fa 5 és 35 C° közötti hőriiéísékletén, inérs hígító- Vágy öldóSzéi- — előnyöset! víz, ecetsav vagy vizes etanol —jelenlétében.
Eljárásunk aj váltőfatá szerint égy (III) általános képletű 2-aihiíío-behzimidazOlt égy (IV) áltáláfíöS képletű olefirikarbo'rísdv-származé'kkal réágábatdrik. Z jelentése előnyösen klóratom, brómatom, metoMi- vágy etdki-esöpött.
Az eljárást iöers szerves dlaósferbéü vagy hígítószéri béíi (pl; fttótarioL efáríóh ác'etoh, téifAtíiátdfüíüti! tAgy aeétönitril) végéfHetjük él. Ai átalakulást melegítéssel gyorsítltótjííte,- így pb a reákélóélégy viSszáfolyátó hűtő áikálrtiázáöa Öföltótt történő forfálSsa köztién ddlgdri felütik. Előnyőseit iflffitegf 15-^0 d°-btt hájfliátjWk végre a reakciót.
Z helyét! Halogéhátdriiot iáttalmafő (ÍV) általános képletű vegyülétek alkalmazást! éstíéá A rBákciÓt élőftyöSért megfelelő bázis (pl. égy tételét ahiin, rtiirit pl. trietiíámirt) jeleüléféBét! Végezhetjük él.
A (III) áliiláöös képláfi kiifídtfláái A beh^Öitódzőlök fcóníiájáfen fiásználátós sMödáftl ifiód1 széfákei áUffliátjuk efo.· így fe *£ R* Hdy& ióátüHBH·· atomot tartalmazó· (III)· áfeláiiíJS képleté WWékeí á 2-dffiÖo^WöztóftÖM felááMtdWfel átrilóg ÖtóÖon égy (V) áHaíáfibá feSpfeffl Í>feefiiHá4>éí^ és cöíiááüdí WMdáH W klóréifci tStíMIJáVal állíthitíjiA ®ő.· A mffiőiőt ádötf ÖáéíWfi ÖSziS j&&&étébéa hájfhatjt® <gbe/Az R1 ftélvéft álkílcáopdrtöt tátialmázó (Hl) általános képletű vegyületeket a 2-métlíamitio-benzimidázol előállításával ariálóg iilódtin egy alkilaniin és egy 2-bfórh- vagy i-klór-btíhziniidázól reakciójával állíthatjuk elő. A 2-bróm- vagy 2-kÍÖr-béhzlmidá5 zolt pl. oly fnódon állíthatjuk elő, Hogy égy (V) általános képiétű vegyületet kátbamiddal réágáítátlink, fflájd a kapott termékét önmagábári ismert módöh Itölögénezzük (pl. foszfbrdxibfónliddal Vagy fóSáterökikíöHddal). Az R1 helyén alkil-esopdrtot fartdlrtiítóó (ííí) áltaÍÖ Iahös képietö kiindulási ahyagökát továbbá égy (V) általános képiétű Vegyület és a mégfelélő N-alkil-élánáiriid báris jelenlétében történő rfeagálfátásávaí is étó^ áílítfiátjük.
Mfegjégyéirtlk, hogy az A bétizol-gyűrfiii aszihíHiét15 rikuSaii helyettesített kiindulási dnyagök felhásitíáláSá esetén az 'aj éljárás-Váltoíát sofán áltálában heíyzéti iídtíietek kfevéréké keletkezik. Az izomerekét á SíefVes kémiában áltálánösátí haSZnáíátöS módszerekkel (pl. megfelelő oltfósiérből történő ftakéloiiált kristályosítás) 2Ó választhatjuk el egymástól.
Eljárásunk b) változata szerint egy (VI) általános képletű Vegyületet ciklizálimk. A gyflídzárásf előnyösen tetmikus ütőn, A (VI) áltdláhds képletű kiifidiitósi áhyag mintegy 50—250 C°-bs hőméfsékiéten történő metégíáS téSévél hajtjuk Végre. A reakciót iners hígítói vágy oldószerben (pl. etanol, dimetilforittáiiiid Vágy difétiiléter) végezhetjük Öl előnyösért.
Hélyén 1—4 Jzéiiátömos áíköxucsopbftöt tártak mafő (VI) általános képletű kiihdüláSi áüyagbk félfiHsz9Ó Hálása eSétéfi á feákciót előnyősért bááíS (pl. tiátritiíhétilái Vágy Hátriümmétilát) jélfchíétébén, előnyösén megfelelő hígító- Vágy oldószerben (pl. étahói Vágy iriétaHoí), friirttégy ÓÖ—2’50 C°-os hőiüérséklétért Végezhetjük él.
A Q hély&i hldroxil-cSopórtót tartalmazó (Vi) általáhds képtetű végyüléíék gyűrflzáfását VíZelvöftÖSzer jétefllétébéh iS elvégezhetjük. E célra pl. étős ásváiíyi Sávákát (pl. pblifoSZfofSav), vágy karbodíiftiideket (pí. diciklöHéZilkátbödiimid) dikálmazháturik. A reakciót előnyösen megfelelő hígító vágy öldóSzétbeft (pí. karböΛ cííimid jelenlétében kloröiöriri) és kb. 15—10Ö Ca-os hőmérsékleten hajthatjuk Végte.
A (Vl) általános képletű kiindulási anyagökát sitíkRsos módszerekkel állíthatjuk elő. É reakciókat az Aréákciósériíán miitatjük be éS a példákban fészíéteseri 43 ismertetjük. Rimdülfisi anyágk&it d mégféiélő héiyetteSítétt ö-fiitró-afflííht alkátniazrtik. Az égyeS íépéSékflél az alábbi féáktáHSokat álkátiHázfuk.
(a) lépéS: Sárisdk, pl. kVatétHef áfnmdftumhidtöxidók.
* (Ír) íépSs: Hidrögéíi, pdíLMmih/tféti kafáíizáiÖr.
(c) lépés: CN-Br (ha R’^H) Vagy áfeiltiánafríid (ha R^álkií), nftajd etőá ÖáziS (pí. nátfiümhidróíid);
(J) lépés: ferős Vlzés BáZiS (pí. Vizés HátóüftifiídtÖxldöldat).
A (VI) általános képletű vegyületeket továbbá oly módón fe élőáfíffhátjuk, hogy a megfelelő helyettesített ő-riitroAlór-béH&dt vágy omitro-brőm-benZölt egy (Vll) dltáláhds képíetfi b;lmirio-pr0pionsdv-s-zármítóékkal rfeágáttatjuk (áfio! Q jelentése á fent megadott), eíőhyöseii 50—150 C°-os hőthérsékletéh, előnyösen hígítóvágy tíldószéfbfert (pl. 2-metőii-etdriolbán) és előfiybáen savriiégkötösáeí (pl. riátfitímtóéfrogénkáfböüát) jélétítétébfch. Ékkdr égy (VÍA) áltatófloS k^iletű közbenső teri íftfiket káptink, mélyet áz A-iétótdóSfína széritít felHáSználhátunk.
Eljárásunk b) változata során a (VI) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen izolálás és tisztítás nélkül, az előállításuknál képződő reakcióelegyben in situ alakíthatjuk tovább.
Eljárásunk b) változatának jelentős előnye az a) változattal szemben, hogy aszimmetrikusan helyettesített (VI) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén nem keletkeznek helyzeti izomerek.
Valamely, az a) vagy bj eljárás-változat szerint kapott (I) általános képletű vegyületben A6, A7, A8 és/vagy A9 helyén levő, egy vagy két 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot l-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoporttá redukálunk. A redukciót a jelenlevő egyéb helyettesítőkkel kompatibilis bármely ismert redukálószerrel és módszerrel elvégezhetjük, így pl. fémhidrideket vagy más aktív hidrid-reaktánsokat alkalmazhatunk.
A redukciót pl. valamely alkálifémbórhidriddel (pl. nátrium- vagy káliumbórhidriddel), előnyösen megfelelő oldószerben (pl. dimetilformamidban), kb. 10— 150 C°-os hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A kiindulási anyagokat az a) vagy b) eljárás-változat szerint vágy a megfelelő (I) általános képletű vegyület Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében acil- vagy benzoilhalogeniddel végrehajtott közvetlen acilezésével vagy benzoilezésével állíthatjuk elő.
Valamely kapott (I) általános képletű vegyületben A6, A7, A8 és/vagy A9 helyén levő egy vagy két 1—4 szénatomos alkiltio-csoportot 1—4 szénatomos alkilszulfinilcsoporttá oxidálunk. Az oxidációt a szulfoxidok előállítására ismert bármely megfelelő eljárással pl. hidrogénperoxídok, persavak (pl. perecetsav) vagy alkálifémperjodátok (pl. nátrium- vagy káliumperjodát) segítségével végezhetjük el. A szulfon-képződés visszaszorítása céljából az oxidálószert előnyösen nem alkalmazzuk nagy feleslegben és a reakciót célszerűen mintegy
5—35 C°-on hajtjuk végre. Reakcióközegként iners hígító- vagy oldószereket (előnyösen vizet, ecetsavat vagy vizes etanolt) alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű pirimido[l,2-a]benzimidazolszármazékok — mint már említettük — vérlemezkeaggregáció gátló hatással rendelkeznek. E hatást in vitro oly módon igazolhatjuk, hogy a teszt-vegyületet citráttal kezelt, vérlemezkében dús emberi plazma mintájához adjuk keverés közben, majd meghatározzuk a teszt-vegyületnek a kollagén vagy adenozin-5*-difoszfát hozzáadásakor bekövetkező vérlemezke7aggregálódás késleltető vagy csökkentő hatását. E teszt során az (I) általános képletű vegyületek a vérlemezke-aggregációt már 10““4 mólos vagy ennél kisebb koncentrációban jelentős mértékben gátolják.
így pl. a 7-és 8-acetü-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on ekvimoláris keveréke a vérlemezkeaggregációt már 10~6 mólos koncentrációban jelentős mértékben gátolja.
A néhány órás tárolás után állatba vagy emberbe befecskendezett vérlemezkék hemosztatikus aktivitásuk nagy részének elvesztésére hajlamosak. A vérlemezkék aggregációját in vitro gátló vegyületek a vérlemezkekészítmények stabilizálását fokozzák és ily módon a hemosztatikus aktivitás in vivő megtartását elősegítik. Az ilyen vegyületeket így pl. előnyösen vérbankokban hosszabb időn át tárolt teljes vérhez, átültetés előtt izolált szerveken vagy szív-tüdő gépeken átárampltatándó teljes vérhez, vagy veleszületett vagy gyógyszer által előidézett trombocitopenia kezelésére előkészített vérlemezke-szuszpenzióhoz adhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek vérlemezke-aggregáció gátló hatását in vivő is igazolhatjuk trombocitopéniás patkányokon vagy egereken végzett standard tesztekkel. így pl. a teszt-vegyületet patkányoknak előbb orálisan adagoljuk, majd néhány óra múlva intravénásán 5 mg/kg adenozin-5'-difoszfátot (ADP) adunk be. 15 másodperc elteltével artériás vérmintát veszünk és a vérlemezke-számot Coulter-számláló segítségével elektronikusan meghatározzuk. A kapott számadatot összehasonlítjuk a közvetlenül az ADP beadása előtt mért artériás vérlemezke-számmal. Az ADP beadásának hatására jelentős trombocitopenia lép fel, mely maximumát kb. 15 mp után éri el. Az ADP által kiváltott trombocitopénia gátlására képes vegyületeket tekintjük aktívnak.
Másik standard teszt során 8 egérnek orálisan adjuk be a teszt-vegyületet. 4 óra múlva négy egérnek intravénásán kollagén hígítószeres oldatát (1 mg/kg) adjuk be, míg a másik négy egér intravénásán csak hígítószert kap (kontroli-csoport). Minden egér-csoport állataiból 1 perc múlva artériás vérmintát veszünk, majd a vérlemezke-számot standard módszerekkel meghatározzuk. A kollagén által kiváltott trombocitopénia gátlására képes vegyületeket tekintjük aktívnak.
A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek in vivő aktivitása természetesen az adott hatóanyag pontos kémiai szerkezetétől függően Változik, azonban általában megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyik vagy mindkét fenti in vivő teszt során lOOmg/kg-os vagy ennél kisebb dózisban hatásosnak bizonyultak, toxicitás vagy más káros hatás kifejtése nélkül. így pl. 7- és 8-ciano-3,4-dihidro-pirimido[ 1,2-a]benzimidazol-2( 1H)-on ekvimoláris keveréke 25 és 50 mg/kg p. o. dózisban ADP és kollagén által előidézett trombocitopénia gátlásában jelentős aktivitást mutat anélkül, hogy e dózisokban toxikus tünetek vagy más káros hatások fellépnének.
A vérlemezke-aggregáció in vivő gátlására képes (I) általános képletű vegyületeket trombózis vagy elzáródásos érbetegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek in vivő alkalmazása a hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas hígítóvagy hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában történik. Találmányunk e készítmények előállítására is kiterjed. A készítményeket orális (pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos szuszpenzió) vagy parenterális (pl. steril injiciálható szuszpenzió) alakban formulázhatjuk.
A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, szokásos excipiensek felhasználásával történik. Az Orális adagolásra szolgáló készítmények egységenként előnyösen 50—500 mg hatóanyagot, míg a parenterális adagolásra kerülő készítmények előnyösen 0,5—20 mg/ml hatóanyagot tartalmazhatnak. A hígabb készítmények infúziós felhasználásra alkalmasabbak, mint injekció formájában.
A trombózis vagy elzáródásom érbetegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati J^s^tp^iyek adott esetben egy vagy több, a fenti betegségedre vagy azokkal állapotokra kedvező határt tófejtó ismert vegyületet is tartalmztati^ftot. . tSopidii^
Clofibrate, Sulfinpyrazon, Dipyridamolé, acetilszalicilsav vagy 4-(amino-acetil)-fenoxi-ecctsav-metííészter],
Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérű állatoknak vérlemezke-aggregálódás megakadályozására előnyösen napi 0,2—5 mg/kg intravénás vagy napi
5—20 mg/kg-os orális dózisban adagolhatjuk. A napi dózist előnyösen több részletben adhatjuk be. A humángyógyászatban előnyösen napi 25—350 mg intravénás, illetve 0,35—1,4 g orális dózist alkalmazhatunk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Megjegyzések:
(i) A bepárlási műveleteket forgó bepárlón vákuumban végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk.
(ii) A műveleteket szobahőmérsékleten (18—25 C°) Végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk.
(iii) Az NMR spektrumokat — ha mást nem közlünk — protonokra adjuk meg, a méréseket 100 Műdnél hexadeutero-dimctilszulfoxid (d6-DMSO) oldószerben végezzük el, belső standardként tetrametilszilánt (TMS) alkalmazunk.
(iv) TFA=trifluorecetsav.
(v) A megadott kitermelések csupán az eljárás bemutatására szolgálnak és nem törekedtünk maximális hozam elérésére.
1—3. példa g akrilsav-metilésztert 27,2 g 2-amino-5,6-dimetil-benzimidazol és 100 ml etanol oldatához adunk. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló kristályos csapadékot leszűrjük, etanollal, majd éterrel mossuk. 37,2 g 7,8-dimetil-3,4~dihídró-pirimído[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 322— 323 C°.
A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy egy (VIII) általános képletű 2-ammo-benzimidazolt reagáltatunk akrilsav-metilészterrel. Az alábbi (IX) általános képletű vegyületeket kapjuk:
Példa száma | Kiindulási anyagok | A-gyűrű helyettesítője | (IX) képletó) végtermék | ||
(VIID g | Akrileavmetilészter | Op.C° | Kitermelés (g) | ||
2 | 0,9 | 0,5* | 6,9-dimetil | 270—271 | 0,45 |
3 | 1,2 | 0,4 | 7,8-díízoproPoxi | 263—266 | 0,6 |
* A reakciót oly módon végezzük el, hogy a reakcióelegyet levegő kizárása mellett 2 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Oldószerként 10 ml etanol és 2 ml metanol elegyét alkalmazzuk.
Az új (VIII) általános képlet® kiindulási anyagokat a következőképpen áHítjúk elő:
a) 2-amítto>4,7--tlirtiétil-bcnziöiidazol előállítása (2. példa)
70,0 g p-xilol-ditóBn^vméta* (est ρ»®ϋ*1 Átadásával kapált d»tr0pgö=!xslt)l keverék fetatófem tóifogénezésével állítjuk ető; a kevöfék k*b. *60%
-1,2-diamino-benzolt tartalmaz) 270 ml vizes 2n sósav hozzáadásával monohidrokloriddá alakítunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A monohidröklorid-keverék (86,2 g) és 120 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a forrásban levő elegyhez 20 perc alatt 23,1 g ciánamid és 50 ml víz oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 20,8 g nátriumhidroxidnak 50 ml vízzel képezett oldatának hozzáadásával meglúgosítjuk. A kapott elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük. A képződő olajat dekantálással elválasztjuk, majd előbb 250 ml vízzel és utána 3 x 150 ml kloroformmal digeráljuk. A visszamaradó kátrányszerű anyagot 150 ml acetonban részben oldjuk, a kapott oldatot szilikagéloszlopon (1,5 kg) történő frakcionált kromatografálással tisztítjuk; az eluálást 1:1 térfogatarányú metanol-kloroform-éleggyel kezeljük, majd az eluálást metanollal folytatjuk. Az egyesített metanolos frakciók bepárlása után 13,9 g 2-amino-4,7-dimetil-benzimidazolt kapunk. Etanolos átkristályosítás után 6,1 g 164—170 C°on olvadó tiszta anyagot kapunk.
b) 2-amino-5,6-diizopropoxi-benzimidazol előállítása (3. példa)
2,24 g l,2-diamino-4,5-diizopropoxi-benzol és 40 ml metanol oldatát 1,6 g brómcián és 40 ml víz elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 70 órán át 20—25 C°~on keverjük, majd fölös mennyiségű vizes ammóniumhidroxidoldat (sűrűség 0,88) hozzáadásával meglúgosítjuk. Az elegyet leszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml vízzel és 50 ml kloroformmal elegyítjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot 40 g szilika gélt tartalmazó oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 1: 3 térfogatarányú metanol— kloroform-elegyet alkalmazunk. Ragacsos szilárd anyag alakjában 1,2 g 2-amino-5,6-diizopropoxi-benzimidazolt kapunk, melynek spektruma 3400, 3320, 3080, 1660 és 1565 cm_1-nél jellegzetes abszorpciós sávokat mutat.
4—5. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g akrilsavmetilészter és 1,75 g 2-amino-5-klór-6-metil-benzimidazol reakciójával 0,8 g 1:1 arányú keveréket kapunk a 7-klór-8-metil-3,4-dihidro-pirimido(l,2-a]benzimidazol-2(lH)-onból (4. példa) és a 8-klór-7-metil-3,4-dihidro-pirímido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-onból (5. példa). A keverék 314 C° felett olvad.
Proton NMR spektrummal igazoljuk, hogy a keverékben a komponensek aránya 1:1. Az aromás protonok tetrametilssatón (TMS) standardhoz viszonyítva trifluorecetsavban (TFA) 4 jelet mutatnak δ 7,72 (s), 7,59 (s) és 7,6Ö («), 7,47 (s) ppm. Az integráció minden jelre azonos volt.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-amino-5-klór-6-metil-benzimidazolt a 3. példában a 2-amino-5,6-dijzopropoxü4>entónajdteöl eMiáftításto ismertetett eljárással analóg ffltódoti állíthatjuk elő. így 2,43 g brómcián és 2,4 g 4-kl6r--5-ínTCíii-l,2-ehamiftQ-toT«»Í reakciójával
1,74 g szilárd anyagot kapunk, op.: 240—247 C°.
6—7. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,77 g akrilsav-metilésztert 1,45 g 2-amino-5-metiltio-benzimidazollal reagáltatunk. 0,9 g 1:1 arányú keve- 5 réket kapunk 7-metiltio-3,4-dihidro-pirimido[l ,2-a]benzimidazol-2(lH)-onból (6. példa) és 8-metiltio-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benznnidazol-2(lH)-onból (7. példa). A keverék 234—238 C°-on olvad és C13 NMR spektruma (d4-ecetsav) TMS standardhoz viszonyítva aromás 10 szénatomokra 6 jelet ad, δ 108,9, 107,9, 116,0, 114,6 és 132,3, 130,9 ppm-nél. Az integráció minden jelre azonos volt.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-amino-5-metiltio-benzimidazolt a 3. példában a 2-amino-5,6-diizo- 15 propoxi-benzimidazol előállítására megadott eljárással analóg módon állíthatjuk elő. 2,06 g brómcián és 2 g
4-metiltio-l,2-diamino-benzol reakciójával 1,45 g, 195— 210 C°-on olvadó szilárd anyagot kapunk, mely további tisztítás nélkül továbbalakítható. 20
Az új (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
a) 5-acetil-2-amino-benzimidazol (9. példa)
38,7 g 4-amino-3-nitro-acetofenon és 1 liter etilacetát 10 mg hidrokinont tartalmazó oldatát szobahőmérsékleten 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd terméket 100 ml vízben keverjük, elválasztjuk és szárítjuk. 28,6 g 3,4-diamino-acetofenont kapunk. Op.: 131—134 C°.
g brómcián és 400 ml víz oldatát keverés közben 25 g 3,4-diamino-acetofenon és 400 ml metanol szuszpenziójához adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten tartjuk 16 órán át, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot feles mennyiségű telített nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 26,6 g 5-acetil-2-amino-benziniidazolt kapunk. Op.: 228—234 C°.
8—11. példa
b) 2-amino-5-cián-benzimidazol (11. példa)
14,5 g akrilsav-metilésztert 26,6 g 5-acetil-2-amino- 25 -benzimidazol és 200 ml etanol oldatához adunk. Az oldatot 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk. A kiváló kristályos csapadékot szűrjük és etanollal, majd éterrel mossuk. 31,7 g szilárd anyagot kapunk, 30 melyet dimetilformamidból átkristályositunk. A 7- és 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keverékét kapjuk. Kitermelés 29,5 g (8. példa). Op.: 330 C° felett.
Mikroanalízis: C12Hj jN3O2 képletre 35 számított: C%=62,9^H%=4,8; N%=18,3;
talált: C%=62,8; H%=4,7; N%=18,4.
Az NMR spektrum (+TFA) két egyforma triplettet mutat, δ 4,50, 4,55, mely a C4 protonnak felel meg. 40
A fenti eljárást oly módon végezzük el, hogy egy (VIII) általános képletű 2-amino-benzimidazol-származékot akrilsav-metilészterrel reagáltatunk. Az alábbi (IX) általános képletű vegyületeket kapjuk:
A fenti eljárással analóg módon 7,8 g 3,4-diamino-benzonitril és 6,9 g brómcián reagáltatásával 8,1 g szilárd 2-amino-5-cián-benzimidazolt kapunk. Op.: 228— 233 C°, a termék megfelelő tisztaságú.
c) 2-amino-5,6-metiléndioxi-benzimidazol (12. példa)
3,4 g brómcián és 60 ml víz oldatát 3,8 g 3,4-metiléndioxi-o-feniléndiamin és 60 ml etanol oldatához adjuk.
4,4 g 2-amino-5,6-metiléndioxi-benzimidazolt kapunk. Op.: 230—243 C°.
12. példa
1,2 g 5-acetil-2-amino-l-(2-ciano-etil)-benzimidazol és 20 ml etanol 1,2 g káliumhidroxidot tartalmazó oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet kis térfogatra bepároljuk és 20 ml vizet adunk a maradékhoz. Az oldatot ecetsavval
Példa száma | Reakcióidő (óra) | A-gyűrűn levő helyettesítő | Kitermelés % | Op.C° | Mikroanalízis |
9. | 72 | (7—PhCO—) vagy (8—PhCO—) (A-megjegyzés) | 52 | 305—315 | talált: C: 70,1; H: 4,4; N: 14,4%; ^i7H13N3O2 képi, számított C: 70,1, H: 4,5; N: 14,4% |
10. | 24 | (7—CN) vagy (8—CN) (B-megjegyzés) | 38 | >320 | talált: C: 62,3; H: 3,9; N: 26,4%; CnH8N4O képi, számított C: 62,3; H: 3,8; N: 26,4% |
11. | 24 | 7,8-metiléndioxi | 60 | >330 | talált: 0; 57,0; H: 3,8; N: 18,0%; CnHgNaOs képi, számított C: 57,1; H: 3,9; N: 18,2% |
A megjegyzés: A termék a 7-és 8-benzoil^3,4-dihidro“pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1: 1 arányú keveréke; NMR: δ 2,90 (t, 2 proton, 03-.¾) ;· 4,30 (t·, 2 proton, C4—7j4^7,8(komplex, S atomáslpsototí), ·
B megjegyzés: A termék a 7- és 8-ciano-3,4tóihidro-pirimido[l,2-albenzimidazol-2(lH)-oii 1 * 1arányú keveréke; MNR: 2 egyforma szingulett, δ 7,98 (C9—H, 8—CN—izötoer) és δ 7,89 (C6—fí,’S^MCNMitoQieír).
pH=5 értékre savanyítjuk és 4 órán át 16 C°-on tartjuk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük és toluolos szuszpenziójának azeotrop desztillációja útján szárítjuk. 0,85 g
5-acetil-2-amino-l-(2-karboxi-etil)-benzimidazolt kapunk, melyet —jellemzés nélkül — 5 percen át 250 C°on melegítünk. A kapott kátrányszerü terméket 3X 10 ml 3 n sósavval extraháljuk. A savas extraktumokat fölös mennyiségű telített nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kapott barna szilárd anyagot dimetilformamiddal, acetonnal majd éterrel mossuk. 0,22 g 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazolt kapunk. Op.: 320 C° felett.
Mikroanalízis: C^HnNjOj. 3/4H2O képletre számított C%=59,4; H%=5,1; N%=17,3; talált C%=59,3; H%=4,7; N%=17,0.
NMR: δ 2,55 (s, 3 proton COCH3), 3,0 (t, 2 proton, C3—ff2), 4,42 (t, 2 proton, C4—H2), 7,64 (d, 1 proton, C6—ff, 7,95 (m, 1 proton, C2—ff) és 8,05 (s, 1 proton C9—ff).
A kiindulási anyagként felhasznált 5-acetil-2-amino-l-(2-ciano-etil)-benzimidazolt a következőképpen állíthatjuk elő:
10,0 g 4-amino-3-nitro-acetofenont 25 ml dioxánban szuszpendálunk és keverés közben 32 C°-on 0,5 ml 45%-os metanolos kolin-hidrát oldattal kezeljük. Az elegyhez 32 C°-on részletekben 3,3 g akrilnitrilt adunk, a hőmérsékletet 50 C°-ra emeljük és 90 percen át ezen az értéken tartjuk. A sűrű reakcióelegyhez 50 ml étert adunk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük. 11,2 g-
4-(2-ciano-etil-amino)-3-nitro-acetofenont kapunk, op.: 138—142 C°.
10,2 g 4-(2-ciano-etil-amino)-3-nitro-acetofenon
200 ml etanollal képezett oldatát 1 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyhez 50 ml 3 n sósavat adunk, majd rázatjuk és leszűrjük. A szűrletet fölös mennyiségű vizes nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk. 6,2 g 4-(2-ciano-etil-amino)-3-amino-acetofenont kapunk. Op.: 170— 3C°.
A kapott terméket 200 ml metanolban oldjuk és 3,5 g brómciánt adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük, majd 200 ml vizet adunk hozzá és a pH-t nátriumkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be. 3,6 g 5-acetil-2-amino-l-(2-ciano-etil)-benzimidazolt kapunk. Az IR spektrum 3460, 3340, 2260, 1650 és 1610 cm-,-nél sávokat mutat.
13. példa
7- és 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(1Η)-οη 1:1 arányú keverékét (1,5 g) 100 ml forrásban levő dimetilformamidban oldjuk és az oldatot 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on (12. példa szerint előállított tennék) tiszta mintájával beoltjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, mikoris két különböző kristályfonna válik ki; a könnyű kristályok a 8-acetil-izomerben, míg a nehéz kristályok a 7-acetÍl-izomerben dúsak, (a kristályok NlM spektnjmát, a íatél^^^^til-izomer spektrumával Hasonlítjuk öésze). A két kriitályformát oly módón vesztjük el égyntfetŐl, Hogy a keveréket alaposan felkavarjuíi' majd a könnyű kristályokat az anyalúgból dekantálással eltávolítjuk. Ily módon 0,05 g A-mintát kapunk, mely 80% 7-acetil-izomert tartalmaz. Az Amintát az 1:1 arányú 7- és 8-izomer keverék (4,0 g friss minta) 300 ml forrásban levő dimetilformamiddal képezett oldatának beoltására használjuk. Ily módon könynyű kristályokat (B) és nehéz kristályokat (C) kapunk, melyeket dekantálással elválasztunk. A könnyű kristályokat (B) anyalúgjaikkal melegítjük, majd a forró oldatot a tiszta 8-acetil-izomer mintával beoltjuk; ekkor további mennyiségű könnyű kristály-generációt (D) és nehéz kristályokat (E) kapunk. A könnyű kristályokat (D) ismét anyalúgjaikban oldjuk és az oldatot tiszta
8-izomerrel beoltva további könnyű kristály (F) és nehéz kristály (G) generációkat kapunk.
A nehéz kristály generációkat (C, E és G) egyesítjük és forrásban levő dimetilformamidból beoltás nélkül kétszer átkristályosítjuk. 0,65 g 7-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 320 C° felett.
Mikroanalízis: C12HijN3O2 képletre számított C%=62,9; H%=4,8; N%=18,3;
talált C%=62,4; H%=4,8; N%=17,9.
NMR (TFA oldatban) δ 2,87 (s, 3 proton, COCff3), 3,42 (t, 2 proton, C3H2, 4,75 (t, 2 proton, C4—ff^, 7,84 (d, 1 proton, C9—H), 8,32 (d, 1 proton, C8—H), 8,40 (s, 1 proton, C6—H).
Hasonlóképpen az F könnyű kristálygeneráció forrásban levő dimetilformamidból történő átkristályosítása után a 1. példában leírtakkal azonos fizikai tulajdonságokat mutató 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk.
14. példa
0,4 g nátriumbórhidridet 2,3 g 1:1 arányú 7- és 8-acetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on keverék (2,3 g) és 10 ml dimetilformamid oldatához adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 100 C°-on melegítjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és az oldatot ecetsavval semlegesítjük, majd 30 percen át 100 C°-on melegítjük. A képződő szuszpenziót 5 C°-ra hűtjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, hideg vízzel, acetonnal majd éterrel mossuk. A 7- és 8-(l-hidroxi-etil)-3,4-dihidro-pÍrimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1: 1 arányú keverékét kapjuk. Kitermelés: 1,4 g.
A kapott terméket oly módon tisztítjuk, hogy 100 ml forrásban lévő metanolban oldjuk, majd 30 ml-re bepároljuk. 0,4g8-(l-hidroxietil)-3,4-dihÍdro-pirimido[l, 2 -a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 270—8 C°.
Mikroanalízis: C12H13N3O2 képletre számított C%=62,3; H%=5,6; N%=18,2;
talált C%—62,1; H%=5,6; N%=17,9.
Az NMR spektrum δ 7,38-nál (s, 1 proton, C9—H) mutat jelt.
A fenti kristályosításnál kapott anyalúgból a 8- és 7-(l-hidroxietil>3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimida~ zol-2(lH)-on keveréke lassan kiválik. Kitermelés: 0,74 g. Op,: 247—252 C°. A kapott keverék NMR spektrum alapján 60 rész 8-izomert és 40 rész 7-izomert tartalmaz — a fenti eredményt a δ 4,24 (t), illetve 4,23 (t) 04—H jelek integrálása alapján kaptuk.
15—18. példa
A 8.. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő 2-amino-benzjmidazol és akrilsav-metilészter reakciójával 70—90%-os kitermeléssel az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
15. példa
7- és 8-butiril-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzirnidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keveréke: a szilárd anyag 287—300 C°-on olvad dimetilformamidos kristályosítás után.
Mikroanalízis: Ct4H15N3O2 képletre számított C%=65,4; H%=5,8; N%=16,3;
talált C%=65,0; H%=5,9; N%=16,2.
NMR spektrum (TFA) két egyforma triplctt (C4— H2) δ 4,66 és 4,70.
A vegyület előállítása 5-butiril-2-amino-benzimidazol és akrilsavmetilészter etanolban 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralásával történik.
16. példa
7- és 8-(p-klór-benzoil)-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a] benzimidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keveréke; a szilárd anyag 315—325 C°-on olvad.
Mikroanalízis: CI6H12N3OC1 képletre számított C%=62,7; H%=3,7; N%=12,9;
Cl%=10 9;
talált C%°=62,2 ;H%=3,5; N%=12,4;
Cl%=10,8;
NMR (TFA) 8 3,30 (t, 2 proton, C3—H2); 4,60 (t, 2 proton, C4—H2); 7,71 (s, 1 proton, C6—H); 7,86 (s, 1 proton, C9—H).
A vegyület előállítása 5-(p-klór-benzoil)-2-amino-benzimidazol és akrilsav-metilészter metanolban,. 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása útján történik.
17. példa
7.8- diklór-3,4-dihidro-pirimido[l ,2-a]benzimidazol-2(lH)-on, a szilárd anyag 345 C° felett olvad.
Mikroanalízis: CioH7N3OCl2 képletre számított C%=46,9; H%=2,7; N%=16,4;
talált C%=46,9; H%=2,8; N%=16,4.
A vegyület előállítása 5,6-diklór-2-amino-benzimiazol és akrilsav-metilészter etanolban 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralásával történik.
18. példa
8.9- és 6,7-dimetil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 49:1 arányú keveréke. A, szilárd anyag etanolos átkristályosítás után 240—244 C°-on, olvad.
Mikroanalízis: C12H13N3O.1 /4H2O-k^pl9tre számított C%=65,5; H%=6,2; N%=19,1 ;
talált C%=65,5; H%=6,2; N%=19,0.
NMR spektrum (TFA) két triplett 4,42 (C4—H2;
8,9-izomer) és 4,10 (C4—H2;6,7-izomer), 49:1 arányban.
A termék előállítása 4,5-dimetil-2-amino-benzimidazolés akrilsav-metilészter etanolban szobahőmérsékleten történő reagáltatásával történik.
A kiindulási anyagként felhasznált (VIII) általános képletű 2-amino-benzimidazol-származékokat a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon [5-acetil-2-amino-benzimidazol-(lH)-on előállítása] a megfelelő
2-nitro-anilinból kiindulva állítjuk elő.
(VIII) általános képletű kiindulási anyagok
Példa | A-gyürű helyettesítőié | Ki térin. % | Op. c° |
15 | 5-butiril | 59 | 235—240 |
16 | 5-(p-klór-benzoil) | 63 | 235—240 |
17 | 5,6-diklór | 55 | ' 259—262 |
18 | 4,5-dimetil | 26 | 216—220 |
19. példa
2,37 g 2-amino-5-benzoi1-benzimidazol és 1,1. g metakrilsav-metilészter 20 ml etanollal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 72 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez további 0,8 g metakrilsav-metilésztert adunk, majd újabb 6 napon át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, majd etanollal és éterrel mossuk. 7- és 8-benzoil-3,4-dihidro-3-metil-pirimido[l„2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1: 1 arányú keverékét kapjuk. Kitermelés: 1,4g. Op.: 296—321 C°.
Mikroanalízis: C18H16N3O2 képletre számított C%=70,8; H%=4,9; N%=13,8; talált C% =70,4; H%=4,9; N%=13,6.
Az NMR spektrum (TFA) két egyforma intenzitású dublettet (C3—H) mutat, 8 4,84 és 4,93.
20. példa
2,4 g 2-amino-5-benzoil-benzimidazol és 1,25 g krotonsav-etilészter elegyét 20 ml butan-l-olban 4 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegy lehűtésekor szilárd anyag válik ki, melyet metanolból átkristályosítunk. 6,5 g szilárd anyagot kapunk, mely NMR spektrum szerint a 7- és 8-benzoil-3,4-dihídro-4-metil-pirimÍdo[l,2-a]benzimidazol-l(lH)-on 2:1 arányú keverékéből áll.
A kristályosításnál kapott anyalúg bepárlásakor a 7- és 8-benzoil-3,4-dihidro-4-metiI-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keverékét kapjuk. (1,35 g). Op.: 250—270C°.
Mikroanalízis: C18H15N3O2 képletre számított C%=70,8; H%=4,9; N%=13,8;
talált C%=71,0; H%=5,2; N%=13,9.
NMR: két azonos intenzitású dublett (C4—CH3)> 8 1,25 és 1,31
21. példa g, 3-(%aminq-5-l^zc^l-benzimidazol-l-il)^!ropiqnsav és 30 ml metanol pldatiát.φ mi ielítetf etanqlos , sósávval reagáltatjuk, A reakciőe/ágyet lyb’bqhöméisékleten 16 órán át állni jíagyjuk, majd bepároljuL Á iha8 η
radékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8,5-re állítjuk be, majd 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljúk. Olaj alakjába n3-(2-amino-5-benzoil-benzimidazol-l-il)-propionsav-metilésztert kapunk. A nyert olajat 60 ml metanolban oldjuk és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és egymás után metanollal, acetonnal, majd éterrel mossuk. 3,4 g 8-benzoil-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 323—330 C°.
Mikroanalízis: C17H13N3O2 képletre számított C%=70,l; H%=4,5; N%=14,4;
talált C%=69,9; H%=4,4; N%=14,0.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
g 4-klór-3-nitro-benzofenont 10,1 g 3-amino-propionsav (β-alanin) és 9,6 g nátriumhidrogénkarbonát 100 ml 2-metoxi-etanollal képezett elegyéhez adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 250 ml jegesvízbe öntjük és tömény sósavval pH=3 értékre savanyítjuk, A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 12,1 g 3-(4-benzoil-2-n.itro-anilino)-propionsavat kapunk. Op.: 170— 175 C°.
g fenti savat 100 ml etanolban oldunk és 0,6 g 10súly%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet és 3,72 g brómciánt adunk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük és bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk. A vizes fázist a kátrányos maradéktól dekantálással elválasztjuk és a pH-t tömény vizes ammóniumhidroxíd-oldattal 4-re állítjuk be. Szilárd anyag alakjában 6,1 g 3-(2-amino-5-benzoil-benzimidazol-l-il)-propionsavat kapunk. Op.: 325—330 C°.
22. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon gyakorlatilag elméleti kitermeléssel szilárd anyag alakjában 8-ciano-3,4-dihidro-pirimido[l ,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont állítunk elő. Op.: 340C° felett.
Mikroanalízis: CnHgN4O képletre számított C%^62,3; H%=3,8;N%^26,4; talált C%==61,8; H%=3,7; N%^26,0.
E vegyületet a 3-(5-cianO“2-aíniw-beaizimida2X)l-il)-propíoasav-metiJészter termikus gyfirfizárásával állítjuk elő. A kiindulási anyagot megfelelő tisztaságban nyerjük a megfelelő propionsav metanolos sósavval történő észterezésével.
A 3-(5-ciano-2-amino-benzimidazol-l-il)-propionsav kiindulási anyagot a 21. példában ismertetett eljárással analóg módon a 3-(4-ciano-2-nitro-anilino)-propionsavból állítjuk elő: a kapott szilárd anyag 320 C° felett olvad és megfelelő tisztaságú. Ez utóbbi vegyületet β-alanin és 4-klór-3-nitro-benzonitril reakciójával állítjuk elő, a szilárd anyag 200—205 C°-on olvad·
23. példa :Azl; példában ásmsrtetett djárássaj.analóg módon 2$g akril^¥7m©tilészterí· és .^amáto-ő^tíltía4enzúnidmű reakciójával7-&
-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keverékét állítjuk elő, kitermelés: 3,1 g, op.: 185—186 C°.
Az NMR spektrum két azonos intenzitású triplettet mutat (C4—Hj) » 4,22 és 4,23.
A kiindulási anyagként felhasznált benzimidazolszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
2,76 g nátriumot 75 ml vízmentes 2-metoxi~etanolhoz adunk és az oldatot 0—5 C°-on hűtjük. Ezután 5 perc alatt 8,72 g etántiol és 10 ml 2-metoxi-etanol oldatát adjuk hozzá, majd a képződő oldatot 10 percen át 0—5 C°-on keverjük és utána 10 perc alatt 21,5 g 5-klór-2-nitro-acetanilidnek 150 ml forrásban levő 2-metoxi-etanollal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 3 óra múlva lehűtjük és 1 liter vízbe öntjük. Az elegyet keverjük és 10 C°-ra hűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 16,4g 5-etiltio-2-nitro-anilint kapunk. Op.: 75—76C°.
8,2 g 5-etiltio-2-nitro-anilin és 100 ml etanol oldatát 0,8 g 10 súly%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyhez 75 ml vizet adunk nitrogén-atmoszférában és 10 perc alatt 8,7 g brómciánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd az elegyet leszűrjük és a szűrletet kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 75 ml vizet adunk, majd a pH-t 10 súly/tf.%-os nátriumksrbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd acetonnal kezeljük. 6,3 g 2-amino-5-etiltio-benzimidazolt kapunk, melynek IR spektruma 344, 3360, 1660, 1645 és 1560 cm^’-nél jellemző abszorpciós sávokat mutat.
24. példa
1,23 g 1:1 arányú 7- és 8-etiltio-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on keverék 150ml metanollal képezett oldatához 0—5C°-on 1,03 g m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 30 perc múlva kis térfogatra bepároljuk. A szilárd maradékot leszűrjük, majd metanollal és éterrel mossuk. A 7- és 8-etilszulfinil 3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on és hemihidrátja 1:1 arímyü keverékét kapjuk. Kitermelés: 0,95 g, op.: 226—230 C°.
Mikroanalízis: C12H33N3SO2.1/2H2O képletre számított C%=52,9;H%~5,1;N%=15,4;
talált C%»»»53,2; H%-5,0; N%«15,4.
. NMR (TFA) > 1,38 (t, 3 proton, CBj); 3,38 (komplex, 4 proton, C3—H2 és CH2SO); 4,71 [t, 2 proton, C4—H2 (7 izomer)]; 4,80 [t, 2 proton, C4—H2 (8 izomer)]; 7,90 (komplex, 2 aromás proton); 8,3 (s, 1 aromás proton).
25. példa
2,6 g 2-amino-4,6-dimetil-beDZÍmídazol és 13 g akrílsav-metilészter 25 ml etanollal képezett elegyét 25 C°-on 5 napon át keveijük· A kiváló salárd anyagot szűrjük, etanollal, acetonnal, majd éterrel mossuk. 2,1 g 9:1 arányú 7,9- és 6,8-dimetií-3,4-djhidro-pirimido[Í-.2-ajbenziinidftzol-2(lH)-on keveréket kapunk, op.: 326— 332 C°.
Mikroanalízis: C!2H13N3O képletre számított C%=673; --6,0; N%»19,5;
talált C%-66,7;H%«=6,1;N%«193·
Az NMR Spektrum két triplettet (C4—Hj) mutat δ 4,01 (7,9-izomer) és 4,32 (6,8-izomer) 9:1 arányban.
26. példa
6,1 g akrilsav-metilésztert 12,2 g 2-amino-5,6-dimetoxi-benzimidazol és 70 ml metanol oldatához adunk és a reakcióelegyet 90 órán át keverjük. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük, majd etanollal és éterrel mossuk.
10,3 g 7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 264—265 C°.
Mikroanalízis: C12H13N3O3 képletre számított C%=58,3; H%=5,3; N%=17,0;
talált C%=58,0; H%=5,2; N%=16,8.
NMR: 8 2,82 (t, 2proton, C3—Hj); 3,72 (s, 3 proton, CH3O); 3,76 (s, 3 proton, CH3O); 4,15 (t, proton C4—H2); 7,00 (s, 1 proton, C6—H); 7,04 (s, 1 proton, C9—H).
27. példa
9,3 g 2-amino-4,6-dimetíl-benzimidazol és 5,3 g akrilsav-metilészter 70 ml metanollal képezett elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló kristályos csapadékot a forró oldatból kiszűrjük, majd metanollal mossuk. 2,4 g 7,9- és 6,8 dimetil-3,4-dihidro-pirimido[l ,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont tartalmazó keveréket kapunk, op.: 325—327 C°. A keverék NMR spektrum alapján 98% 7,9-izomert tartalmaz; a fenti eredményt a C4—H2 triplettekkel való összehasonlítás útján kapjuk, 84,01 (7,9-izomer) és 4,32 (6,8-izomer).
28. példa
196súly% mikrokristályos cellulóz és 200 súlyrész finomeloszlású 8-acetil-3,4.-dihidro-pirimido[l ,2-a]benzimidazol-2(lH)-on keverékét 30-as lyukbőségű szitán átvisszük. A keverékhez 4 súlyrész magnéziumsztearátot (60-as szita-részecskenagyságú) adunk, majd alapos összekeverés után 400 mg súlyúj 200 mg hatóanyagtartalmú, humángyógyászatban felhasználható tablettákat préselünk belőle.
Hasonlóképpen készítünk 150, 100 vagy 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákat.
A tabletták készítésénél hatóanyagként az 1—11. vagy 13—27. példában leírt vegyületeket is alkalmazhatjuk.
Szabadalmiigénypontok
1. Eljárás (I) általános képletű pírimido[l,2-a]benzimidazol-származékok előállítására (mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom
R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport ;
A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens — mely azonos vagy különböző lehet — halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkanoil-, l-hidroxi-(l—4 szénatomos)alkil-, 1—4 száriatomos alkiltio-, 1—4 szénatomos alkilszulfinil- vagy ciáno-csoportot vagy adott esetben halogénatommal helyettesített beázoilcsoportot képvisel; vagy A6, A7, Áhés A9 közül két szomszédos szubsztituens együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez; és a többi A6, A7, A8 és A9 szimbólum hidrogénatomot jelent; azzal a feltétellel, hogy amennyiben A6, A7, A8 és A9 közül csak az egyik jelent halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot, úgy a többi A6, A7, A8 és A9 szimbólum közül az egyik hidrogénatomtót eltérő jelentésű) azzal jellemezve, hogy
a) valamely (III) általános képletű benzimidazolszármazékot (mely képletben R1, A6, A7, A8 és A9 jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (IV) általános képletű olefin-karbonsav-származékkal (mely képletben Z jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport és R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott) reagáltatunk, előnyösen 15 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, adott esetben iners hígító- vagy oldószer, előnyösen metanol, etanol, aceton, tetrahidrofurán vagy acetonitril jelenlétében; vagy
b) valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben Q jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport és R1, R2, R3, A®, A7, A8 és A9 jelentése a tárgyi körben megadott) 50—250 C°-os hőmérsékleten, adott esetben iners hígító- vagy oldószer — előnyösen metanol, etanol, dimetilformamid vagy difeniléter —jelenlétében történő melegítéssel ciklizálunk;
majd kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens l-hidroxi-(l—4 szénatomos) alkil-csoportot képvisel és R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens 1—4 szénatomos alkanoil-csoportot képvisel és R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely fémhidriddel — előnyösen nátriumbórhidriddel vagy káliumbórhidriddel — előnyösen 10—150 C°-os hőmérsékleten, megfelelő oldószer — előnyösen dimetilformamid — jelenlétében redukálunk; vagy kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens 1—4 szénatomos alkilszulfinil-csoportot képvisel és R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (I) általános képletű vegyületet^ melyben A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens 1—4 szénatomos alkiltío-csoportot képvisel és R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, hidrogénperoxiddal, Valamely persavval ·— előnyösen perecetsavval — vagy egy alkálifémperjodáttal — előnyösen nátriumperjodáttal vagy káliumperjodáttal — oxidálunk, előnyösen 5 C° és 35 C° közötti hőmérsékleten, iners hígító- vagy oldószer — előnyösen víz, ecetsav vagy vizes etanol —jelenlétben. (Elsőbbség: 1977. december 5.)
Claims (6)
- 2. Az 1. igénypont a) vagy b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport; A7 és A8 közül az egyik ckmo-, acetil- vagy benzoil-csoportot és a másik hidrogénatomot jelent; vagy A7 és A8 jelentése izopropoxi-csoport vagy együtt metiléndioxicsoportot képeznek és a többi A6, A7, A8 és A9 szimbólum hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (ΙΠ) M (IV>,10feve-i(Vl} áfalános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R1, -Zde Qjetóntóséíttz 1. ígéríypöhdfeh megadott és-’R2,Afi, A7, A8 és A9 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott. (Elsőbbség: 1977. december 5.)
- 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletbenR1 jelentése hidrogénatom;R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport;A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens—mely azonos vagy különböző lehet — halogénatomot,1— 4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-,2— 4 szénatomos alkanoil-, l-hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkiltio- vagy cianocsoportot vagy adott esetben halogénatommal helyettesített benzoil-csoportot képvisel: vagy A6, A7, A8 és A9 közül két szomszédos szubsztituens együtt 1—4 szénatomos alkiléndíoxí-csoportot képez; és a többi A6, A7, A8 és A9 szimbólum hidrogénatomot jelent; azzal a feltétellel, hogy amennyiben A6, A7, A8 és A9 közül csak az egyik jelent halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, úgy a többi A6, A7, A8 és A9 szimbólum közül az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű) azzal jellemezve, hogya) valamely (III) általános képletű benzimidazol-származékot (mely képletben R1, A6, A7, A8 és A9 jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (IV) általános képletű olefin-karbonsav-származékkal (mely képletben Z jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport és R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott) reagáltatunk előnyösen 15 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, adott esetben iners hígító- vagy oldószer, előnyösen metanol, etanol, aceton, tetrahidrofurán vagy acetonitril jelenlétében; vagyb) valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben Q jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport és R1, R2, R3, A6, A7, A8 és A9 jelentése a tárgyi körben megadott) 50—250 C°-os hőmérsékleten, adott esetben iners hígító- vagy oldószer — előnyösen metanol, etanol, dimetilformamid vagy difeniléter — jelenlétében történő melegítéssel ciklizálunk;majd kívánt esetben az olyan (I) általánosképletű vegyületek előállítása esetén, melyekben A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens l-hidroxi-(l—4 szénatomos) alkil-csoportot képvisel és R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy az a) vagy b) eljárás-változattal kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens 1—4 szénatomos alkanoil-csoportot képvisel és R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely fémhidriddel — előnyösen nátriumbórhidriddel vagy káliumbórhidriddel — előnyösen 10—150 C°-os hőmérsékleten, megfelelő oldószer — előnyösen dimetilformamid — jelenlétében redukálunk. (Elsőbbség: 1977. augusztus 9.)
- 4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletbenR1 jelentése hidrogénatom;R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;A6, A7, A8 és A9 közül egy vagy két szubsztituens—mely azonos vagy különböző lehet — halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltio- vagy ciano-csoportot képvisel; vagy A6, A7, A8 és A9 közül két szomszédos szubsztituens együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxicsoportot képez; és a többi A6, A7, A8 és A9 szimbólum hidrogénatomot jelent, azzal a feltétellel, hogy amennyiben A6, A7, A8 és A9 közül csak az egyik jelent halogénatomot, 1—4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot, úgy a többi A6, A7, A8 és A9 szubsztituens közül az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű) azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű benzimidazol-származékot (mely képletben R1, A6, A7, A8 és A9 jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (IV) általános képletű olefin-karbonsav-származékkal (mely képletben Z jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport és R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott) reagáltatunk előnyösen 15 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, adott esetben iners hígító- vagy oldószer, előnyösen metanol, etanol, aceton, tetrahidrofurán vagy acetonitril jelenlétében. (Elsőbbség: 1976. december 9.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, A6, A7, A8 és A9 jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1977. december 5.)
- 6. A 3. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, A6, A7, A8 és A9 jelentése a 3. igénypontban megadott) mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1977. augusztus 9.)
- 7. A 4. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, A6, A7, A8 és A9 jelentése a 4. igénypontban megadott) mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1976. december 9.)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB51426/76A GB1585965A (en) | 1976-12-09 | 1976-12-09 | 3,4-dihydropyrimido (1,2 - )benzimidazol - 2(1h) - ones |
GB3334177 | 1977-08-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU176540B true HU176540B (en) | 1981-03-28 |
Family
ID=26261828
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU77IE816A HU176540B (en) | 1976-12-09 | 1977-12-05 | Process for preparing pyrimido/1,2-a/benzimidazole derivatives |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4167569A (hu) |
JP (1) | JPS5390296A (hu) |
AT (1) | AT359068B (hu) |
AU (1) | AU514427B2 (hu) |
CA (1) | CA1086727A (hu) |
CH (1) | CH633291A5 (hu) |
CS (1) | CS199696B2 (hu) |
DD (1) | DD133330A5 (hu) |
DE (1) | DE2754930A1 (hu) |
ES (1) | ES464862A1 (hu) |
FI (1) | FI63577C (hu) |
FR (1) | FR2373543A1 (hu) |
GR (1) | GR65298B (hu) |
HU (1) | HU176540B (hu) |
IE (1) | IE45924B1 (hu) |
IL (1) | IL53507A (hu) |
IT (1) | IT1143729B (hu) |
NL (1) | NL7713658A (hu) |
NO (1) | NO774216L (hu) |
NZ (1) | NZ185823A (hu) |
PL (1) | PL107142B1 (hu) |
SE (1) | SE435385B (hu) |
SU (1) | SU843751A3 (hu) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE51802B1 (en) * | 1979-12-03 | 1987-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA1157858A (en) | 1979-12-03 | 1983-11-29 | Ikuo Ueda | Quinazoline derivatives |
DE3208218A1 (de) * | 1982-03-06 | 1983-09-08 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Isoindolinfarbstoffe und deren verwendung |
RU2453312C1 (ru) * | 2010-11-10 | 2012-06-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, проявляющее антиагрегантную и антитромбогенную активности |
BR112014032581A8 (pt) | 2012-06-27 | 2018-08-14 | 4Sc Discovery Gmbh | inibidores de bifluorodioxalano-amino-benzimidazol quinase para o tratamento de câncer, distúrbios do snc e inflamação autoimune |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3468888A (en) * | 1967-04-11 | 1969-09-23 | Smithkline Corp | 2-substituted pyrimido(1,2-a) benzimidazoles |
US3988340A (en) * | 1975-01-23 | 1976-10-26 | Bristol-Myers Company | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones |
US4072679A (en) * | 1976-06-15 | 1978-02-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,4- AND 4,10-DIHYDRO-4-OXO-PYRIMIDO (1,2-A)-benzimidazole-3-carboxylic acids, esters and amides |
-
1977
- 1977-11-23 US US05/855,003 patent/US4167569A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-28 IE IE2408/77A patent/IE45924B1/en unknown
- 1977-11-29 CA CA291,976A patent/CA1086727A/en not_active Expired
- 1977-11-30 NZ NZ185823A patent/NZ185823A/xx unknown
- 1977-12-01 AU AU31121/77A patent/AU514427B2/en not_active Expired
- 1977-12-01 IL IL53507A patent/IL53507A/xx unknown
- 1977-12-05 HU HU77IE816A patent/HU176540B/hu unknown
- 1977-12-07 ES ES464862A patent/ES464862A1/es not_active Expired
- 1977-12-07 DD DD7700202450A patent/DD133330A5/xx unknown
- 1977-12-07 GR GR54931A patent/GR65298B/el unknown
- 1977-12-08 CH CH1507777A patent/CH633291A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-08 SE SE7713958A patent/SE435385B/sv unknown
- 1977-12-08 NO NO774216A patent/NO774216L/no unknown
- 1977-12-08 FR FR7737011A patent/FR2373543A1/fr active Granted
- 1977-12-08 PL PL1977202753A patent/PL107142B1/pl unknown
- 1977-12-09 SU SU772552626A patent/SU843751A3/ru active
- 1977-12-09 FI FI773724A patent/FI63577C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 CS CS778270A patent/CS199696B2/cs unknown
- 1977-12-09 DE DE19772754930 patent/DE2754930A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-09 NL NL7713658A patent/NL7713658A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-09 IT IT30558/77A patent/IT1143729B/it active
- 1977-12-09 AT AT883677A patent/AT359068B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 JP JP14866977A patent/JPS5390296A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7713658A (nl) | 1978-06-13 |
PL107142B1 (pl) | 1980-01-31 |
FR2373543A1 (fr) | 1978-07-07 |
AU3112177A (en) | 1979-06-07 |
FI63577B (fi) | 1983-03-31 |
IE45924L (en) | 1978-06-09 |
SE7713958L (sv) | 1978-06-10 |
CA1086727A (en) | 1980-09-30 |
GR65298B (en) | 1980-08-01 |
ES464862A1 (es) | 1979-01-01 |
FI63577C (fi) | 1983-07-11 |
NZ185823A (en) | 1980-08-26 |
FR2373543B1 (hu) | 1980-05-16 |
IL53507A0 (en) | 1978-03-10 |
CH633291A5 (de) | 1982-11-30 |
IE45924B1 (en) | 1982-12-29 |
DE2754930A1 (de) | 1978-06-15 |
SE435385B (sv) | 1984-09-24 |
IL53507A (en) | 1981-07-31 |
AT359068B (de) | 1980-10-27 |
DD133330A5 (de) | 1978-12-27 |
JPS5390296A (en) | 1978-08-08 |
AU514427B2 (en) | 1981-02-12 |
NO774216L (no) | 1978-06-12 |
IT1143729B (it) | 1986-10-22 |
US4167569A (en) | 1979-09-11 |
PL202753A1 (pl) | 1978-10-09 |
SU843751A3 (ru) | 1981-06-30 |
ATA883677A (de) | 1980-03-15 |
FI773724A (fi) | 1978-06-10 |
CS199696B2 (en) | 1980-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5591742A (en) | Pyridopyrimidinone antianginal agents | |
US4696931A (en) | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
AU778735B2 (en) | Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors | |
JPS62240683A (ja) | 抗高血圧活性を有する4,5,6,7−テトラヒドロ−1h−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−6−カルボン酸類似体 | |
EP0846118A1 (en) | Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors | |
US5223503A (en) | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents | |
US4610987A (en) | Imidazoquinazolin-2-one compounds | |
Khan et al. | Synthesis, characterization and antihypertensive activity of 2-phenyl substituted benzimidazoles | |
BG100292A (bg) | 2,9-дизаместени пурин-6-они | |
HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
CA2713551C (en) | Triazolium salts as par1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments | |
US4940711A (en) | Antihypertensive N-piperazinylalkanoylanilides | |
NZ201659A (en) | Benz-amino-1,2,4,5-tetrahydroimidazo(1,2-a)-quinazolin-2-ones | |
HU176540B (en) | Process for preparing pyrimido/1,2-a/benzimidazole derivatives | |
IE913598A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
DK159150B (da) | Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat | |
SU999973A3 (ru) | Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров | |
US3859289A (en) | Tricyclic pyrimidinones | |
US3594379A (en) | 2,3-dihydroimidazo(1,2-c)quinazolines | |
SU368752A1 (hu) | ||
US3383382A (en) | N-amino-iminodibenzyl | |
US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
IE861033L (en) | 1-ETHYL-OCTAHYDROINDOLE (2,3-a) QUINOLIZINE DERIVATIVE | |
Biffin et al. | Aza-analogues of pteridine. Part I. 1, 2, 4, 6, 8-Penta-azanaphthalene and some methyl, dihydro-, and 5-alkoxy-derivatives | |
HU204824B (en) | Process for producing new 20,21-dinoreburnamenine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |