FI63577C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydropyrimido(1,2-a)bentsimidatsol-2(1h)-on-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydropyrimido(1,2-a)bentsimidatsol-2(1h)-on-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63577C FI63577C FI773724A FI773724A FI63577C FI 63577 C FI63577 C FI 63577C FI 773724 A FI773724 A FI 773724A FI 773724 A FI773724 A FI 773724A FI 63577 C FI63577 C FI 63577C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- dihydropyrimido
- benzimidazol
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-M benzenecarboximidate Chemical compound [NH-]C(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical class O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 4
- ASVPUUDJBLBNEH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3h-benzimidazol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2N=C(N)NC2=C1 ASVPUUDJBLBNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RJIXIIOSXWJCPX-UHFFFAOYSA-N 8-benzoyl-4-methyl-4,10-dihydro-3h-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-one Chemical compound C=1C=C2N3C(C)CC(=O)NC3=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RJIXIIOSXWJCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- VEIXVSPCPGWULB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 VEIXVSPCPGWULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-benzoylbenzimidazole Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNMKRBOIMTZVLQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2NC(N)=NC2=C1 PNMKRBOIMTZVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTMZHVHKLBPEO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-5-benzoylbenzimidazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C2N(CCC(O)=O)C(N)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 JKTMZHVHKLBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKPITQHNEPXHKV-UHFFFAOYSA-N 3-(5-acetyl-2-aminobenzimidazol-1-yl)propanenitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2N(CCC#N)C(N)=NC2=C1 KKPITQHNEPXHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPVQXWWWBMKQGE-UHFFFAOYSA-N 4,10-dihydro-3h-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=C2N3CCC(=O)NC3=NC2=C1 SPVQXWWWBMKQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- IFODSVOKJRKVAH-UHFFFAOYSA-N 5,6-di(propan-2-yloxy)-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(OC(C)C)=CC2=C1NC(N)=N2 IFODSVOKJRKVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPMJALPQMIIHOE-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-2-nitroaniline Chemical compound CCSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 WPMJALPQMIIHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOIHSHXQQGYBGM-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-amine Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC2=C1OCO2 WOIHSHXQQGYBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKDHQKIGPDFQSP-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethyl-4,10-dihydro-3h-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-one Chemical class C1CC(=O)NC2=NC3=CC(C)=CC(C)=C3N21 AKDHQKIGPDFQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEFZMUBBPBDBN-UHFFFAOYSA-N 6-ethylsulfanyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound CCSC1=CC=C2N=C(N)NC2=C1 FCEFZMUBBPBDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100097467 Arabidopsis thaliana SYD gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100495925 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) chr3 gene Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006331 halo benzoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical class Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- OPOULJSODSJJOS-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3h-benzimidazol-5-yl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OPOULJSODSJJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- YBDBYPQFIMSFJW-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 YBDBYPQFIMSFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFSWYZFGJAUKK-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-2,3-dinitrobenzene Chemical class CC1=CC=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O ZCFSWYZFGJAUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMNAVGFMHNVBH-UHFFFAOYSA-N 1,7-dimethylbenzimidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N(C)C(N)=N2 HOMNAVGFMHNVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHDWKSALBRHRCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-3h-benzimidazol-5-yl)butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=C2N=C(N)NC2=C1 YHDWKSALBRHRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;hydrate Chemical compound O.C[N+](C)(C)CCO KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCRWHUMNIOSWNT-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-4,10-dihydro-3h-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-8-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2N3CCC(=O)NC3=NC2=C1 JCRWHUMNIOSWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEZYPBGGEATAMI-UHFFFAOYSA-N 3,4-di(propan-2-yloxy)aniline Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(N)C=C1OC(C)C IEZYPBGGEATAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZBWGEXTRWUGBV-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(N)=C1N RZBWGEXTRWUGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJLWOZOUQAJCH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-5-cyanobenzimidazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound N#CC1=CC=C2N(CCC(O)=O)C(N)=NC2=C1 AXJLWOZOUQAJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSDRVUYYAKKAE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzoyl-2-nitroanilino)propanoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NCCC(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 AFSDRVUYYAKKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOYFZPFXOIOCNQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-2-nitroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O HOYFZPFXOIOCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJHHPOVQQUWTCH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-acetyl-2-aminobenzimidazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2N(CCC(O)=O)C(N)=NC2=C1 YJHHPOVQQUWTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQOAAAVARWPRF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=C2N=C(N)NC2=C1C UGQOAAAVARWPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIBRJYQGDNOFEF-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(N)=NC2=C1 RIBRJYQGDNOFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1Cl XBLPHYSLHRGMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOFKXNBVTNUDSH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1Cl HOFKXNBVTNUDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWXTRRBUDFFIM-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CSC1=CC=C(N)C(N)=C1 GRWXTRRBUDFFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAADRTMPUSJNOI-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(N)=NC2=C1 HAADRTMPUSJNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFQISHSXCFZMU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1NC(N)=N2 YPFQISHSXCFZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJIGHUKYPLKIW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C1NC(N)=N2 RRJIGHUKYPLKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIPJPVWXDTEOX-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound CSC1=CC=C2N=C(N)NC2=C1 RHIPJPVWXDTEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXXFKUEWZXGAE-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4,10-dihydro-3h-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)CCN2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CBXXFKUEWZXGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZGAGYAWCRIOP-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-4,10-dihydro-3h-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-one Chemical compound N1=C2NC(=O)CCN2C2=C1C=C(C)C(C)=C2 ANZGAGYAWCRIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNNGFWZFMRICE-UHFFFAOYSA-N 8-(1-hydroxyethyl)-10h-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1C=CN2C3=CC=C(C(O)C)C=C3NC2=N1 MHNNGFWZFMRICE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJYVNFASHFTWEU-UHFFFAOYSA-N 8-acetyl-4,10-dihydro-3h-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-one Chemical class C1CC(=O)NC2=NC3=CC(C(=O)C)=CC=C3N21 GJYVNFASHFTWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBPAGIDHPNXNDD-UHFFFAOYSA-N 8-methylsulfanyl-4,10-dihydro-3h-pyrimido[1,2-a]benzimidazol-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=NC3=CC(SC)=CC=C3N21 YBPAGIDHPNXNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCBPDWALPBSMM-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=CC2=C(N(C(=N2)N)CCC#N)C=C1.C(C)(=O)C1=CC2=C(N3C(=N2)NC(CC3)=O)C=C1 Chemical compound C(C)(=O)C1=CC2=C(N(C(=N2)N)CCC#N)C=C1.C(C)(=O)C1=CC2=C(N3C(=N2)NC(CC3)=O)C=C1 SRCBPDWALPBSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUOCKWRABJBCSY-UHFFFAOYSA-N C(C=C)(=O)OC.N1C(NC2=C1C=CC=C2)=O Chemical compound C(C=C)(=O)OC.N1C(NC2=C1C=CC=C2)=O NUOCKWRABJBCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(CN)C=C1 ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000002680 cardiopulmonary resuscitation Methods 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LNDNYPUTPRJGSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-amino-5-benzoylbenzimidazol-1-yl)propanoate Chemical compound C=1C=C2N(CCC(=O)OC)C(N)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 LNDNYPUTPRJGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUOVZQJFWRKOV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-amino-5-cyanobenzimidazol-1-yl)propanoate Chemical compound COC(CCN1C(=NC2=C1C=CC(=C2)C#N)N)=O DDUOVZQJFWRKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YWANGSCDWBUSBK-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O YWANGSCDWBUSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
RSS^I [B] (11)KUULUTUSJULKAISU ,,γοπ JUa 1 j ' ' UTLAOGNINGSSKKIFT 0 00// C Patentti myönnetty 11 0? 1983 W Patent neddelat ^ ^ ; (51) Ky.ik.3/inta.3 C 07 D 487/04 ‘
SUOMI —FINLAND (21) —Ptt«wt»iMCknl«| TT372U
(22) Htkamitpilv· —AiwMuilngMhf 09-12.77 ^ (23) Alkupllvl—GlMfhtttdtf 09-12.77 (41) Tulkit IuIMmU — MMt offentHj 10.06.78 rMMtti. |. rrtlmriMIM» m
Patent och regletaretyraleen ' 7 AmMcm utitfd odi utijkrifun pubUcMd 31.03.83 (32)(33)(31) Fyr*"«r *uoik*u.-**f«rd priority 09.12.76 O9.O8.77 Englanti-England(GB) 51^26/76 333^1/77 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,
Millbank, LondonSWlP 3JF, Englanti-England(GB) (72) Stuart Dennett Mills, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (7^) Oy Kolster Ah (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,^-dihydropyr-imido/l,2-aTbent s imidat sol-2(1H)-oni-johdannai st en valmi stami-seksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt använd-hara 3,U-dihydropyrimido/l,2-a7hentsimidatsol-2(lH)-on-derivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten erityisesti verihiutaleiden aggregoitumista ehkäisevien pyrimido/1,2-a7bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-dihydropyrimido/l,2-a/bentsimidatsol-2(1H)-onien valmistamiseksi/ joilla on kaava A9 a8yVn
A7 N^^NH I
63577 2 jossa R0 ja ovat samoja tai erilaisia ja ovat vetyatomeja tai z * 6 9 C, .-alkyyliryhmiä; A ja A ovat samoja tai erilaisia ja ovat vety- L — h j g atomeja tai C^_^-alkyyliryhmiä ja A ja A ovat samoja tai erilaisia ja ovat vety- tai halogeeniatomeja, C^_^-alkyyli-, C^_4~alkok-si-, C^_4~alkyylitio-, C1_4~alkyylisulfinyyli-, syaani-, C^^-alkano-yyli-, 1-(hydroksi)-CjL_4-alkyyli-, bentsoyyli- tai halogeenibentso-yyliryhmiä tai ne muodostavat yhdessä metyleenidioksidiryhmän, sillä edellytyksellä, että symboleista A®, P?, A® ja A^ yksi tai kaksi merkitsee muuta kuin vetyä ja että jonkin niistä ollessa halogeeni, C, ,-alkyyli- tai C, .-alkoksiryhmä, jäljellä olevista symbo-7 8 9 leista A , A , A ja A ei yksikään merkitse vetyä.
US-patenttijulkaisussa 3 468 888 on kuvattu 3,4-dihydropyri-mldo/1,2-a7bentsimidatsol-2(1H)-oneia. joiden ilmoitetaan olevan di-ureetteja. Troxler ja Weber (Helv. Chim. Acta 57, 2356-2364, 1974) ja Dunwell ja Evans (J. Chem. Soc. Perkin I, 1588-1590, 1973) ovat kuvanneet sellaisten pyrimido^T.,2-^7bentsimidatsoli-johdannaisten valmistusta, joiden bentseenirenkaassa ei ole substituentteja. US-patentti julkaisussa 3 988 340 valmistettujen substituoitujen tetra-hydroimidatsoli^S,l-b7kinatsolin-2-onien ilmoitetaan olevan verenpainetta alentavia, verihiutaleiden kasautumista ehkäiseviä ja/tai keuhkoputkia laajentavia aineita.
Kaavan I mukaiset yhdisteet on johdettu 3,4-dihydropyrimido-^T, 2-a7bentsimidatsol-2(lHlonista, jonka rengassysteemi on koko hakemuksessa numeroitu seuraavasti: 9 10
'CCjU
3
On huomattava, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisina tautomeerimuotoina, joista yksi on kuvattu kaavalla II. On käsitettävä, että tässä hakemuksessa käytetyt rakenne- ja nimitysmääritelmät tarkoittavat todennäköisintä ja vallitsevaa tau-tomeerimuotoa, mutta että keksintö koskee missä tahansa tautomeeri-muodossa olevia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on H, ja niiden seoksia.
3 63577 2 . 3 .
Voidaan lisäksi huomata, että substituenttien R ja R ja 6 7 8 9 substituenttien A , A , A ja A luonteesta riippuen kaavan I mukainen yhdiste voi sisältää yhden tai useampia asymmetrisiä hiili-atomeja, ja ne voidaan siten eristää rasemaattina tai optisesti aktiivisena muotona. Keksinnön kohteena ovat kaikki raseemiset ja optisesti aktiiviset kaavan I mukaisen yhdisteen muodot, joilla on edellä esitettyjä hyödyllisiä ominaisuuksia. Optisesti aktiivisen muodon valmistus on yleisesti tunnettua esimerkiksi raseemisen muodon resoluution avulla tai käyttämällä synteesissä optisesti aktiivista lähtöainetta, ja samoin on tunnettua optisten isomeerien biologisten ominaisuuksien määritys jäljempänä kuvatulla kokeella.
2 3 R ja R merkityksessä C^_^-alkyyli ovat edullisesti esim.
metyyli- tai etyyliryhmiä.
7 8 A ja A ovat edullisesti: merkityksessä halogeeni: fluori-, kloori- tai bromiatomeja, merkityksessä C^_^-alkyyli: metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmiä, merkityksessä C^_^-alkoksi: metoksi, etoksi tai isopropoksiryhmiä, merkityksessä Cj^-alkanoyyli: asetyyli-, propionyyli- tai butyryy-liryhmiä, merkityksessä 1-(hydroksi)-C^_^-alkyyli: hydroksimetyyli-, 1-hydrok-sietyyli-, 1-hydroksipropyyli- tai 1-hydroksibutyyliryhmä, merkityksessä Ci_^-alkyylitioryhmä: metyylitio- tai etyylitioryhmä, merkityksessä C1_4-alkyylisulfinyyliryhmä: metyylisulfinyyli- tai etyylisulfinyyliryhmä.
Kun jokin symboleista A7 ja A3 merkitsee halogeeni-bentsoyyliryhmää, niin se on edullisesti fluori-, kloori-, tai bro-mibentsoyyli.
7 8
Erityisen edullisesti symbolien A ja A merkitykset ovat seuraavat: kaksi niistä on 6,7-, 7,8-, 8,9-, tai 6,9-dimetyy-liryhmiä 7,8-dikloori-, 7-kloori-8-metyyli-,7-metyyli-8-kloori-, 7,8-dimetoksi-, 7,8-di-isopropoksi- tai 7,8-metyleenidioksiryhmiä ja muut ovat vetyatomeja, tai yksi niistä on 7-, tai 8-asetyyli-, buty-ryyli-, -bentsoyyli-, -(p-kloori)bentsoyyli-, metyylitio-, -etyyli-tio-, etyylisulfinyyli-, syaani- tai -/T-hydroksi)etyylX7-ryhmä ja muut ovat vetyatomeja.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat 7- ja 8-asetyyli-, 7-ja 8-bentsoyyli-, 7- ja 8-syaani-, 7,8-di-isopropoksi- ja 7,8-mety-leenidioksi-3,4-dihydropyrimidoi/I, 2-.a/bentsimidatsol-2 (1H) -oni ja 7- ja 8-bentsoyyli-4-metyyli-3,4-dihydropyrimido/l,2-_a/bentsimidat-sol-2(1H)-oni.
4 63577
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) 2-anM nobentsimidatsoli, jolla on kaava
A7 ‘^55^X\N.^NH2 jJ6 H
saatetaan reagoimaan etyleenityydyttämättömän happojohdannaisen kanssa, jolla on kaava
R3 - CH = CR2 - CO - Z IV
jossa Z on halogeeni, esimerkiksi kloori tai bromi, tai Z on c^_4“ alkoksi, esimerkiksi metoksi tai etoksi.
Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa tai laimen-timessa, kuten metanolissa, etanolissa, asetonissa, tetrahydrofu-raanissa tai asetonitriilissä, ja sitä voidaan nopeuttaa kuumentamalla esimerkiksi reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan. Edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin esim. 15-80°C:ssa.
Kun käytetään kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa Z on halogeeni, on edullista käyttää mukana sopivaa emästä, kuten tertiääristä amiinia, esimerkiksi trietyyliamiinia.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan saada bentsimidat-solikemiassa käytetyillä tavallisilla menetelmillä. Niitä voidaan valmistaa analogisesti 2-aminobentsimidatsolin valmistuksen kanssa esimerkiksi saattamalla kaavan ‘A" a7>*=y^nh2 A6 mukainen 1,2-diaminobentseeni reagoimaan syanamidin tai syaanibromi-din tai -kloridin kanssa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa.
On huomattava, että bentseenirenkaan A ollessa asymmetrisesti substituoitu, menetelmällä (a) saadaan tavallisesti paikkaisomeerien seos. Nämä isomeerit voidaan erottaa tavallisin orgaanisen kemian menetelmin, esimerkiksi jakokiteytyksellä sopivasta liuottimesta.
63577 5 (b) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava --n
7 L J J
A 'Np·» \Nh2 VI
A κ^Αγ'00·0 R2 jossa Q on hydroksi tai C^_^-alkoksi.
Syklisointi suoritetaan edullisesti kuumentamalla kaavan VI mukaista yhdistettä lämpötila-alueella noin 50-250°C. Mukana voidaan käyttää inerttiä liuotinta tai laimenninta, kuten etanolia, dime-tyyliformamidia tai difenyylieetteriä.
Kun Q on C^_^-alkoksi, niin reaktio voidaan sopivasti suorittaa emäksen, kuten natriumetoksidin tai -metoksidin läsnäollessa, edullisesti sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, kuten etanolissa tai metanolissa, lämpötila-alueella noin 50-250°C.
Kun Q on hydroksi, niin syklisointi voidaan suorittaa myös dehydratointiaineen läsnäollessa, esimerkiksi vahvan mineraalihapon, kuten polyfosforihapon läsnäollessa, tai karboni-imidin, kuten di-sykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, edullisesti sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi karbodi-imidiä käytettäessä kloroformissa, lämpötiloissa noin 15-100°C.
6
Reaktiokaavio 1 6 3 5 7 7
a9 Br.CHR3.CHR2.CO.Q
CHR3 = CR2 .OH *8 C«r5 = cr2 .CO.Q
(a) I || (a) A7 N.
J l* X a* "'TV02 A7ixX A7^V\|„
Vy» ‘‘Ay _2 R2
R
(b) (b) VIA
Ψ A9 A9
I A8 X
Α»Χ^·2 A γ
Α^ΐ-Αχ a7'^V^XNH
^ f *6 , X J»-Q
l R2
R
(o) I !o) 4- v xixx »/'-Ox”·
Q = 0H B>Y
l2
Reagenssit: VI
(a) - emäs, esim. kvaternäärinen (c) - CN.Br J sitten vahva emäs, ammoniumhydroksidi. esim. NaOH.
(b) - vety Pd-hiili (d) _ vahvan emäksen, esim.,
NaOH:n vesiliuos 7 63577
Kaavan VI mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa tavallisilla menetelmillä, esimerkiksi sellaisilla, joita on kuvattu jäljempänä esimerkeissä ja esitetty reaktiokaaviossa 1, jolloin lähtöaineena käytetään sopivasti substituoitua o-nitroaniliinia. Toisena mahdollisuutena on saattaa sopivasti substituoitu o-nitro-kloori- tai -bromibentseeni reagoimaan kaavan NH_ 3 '
R — CH —. CH — CO . Q VTT
l2
R
mukaisen 3-aminopropionihapon kanssa, jossa kaavassa Q merkitsee edellä määriteltyä, lämpötiloissa 50-150°C ja edullisesti liuotti-messa tai laimentimessa, kuten 2-metoksietanolissa, happoa sitovan aineen, esim. natriumvetykarbonaatin läsnäollessa. Välituotteena saadaan tällöin kaavan »’’γΛγ"0*
7 I VIA
16 ^NH
RVN^0Q
mukainen yhdiste, jota voidaan käyttää edellä olevan reaktiokaa-vion 1 mukaisesti. Kaavan VI mukaisia lähtöaineita voidaan sopivasti valmistaa ja käyttää in situ menetelmässä (b) ilman eristämistä ja puhdistusta.
Erityisenä etuna mentelmällä (b) on, ettei siinä saada kuten edellä esitetyssä menetelmässä (a) paikkaisomeereja silloin, kun kaavan VI mukaisen yhdisteen bentsimidatsoliosan bentseenirengas on epäsymmetrisesti substituoitu.
8 63577 (c) Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 7 ε yksi symboleista A ja A on 1- (hydroksi) -C^-alkyyli, voidaan valmistaa pelkistämällä sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa yksi symboleista A ja Α“ on Cj^-alkano-yyli.
Pelkistys voidaan suorittaa millä tahansa tunnetulla menetelmällä, joka muiden läsnäolevien substituenttien kannalta sopii käytettäväksi, esimerkiksi metallihydridillä tai vastaavanlaisella aktiivisella hydridireagenssilla.
Pelkistys voidaan esimerkiksi suorittaa alkalimetalliboori-hydridillä, kuten natrium- tai kaliumboorihydridillä, edullisesti sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, esimerkiksi lämpötila-alueella 10-150°C.
Tarvittavat lähtöaineet voidaan saada edellä kuvatulla menetelmillä, tai niitä voidaan valmistaa suoraan asyloimalla tai bentsy-loimalla asyyli- tai bentsoyylihalogenidilla Friedel-Craft-kataly-saattorin läsnäollessa sopiva kaavan I mukainen yhdiste.
(d) Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa yksi symboleista A ja A on C^_^-alkyyliaulfinyyliryhmä, saadaan hapettamalla kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa yksi symbo- 7 3 leista A ja A on C^_^- alkyylitioryhmä.
Hapetus voidaan suorittaa millä tahansa tunnetulla tällaisten sulfoksidien valmistusmenetelmällä, esimerkiksi käyttäen vetyperoksidia, perhappoa, kuten peretikkahappoa, tai alkaliperjodaattia, esimerkiksi natrium- tai kaliumperjodaattia. Hapetusainetta ei edullisesti ole läsnä suurta ylimäärää, ja reaktio suoritetaan yleensä parhaiten esim. 5-35°C:ssa, jotta sulfonin muodostuminen jäisi mahdollisimman vähäiseksi. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, kuten vedessä, etikkahapossa tai etanolivesi-seoksessa.
Kuten edellä esitettiin, on kaavan I mukaisilla pyrimido-(ί,2-a^bentsimidatsolijohdannaisilla kyky ehkäistä verihiutaleiden aggregoitumista. Tämä ominaisuus voidaan osoittaa in vitro sekoittamalla koeyhdistettä ihmisen sitraatti-käsiteltyyn, hiutalerikkaaseen plasmaan ja mittaamalla koeyhdisteen hidastava tai vähentävä vaikutus kollageeni- tai adenosiihi-5'-difosfaattilisäyksellä aiheutettuun verihiutaleiden aggroitumiseen. Tässä kokeessa kaavan I mukai- 9 63577 set yhdisteet ehkäisivät merkitsevästi verihiutaleiden kasautumis--4 ta 10 -m pitoisuuksilla tai sen alle.
Esimerkkinä mainittakoon, että 7- ja 8-asetyyli-3,4-dihydro-pyrimido^I,2-ä7bentsimidatsol-2(1H)-onien ekvimolaarisella seoksella saatiin merkitsevä ehkäisy pitoisuudella 10 ^-m.
Kun verihiutaleita varastoidaan useita tunteja ja sitten in-fusoidaan eläimeen tai ihmiseen, niin useimmiten menettävät suuren osan hemostaattisesta aktiivisuudestaan. Tästä syystä yhdisteet, jotka in vitro pystyvät estämään verihiutaleiden aggregoitumista ovat hyödyllisiä verihiutaleiden stabiloimiseen ja niiden in vivo hemostaattisen aktiivisuuden säilyttämiseen. Tällaisia yhdisteitä voidaan sen vuoksi edullisesti lisätä esimerkiksi veripankkien pi-tempiaikaisesti säilytettäväksi tarkoitettuun kokovereen, joka on tarkoitettu kierrätettäväksi eristettyjen elimien lävitse ennen niiden siirtoa tai käytettäväksi sydän-keuhkokoneessa, sekä verihiuta-lesuspensioihin, joita valmistetaan käytettäviksi, synnynnäisen tai lääkkeillä aiheutetun verihiutaleniukkuuden käsittelyyn.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky estää verihiutaleiden aggregoitumista voidaan myös esittää in vivo standardikokeilla käyttäen rottia tai hiiriä, joille on aiheutettu verihiutaleniukkuus. Nämä kokeet suoritettiin seuraavasti:
Koe I
8:lie albinohiirelle (Alderley Park-kanta, patogeenivapaa) annettiin oraalisesti etukäteen määrätty määrä koeyhdistettä kuula-myllyllä jauhettuna vesisuspensiona. 4 tunnin kuluttua 4:lie näistä hiiristä annettiin suonensisäisesti 200 wl kollageenin liuosta vesipitoisessa puskurissa (pH 2,8) siten, että jokainen hiiri sai kollageeni-annoksen 1 mg/kg. Kollageeni ja puskuriliuos saatiin firmasta Horm-Chemicals, Mönchen, Saksan Liittotasavalta. Toiset 4 hiirtä (kontrolliryhmä) saivat suonensisäisesti 200 yul pelkkää puskuria (pH 2,8) .
Minuutin kuluttua kollageeniliuokseen tai puskurin antamisesta kustakin hiirestä otettiin valtimoverinäyte, josta laskettiin elektronisesti Coulter-laskimella verihiutaleiden luku. Lääkettä saaneiden ja kontrolliryhmän verihiutalelukuja vertaamalla saadaan koeyhdisteen in vivo antama suojavaikutus kollageenilla aiheutettua verihiutaleiden aggregoitumista vastaan. Suojavaikutus ilmoitetaan käyttäen seuraavaa asteikkoa: 1° 63577 3+>·: 50-%:inen verihiutaleluvun alenemisen ehkäisy x) 2+ : 25-50-%sinen verihiutaleluvun alenemisen ehkäisy + : merkitsevä verihiutaleluvun alenemisen ehkäisy, joka on alle 25 % x) kollageenin antamisen jälkeen
Koe II
4:lie albinorotalle (paino 100-125 g; Alderley Park-kanta, patogeenivapaa) annettiin oraalisesti etukäteen määrätty määrä koe-yhdistettä kuulamyllyllä jauhettuna vesisuspensiona. 4 tunnin kuluttua jokainen rotta sai suonensisäisesti 0,1 ml adenosiini-5'-difosfaatin (ADP) liuosta fysiologisessa keittosuolaliuoksessa siten, että kunkin rotan annos oli 5 mg/kg. 15 sekunnin kuluttua rotista otettiin valtimoverinäyte, jonka verihiutaleluku määritettiin elektronisesti Coulter-laskimella. Tätä lukua verrattiin samasta rotasta välittömästi ennen ADP-injektiota otetun verinäytteen verihiutale-lukuun. Näiden lukujen erotus osoittaa koeyhdisteellä in vivo saatua suojavaikutusta ADP:n aiheuttamaa verihiutaleiden aggregoitumista vastaan. Suojavaikutus on ilmoitettu käyttäen samaa asteikkoa kuin edellä kokeessa I.
Näillä koemenetelmillä saatiin edustavilla kaavan I mukaisil-2 3 la yhdisteillä (R = R = H, jollei muuta ilmoiteta)seuraavat tulokset: 11 63577
Koe I Koe II
A3 A^ Annos Vaikutus Annos Vaikutus mg/kg H iPro iPro H 100 3+ 100 3+ H Cl Me λ ΙηΛ 100 + 100 3+
71:1-seos H J H Me Cl J J
H MeS H λ 100 + 100 3+
/1:1-seos j 7 H H MeS J |H J
H j Ac H "N |h\ 100 3+ 100 3+
Vl:1-seos 7
H H Ac / H J
H PhCO +1 ΗΛ 100 ' 3+ 100 3+ | 1:1-seos j ! H H PhCO J H J | H CN H ΗΊ j 50 ί 3+ 25 3+ ( 1:1-seos l j j H H CN J HJ j H -0CH20- H 100 ; 3+ 100 3+ H Ac H H 25 2+ H H Ac H 100 2+ 100 3+ H n-PrCo H *} H\ 50 + 25 3+
^1:1-seos L
H H n-PrCOj Hj H p-Cl-Pr- H ^ lf\ 100 + 100 2+ | CO I ' / f
H H p-Cl-PhCO (l:1-seos HJ
H Cl Cl H 100 + 100 3+
Me Me H H(2%)Jl00 2+ H H Me Me (98%) H PhCO H 1:1-seos H~) 100 + 25 2+ H H PhCO (huomautus H/
A) J
_l_^_111 11 63577 12 --
Koe I Koe II
A^ A® A^ Annos Vaikutus Annos Vaikutus mg/kg H PhCO H H 50 3+ 25 3+ H H PhCO l:l-seos
(huomautus H
H Me H B) Me (90%) 100 3+ 100 3+
Me H Me H (10%) H MeO MeO H 100 3+ 100 3+ 2 3
Huomautus A: R = Me, R = H
2 3
Huomautus B: R = H, R = Me.
Koeyhdisteet eivät olleet myrkyllisiä kokeissa käytettyinä annoksina.
Vertailun vuoksi suoritettiin vastaavasti koe I tunnetulla verihiutaleiden aggregoitumista ehkäisevällä asetyylisalisyylihapolla. Oraalisesti annettuna saatiin annoksella 100 mg/kg vaikutus 2+. Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta virtsan erittymiseen kokeiltiin seuraavasti: 6 kolmesta urosrotasta (Alderley Park-kanta, patogeenivapaa, paino 120-150 g) koostuvaa ryhmää olivat ilman ravintoa yön yli ja ilman ravintoa ja vettä kokeen aikana. Rotat punnittiin ja pantiin metabolismihäkkeihin, 3 kuhunkin häkkiin. Niille annettiin oraalisesti tislattua vettä (2,5 ml/100 g kehon painoa) ja niiden virtsa koottiin 90 minuutin ajan. Kokeeseen hyväksyttiin vain sellaiset eläinryhmät, joiden virtsamäärä oli tänä aikana 40% annetusta vesimäärästä.
Kahdelle eläinryhmälle annettiin sitten oraalisesti fysiologista suolaliuosta (2,5 ml/100 g kehon painoa) (kontrolliryhmät). Kahdelle eläinryhmälle annettiin suolaliuosta (2,5 ml/100 g), joka sisälsi hydroklooritiatsidia siten, että kunkin eläimen annokseksi tuli 10 mg/kg (standardiryhmät). Kahdelle eläinryhmälle annettiin kuulamyllyssä jauhettua koeyhdisteen suspensiota suolaliuoksessa (2,5 ml suspensiota/-100 g), siten, että koeyhdisteen annokseksi tuli 13 63577 30 tai 100 mg/kg (koeryhmät). Virtsaa koottiin 5 tunnin ajan, ja kunkin eläinryhmän virtsan tilavuus ml/100 g kehon painoa laskettiin. Kontrolliryhmien virtsan tilavuuksien keskiarvoa merkittiin 100 :11a, ja standardiryhmien ja koeryhmien virtsamäärät laskettiin % seinä kontrolliryhmän suhteen. Koeyhdistettä pidetään aktiivisena, jos sillä saatu koe-eläinten virtsamäärä on vähintään 30 % suurempi kuin kontrolliryhmän eläimillä saatu virtsamäärä.
Tällä koemenetelmällä saatiin tunnetun diureetin, hydrokloori-tiatsidin oraalisella annoksella 10 mg/kg keskimääräinen virtsan eritys 207 + 9 % kontrolliryhmän eläinten virtsanerityksestä.
Koeyhdisteillä saatiin seuraavat tulokset: .8 A9 ΓΊ~ν
A? τΓ"-" ^NH
1 u0 T“| Z I 1 I Orgaaninen annos Virtsan eri- Aö A7 Aö Ay (mg/kg) tys % seinä kontrollista H Cl Cl H 100 77 H Cl CH3 h") 1 sl-seos H ! CH3 Cl HJ 100 79 H CH30 CH30 H 100 23 H -OCH20- H 100 71 „ CH- | CH-.
J^CHO ^CHO H 100 21
CH3 CU2 I
H CH, H CHr)9 sl-seos 100 42
CH3 h ch3 h7(7'9s«'8> I
H H i CH^ CH.T)44sl-seos CH, CH3 H H j/(8,9s6,7) 100 100 CH3 H H CH3 100 60 H (x) H H H 100 41 14 63577 (x) Tämä yhdiste on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 468 888. Muut yhdisteet ovat uusia yhdisteitä/ joiden valmistus on esitetty edellä olevissa esimerkeissä.
Nämä tulokset osoittavat, ettei millään edellä olevassa taulukossa esitetyistä yhdisteistä ole diureettisia ominaisuuksia.
In vivo käytettyinä kaayan I mukaisia yhdisteitä annetaan sopivasti farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennus- tai kantaja-aineen kanssa. Tällainen koostumus valmistetaan oraaliseen lääkeantoon sopivasti tablettien, kapselien, vesi- tai öljysuspensioiden muodossa. Se voi myös olla parenteraaliseen antoon sopivassa muodossa, esimerkiksi steriilinä injisoitavana suspensiona.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, joissa (i) Kaikki haihdutukset on suoritettu rotaatiohaihduttimessa ja alennetussa paineessa, jollei muuta ilmoiteta.
(ii) Jollei muuta mainita, kaikki toimenpiteet suoritetaan huoneen lämpötilassa, so. 18-25°C:ssa.
(iii) NMR-spektrit ovat, jollei muuta ilmoiteta, protoneille ja ne on määritetty käyttäen 100 MH ja liuottimena heksadeuterodi- z metyylisulfoksidia (dg-DMSO) ja tetrametyylisilaania (TMS) sisäisenä standardina.
(iv) TPA merkitsee trifluorietikkahappoa.
(v) Ilmoitetut saannot ovat ainoastaan esimerkkeinä eivätkä tarkoita suurinta mahdollista saavutettavaa saantoa.
Esimerkki 1 7,8-dimetyyli-3,4-dihydropyrimido/T, 2-_a7bentsimidatsol-2-(lH)-oni
Metyyliakrylaattia (15 g) lisättiin 2-amino-5,6-dimetyylibentsimi-datsolin (27,2 g) liuokseen etanolissa (100 ml). 2 vuorokauden sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseokseen muodostunut kiteinen sakka suodatettiin, pestiin etanolilla ja sitten eetterillä, jolloin saatiin 7,8-dimetyyli-3,4-dihydropyrimido/T,2-a[7-bentsimidatsol-2(1H)-onia (37,2 g), sp. 322-323°C.
Vastaavalla tavalla käyttäen sopivaa kaavan i vi11 UCA g X-m2 mukaista 2-aminobentsimidatsolia ja metyyliakrylaattia (MA) saatiin 15 .v 63577 seuraavat kaavan
-M
A I tl
Nr ^ IX
‘ Li mukaiset yhdisteet:
Renkaan A Yhdiste IX
Esimerkki Lähtöaineet substituentit n:° VIII (g) MA (g) sp. (°C) Saanto ___iS>_ 2 0,9 0,5* 6,9-dimetyyli 270-271 0,i+5 3 1,2 ‘0,4 7,8-di-isopropoksi 263-266 0,6 * reaktioseosta keitettiin 2 vrk palautusjäähdyttäen estäen ilman vaikutuksen ja käyttäen liuottimena etanolin (10 ml) ja metanolin (2 ml) seosta.
Ne kaavan VIII mukaisista lähtöaineista, jotka ovat uusia, valmistettiin seuraavasti: (a) 2-amino-H,7-dimetyylibentsimidatsoli (esimerkkiin 2)
Seos, jossa oli p-ksyleenidiamiinia (saatu katalyyttisesti hydraamalla p-ksyleenin nitrauksen tuloksena olevaa dinitro-p-ksy-leenien seosta) ja noin 60 % 3,6-dimetyyli-l,2-diaminobentseeniä, muutettiin monohydrokloridiksi lisäämällä 2-n vesipitoista kloori-vetyhappoa (270 ml) ja haihduttamalla seos kuiviin. Monohydroklo-ridin (86,2 g) ja veden (120 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, ja kiehuvaan seokseen lisättiin 20 minuutin kuluessa syanamidin (23,1 g) liuosta vedessä (50 ml). Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen vielä tunnin ajan, sitten se tehtiin emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidia (20,8 g) vedessä (50 ml). Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia, sitten seos jäähdytettiin. Muodostunut öljy erotettiin dekantoimalla, ja sitä trituroitiin ensin vedessä (250 ml) ja sitten kloroformissa (3 x 150 ml). Saatu terva liukeni osittain asetoniin (150 ml) ja saatu liuos puhdistettiin fraktiokromatografoimalla piihappogee-lipylväällä (1,5 kg) käyttäen eluenttina ensin metanoli-kloroformia (1:1 v/v) ja sitten metanolia. Haihduttamalla yhdistetyt metanoli-fraktiot saatiin 2-amino-U,7-dimetyylibentsimidatsolia (13,9 g), ie 63577 joka puhdistettiin edelleen kiteyttämällä etanolista, jolloin saatiin puhdas tuote (6,1 g), sp. 164-170°C.
(b) 2-ainino-5,6-di-isopropoksibentseenin (2,24 g) liuos meta-nolissa (40 ml) lisättiin syaanibromidin (1,6 g) ja veden (40 ml) seokseen. Seosta sekoitettiin 20-25°C:ssa 70 tuntia, sitten se tehtiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärin ammoniakin vesiliuosta (tiheys 0,88). Seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Saatu jäännös sekoitettiin veden (50 ml) ja kloroformin (50 ml) kanssa. Klorofor-mifaasi erotettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatu kumi puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylvääl-lä (40 g) käyttäen eluenttina metanoli-kloroformia (1:3 v/v), jolloin saatiin 2-amino-5,6-di-isopropoksibentsimidatsolia tahmeana kiinteänä aineena (1,2 g), jolla oli IR-spektrissä tyypilliset absorptio-alueet: 3400, 3320, 3080, 1660 ja 1565 cm~l.
Esimerkit 4 ja 5 7-kloori-8-metyyli- ja 8-kloorl-7-metyyll-3,4-dihydropyrimldo/l,2-.ä7-bentsimidatsol-2(1H)-oni
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1 saatiin me-tyyliakrylaattia (1,0 g) ja 2-amino-5-kloori-6-metyylibentsimidat-solista (1,75 g) l:l-seoksena (0,8 g) 7-kloori-8-metyyli-3,4-dihydro-pyrimido^l,2-ä7bentsimidatsol-2(1H)-onia (esimerkki 4) ja 8-kloori- 7-metyyli-3,4-dihydropyrimido/l, 2-_a7bentsimidatsol-2 (1H) -onia (esimerkki 5). Seoksen sp. > 314°C.
Että kyseessä oli l:l-seos, osoitettiin protoni-NMR-spektril-lä. Aromaattisilla protoneilla oli 4 signaalia: Λ 7,72(s), 7,59 (s) ja 7,60(s), 7,47(s) ppm trifluorietikkahapossa (TPA), jolloin standardina oli tetrametyylisilaani (TMS). Kaikkien sigaanlien integraatio oli sama.
Lähtöaineena käytetty 2-amino-5-kloori-6-metyylibentsimidat-soli saatiin esimerkissä 9 tarvitun 2-amino-5,6-di-isopropoksibents-imidatsolin valmistuksen kanssa analogisella menetelmällä. Saattamalla syaanibromidi (2,43 g) reagoimaan 4-kloori-5-metyyli-l,2-diamino-bentseenin (2,4 g) kanssa saatiin haluttu yhdiste kiinteänä aineena (1,74 g), sp. 240-247°C.
Esimerkit 6 ja 7 7- ja 8-metyylitio-3,4-dihydropyrimido/I.2-ä7bentsimldatsol-2(1H)-oni
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1 saatiin me-tyyliakrylaatista (0,77 g) ja 2-amino-5-metyylitiobentsimidatsolis- 17 63577 ta (1,45 g) l:l-seoksena (0,9 g) 7-roetyylitio-3,4-dihydropyrimi-do/I . 2-a~7bentsimidatsol-2 (1H)-onla (esimerkki 6) ja 8-metyylitio- 3,4-dihydropyrimido^I,2-a7bentsimidatsol-2(1H)-onia (esimerkki 7). Seoksen, sp. oli 234-238°C, ja C^-NMR-spektrisssä (d4~etikkahap-po) oli 6 aromaattisen hiilen signaalia: 108,9, 107,9, 116,0, 114,6 ja 132,3, 130,9 ppm, jolloin standardina oli TMS. Kaikkien signaalien integraatio oli sama.
Lähtöaineena käytetty 2-amino-5-metyylitiobentsimidatsoli saatiin esimerkissä 3 tarvitun 2-amino-5,6-di-isopropoksibentsimidat-solin valmistuksen kanssa analogisella menetelmällä. Saattamalla sy-aanibromidi (2,06 g) reagoimaan 4-metyylitio-l,2-diaminobentseenin (2 g), kanssa saatiin haluttu yhdiste kiinteänä aineena (1,45 g), sp. 195-210°C.
Esimerkki 8 7- ja 8-asetyyli-3,4-dlhyropyrimido/T,2-ä7bentsimidatsol-2(1H)-oni Metyyliakrylaattia (14,5 g) lisättiin 5-asetyyli-2-amino-bentsimidatsoliin (26,6 g) etanolissa (200 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia, sitten reaktioseos sai jäähtyä. Kiteinen sakka suodatettiin, pestiin etanolilla ja eetterillä, ja saatu kiinteä aine (31,7 g) kiteytettiin dimetyyliformamidista (DMF), jolloin saatiin l:l-seoksena 7- ja 8-asetyyli-3,4-dihydropyrimido-/Γ,2-a~7bentsimidatsol-2(1H)-onia (esimerkki 8) (29,5 g), sp. 330°C. Analyysi, laskettu kaavasta: C12H11N3°2 C 62,9 H 4,8 N 18,3 %
Saatu; C 62,8 H 4,7 N 18,4 % NMR-spektrissä (+TFA) oli kaksi samanlaista triplettiä: 4,50 , 4,55 , jotka vastaavat protonia C4:ssä.
Samalla tavalla, mutta käyttäen sopivaa kaavan VIII mukaista 2-aminobentsimidatsolia ja metyyliakrylaattia, saatiin seuraavat kaavan IX mukaiset yhdisteet: 18 63577
Esimerkki Reaktioaika, Renkaan A Saanto Sp. (°C) Analyysi n:o (h) substituentti % 9 72 (7-FhCO- ) 52 305-315 Saatu: C 70,1; ( tai ) H 4,H; N 14,4%; (8-FhCO- ) kaavasta C,-Η,,,Ν-Ο,.
(huom. A ) laskettu Z
C 70,1; H 4,5; N 14,4% 10 24 (7-CN ) 38 >320 Saatu: C 62,3; (tai ) H 3,9; N 26,4%; (8-CN ) kaavasta (huom. B) Cllri8N4° laskettu C 62,3; H 3,8; N 26,4% 11 24 7,8-metyleeni- 60 >330 Saatu: C 57,0; dioksi H 3,8; N 18,0%; kaavasta CUH9N3O3 laskettu C 57,1; H 3,9; N 18,2%.
Huom. A: eristetty 7- ja 8-bentsoyyli-3,4-dihydropyrimido^1,2-^7-bentsimidatsoli-2(lH)-onien 1:l-seoksena. NMR:«f2,90 (t, 2 protonia, C3-H2), 4,30 (t, 2 protonia, C4-H2), 7,4-7,8 (kompleksi, 8 aromaattista protonia).
Huom. B: osoitettiin NMR:-spektrillä 7- ja 8-syaani-3,4-dihydro-pyrimido^l ,2-%7bentsimidatsol-2(lH)onien 1:1-seokseksi. NMR: 2 samanlaista singlettiä <^"7,98 (C9-H, 8-CN-isomeeri) ja «T7,89 (C6-H, 7-CN-isomeeri).
Sellaiset kaavan VIII mukaisista lähtöaineista, jotka ovat uusia, valmistettiin seuraavasti: (a) 5-asetyyli-2-aminobentsimidatsoli (esimerkkiin 9) 4-amino-3-nitroasetofenonia (38,7 g) etyyliasetaatissa (1 1), joka sisälsi hydrokinonia (10 mg) hydrattiin käyttäen 10 %:ista palladium-hiiltä huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa, kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi. Katalysaattori suodatettiin pois, ja suodos haihdutettiin. Kiinteä jäännös sekoitettiin veteen (100 ml), erotettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,4-diaminoasetofeno-nia (28,6 g), sp. 131-134°C.
3,4-diaminoasetofenonin (25 g) sekoitettuun suspensioon metanolissa (400 ml) lisättiin syaanibromidia (20 g) vedessä (400 ml). Liuos sai seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sitten 19 se haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen, ja liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärin kyllästettyä natriumkarbonaatti-liuosta. Saatua suspensiota sekoitettiin tunnin ajan, se suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 5-asetyyli- 2-aminobentsimidatsolia (26,6 g), sp. 22 8-2 3*4°C.
(b) 2-amino-5-syaanibentsimidatsoli (esimerkkiin 11) Käyttäen samankaltaista menetelmää kuin edellä saatiin 3 ,*4-diaminobentsonitriilistä (7,8 g) ja syaanibromidista (6,9 g) riittävän puhtaana 2-amino-5-syaanibentsimidatsolia (8,1 g), sp. 22 8-233°C.
(c) 2-amino-5,6-metyleenidioksibentsimidatsoli (esimerkkiin 12) 3, *+-me ty leenidioksi-o-fenyleenidiamiiniin (3,8 g) etanolissa (60 ml) lisättiin syaanibromidia (3, *+ g) vedessä (60 ml), jolloin saatiin 2-amino-5,6-metyleenidioksibentsimidatsolia (4,4 g), sp. 230-2*+3°C.
Esimerkki 12 8-asetyyll-3,4-dihydropyrimldo/I,2-a7bentslmidatsol-2(1H)-oni 5-asetyyli-2-amino-l-(2-syaanietyyli)-bentsimidatsolia (1,2 g) kuumennettiin 2 tuntia palautusjäähdyttäen etanolissa (20 ml), joka sisälsi kaliumhydroksidia (1,2 g). Seos haihdutettiin pieneen tilavuuteen, ja siihen lisättiin vettä (20 ml). Liuos tehtiin happameksi pH 5:een etikkahapolla ja jätettiin *4°C:seen 16 tunniksi. Saostunut kiinteä aine suodatettiin, suspendoitiin tolueeniin ja kuivattiin atseotrooppisella tislauksella, jolloin saatiin 5-asetyyli-2-amino-l-(2-karboksietyyli)-bentsimidatsolia (0,85 g), jota ei karakterisoitu. Sitä kuumennettiin 250°C:ssa 5 minuuttia, jolloin saatiin terva, joka uutettiin 3-n kloorivetyhapolla 3 x 10 ml). Happamet uutteet tehtiin emäksisiksi lisäämällä ylimäärin natriumkarbonaattiliuosta, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine, joka pestiin DMF:llä, asetonilla ja sitten eetterillä, jolloin saatiin 8-asetyyli-3,4-dihydropyrimido^l,2-^bentsimidatsol-2 (lH)-onia (0,22 g), sp. > 320°C.
Analyysi, laskettu kaavasta ^2^11^3^2^2^ C 59,*+ H 5,1 N 17,3 %
Saatu: C 59,3 H *4,7 N 17,0 %.
20 63577 NMR: ef2,55 (s, 3 protonia C0CH3), 3,0 (t, 2 protonia, C3-H2>, 4,42 (t, 2 protonia, C^-l·^), 7,64 (d, 1 protoni, Cg-H), 7,95 (m, 1 protoni, C?-H) ja 8,05 (s, 1 protoni Cg-H).
Lähtöaineena käytetty 5-asetyyli-2-amino-l-(2-syaanietyyli)-bentsimidatsoli valmistettiin seuraavasti: 4-amino-3-nitroasetofenonia (10,0 g) suspendoituna dioksaa-niin (25 ml) käsiteltiin sekoittaen 32°C:ssa koliinihydraatil-la (0,5 ml 45 %:ista metanoliliuosta). Lisättiin annoksittain akryylinitriiliä (3,3 g) 32°C:ssa, ja sitten lämpötila kohotettiin 50°C:seen ja pidettiin siinä 90 minuuttia. Paksuun reaktioseokseen lisättiin eetteriä (50 ml). Kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin 4-(2-syaanietyyliamino)-3-nitroasetofenonia (11,2 g), sp. 13 8-142°C.
4-(2-syaanietyyliamino)-3-nitroasetofenonin (10,2 g) liuosta etanolissa (200 ml) hydrattiin käyttäen katalysaattorina 10 %:ista (w/w) Pd-hiiltä (1 g). Kun vedyn sitoutuminen oli päättynyt, lisättiin 3-n kloorivetyhappoa (50 ml). Seosta ravisteltiin, sitten se suodatettiin. Suodos tehtiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärin natriumkarbonaatin vesiliuosta. Saatu saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja sitten asetonilla, jolloin saatiin 4-(2-syaanietyyliamiini)-3-aminoasetofenonia (6,2 g), sp. 170-183°C. Se liuotettiin metanoliin (200 ml), ja liuokseen lisättiin syaani-bromidia (3,5 g). Sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, sitten seokseen lisättiin natriumkarbonaattiliuosta pH:n säätämiseksi 7:ään, jolloin saatiin 5-asetyyli-2-amino-l-(2-syaanietyyli)bents-imidatsolia (3,6 g), jolla oli seuraavat IR-spektrialueet: l) 3460 , 3340 , 2260 , 1650 , 1610 cm'1. ..........
Esimerkki 13 7- ja 8-asetvvli-3,4-dihydropyrimido/l/2-a7bentsimidatsol-2(1H)-onien lil-seoksen jakaminen puhtaiksi komponenteiksi 7- ja 8-asetyyli-3,4-dihydropyrimido^l,2-^/bentsimidatsol-2(lH)-onien l:l-seosta (1,5 g) ja liuotettiin kiehuvaan DMF:ään (100 ml), ja liuokseen ympättiin puhdasta 8-asetyyli-3,4-dihydro-pyrimido^. ,2-a7hentsimidatsol-2(lH)-onia (esimerkistä 12). Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, jolloin siitä kiteytyi kaksi erillistä kidemuotoa: kevyitä kiteitä, joissa oli rikastuneena 8-asetyyli-isomeeria, sekä raskaita kiteitä, joissa oli rikastuneena 7-asetyyli-isomeeria. Kummassakin tapauksessa identifioiminen suoritettiin NMR-spektrin avulla vertaamalla autenttiseen 63577 •21 8-isomeeriin. Nämä kaksi kiteistä muotoa erotettiin saattamalla seos pyörreliikkeeseen ja poistamalla kevyet kiteet ja emäliuos dekan-toimalla. Täten saatiin näyte (A) (0,05 g), joka sisälsi 80 % 7- asetyyli-isomeeriä. Tätä näytettä käytettiin sitten ymppinä kiteytettäessä uusi näyte 7- ja 8-isomeerien l:l-seoksen (4,0 g) liuosta kiehuvassa DMFrssä (300 ml). Saatiin erä kevyitä kiteitä (B) ja raskaita kiteitä (C), jotka erotettiin dekantoimalla. Kevyitä kiteitä (B) kuumennettiin sitten emäliuoksensa kanssa, ja kuumaan liuokseen ympättiin puhdasta 8-asetyyli-isomeeriä, jolloin saatiin jälleen erä kevyitä kiteitä (D) ja raskaita kiteitä (E). Kevyet kiteet (D) liuotettiin jälleen emäliuokseensa, ja liuos ympättiin jälleen puhtaalla 8-isomeerilla, jolloin saatiin vielä uusi erä kevyitä kiteitä (F) ja raskaita kiteitä (G).
Raskaat kiteet C, E ja G yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa (ilman ymppiä) kiehuvasta DMF:stä, jolloin saatiin 7-asetyyli-3,4-dihydropyrimido^l,2-%7bentsimidatsol-2(1H)-onia (0,65 g), sp. >320°C.
Analyysi, laskettu kaavasta Ci2^11N3°2: c 62>9 H 4*8 N 18,3%
Saatu: C 62,4 H 4,8 N 17,9 % NMR (TFA-liuos): «^2,87 (s, 3 protonia, COCHg), 3,42 (t, 2 protonia, ), 4,75 (t, 2 protonia, C4-H2), 7,84 (d, 1 protonia, C9-H), 8,32 (d, 1 protoni, C8-H), 8,40 (s, 1 protoni), C6-H).
Vastaavalla tavalla kiteyttämällä kevyet kiteet F kiehuvasta DMF:stä saatiin 8-asetyyli-3,4-dihydropyrimido^I,2-^?bentsimidatsol-2(lH)-onin näyte, jolla oli identtiset fysikaaliset ominaisuudet esimerkissä 12 valmistetun yhdisteen kanssa. _
Esimerkki 14 8- (1-hydroksletyyli)pyrimido/I/2-a7bentsimldatsol-2(lHj-onl 7- ja 8-asetyyli-3,4-dihydropyrimido^l,2-§/bentsimidatsol-2(lH)-onien l:l-seokseen (2,3 g) DMFrssä (10 ml) lisättiin natrium-boorihydridiä (0,4 g). Seosta kuumennettiin 100°C:ssa 30 minuuttia, sitten se haihdutettiin kuiviin. Lisättiin vettä (100 ml) ja liuos neutraloitiin etikkahapolla, minkä jälkeen kuumennettiin _ 100°C:ssa 30 minuuttia. Saatu suspensio jäähdytettiin 5°C:seen, kiinteä aine suodatettiin, pestiin kylmällä vedellä, asetonilla ja sitten eetterillä, jolloin saatiin 7- ja 8-(l-hydroksietyyli)-3,4-dihydropyrimido^l,2-^bentsimidatsol-2(lH)-onien l:l-seosta (1,4 g). Tämä tuote puhdistettiin liuottamalla kiehuvaan metanoliin (100 ml), 22 haihduttamalla liuos 30 ml:ksi, jolloin siitä erottui 8-(l-hydroksi-etyyli)pyrimido^l,2-a7bentsimidatsol-2(lH)-onia (0,4 g), sp. 270-27 8°C.
Analyysi, laskettu kaavasta Ci2H13N3°2: C 62,3 H 5,6 N 18,2 %
Saatu: C 62,1 H 5,6 N 17,9 %.
NMR-spektrissä oli seuraava signaali: 7,38 (s, 1 protoni, C9-H).
Edellä suoritetusta kiteytyksestä saadusta emäliuoksesta saostui hitaasti 8- ja 7-(l-hydroksietyyli)-3 ,4-dihydropyrimido£i. ,2-aN bentsimidatsol-2(lH)-oniseos (0,74 g), sp. 247-252°C. Tämä seos sisälsi NMR-spektrin mukaan 60 osaa 8-isomeeria ja 40 osaa 7-iso-meeria, joka määritys suoritettiin vertaamalla integroituja vastaavia C4-H signaaleja <^4,24 (t) ja 4,23 (t).
Esimerkit 15-18
Noudattamalla yleisesti samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 8 valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet sopivasta 2-aminobentsimidatsolista ja metyyliakrylaatista (MA) saannoilla 70-90 %: (Esimerkki 15): 7- ja 8-butyryyli-3,4-dihydropyrimido^l,2~4?bentsimi-datsol-2(lH)-onien l:l-seos, kiinteä aine, sp. 287-300°C (kiteytetty DMF:stä).
Analyysi, laskettu kaavasta 0Ί .,H, ,No0o : XH lo ö δ C 65,4 H 5,8 N 16,3 %
Saatu: C 65,0 H 5,9 N 16,2 % NMR-spektrissä (TFA) oli 2 samanlaista triplettiä (C4-H2) kohdissa <ί4,66 ja 4,70.
Saatiin kuumentamalla palautusjäähdyttäen 5-butyryyli-2-aminobentsimidatsolia ja MA:ta etanolissa 72 tuntia.
(Esimerkki 16): 7- ja 8-(p-klooribentsoyyli)-3,4-dihydropyrimido-ζΐ,2-a^bentsimidatsol-2(lH)-onien l:l-seos, kiinteä aine, sp. 315-325°C.
Analyysi, laskettu kaavasta C^H^N^OCl: C 62,7 H 3,7 N 12,9 Cl 10,9 %
Saatu: C 62,2 H 3,5 N 12,4 Cl 10,8 % NMR (TFA): 3,90 (t, 2 protonia, CS-H^), 4,60 (t, 2 protonia, C4-H2), 7,71 (s, 1 protoni, C6-H), 7,86 (s, 1 protoni, C9-H). Saatiin kuumentamalla palautusjäähdyttäen 5-(p-klooribentsoyyli)-2-aminobents-imidatsolia ja MA:ta metanolissa 16 tuntia.
23
Sibil (Esimerkki 17): 7,8-dikloori-3,4-dihydropyrimido£l,2-^?bentsimidat-sol-2(lh)-oni, kiinteä aine, sp. > 345°C.
Analyysi, laskettu kaavasta ^0^7^3^½1 C 46,9 H 2,7 N 16,4 %
Saatu: C 46,9 H 2,8 N 16,4 %.
Saatiin kuumentamalla palautusjäähdyttäen 5,6-dikloori-2-aminobentsimidatsolia ja MA:ta etanolissa 72 tuntia.
(Esimerkki 18): 8,9- ja 6,7-dimetyyli-3,4-dihydropyrimido^l,2-^7" bentsimidatsol-2(lH)-onien 49:l-seos, kiinteä aine, sp. 240-244°C (kiteytetty etanolista).
Analyysi, laskettu kaavasta C12H13N3° ' H20: C 65,5 H 6,2 N 19,1 %
Saatu: C 65,5 H 6,2 N 19,0 %.
NMR-spektrissä (TFA) oli kaksi triplettiä: 4,42 (C4-H2, 8,9-iso- meeri) ja 4,10 (C4-H2, 6,7-isomeeri), suhde 49:1.
Saatiin käsittelemällä 4,5-dimetyyli-2-aminobentsimidatsolia MA:11a etanolissa huoneen lämpötilassa.
Tarvittavat kaavan VIII mukaiset 2-aminobentsimidatsoli-lähtöaineet valmistettiin siten kuin esimerkissä 8 on kuvattu 5-asetyyli-2-aminobentsimidatsoli-2(IH)-onin valmistuksen yhteydessä lähtien sopivasta 2-nitroaniliinista:
Lähtöaine Renkaan A substituentti Saanto, Sp. °C
esimerkkiin % n:o 15 5-butyryyli 59 235-240 16 5-(p-klooribentsoyyli) 63 235-240 17 5,6-dikloori 55 259-262 18 4,5-dimetyyli 26 216-220
Esimerkki 19 7- ja 8-bentsoyyli-3/4-dihydro-3-metyylipyrimido/l,2-^bentslmidat-sol-2(1H)-onien l:l-seos 2-amino-5-bentsoyylibentsimidatsolia (2,37 g) ja metyyli-metakrylaattia (1,1 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen etanolissa (20 ml) 72 tuntia. Lisättiin uusi erä metyylimetakrylaat-tia (0,8 g), ja reaktioseosta kuumennettiin vielä 6 vrk. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, saostunut kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 7- ja 8-bentso-yyli-3,4-dihydro-3-metyylipyrimido^L ,2-§7bentsimidatsol-2(lH)-onien l:l-seosta (1,4 g), sp. 296-321°C.
24 6357?
Analyysi, laskettu kaavasta C-^gH^gN^O^ : C 70,8 H 4,9 N 13,8 %
Saatu: C 70,4 H 4,9 N 13,6 %.
NMR-spektrissä (TFA) oli kaksi yhtä vahvaa dublettia (C3-H): <=£ 4,84 ja 4,93.
Esimerkki 20 7- ja 8-bentsoyyli-3,4-dihydro-4-metyyllpyrimido/T,2-a7bentsimidat-sol-2(1H)-onien l:l-seos 2- amino-5-bentsoyylibentsimidatsolia (2,4 g) ja etyylikro-tonaattia (1,25 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen butan-l-olis-sa (20 ml) 4 vrk. Seos jäähdytettiin, siitä erottui kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin kiinteätä 7- ja 8-bentsoyyli-3,4-dihydro-4-metyylipyrimido^l,2-a7~ bentsimidatsol-2(lH)-onien 2:l-seosta (osoitettiin NMR-spektril- lä) (0,5 g). Haihduttamalla kiteytyksestä saadut emäliuokset saatiin 7- ja 8-bentsoyyli-3,4-dihydro-4-metyylipyrimido^l,2-^7-bentsimidatsol-2(lH)-onien l:l-seosta (1,35 g), sp. 250-270°C. Analyysi, laskettu kaavasta C,0H,cN-0o: lo 1o o l C 70,8 H 4,9 N 13,8 %
Saatu: C 71,0 H 5,2 N 13,9 % NMR-spektrissä oli kaksi yhtä vahvaa dublettia (C4-CH3): ,$1,25 1,31‘ Esimerkki 21 8- b_entsoyyll-3,4-dihydropyrimidoZI, 2-£7bentslmldatsol-2 (1H) -oni 3- (2-amino-5-bentsoyylibentsimidatsol-l-yyli)-propioniha-pon (6,1 g) liuosta metanolissa (30 ml) käsiteltiin kyllästetyllä HCl-metanoliuoksella (30 ml). Seos sai seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sitten se haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen. Saadun liuoksen pH säädettiin 8,5:een natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella, sitten liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin me-tyyli-3-(2-amino-5-bentsoyylibentsimidatsol-l-yyli)propionaattia öljynä. Tämä öljy liuotettiin metanoliin (60 ml), ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Saostunut kiinteä aine erotettiin, pestiin peräkkäin metanolilla, asetonilla ja sitten eetterillä, jolloin saatiin 8-bentsoyyli-3,4-dihydropyrimido^l,2-^7-bentsimidatsol-2(lh)-onia (3,4 g), sp. 323-330°C.
Analyysi, laskettu kaavasta C^yH-^N^O^ : C 70,1 H 4,5 N 14,4 %
Saatu: C 69,9 H 4,4 N 14,0 %.
63577 25 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 4-kloori-3-nitrobentsofenonia (10 g) lisättiin 3-aminopro-pionihapon (/0 -alaniini) (10,1 g) ja natriumvetykarbonaatin (9,6 g) seokseen 2-metoksietanolissa (100 ml), ja seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 9 tuntia. Seos jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen (250 ml), pH säädettiin 3:een väkevällä kloorivety-hapolla. Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja ilma-kuivattiin, jolloin saatiin 3-(4-bentsoyyli-2-nitroanilino)pro-pionihappoa (12,1 g), sp. 170-175°C.
Tämä happo (10 g) liuotettiin etanoliin (100 ml) ja hydrat-tiin 10 %:isen (w/w) Pd-hiilen (0,6 g) läsnäollessa, kunnes vedyn sitoutuminen oli päättynyt. Sitten lisättiin vettä (100 ml) ja syaanibromidia (3,72 g). 16 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa seos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä (50 ml). Vesifaasi erotettiin tervamaisesta aineesta dekantoimalla, sen pH säädettiin 4:ään väkevällä ammoniakin vesiliuoksella, jolloin saatiin 3-(2-amino-5-bentsoyylibentsimidatsol-l-yyli)propionihap-poa (6,1 g), sp. 325-330°C.
Esimerkki 22 8-syaanl-3,4-dihydropyrimidoZl/2-a7bentsimidatsol-2(1H)-oni
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 21 saatiin 8-syaani-3 ,4-dihydropyrimido£l,2-a)bentsimidatsol-2 (lH)-onia kiinteänä aineena olennaisesti kvantitatiivisella saannolla, sp. ~>340°C.
Analyysi, laskettu kaavasta C^HgN^O: C 62,3 H 3,8 N 26,4 %
Saatu: C 61,8 H 3,7 N 26,0 %.
Valmistettiin lämmön avulla syklisoimalla 3-(5-syaani-2-aminobentsimidatsol-l-yyli)propionihapon metyyliesteri, joka oli valmistettu riittävän puhtaana öljymäisenä esteröimällä propioni-happo HCl-metanoliliuoksella.
Lähtöaine 3-(5-syaani-2-aminobentsimidatsol-l-yyli)-pro-pionihappo sp. >320°C, valmistettiin riittävän puhtaana samankaltaisella menetelmällä kuin analoginen lähtöaine esimerkissä 21 3-(4-syaani-2-nitroanilino)propionihaposta, sp. 200-205°C, joka taas valmistettiin saattamalla ^-alaniini reagoimaan 4-kloori-3-nitrobentsonitriilin kanssa.
26
Esimerkki 23 63577 7- ia 8-etyylitio-3y4-dlhyaropyrimido/l,2-a7bentsimidatsol-2(1H)-onien l:l-seos
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1 saatiin metyyliakrylaatista (2,8 g) ja 2-amino-5-etyylitiobentsimidatso-lista (6,3 g) 7- ja 8-etyylitio-3,4-dihydropyrimido£l,2-a^bentsimi-datsol-2(lH)-onien l:l-seosta (3,1 g), sp. 185-186°C. NMR-spektrissä oli kaksi samanvahvuista triplettiä (C4-H^): ^4,22 ja 4,23.
Lähtöaineena tarvittava bentsimidatsoli saatiin seuraavasti:
Kuivaan 2-metoksietanoliin (75 ml) lisättiin natrium (2,76 g), ja liuos jäähdytettiin 0-5°C:seen. Liuokseen lisättiin etaanitiolia (8,72 g) 2-metoksietanolissa (10 ml) 5 minuutin kuluessa, ja saatua liuosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 10 minuuttia, sitten liuos lisättiin annoksittain 10 minuutin kuluessa 5-kloori-2-nitroasetanili-din (21,5 g) liuokseen kiehuvassa 2-metoksietanolissa (150 ml).
3 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin 10°C:seen. Kiinteä sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 5-etyylitio-2-nitroaniliinia (16,4 g), sp. 75-76°C.
5-etyylitio-2-nitroaniliinin (8,2 g) liuosta etanolissa (100 ml) hydrattiin 10 %:isen Pd-hiilen (0,8 g) läsnäollessa. Seokseen lisättiin vettä (75 ml) ja sitten lisättiin typpikehässä 10 minuutin kuluessa syaanibromidia (8,7 g). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 vrk, sitten se suodatettiin ja suodos haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Lisättiin vettä (75 ml) ja sitten 10 %:ista (w/w) natriumkarbonaattiliuosta pH:n säätämiseksi 8:aan. Saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä, ilmakuivattiin, ja s^tä trituroitiin asetonissa, jolloin saatiin 2-amino-5-etyylitio-bentsimidatsolia (6,3 g), jonka IR-spektrissä oli tyypilliset absorptioalueet 3440 , 3360 , 1660 , 1645 ja 1560 cm’1.
Esimerkki 24 7- ja 8-etyylisulfinyyll-3,4-dlhydropyrlmido/JU 2-a7bentslmidatsol-
2- (1H) -onl-hemlhydraattlen 1; 1-seos t jT
7- ja 8-etyylitio-3,4-dihydropyrimido^l,2-^?bentsimidatsol-2(lH)-onien l:l-seoksen (1,23 g) liuokseen metanolissa (150 ml) lisättiin m-klooriperbentsoehappoa (1,03 g) 0-5°C:ssa. 30 minuutin kuluttua seos haihdutettiin pienempään tilavuuteen. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin metanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 7- ja 8-etyylisulfinyyli-3 ,4-dihydropyrimido^l,2-^bentsimidatsol-2(lh)-oni-hemihydraatien l:l-seosta (0,95 g), sp. 226-230°C.
Analyysi, laskettu kaavasta ci2H13^3^°2‘ H2°: C 52,y H 5,1 N 15,4 %
Saatu: C 53,2 H 5,0 N 15,4%.
27 63577 NMR (TFA): 1,38 (t, 3 protonia, CH^), 3,38 (kompleksi, 4 protonia, CH-H2 ja CHjSO), 4,71 (t, 2 protonia, C4-H2 (7-isomeeri), 4,80 /7, 2 protonia, C4-H2 (8-isomeeri), 7,90 (kompleksi, 2 aromaattista protoni^, 8,3 (s, 1 aromaattinen protoni).
Esimerkki 25 7,9- ja 6,8-dimetyyli-3,4-dihydropyrlmidoZl,2-j[7bentsimidatsol-2-(lH)-onien 9;l-seos 2-amino-4,6-diraetyylibentsimidatsolia (2,6 g) ja metyyliak-rylaattia (1,5 g) sekoitettiin etanolissa (25 ml) 25°C:ssa 5 vrk. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etanolilla,asetonilla, jolloin saatiin 7,9- ja 6,8-dimetyyli-3,4-dihydropyrimido-/1,2-a7bentsimidatsol-2(1H)-onien 9:l-seosta (2,1 g), sp. 326-332°C. Analyysi, laskettu kaavasta ci2H13N30: C 67,0 H 6,0 N 19,5 % %
Saatu: C 66,7 H 6,1 N 19,5 % NMR-spektrissä oli 2 triplettiä (C4-H2): 4,01 (7,9-isomeeri) ja 4,32 (6,8-isomeeri) suhteessa 9:1.
Esimerkki 26 7.8- dimetoksl-3,4-dihydropyrimido/J,2-a/bentsimldatsol-2(1H)-onl 2-amino-5,6-dimetoksibentsimidatsolin (12,2 g) liuokseen me-tanolissa (70 ml) lisättiin metyyliakrylaattia (6,1 g) ja seosta sekoitettiin 90 tuntia. Kiteinen sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla ja sitten eetterillä, jolloin saatiin 7,8-dimetoksi-3,4-di-hydropyrimido/1,2-a[7bentsimidatsol-2 (1H)-onia (10,3 g), sp. 264-265°C.
Analyysi, laskettu kaavasta C^2H13N3°3! C 58,3 H 5,3 N 17,0 %
Saatu: C 58,0 H 5,2 N 16,8 % NMR: 2,82 (t, 2 protonia, C3-H2), 3,72(s, 3 protonia, CH^O), 3,86 (s, 3 protonia, CH^O), 4,15 (t, protonia C4-H2), 7,00 (s, 1 protoni, C6-H), 7,04 (s, 1 protoni), C9-H).
Esimerkki 27 7.9- ja 6,8-dlmetyyli-3,4-dihydropyrimido/I,2-a7bentsimidatsol-2(1H)-onien seos 2-amino-4,6-dimetyylibentsimidatsolla (9,3 g) ja metyyliakrylaattia (5,3 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen metanolissa (70 ml) 4 tuntia. Kiteinen sakka suodatettiin kuumasta liuoksesta ja pestiin metanolilla, jolloin saatiin 7,9- ja 6,8-dimetyyli-3,4-dihydropyrimi-do71,2-a/bentsimidatsol-2(1H)-onien seosta (2,4 g) , sp. 325-327°C.
28 635 7 7 joka sisälsi 98 % 7,9-isoroeeria, kuten NMR-spektrillä vertaamalla C4-H2 triplettejä kohdissa 4,01 (7,9-isomeeri) ja 4,32 (6,8-iso-meeri) voitiin osoittaa.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-dihydro-pyrimido/l,2-a/bentsimidatsol-2(lH)-onien valmistamiseksi, joilla on kaava A9 ίώχ· TAA R2 jossa R~ ja R, ovat samoja tai erilaisia ja ovat vetyatomeja tai z J 6.9 C. .-alkyyliryhmiä: A ja A ovat samoja tai erilaisia ja ovat vety- J. —3 η g atomeja tai C1_4~alkyyliryhmiä ja A ja A ovat samoja tai erilaisia ja ovat vety- täi halogeeniatomeja, C1_4~alkyyli-, Cj^-alkoksi-, C1-4-alkyylitio-, C^-alkyylisulfinyyli-, syaani-,C2_4-alkanoyyli-, 1-(hydroksi)-C^_4-alkyyli-, bentsoyyli- tai halogeenibentsoyyliryh-miä tai ne muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän, sillä edellytyksellä, että symboleista A®, A^, A® ja A9 yksi tai kaksi merkitsee muuta kuin vetyä ja että jonkin niistä ollessa halogeeni, C, .-alkyy- £*·"* 7 Q li- tai C^_4-alkoksiryhmä, jäljellä olevista symboleista A ,A , A ja A9 ei yksikään merkitse vetyä, tunnettu siitä, että (a) 2-aminobentsimidatsoli, jolla on kaava A9 a8 X "Ύιΐ—Ni 7. il II m A NH„ L H A6 saatetaan reagoimaan etyleenityydyttymättömän happojohdannaisen kanssa, jolla on kaava R3-CH=CR2-CO-Z IV jossa Z on halogeeni tai _4-alkoksi, tai 30 63577 (b) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava A9 A yH—n A? r3^X^'C0.q 2 jossa Q on hydroksi tai _l4~alkoksi, tai (c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa yksi symboleista A7 ja A° on 1-(hydroksi)- C,_4-alkyyli, pelkistetään sellainen kaavan I mukainen Χ 4 7 8 yhdiste, jossa yksi symboleista A ja A on C-^-alkanoyyli, tai (d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistami 7 8 seksi, jossa yksi symboleista A ja A on C^^-alkyyli sulfinyyli, hapetetaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa
7 Q 7 yksi symboleista A ja A on C,_.-alkyylitio, jolloin R", o c 7 Q Q r , R , A , A ja A merkitsevät samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-asetyyli-, 8-asetyyli-, 7-bentsoyyli-, 7-syaani-, 8-syaani-, 7,8-di-isopropok-si- tai 7,8-metyleenidioksi-3,4-dihydropyrimido/l,2-a/bentsimidat-sol-2(lH)-onin tai 7-bentsoyyli- tai S-bentsoyyli-4-metyyli-3,4-dihydropyrimido/l,2-aybentsimidatsol-2(lH)-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan 8L Αχ-1 VI11 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan etyleenityydyttymät-tömän happojohdannaisen kanssa, jolla on kaava R3-CH=CR2.CO.Z IV tai 63577 31 (b) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava Nh2 VIb R3^/0·'3 R2 . 2 3. jossa R on vety, R on vety tai, kun bentseenirenkaassa A on 7- .
. 3 tai 8-asemassa bentsoyyliryhmä, niin R on vety tai metyyli, Z on halogeeni tai C1 _4~alkoksi, Q on hydroksi tai ^-alkoksi, ja bentseenirenkaan A 7- tai 8-asemassa on asetyyli-, bentsoyyli tai syaaniryhmä tai 7- ja 8-asemissa on kaksi isopropoksiryhmää tai metyleenidioksiryhmä. 32 6 3 5 7 7 Patentkray:
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5142676 | 1976-12-09 | ||
| GB51426/76A GB1585965A (en) | 1976-12-09 | 1976-12-09 | 3,4-dihydropyrimido (1,2 - )benzimidazol - 2(1h) - ones |
| GB3334177 | 1977-08-09 | ||
| GB3334177 | 1977-08-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773724A7 FI773724A7 (fi) | 1978-06-10 |
| FI63577B FI63577B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63577C true FI63577C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=26261828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773724A FI63577C (fi) | 1976-12-09 | 1977-12-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydropyrimido(1,2-a)bentsimidatsol-2(1h)-on-derivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4167569A (fi) |
| JP (1) | JPS5390296A (fi) |
| AT (1) | AT359068B (fi) |
| AU (1) | AU514427B2 (fi) |
| CA (1) | CA1086727A (fi) |
| CH (1) | CH633291A5 (fi) |
| CS (1) | CS199696B2 (fi) |
| DD (1) | DD133330A5 (fi) |
| DE (1) | DE2754930A1 (fi) |
| ES (1) | ES464862A1 (fi) |
| FI (1) | FI63577C (fi) |
| FR (1) | FR2373543A1 (fi) |
| GR (1) | GR65298B (fi) |
| HU (1) | HU176540B (fi) |
| IE (1) | IE45924B1 (fi) |
| IL (1) | IL53507A (fi) |
| IT (1) | IT1143729B (fi) |
| NL (1) | NL7713658A (fi) |
| NO (1) | NO774216L (fi) |
| NZ (1) | NZ185823A (fi) |
| PL (1) | PL107142B1 (fi) |
| SE (1) | SE435385B (fi) |
| SU (1) | SU843751A3 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1157858A (en) | 1979-12-03 | 1983-11-29 | Ikuo Ueda | Quinazoline derivatives |
| IE51802B1 (en) * | 1979-12-03 | 1987-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3208218A1 (de) * | 1982-03-06 | 1983-09-08 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Isoindolinfarbstoffe und deren verwendung |
| RU2394824C1 (ru) * | 2008-12-25 | 2010-07-20 | Государственное научное учреждение Северо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт Российской академии сельскохозяйственных наук | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО [1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| KR102155559B1 (ko) | 2012-06-27 | 2020-09-15 | 4에스체 악티엔게젤샤프트 | 암, 자가면역성 염증 및 중추신경계 장애를 치료하기 위한 비플루오로디옥살란-아미노-벤즈이미다졸 키나제 억제제 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3468888A (en) * | 1967-04-11 | 1969-09-23 | Smithkline Corp | 2-substituted pyrimido(1,2-a) benzimidazoles |
| US3988340A (en) * | 1975-01-23 | 1976-10-26 | Bristol-Myers Company | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US4072679A (en) * | 1976-06-15 | 1978-02-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,4- AND 4,10-DIHYDRO-4-OXO-PYRIMIDO (1,2-A)-benzimidazole-3-carboxylic acids, esters and amides |
-
1977
- 1977-11-23 US US05/855,003 patent/US4167569A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-28 IE IE2408/77A patent/IE45924B1/en unknown
- 1977-11-29 CA CA291,976A patent/CA1086727A/en not_active Expired
- 1977-11-30 NZ NZ185823A patent/NZ185823A/xx unknown
- 1977-12-01 IL IL53507A patent/IL53507A/xx unknown
- 1977-12-01 AU AU31121/77A patent/AU514427B2/en not_active Expired
- 1977-12-05 HU HU77IE816A patent/HU176540B/hu unknown
- 1977-12-07 ES ES464862A patent/ES464862A1/es not_active Expired
- 1977-12-07 DD DD7700202450A patent/DD133330A5/xx unknown
- 1977-12-07 GR GR54931A patent/GR65298B/el unknown
- 1977-12-08 CH CH1507777A patent/CH633291A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-08 PL PL1977202753A patent/PL107142B1/pl unknown
- 1977-12-08 FR FR7737011A patent/FR2373543A1/fr active Granted
- 1977-12-08 NO NO774216A patent/NO774216L/no unknown
- 1977-12-08 SE SE7713958A patent/SE435385B/sv unknown
- 1977-12-09 CS CS778270A patent/CS199696B2/cs unknown
- 1977-12-09 FI FI773724A patent/FI63577C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 AT AT883677A patent/AT359068B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 NL NL7713658A patent/NL7713658A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-09 IT IT30558/77A patent/IT1143729B/it active
- 1977-12-09 SU SU772552626A patent/SU843751A3/ru active
- 1977-12-09 DE DE19772754930 patent/DE2754930A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-09 JP JP14866977A patent/JPS5390296A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL53507A0 (en) | 1978-03-10 |
| AU514427B2 (en) | 1981-02-12 |
| FI63577B (fi) | 1983-03-31 |
| DE2754930A1 (de) | 1978-06-15 |
| HU176540B (en) | 1981-03-28 |
| AU3112177A (en) | 1979-06-07 |
| ES464862A1 (es) | 1979-01-01 |
| IE45924B1 (en) | 1982-12-29 |
| IE45924L (en) | 1978-06-09 |
| DD133330A5 (de) | 1978-12-27 |
| SE7713958L (sv) | 1978-06-10 |
| PL107142B1 (pl) | 1980-01-31 |
| AT359068B (de) | 1980-10-27 |
| JPS5390296A (en) | 1978-08-08 |
| SE435385B (sv) | 1984-09-24 |
| ATA883677A (de) | 1980-03-15 |
| IL53507A (en) | 1981-07-31 |
| IT1143729B (it) | 1986-10-22 |
| FR2373543A1 (fr) | 1978-07-07 |
| CH633291A5 (de) | 1982-11-30 |
| CA1086727A (en) | 1980-09-30 |
| CS199696B2 (en) | 1980-07-31 |
| NL7713658A (nl) | 1978-06-13 |
| US4167569A (en) | 1979-09-11 |
| FI773724A7 (fi) | 1978-06-10 |
| FR2373543B1 (fi) | 1980-05-16 |
| PL202753A1 (pl) | 1978-10-09 |
| NZ185823A (en) | 1980-08-26 |
| NO774216L (no) | 1978-06-12 |
| GR65298B (en) | 1980-08-01 |
| SU843751A3 (ru) | 1981-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU778735B2 (en) | Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors | |
| KR940000828B1 (ko) | 항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법 | |
| PT760819E (pt) | Derivado dicarbonilicos triciclicos | |
| CA3176493A1 (en) | Cbp/ep300 inhibitor and use thereof | |
| CN101648962B (zh) | 以均三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用 | |
| HU218950B (hu) | Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| CS277446B6 (en) | Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| WO1996028429A1 (en) | 6-SUBSTITUTED PYRAZOLO [3,4-d] PYRIMIDIN-4-ONES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF | |
| CA2344828A1 (en) | ¬1,2,4|triazolo¬1,5-c|pyrimidine derivatives | |
| DK164704B (da) | 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne | |
| SK33995A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| JPH0725762B2 (ja) | 三環式化合物 | |
| NL8701071A (nl) | Chinolinecarboxylzuurderivaten. | |
| Peter | Adenine isosteres with bridgehead nitrogen. Part 1. Two independent syntheses of the [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a][1, 3, 5] triazine ring system leading to a range of substituents in the 2, 5 and 7 positions | |
| JPH0687859A (ja) | 新規ベンズイミダゾール化合物 | |
| FI63577C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydropyrimido(1,2-a)bentsimidatsol-2(1h)-on-derivat | |
| CA2483496A1 (en) | Inhibitors of checkpoint kinases (wee1 and chk1) | |
| Titova et al. | 4-(Het) aryl-4, 7-dihydroazolopyrimidines and Their Tuberculostatic Activity | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| Kamble et al. | Synthesis, spectral characterization and antihaemostatic activity of 1, 2, 4-triazoles incorporating 1, 2, 4-triazine rings | |
| US4495187A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| CS203184B2 (en) | Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones | |
| US4547501A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| US5173492A (en) | s-Triazolo(3,4-I)purine derivatives | |
| FI74011C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,2,4/triazolo/4,3-a/kinoxalin-4-aminderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED |