Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych pirjimiido(l,2^)beinizJfliQiiidaiZia]iu, któ¬ re przeciwdziala/ja agregacji plytek krwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna- laciku objete sa wzorem ogólnym 1, w tatórym R1 i R8 sa tak/ie satme lub rózne i amezalesinie oznaczaja alom wodoru lub jrodnik Ci-^-aJkilowy, jekiem lub dwa symbole sposród A6, A7, A8 i A9, które moga byc takie same liufb róznie, nieizaileiznie oznaczaja a/tom ahlorowca, rodnik C1_4-afflkilowy, Ci_4-aJikoksy, Ci_4-a a retsrata z wymienianych sytmiboli A8, A7, A8 i A9 oznacza aitomy wodoru, albo jadem z symboli A6, A7, A8 i A9 oznacza rodnrilk Cf_4Hadkanoiiowy l-/hy\drolkisy/-Ci_4-aiUkiiliQwy lub berazoilowy ewem- tuadmiie podstawiony atom chlorowca, a pozostale syan/bole A6, A7, A8 i A9 oznaczaja albomy wodoru, alibo sasiadujaca para symboli sposród A8, A7, A8 i A9 tworzy razem dwurodniik Ci—4-alkillenadwu- oksy, a pozostala para symboli A§, A7, A§ i A9 oznacza atomy wodoru, pod warunkiem, ze gdy tyUko jeden z symboli A6, A7, A8 i A9 oznacza atom chlorowca albo rodnik Ci^Haflikiilowy lub Ci_4-alkoksy, wówczas co naijmniej jeden z pozostalych symboli A6, A7, A8 i A9 ma znaczenie inaie niz atom wodoru.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania pochod¬ nych pkymddofl^-ajbejiizóimiidalzolu o wyzej zde¬ finiowanym wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze odpowiednia pochodna 2-arniinobemizimidazolu o 10 15 20 25 wzorze 2 poddaje sie reakcji z pochodna kwasu akrylowego o wzorze R8—CH=CHR*—CO. Z, przy czym we wzorach tych A6, A7, A8, A9, R* i R8 ma¬ ja wyzej podane znaczenia, a Z oznacza atom chlorowca lub rodnik C^-alketosy.Reakcje te mozna prizaprowadizic w obojejtnym rozjpuiszczalniku lub rozcienctzaLniikiu, np. w me¬ tanolu, eitainoliu, aceitlanie, teitrahydrotfiuiranie lub acetoniitrylu i mozna ja pnzyspieszyc ogonzewanielm, np. pod chlodnica zwtrotna w temlperaturze wrze¬ nia mieszaminy realkcyjnelj. Korzystniej jednak reakcje prowadlzi sie w temperaturze w zakresie 15—80°C. Gdy jako sulbstrat stosuje sie zwiazek o wzorze R8—CH=CHR*-^COjZ, w którym Z ozna¬ cza chlorowiec, reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci zasady, np. w obecnosci irójeftylo- amiiny.Zwiazki o wzorze 1 dtainowiia pochodne 3,4-di- hydropirymido/l),2-a/beniziimidaizol-2/jlH/-orau, w k/tórych paszezególme azlany ukladu pierscienio¬ wego (numerowane sa jak przedstawiono we wzorze 3, Nalezy zauwazyc, ze zwia^ifei o wzorze 1 moga wystepowac w róittiyich postaciach ta:ufo*merycz- nych, z których jedna pnzedstawia wzór 3. Za¬ tem podane tu wzory struOdturailne oraz natzwy chemiczne odnosza sie do postaci tauttomerycznej najbardziej prawdopodobnej i dorntimiujaceij, lecz wynadazek swym zakresem obejimuje wytwarza¬ nie wyzej zde^iniowanyoh zwiazków w dowolnej 107 142107 142 postaci tautamerycznej lub mieszaniny tych postaci.Poza tym w zaleznosci od rodzaju podstawni- kóiw R2 i R8 a takze A6, A7, A8 i A9, zwiazek o ^v^s^)ize^~mKBe-»asiadac jeden llu'b wiecej asyme- ? £ tocznych*' ataUhów wegla, a co za tym idzie moze byc wyodrebniony w postaci racemiioznej lub opftycznie czynnej. Wynalazek obejmuje wiec wy¬ twarzanie zwiazków o wzorze 1 w dowolnej po- *..- staci racemiicznej lub orityaznie czynnej, jesli wy¬ kazuja one uzyteczne wlasnosci wspomniane na wstepie. Wiadiomo przy tym dobrze, jak uzyskuje sie optyaznie czynne postacie Zwiazków (np. przez rozdzielenie racemafou lub wychodzac do syntezy z substratów oiptyciznie czynnych) oraiz jaik ozna¬ cza sie ich wlasnosci biologiczne. Badania takie przytoczono dalej.Gdy R2 i R8 oznaczaja rodnik C1_4-alkilowy, korzystnie jest to np. rodnik metyliowy lub octo¬ wy.Przykladowo A6, A7, A8 i A9 moga miec naste¬ pujace, kionkreitne znaczenia: jako atom chlonowca — fluor, chlor lub brom, jako rodnik C^-alkilowy — metyl, etyl lub pro¬ pyl jako rodnrik C^-alkofcsy — metoksy, etoksy lub izopriopofcsy, jako rodnik C2_4-alkan!oilowy — acetyl, propio- nyd lub butyryl,, jako rodnik l-hydrokisy-C^-ailkilowy — hydro- fcsymetyi, 1-hydroksyejtyl, l-hyidnoksypropyl lub 14iydroksybutyl, jako rodnik C^-alkilottio-metylotiio lub etylotio.Przykladami podstaiwniika' chlorowe owego w pierscieniu benzenowym, gdy A6, A7, A8 i A9 0'znaczaija rodinik benzoillowy, saj fluor, chlor lub brom.Gdy para symboli sposród* A6, A7, A8 i A9 two¬ rzy dwurodnik C^e-alkilenodwuoksy, korzystnie jest to np. rodinik meftylenodwuloklsy, lub izopro- pylidenodlwuiofcisy.Z korzystnych zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku wymiemia sie dwiie grupy, t)o jest zwfiazki o wzorze l1, w kitórym R* i Rl oznaczaja aitom wodoru lub rodinik metylowy, oraz I) A7 lub A8 oznacza gruipe cyijanowa, acetylo- wa, l-yihydroksy/-eltyilowa lub benzoilowa, al¬ bo II) A7 i A8 razem tworza djwurodinik metyleno- dwuokisy luib oba oznaczaja rodniki metoksy, etoksy lub izopropokisy, przy czyim w oibrebie obu grup pozositale z symlbloli Ae, A7, A8 i A9 (oznaczaja aitomy wod!aru.Jako korzystne zwiazki wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwlaszcza zwiazki o wyzej okreslonym wzorze R*—CH.=CR2-^CQ^Z, w k/t6rym Z oiznacza aftom chloru luib bromu albo rodnik metoksy lub etfofcisy., Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwa¬ rzac sposobami typowymi dla otrzymywania ben- ziimidazoli. Tak wieje zwiajzkii te mozna otrzymac analogiicznie jak otrizyimulje sie 2-amiinoibanzimi- dazole, na pnzykttad przez poddanie reakcji 1,2- -dwuaminabeinizenu. o wzorze 4 z cyjanamidem albo z bromkiem lub chlorkiem cyjanu, ewentual¬ nie w obecnosci zasady.Nalezy stwierdzic, ze gdy pierscien A jest pod¬ stawiony niesymetrycznie, sposobem wedlug wy- 5 nalazku otrzymuje sie mieszanine izomerów pod wzgledem polozenia podstawników. Izomery te mozna rozdzielic konwencjonalnymi metodami, np. na drodze krystalizacji frakcjionujacej z odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika. l0 Pochodine pirymido/l#-a/benziimidazolu o wzo¬ rze 1 wykazuja wlasciwosc hamowania agregacji plytek krwii. Wlasciwosc te mozna potwierdzic w typowym badaniu in vlitro dodajac badany zwia¬ zek do próbki ludzkiej plazmy, bogatej w plytki 15 i potraktowanej cytrynianem i oznaczajac wplyw badanego zwiazku na- opóznianie lub zmniejszanie agregacji plytek spowodowanej dodatkiem kola¬ genu lub 5'-dwufosforami adenozyny. W badaniu tym zwiazku o wzorze 1 wyraznie hamu(ja agre- 20 ga'cJQ plytek w stezeniu lO-4 jnola luib mniej&zym.Przykladowo, mieszanina równonnolowych ilo¬ sci 7- i S-acetylo-S^-diihydropiirymMo/l^-a/bein- zimidazol-<2/l!H/-onu wykazuje wyrazne przeciw¬ dzialanie w stezeniu 10-6 mola. 25 Plytki krwi po kilkugodzinnym przechowywa¬ niu wprowadzone do organizmu zwierzecego lub ludzkiego traca w wiekszosci dzialanie hemfosta- tyczne. Zatem zwiazki, kftóre przeciwdzialaja agregacji plytek m vitro sa uzyteczne do stabili- 30 zowaruia preparatów plytek krwi, a przez to za¬ chowania ich wlasnosci hemostatycznych in vivo.Zwiazki te mozna np. dodawac do pelnej krwi w celu przedluzenia' okresu jej magazynowania w 35 bankach krwi, do pelnej. krwi przeznaczonej1 do obiegu przez izolowane organy przed ich prze¬ szczepianiem lub pnzez sztuczne pluca, a takze do zawiesin plytek krwi przeznaczonych do stoso¬ wania w leczeniu tromJbocytopemiii wrodzonej lub 40 spowodowanej narkotykami'.Zdolnosc przeciwdlzialanria agregacji- plytetk krwi mozna u zwiazków o wzorze 1 wykazac takze in vivo w typowym badaniu na szczurach lub myszach, u których sztucznie wywolano trombo- 45 cytopenie. Tak na przyklad, najpierw zwfierzeciu podaje sie doustnie badiany zwiazek, a nastepnie po kilku godzinach dozylnie dawke 5 mg/kg 5'- ndwufiosforainu adenozyny (AOP). Po 1(5 sekundach pobiera sie prób(ke krwi tetniczej, w której ozna- 50 cza sie elekronicznie liczbe plytek, stosujac do tego celu licznik CouHtera. Wynik ten porównuje sie z odpowiednim wynikiem otrzymanym z prób¬ ki krwi teftniczej pobranej przed podaniem AOP.Podanie zwierzeciu ADP wywoluje wyrazna tróm- 55 bocytopenie^, krtóra osia«ga malldsimum po okolo 15 sekumdach. Zwfiaizki, które hamuija trombocyto- penie wywolana podaniem ADP, uwaza sie za substancje aktywne.Inne typowe badanie przeprowadzono na 8 w myszaich, którym badamy zwiazek podawano do¬ ustnie. Po 4 godzinach czterem z nich wstrzyknie¬ to dozylnie po 1 mg/lklg kolagenu w rozcienczal¬ niku', pozostalym czterem osobnikom wstrzyknie¬ to sam rozcienczalnik, zeby miec porównanie. Po 35 1 minucie od kazdej myszy z obu grup pobrano107 142 5 6 próbki krwi tetniczej i policzono w nich plytki.Zwiazki, które hamowany irombocytiopeme wy¬ wolana kolagenem, uznano za aktywne.Aktywnosc in vivo poszczególnych zwiazków o wzorze 1 zalezy od ich okreslonej budowy che¬ micznej, lecz na ogól zwiazki te w jednym lub obu badaniach in vivo wykazywaly aktywnosc przy dawce 100 mg/ikg lub mniejszej. Nie stwier¬ dzono przy tym jawnej .toksycznosci lub niepoza¬ danych efektów ubocznych dla dawek aktywnych badanych zwiazków. Zaitem przykladowo mozna po¬ dac, ze równomolowa mieszanina 7- i 8-cyjano-<3,4- -dihydro(pirymido/l,2-a'/benzimidazoll-2/lH/-onu wy¬ kazuje wyrazna aktywnosc przy doustnej dawce 25 i 50 mg/kg w odniesieniu do trombocytopenii wy¬ wolanej pcjdainiem odpowiednio ADP i kolagenu, bez jawnych oznak toksycznosci czy dzialania ubocznego.Zwiazki hamujace agregacje, plytek krwi in vivo sa stosowane do leczenia profilaktycznego trom/bazy lub chorób naczyniowych.Zwiazek o wzorze 1 prizeznaiczony do stoisowa- nia iin vwo dogodnie podaje sie w postaci srod¬ ka farmaceutycznego, w sklad którego wchodzi substancja czynna o wzorze 1' i dopuszczalny far¬ maceutycznie rozcienczalnik lub nosnik. Srodki farmaceutyczne wytwarza sie konwencjonalnymi metodami przy uzyciu odpowiednikh zarobek.Zwiaizek o wzorze 1 stosowany do pnzeciwdzda- lamia agregacji plytek krwi u zwierzat cieplo- krwistych mozna podawac w dobowych dawkach dozylnych w zakresie 0^-6 mg/kg. W dawkach doustnych moze byc podawany od 5 do 20 mg/kg na dobe. Dawki te moga byc dzielone na mniej¬ sze. Dla ludzi dawki te odpowiedniio wynosza (dobowe) od 25 do 350 mg/kg dozylnie i od 0,35 do 1,4 g doustnie.Nowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 otrzyma¬ no nastepujaco: a) i2-,Amino-4,7Hdwumetylobenztaidazol (dla przy¬ kladu II). 70,0 g mieszaniny p-ksylenodwaiamiin, wytwo¬ rzonych przez katalityczne uwodornieinde miesza¬ niny dwuniltro-p-ksylenów otrzymanych przez nitrowanie p-ksylemu, zawierajacej okolo 60% 3,6-dwuimeityilb-1^-dwuamoinobeaiizenu, przeksztal- coino w monocMorowodarek, który nastepnie od¬ parowano.Przeksztalcenia dokonano przy uzyciu 270 ml 2 m razrtworu wodnego kwasu solnego. Do pozo¬ stalosci po odparowaniu, otrzymaniej w ilosci 86,2 Wynalazek ilusibriuja, podane nizej przyklady, w których, jesfli nie zaznaczono inaczej, a) odparowanie prowadzono pod. zmniejszonym cisnieniem w kol/bie obrotowej, 5 ib) wszystkie czynnosci, wykonywano w tempe¬ raturze pokojowej, w zakresie 18—25°C, c) widma spektroskopowe (OTVER) dotycza pro¬ tonów; uzyskano je stosujac czestotliwosc 100 MHz, szesciodeutero-dwulmeltyilosuil^o-rtilenek (de- 10 -DMSO) jako rozpuszczalnik i czterometylosilan (TTMiS) jalko wzorzec wewnetrzny, d) wydajnosci maja znaczenie czysto ilustra¬ cyjne i nie powinny byc traktowane jako wydaj¬ nosci maksymaLne mozliiwe do osiagniecia. 15 Wystepujace skróty maja nastepujace znacze¬ nia: g, dodano 120 md wody i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna. Do wnzacej mieszaniny do¬ dano w czasie 20 minut raztlwór 23,1 g cyjaino- aimidu w 50 mil wody i miestzainine ogrzewano pod chlodnica zwrotna jeszcze przez godzine.Nastepnie mieszanine reakcyjna izalkalizowano przez dodanie roztworu 20,8 g wodorotlenku sodu w 50 ml wody i ogrzewano pod chlodnica zwrotna pnzez 18 godzin. Po ©chlodzeniu z mieszaniny wydzielil sie olej, który oddzielono przez dekan- tacje. Otrzymany olej roztarto najpierw z 250 ml wody a nastepnie z cMoroforaneim w ilosci 3X'li50 md. Pozostala po rozcieraniu smole zadano 150 ml acetonu. Czesc smoly rozpuscila sie w Tablica 1 Przy¬ klad nr II III Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5(g) 0,9 MA Jdg) 0£*) 0,4 Podstawniki w pierscieniu A 6/9-dwuimetyl 7,8-dwuoiziopro- | poksy Zwiazek o wzorze 6 temp. topn.(°C) 270-^271 263—266 Wydajnosc 0,45 ¦0,6 *) mieszanine reakcyjna ogrzewano w prózni pod chlodnica zwrotna przez 2 dni, stosujac jako rozpuszczalnik mieszanine 10 ml etanolu i 2 ml metanolu. 20 25 30 35 TFA — kwas trójtflluorooctowy MA — akrylan metylu TMS — czteromeityiloisiilaai Plh — femyl is — singlet d — dublet t — tryplet m — mud/tiiplet.Przyklady I—III. Do roztworu 27,2 g 2- -amino^,6-dwamietylabenzimiidazolu w 100 ml eta¬ nolu dodano 15 g akrylanu metyilu i calosc mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Z mieszaniny reakcyjnej wytracil sie krystaliczny osad. Osad ten odsaczono, przemyto etanolem a nastepnie eterem i otrzymano 37,2 g 7,8-dwume- tylo-3;4-fdihydrapkymiido/l^-a/benizkntida /lfH/-oniu o temp. topn. 322—Qfi30C.Podobnie, istosujae odpowiedni 2-aminobenzi- midazol o wzorze 5 i akrylan metyilu (MA) otrzy¬ mano zwiazki o wzorze 6 podane w tablicy 1. bid ca 1 Podstawniki w pierscieniu A Zwiazek o wzorze 6 temp. Wydajnosc 60107 142 8 acetonie i otrzymany rozUwór oczyszczono meto¬ da chromatografii frakcyjnej na kolumnie wypel¬ nionej 1,5 kg zelu kmemionkowego, uzywajac ja¬ ko eiuentu najpierw mieszamiinie 1:1 obij. meta- noJiu z chloroformem a nastepnie metanol. Po odparowaniu polaczonych frakcji metanolowych otrzymano 13,9 g 2-aimino-4,7-dlw:uimetyaoibenzi:mi- dazolu. Produkt ten oczyszczono przez krystali- zacje. z etanolu, otrzymujac 6,1 g substancji o temp. topn. 164^-li70°C. lb) 2-Amiino-i5,6-(dwuiiizopropioksybeinziimiida20il (dla przyWladu III).Do mieszaniny 1,6 g bromku cyjainiu i 40' ml wo¬ dy dodano roztwór 2,24 g l,2^wiuaimino-4,5-dwu- izopropoksybenzenu w 40 ml metanolu. Miesza¬ nine mieszana w 20—25°C przez 70 godzin, po czym zalkalizawano nadmiiarem roztworu wodne¬ go amoniaku o gestosci 0,8(8. Mieszanine przesa¬ czono i przesacz odparowano. Otnzymana pozosta¬ losc zmieszano z 50 md wody i 50 mfl. chlorofor¬ mu. Warstwe chlorogorimowa oddzielono* wysu¬ szono (iMigS04) i odparowano. Otnzymana jako pozostalosc zywice oczyszczono chromatagraficz- nie na kolumnie wypelnionej 40 g zelu krcemaon- kowego, uzyiwaijac jako eiuentu mieszanine 1:3 obj. metanolu i oMoroforniu.Otrzymano 1,2 g 2-a-mdnos5,6-dwuizopropoksy- benzimidazoju w postaci lepkiego ciala stalego, który w widmie podczerwieni (IR) wykazywal charakterystyczne pasma absorpcji przy x 3400, 3320, 3080, 1660 i 1565 cm -1.Przyjklady IV i V. W postepowaniu po¬ dobnym do opisanego w przykladzie I otnzymano z 1.0 g akrylanu metylu i 1,75 g 2-aimino-5-chlo- ro-6-nietyiobeinizfaidaizOilu 0,8 g imtieszandny 1:1 7ncfoloox)^B-anetyl!o-3,4-d^ zimidia!zol-2/lH/-oin)u (przyklad IV) i 8-tehl!oro,-7- -tmetyl/o-3v4-dihydropkynrido-/l^2-a/benizimida(Zol- -2/liH-onu (przyklad V). Temp. topn. miesizanany wynosila 314°C.Sklad ilosciowy mieszaniny (1:1) wykazalo wid¬ mo NiMR protonu. Otrzymano 4 sygnaly protonów aromatycznych 57,72(is), 7,5(9i(b) i 7,60(s), 7,47(s) (przesuniecia w ppm) w kwasie forójfluoroocto- wym (TiFA) wzglejdem ozterometylosdiamu (TM£) jakk wzorca. Krzywe calkowania byly takie sa¬ me dla wszystkich sygnalów. 5 Wyjsciowy 2-amino^5-icMoro^6-nietylobenzinii- daizol wytworzono analogicznie jak 2-amino-5,6- -dwuizopropopksybenizinTidazol, stosowany w przy¬ kladzie III. W wyniku reakcji 2,43 g bromku cyjanu z 2,4 g 4-ichlloro-5-metylo-lj24dwuamino^ 10 benzenu otrzymano 1,74 g 2-amino-5-(chloro-6-ime- tyilobenzimridiaztoiLu w postaci ciala stalego o temp. toph. 240—247°C.Przyklady VI i VII. W postepowaniu po¬ dobnym do opisanego w przykladzie I wyltworzo- 15 no z 0,77 g akrylanu metylu i 1,45 g 2-amino-5- -.metylotioibenTiimidazolu 0,9 g mieszaniny 1:1 7- -meityiotib-3,4--diihyio^apirymido/li 2-a/beniziimi- daizol-2/lH/-onu (iprzyklad. VI) i 8-metylotio^3,4- -dinydropiryniido/l^^/lben'zimMa!zo(l-2/lH/-onu (pnzyklad VII). Teamp topn. mieszaniny wynosila 234^238°C. Widmo NMR C13 wykazalo 6 sygna¬ lów dla wegilti aromatycznych o 106,0, 107,9, 116,0, 114,6 i 1132,3, 130,9 ppm, wzglejdem TMS jako wzorca. Krzywe calkowania wszystkich sygnalów byly Jednakowe.Wyjsciowy 2-amino-5-meitylottiobenzlimiidazol wytworzono analogicznie jak 2-annino-5,6-dwuizo- propotosybenzimidazol, stosowany w przykladzie III. W wyniku reakcji 2,0(8 g bromku cyjanu z 2 g 4-metylotio^l^-dwuanTiinobeinzenu otrzymano 1,45 g zadanego zwiajzfcu w postaci stalej o temp. topn. 195—21i0°C, który nie wymagal oczyszcza¬ nia-. 20 30 35 40 Przyklady VIII—XI. Do 26,6 g 5-acetylo- -2-aimino-ibenizimiida2olu w 200 mil etanolu dodano 14,5 g akrylanu metylu. Roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna pnzez 20 godzin i odstawiono do schlodzenia. Wytracil sie krystaliczny osad, z którego po odsaczeniu i przemyciu etanolem oraiz eterem otnzymano 31,7 g stalego produktu, który poddano krystalizacji z dwumetyloformami- Przy¬ klad IX X xi i •.... Ozas reakcja (godiz.) TB 24 24 " Podstalwn^k w pierscieniu A 7- lub 8-PhCO (Uwaga A) 7-ON luib a-oN (ilJwalga B) 7y8-anetyle- nodwuoksy T.a\blica 2 Wydaj¬ nosc °/o 52 38 60 Temp. topn.(°C) 305—315 320 330 Wyndki nidskrioanaHizy znaleziono C—*70,1, 1 H — 4,4, iN — 14,4% obOiiczono dda CnHiiN«Ot: C — 70,1 H — 4,5', iN — 14,4% znaJlezaonio C — 62,3, H — 3,9, N — 26,4% obliczono dla CuH,N^O: C — 62^, H — ae, iN — 26,4% znaleziono: C — 57,0, H — 3A' iN — 18,0% obliczano dla CiiHdNiOi: C —, 57,1, H — 3j9, iN — ;1B,2%107 142 9 10 du, otrzymujac 29,5 g mieszaniny 1:1 7- i 8-ace- tyaio-8,4^ifoyidropkymido/^^ /lH/-onu (przykiad VIII) o teimip. topn. 330°C. iMikroanaliza zwiazku CitHiiIN^: wyliczono O—162,0, H—^4,6, N—lB^/o, otrzy¬ mano C — 62,8, H — 4,77, N — 18,4%. Widimo NMR (z dodaftkiiem TFA) wykazalo diwa rózne tryplety o 4,50, 4,95 odpowiadajace protonowi C4.(Podobnie, wychladzac z odipowiedniego 2-amino- benzimidazolu o wzorze 5 i aikrydanu metylu, otrzymano zwiazki o wzorze 6 zestawione w Taibliicy 2.Uwaga. A. Wydzielono jako mieszanine 1:1 7- i 8Hbenizoitlo-3,4-.diihyidropirymido/l,2-a/beaizimi- dazol-2/l!H/-onu/. NMR: 0 2,90 (t. 2 protony, Cs— —H2), 430 (t. 2 protony, C4-^H«), 7,4^-7,8 dkom- plekis, 8 protonów aromatycznych).Uwaga B. Analiza NMR (2 równe singlety przy 57,98 (C9-^H, izomer 8-^CN) i 67,89 (CO—H, ;.zomer 7—GN) wykazala, ze mieszanina zawiera równe ilosci 7- i 8^yjano^,4^ihydropirymiido- -/ll2-a/zbenaimida,zol-2/llH/Hon)u.Substraty o wzorze 5 stanowiace zwiazki nowe, otrzymano nastepujaco: a) 5-Acetylo-2-aminobeinzimtidazlol (dHa przykla¬ du IX). 38,7 g 4-amino-3-niitxoaceto£enonu w 1 litrze octanu eitylu zawierajacym 10 mg hydrochinonu uwodorniano w temiperaturze pokojowej pod cis¬ nieniem atmosferycznym, stosujac 10% pal/lad na wegliu jako katalizator. Gdy ustala absorpcja wo¬ doru, odsaczono katalizator i odparowano prze^ sacz. Stala pozostalosc wymieszano z 1\00 mil wo¬ dy, odsaczono i po wysuszaniu otrzymano 28,6 g 3,4-dwuaminoacetofenonu o temp. topn. 131— —4°C.Do zawiesiny 25 g 3,4-dwuaminoacetofenonu w 400 ml metanolu dodano podczas mieszania 20 g bromku cyjanu. Roztwór odstawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano.Pozostalosc rozpuszczono w wodzie i zalkalizo- wano nadmiarem nasyconego rozitworu weglanu sodu. Otrzymana zawiesine miesizano przez godzi¬ ne, po czym przesaczono, przemytóó woda i wysu¬ szono. Otrzymano 26,6 g 5-acetytto-2-amtinjobenzi- midaaolliu o temp. topn. 228—\234°C. b) 2-Amino-5^cyjamobenzimidazol (dila przykla¬ du X).Postepujac jak opisano wyzej, z 7,6 g 3,4-dwu- aminobenzibndtrytlu i 6,9 g bromku cyjanu otrzy¬ mano 8,1 g 2-amino-G^yjano(benzimidazoiliu w po¬ staci stalej o temp. topn. 220—233°C. Produkt nie wymagal oczyszczania. c) 2-Amino-6,6-metyleniodwuokBybenzim'idazol (dila przykladu XI).Do 3,8 g 3,4-metylenodwuoksy-o-(£enylenodwu- aminy w 60 mil etanolu dodano 3,4 g bromku cy¬ janu w 60 mi wody. Otrzymano 4,4 g 2-amirio-5,6- -metylehodwuoksytoenzimidazolu o temp. topn, 230—243°C.Przyklap XII. 1,5 g mieszaniny 1:1.7- i 8-acetyJO;^4^iihyd^ -2/lH/-oniu rozjwaszczono w 100 ml wrzacego dwu- mety/lolormamidu i roatw^r. zaszczepiono niewiel¬ ka iloscia czystego 8-acetylo-3,4-d!ilhydTopkymi- do-/^l,2-a/berizimidazol-2/liH/Honju opisanego w przykladzie XI. Z -roztworu odstawionego w temperaturze pokojowej do oziebienia wytracily 5 sie dwa rodzaje krysztalów: krysztaly lekkie i ciezkie. Krysztaly lekltoie odznaczaly sie duza zawartoscia izomerów 8-acetylu, a krysztaly ciez¬ kie duza zawartoscia 7-acetylu, co stwierdzono na podstawie badan N/MR, porównujac obydwa 10 rodzaje krysztalów z . autentycznym izomerem 8-acetylu.Mieszanine krysztalów rozdzielono w ten spo¬ sób, ze najpierw ja energicznie wymieszano, a potem zdekantowano krysztaly lekkie wraz z roz- 15 tworem macierzystym. Otrzymano 0,05 g krysz¬ talów ciezkich (próbka A), zawierajacych 80% izomeru 7-acetyku. Próbke (A) uzyto nastepnie do zaszczepienia nowej 4,0 g porcji mieszaniny 1:1 7- i 8-izomerów, rozpuszczonej w 300 md wrzacego 20 dwumetyloformamidu. Otrzyimano w ten sposób nastejhe ilosci krysztalów lekkich (B) i ciezkich (C), które rozdzielono przez dekantacje.Krysztaly lekkie («B) ogrzano wraz z ich roz¬ tworem macierzystym i goracy roztwór zaszcze- 25 piono próbka czystego izomeru 8^acetyilu, otrzy¬ mujac nastepny, zbiór krysztalów lekkich (D) i ciezkich (E). Krysztaly leJfifcie (D) ponownie riozpuszczono w roztworze macierzystym, roztwór zaszczepiono czystym izomerem 8- i otrzymano 30 nastepne ilosci krysztalów lekkich (F) i ciezkich (O).Zbiory krysztalów ciezkich C, E i G polaczono i po dwukrotnej krystalizacji (ibez zaszczepiania) z wrzacego dwunietyktfofmamiidu otrzymano 0,65 35 g 7-acetyao-3,4Hdihydffapirymido/l^-a/benzim/idazol -2/lH/-onu o temp. topn. 320oC.Miikroanaliza zwiazku CijHuNj02 obliczono C — 62,9, H — 4,8,. N —! 18,3%, oznaczono C — 62,4, H — 4,8, N — 17,9% 40 Wyniki NM/R (w roztworze TFA): 5 2,67 (s, 3 protony OOGHf), 3,42 (t, 2 protony, C,H*), 4,715 (t, 2 protony, C^Hi), 7^84 (d, i proton Cf—H), 8,32 (d, i proton, Cg—H), 8,40 (s, i proton C»—H). 45 Podobnie w wyniku krystalizacji krysztalów lekkuch (F) z wrzacego dwumetyloforniamidu, otrzymano 8-acetylo^,4^di'hy - temp. topn. powyzej 320°C; NMR h 2,56 (s, 3 pro- w tony, COCHt), 3,0 (t, 2 protony, C*—Hi), 4,42 (t, 2 protony, C*—Hf), 7,64 «d 1 proton, Ce—H), 7,95 (m, 1 proton, Cj—H) i 8,05 (s, 1 proton, C»—H), mikroanaliza C^Hu^O,; *{4 H&, wyliczano 50,4% C, 5,1% H, 17,3 % N, znaleziono od^wiedlniio 59,3, 55 47 i 1?.0.Przyklady XIII—XVI. W pofitejpoiwaniu podobnym do opisanego w przykladzie VIiII otrzy¬ mano z wydajnoscia 70—90%, z odpowiedniego 2- -aminobenzimidazolu i MA, nastepujace zwiazki ^ o wzorze 1: Przyklad XIII: mieszanine 1:1 7- i 8-4uty-1 rylo~3,4-dinydropkymido/lli£ /lH/-onu jako cialo stale 'o temp. topn. 287— —300°C (po krystalizacji z dwumetylotformamn- « du.107142 11 12 Mikffoanaiiza zwiazku C^H^N^ wyliczono C —. 65,4, H -..5ft-N — 1^,3%, znaleziono C — 65,0, H — 5,9, N — 16,2%.Analiza NMR (TFA) wykazala dwa równe try- plety (04^-H,) przy 6 4j66 i 4,70. Mieszanine otrzy¬ mano przez ogrzewanie po(d chlodnica zwrotna prze* 72 godzimy 54*uityrylo-(2-a'manobenzimddazo- hi z MA w etanolu.Przyklad XIV. (mieszanine 1:1 7- i 8-/p- ^chltarobefli!zoiio/^,4^dih midazol-2/lH/^onu jako cialo stale o temp. topn. 315—326QC.Mikiroanaliza zwiazku C^HjjNjOCI: obliczono C -r- 62,7, H — 3,7, N — 12,9, a — 10^% *'¦-*.¦ znaleziono C — 62,2, H — 3,5, N —12,4,—Cl — 10,8%.Wyniki NMR (TFA) d 3,30 (t, 2 protony, C3^H»), 4,60 (it, 2 protony C4—Ht), 7,711 (s, 1 proton, C6— ^-H), 7,66 (s, li proton C9-^H). Mieszanine otrzy¬ mano przez ogTizewaniie pod chlodnica zwrotna przez 16 godizin 5VP-»cMoro(benizylo/-2-aiminoben7tt- mddaizolu z MA w metanolu.Przyklad XV: 7,8^waichloro-3,4^d)i'hydro^i- ryniido/l,2-a/benaimida!zol-i2/lH/-«on jafco cialo stale o temp. topn. 345°C Mikroanaliza zwiazku CioH^N^OClt ofetiemmo C t- 46* H — 2,7, N — 16,4%, zna¬ leziono C .— 46,9, H — 2,6, N — 16,4%.Zwiazek otrzymano przez ogrzewanie pod chlod¬ nica zwrotna przez 72 godziny 5,6-dwuchloiro^2- -aanano-benizdimidazolu z MA w etanolu.Przyklad XVI: mieszanine 40:1 8,9- i 6,7- -dwumetyl^3,4-dtihydro(pkym'M^ zol-a/im/-ojau jako cialo sta*e o temp. topn. 240— 844°C (po krystalizacji z etanolu).Mikroanaliza zwiazku CiiHj^NsO. lU H^O: obliczono C — ©5,[5, H \~- 6,2, N — 19,1%, zna¬ leziono: C — 65,5, H — 6,2, N — 19,0%.Analiza NMiR (TFA) wykazala dwa tryplety przy 6 4,42 (C4^-Ht izomeru 8,9-) i 4,10 (C4^H2 a«zomenu 6,7-) w stosunku odpowiednio 49:/l. Mie¬ szanine otrzymano z 4,5-dw mddaaolu i MA w etanolu, w temperaturze poko¬ jowej.Ufcyte jako zwiazki wyjsciowe 2-aminobenzim daizole o wzorze 5- wytworzono w sposób podobny do opisanego w pnzyMa -ammobenrfmddazol-2/lH/-anu, wychodzac z odpo¬ wiednich 2-ni/troaiiiiJm podanych w talblicy 3.Przyklad XVSL 2^3f7 g 2-amrtno-5-foenzoilo- benziraidazolu i 1,1 g metakffyianu metylu ogarze-1 TafaBrca 3 Zwiazek wyjscdocwy ¦ dia:v;' [ (przykladu ' ' XIII ' XIV XV 'XVI Podstawnik w pierscieniu A 5-butyiryl 5-/p-ioMoro- ; beriao1*!/ S^^dwuicftlo- ro 4,5-tiwumetyI Wydaj- 1 nosc % a9 63 £5 26 Temp. topn.°C [ 1 236—340 235-^40 259-262 . 216^225 wano w 20 ml etanolu pod chlodnica zwrotna przez 72 godziny. Dodano 0,8 g metakiryianu me¬ tylu i mieszanine reakcyjna ogrzewano jeszcze przez 6 dni. Nastepnie mieszanine schlodzono do 5 temperatury pokojowej i odsaczono wytworzony osad, który pnzemyito etanolem i eterem. Otrzy¬ mano 1,4 g mieszaniny lt/ll 7- i 8-foenzoil-3,4Kdihy- dro-3-lmertylopfrymtooA2-a/^^ -onu o temp. topn. 296^3ai°C. io Mikroanaliza zwiazku CisHieNjOf wykazala: obliczono C — 70,8, H — 4,9, N — 13,8, zna¬ leziono C — 70,4, H — 4,0, N — 13,6%.Analiza NMR (TFA) wykazala dwa o równej intensywnosci dublety (C3—H) przy 8 4,64 i 4,93. 13 Przyklad XVIII. 2,4 g 2-amino-5-toenzoiio- benzimidaflolu -i 1,25 g krotondanu etylu ogrzewa¬ no w 20 md buftanolu-il |od chlodnica zwrotna przez 4 dni. Po Ochlodzeniu z mieszaniny wydzie¬ lil sie osad, z którego po krystalizacji z meta- 20 nolu otrzymano 0,5 g stalego produktu. Analiza NiMR wykaizala, ze otrzymany produkt stanowil mieszanine 2:1 7- i 8-(bemzoilo-3,4Hddhydro-4-mety- Lop(ixymido/l,2-a/toenfiimida2oa-2/lH/-onu. Po od¬ parowaniu pozostalego po krystalizacji roztworu 25 otrzymano 1,36 g mieszaniny 1:1 7- i 8ibenzoalo- -3,4^ihydro^4-(metylopiryaniido/l,2-a/benziim'ida- zoi-2/lH/-onu o temp. topn. 260^-270°C.Mikroanaliza zwiazku CuHióNjOi: obliczono C— 70& h — 4,9, N — 13,3%, znaleziono: C — 71,0, 30 H - 5A N - 13,9% Analiza NMR wykazala dwa o równej inten¬ sywnosci dublety (C4-^CHS) prtzy o *;25 i 1,3(1.Puzyklad XIX. Z 2j8 g akrylanu metylu i 8,3 g 2-amino-5-ert;yloti;olbenizimiidaizolu otrzymano 35 (podobnie jak opisano w przykladzie I) 3,1 g mieszaniny 1:1 7- i 8-etylotio-3,4-(diihy(drlapirymddo /l,2-a/benjztaMazol-'l/lH/nonu o temp. topn. 185— 18(6°C. Analiza NMR wykazala dwa, o jednako¬ wej intensywnosci tryplefty (C4—Hg) przy 8 4,22 40 i 4,23.Wyjsciowy benizimidazol otrzymano nastepuja- co: Do 75 ml suchego 2-imetoksyefcuaolu dodano 2,76 g sodu, rozrtwór oziejbiono dio 0—6°C i doda¬ no do niego w ciagu 5 minut 8,72 g merkaptanu etyflowego w 10 mi 2-ffnetoksyanetanolu. Po 10 minuitach mieszanina w 0—5°C roztwór dodano porcjami w ciagu 10 miniat do nozfbworu 21fi g 50 5-»hioro-.2-niitroacetandilidfu w, 1(50 mi wmzacego 2-me^akryetanolu. Po. 3 godizimach . mieszanine oziebiono i wiano do litra wody i mieszajac ozie¬ biono do 1Ó°C. Powstaly osad odsaczono, przemy¬ to woda i po krystalizacji z etanolu otrzymano 16,4 g 5-e1;y3^io-2-nitroain(iliny o temp. topn. 75_^60C Rozitwór 8,2 g 5-etylotio^2-nitroanailiny w 100 ml etanolu uwodorniono przy uzyciu 08 g 10% wag. palladu iria weglu. Do mieszani- M ny dodano w atniosferze azotu 75 mi wo* dy^ a nastepme w ciagu 10 mimu* 8,7 g brom¬ ku cyjanu, mieszano w temperaturze pokojowej prizez 3 dni d pnzesaczono. Przesaioz zatezono do niewielkiej ojbjejtoscd, dodano do niego 70 mi wo- gj dy i U0% wag./ofofl. rorflwór :weglan!U sodu do 45 U107 142 12 13 uzyskania pH 8. Wytracony osad od/saczono, pnze- myito woda, wysuszono: na powietrzu i roztarto z acetonem, Otnzyimano 6,3 g 2-amino-5^eitylolbio- benzimidazolu, kttórego widm© w podczerwieni wykazalo charakterystyczne V 3440, 3360, 1660, 1645, ,1560 cm-1.Przyklad XX. W 25 mi etanolu mieszano przez 5 dni w 25°C 2,6 g 2-amiino-6,8^dwumeity- lobemzimiidazolu i 1,5 akrylanu metylu. Wytracil sie osad, który po odsaczeniu przemyto etano¬ lem, acetonem i eterem. Otrzymano 2,1 g miesza¬ niny 9:1 7,9- i e^^dwiumetydo-G^-danydrioipilryniii- dio/il,2-a/lbenzimlMalzoa-2/\lH/-óniu o temp. topn. 326—3132°C.•Mikroanaliza zwiajzku C^H^NsO: ©Miczon© C — 67,0, H — 6,0, N — 19,5%, zma- tezdono C — 66,7, H — 6,1, N — 19,5%, AnaM przy 5 4,01 (izomer 7,9-) i 4,32 (izomer 6,S) .w sto¬ sunku odpowiednio 9:1.Przyklad XXI. Do roztlworu 12,2 g 2-ami- no-5*6-dwumetolksyfoenizMidaz©lu w 70 ml meta¬ nolu dodano 6,1 g akrylanu metylu i mieszanine mieszano przez 90 godzin. Wydzielil sie krysta¬ liczny osad, kfbóry po odsaczeniu przemyto eta¬ nolem i eterem- Otrzymano li0,3 g 7l,fl-fdiwumeto(kisy-*3,4-diJhydT!0- piryniJMo/lly2-a/(beniziimlida!zoil-^2/lH/-anu o temp. topn. 264—5°C. Mikroanafliza zwiazku CiaH^NaOg*. ofbJTiczone C — 58,3, H — 5,3, N — 17,0°/0, znale¬ ziono: C — 98,0, H — 5,2, N — 16,B%.Wyniki NMR: S2$2 (t, 2 protony, G3-^H2), 3,72 (s, 3 protony, CH*0) 3,76 (s, 3 protony, OHaO), 4,15 (t, protony C4H2) 7/00 (s, 1 proton, C6^H), 7,04 (s., 1 proton C9^H).Pm zyklad XXIII. 9,3 g 2-aimin©-6,8-dwuime- tyiltolbenziimidazolu i 5,3 g akrylanu metylu1 ogrze- wamo przez 4 godziny razem w 70 ml metanolu pod chlodnica zwrotna.. Wytracil sie krystaliczny osad), kltóry odsaczono na goraca Po przemyciu osadu metanolem otrzymano 2,4 g mieszaniny 7,9- i 6,8Hdwumetylo-3,4Hdtihydro/il,2^a/benzimida- zol-2/lH/-©nu o tem(p. topn. 325»—7°C. Analiza NMR wykazala, ze mieszanina zawierala 48% izomeru — 7, 9, co stwierdzono. prizez porówna¬ nie trypdetów dla C4—H2 pnzy ó* 4,01 (izomer — 7,9) i 4,32 (izomer — 6,8).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirymido [l,2-a]ben rym R2 i R8 sa takie same lufo rózne i niezalez¬ nie oznaczaja atom wodoru lub nodnok Ci_4-alki- lotwy, jedten luib diwa symbole sposród A6, A7, A8 i A9, które moga byc takie same Mo rózne, nie¬ zaleznie o.znaozajia atom cMonowca, rodnik C1-4- -aJkilowy, C^-alkokisy, C^-alkiloti© lufo grupe cyjanowa, a reszta z wymienionych symboli A6, A7, A8 i A9 oznacza atomy wodoru, adibo sasiadujaca para symfooM sposród A6, A7, A8 i A9 tworzy ra¬ zem dwurodnik C^-aiikilenodwuolksy a pozosta- 15 la para z tych symlboli A6, A7, A8 i A9 oznacza atomy wodoru, pod warunkiem, ze, gdy tylko je¬ den z symsbolii A6, A7, A8 i A9 oznacza atom chlo¬ rowca, rodnik C^-alkilowy lub Ci-^-alkoksy, 5 wówczas co najmniej jeden z symiboli A8, A7, A8 i A9 ma inne znaczenie niz atom wodoru, zna¬ mienny tym, ze pochodna 2-aminobeiiztim(idaz©lu o wzorze 2, w którym A6, A7, A8 i A9 maja wy¬ zej podane zmaiczenia, poddiaje sie reakcji z po- 10 chodna kwasu akrylowego o wzorze R8-^CH= =CHR8—OO.Z, w którym Z oznacza atom chlo¬ rowca lub rodnik C^-alkdksy, a R2 i R8 maja wyzej podane znaczenia. 2. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze pochodna 2^amimobenizimadazolu o wzorze 2, w którym A8 oznacza grupe cyjanowa, o pozostale symfoloile A6, A7 i A9 oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu akrylowe¬ go o wzorze R8—CH=GHR^-CO.Z, w którym 20 R* i R8 oznaczaja atomy wodoru, a Z ma wyzej podane znaczenie. 3. Sposób wedlug zasimz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje siie subistrat o wzorze R8—CH= 25 =CHR2—CO-Z, w którym Z oznacza atom chloru lub bromu albo rodnik metoksy lufo etotosy, a R* i R8 maja wyzej podane znaczenia i reakcje pro¬ wadzi sie w 15—80°C, ewentualnie w obojet¬ nym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku. 30 4. Siposólb wytwarzania pochodnych pirymido [l,2-a]-foenizimidaz©lu o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R2 i R8 sa takie same lufo rózne i niezalez¬ nie oznaczaja atom wodoru lub rodnik Ci-^-alki- lowy, jeden sposród symiboli Ae, A7, A8 i A9 ozna- 35 cza rodnik C2-4-alkamoilowy, l-hydroksy-Ci_4-ailki- lowy duto benzoilowy ewemltualnie podstawiony atom chlorowca, a pozostale symfoole A8, A7, A8 i A9 oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze pochodna 2-amiinobenzimidazolu o wzorze 2, 40 w klbórym A8, A7, A8 i A9 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z pochodna klwasu akrylowego o wzorze R8-^CH=CiHR2—COjZ, w którym Z oznacza atom chlorowca lub rodnik Ci_4-alktoksy, a R* i R8 maja wyzej podane zna- 45 czernia. 5. Sposób wedlug za&trz. 4, znamienny tym, ze pochodna 2-aminiobenizimidazolu o wzorze 2, w którym A8 oznacza rodnik acetylowy, benzoiiliowy lub 1-hydroksyetylowy, a pozostale symfoole A6, A7 i A9 oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji, z pochodna kwasu akrylowego o wzorze R8—CH=CHR«-^CiO-Z, w którym R8 i R8 ozna¬ czaja atomy wodoru., a Z ma wyzej podane zna- cc czenie. 55 6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, ze stosuje sie sufostrait o wzorze R8—CH= =OHR2'—COJZ, w którym Z oanacza atom chloru lub bromu al/bo rodndlk me"toksy lub etoksy, a w R* i R8 maja wyzej podane znaczenia i reakcje prowadzi sie w 15-^80°C, ewentualnie w obo¬ jetnym rozpusizczalniku lufo rozcienczalniku.107 142 A3 NH.NH.WZÓR l WZÓR U H 2 WZÓR 5 WZÓR 2 9 10 8f^l—N 'S^N^lilH 3 2"o WZÓR 3 :a:J ¦N 6 N^NH ^0 WZÓR 6 PZG Koszalin D-2056 90 egz. A-4 Cena 45 zl PL