JPH0725762B2 - 三環式化合物 - Google Patents

三環式化合物

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JPH0725762B2
JPH0725762B2 JP63316555A JP31655588A JPH0725762B2 JP H0725762 B2 JPH0725762 B2 JP H0725762B2 JP 63316555 A JP63316555 A JP 63316555A JP 31655588 A JP31655588 A JP 31655588A JP H0725762 B2 JPH0725762 B2 JP H0725762B2
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アーミン・ウオルサー
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エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 式中、Ｘは−CH＝CH−またはＳであり； R1は低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロ
メチルであり； R2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
または低級アルカノイルオキシであり； R3及びR4は独立に、水素、塩素、フツ素、低級アルキル
または低級アルコキシであり； R5は式R6−（CH2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−またはR7−Ｏ−（CH2）
ｍ−Ｃ≡Ｃ−であり； R6及びR7はアリールまたは複素環式基であり;nは整数０
〜２であり;mは整数１〜２であり、そしてｓは整数０〜
１であり；条件として、ｓが１である場合にはR2はヒド
ロキシ、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシ
であることができず;nが０である場合には、R6は炭素対
炭素結合を介して結合していなければならず、そしてR7
は常に炭素対酸素結合を介して結合するものとする、 の化合物、そして少なくとも１個の不斉中心が存在する
場合には、そのエナンチオマー及びラセミ体、並びにそ
の製薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。
式Ｉの化合物は血小板活性化因子（PAF）拮抗薬として
の活性を示し、従つて、過剰な血小板活性化因子に特徴
づけられる病状において、或いは心臓脈管障害、肺動脈
疾患、免疫学的障害、炎症病、皮ふ科的障害、シヨツク
または移植組織拒否の予防及び処置に対して有用であ
る。
本明細書に用いた如き「低級アルキル」なる用語は炭素
原子１〜７個、好ましくは１〜４個を含む直鎖状または
分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ネオペ
ンチル、ペンチル、ヘプチル、等を表わす。「低級アル
コキシ」なる用語はアルキル基が上に述べた如きもので
あるアルキルエーテル基、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ペントキシ等を表わす。
「アリール」なる用語は好ましくはフエニルまたはナフ
チル或いは塩素、フツ素、低級アルキルまたは低級アル
コキシで一、二または三置換されたフエニまたはナフチ
ルを表わす。
「複素環式基」なる用語は、窒素、酸素及び硫黄から選
ばれる１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式の
５−、６−または７−員の複素環式基或いは二または三
環式の複素環式基を表わし、該基は低級アルキル、低級
アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、塩素またはフツ素で
置換、好ましくは一または二置換されていてもよい。複
素環式は炭素原子の１個またはそれ以上が独立に、酸
素、窒素または硫黄で置換される炭素環式部分を示すこ
とと理解されたい。
単環式の５−または６−員の芳香族複素環式基の例はピ
リジニル、イミダゾリニル、チエニル、２−クロロチエ
ニル、フリル、ピリミジニル、オキサゾリニル等であ
る。
単環式の５−、６−または７−員の非芳香族複素環式基
の例は 等である。
二環式の複素環式基の例は （ａ） 5,5−環系： 等； （ｂ） 6,5−環系； 等； （ｃ） 6,6−環系： 等；及び （ｄ） 6,7−環系； 等である。
三環式複素環式基の例は5,5,6−、5,6,6−、6,6,6−及
び6,6,7−環系： 等である。
本明細書に用いた命名法及び構造式から明らかなよう
に、構造式表示 であり、そして である。
式Ｉの化合物の好ましい群は、R1がメチルまたはエチル
であり;R2が水素であり;R3がフツ素または塩素であり;R
4が水素であり;sが０であり、そしてＸ及びR5は、ｎが
１または２である場合を除いて、すでに述べた如きもの
である化合物である。
式Ｉの化合物の更に好ましい群は、R1がメチルであり、
R2が水素であり、R3がフエニル部分の２−位置における
フツ素または塩素であり、R4が水素であり、ｓが０であ
り、R5がR6−（CH2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−またはR7−Ｏ−（C
H2）ｍ−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍ及びｎが１であり、R6が二
または三環式の複素環式基であり、そしてR7がアリール
である化合物である。
式Ｉの化合物の最も好ましい群は、ＸがＳであり、R1が
メチルであり、R2が水素であり、R3がフエニル部分の２
−位置における水素であり、R4が水素であり、ｓが０で
あり、R5がR6−（CH2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−であり、ｎが11で
あり、そしてR6が である化合物である。
本発明の最も好ましい化合物は次のものである： ５−｛３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル｝−フェナントリジン−６（5H）−オン； ４−（２−クロロフェニル）−２−［３−（1,2,3,4−
テトラヒドロ−9H−カルバゾル−９−イル）−１−プロ
ピニル］−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,
4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン； １−｛３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル｝−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノリノン； ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1H−ベンズ［de］イソキノリン−1,3（2H）−ジ
オン； １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−ベンズ［cd］−インドール−２（1H）−オン；及
び ４−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−2H−1,4−ベンズオキサジン−３（4H）−オン。
本発明の他の好ましい化合物は次のものである： １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1H−インドール−2,3−ジオン； １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン； ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2
H）−オン； ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1,2−ベンズイソチアゾール−３（2H）−オン1,1
−ジオキシド； ４−（２−クロロフェニル）−２−［３−（1H−インド
ール−１−イル）−１−プロピニル］−９−メチル−6H
−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ジアゼピン； ２−［３−（1H−ベンズイミダゾール−１−イル）−１
−プロピニル］−４−（２−クロロフェニル）−９−メ
チル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,
3−ａ］［1,4］ジアゼピン； ２−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ）［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−1H−イ
ソインドール−1,3（2H）−ジオン及び ４−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−2H−1,
4−ベンゾキサジン−３（4H）−オン。
本発明の式Ｉの典型的な化合物は次のものである： ２−［３−（1H−ベンズトリアゾル−１−ル）−１−プ
ロピニル］−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン； ４−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］−２
−プロピニル］ベンゾジゼピン−８−イル］−2H−1,4
−ベンゾチアジン−３（4H）−オン； ２−［３−［（１−エチル−６−（クロロフェニル）−
4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−1H−イソイ
ンドール−1,3（2H）−ジオン； ２−［３−［６−（２−クロロフェニル）−１−メチル
−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−８−イル］−２−プロピニルル］−1H−イ
ソインドール−1,3（2H）−ジオン； ２−［３−［６−（２−クロロフェニル）−１−メチル
−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾ
チアゼピン−９−イル］−２−プロピニル］−1H−ベン
ズ［de］イソキノリン］−1,3（2H）−ジオン； ２−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニルル］−1H−
ベンズ［de］イソキノリン−1,3（2H）−ジオン； ３−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾチアゼピン−８−イル］−２−プロピニルル］−４
（3H）−キナゾリン； ３−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾチアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−２−メ
チル−４（3H）−キナゾリノン； ２−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−2,3−
ジヒドロ−1H−イソインドール−１−オン； ラセミ−２−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−
１−メチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］
−2,3−ジヒドロ−３−メトキシ−1H−イソインドール
−１−オン； ２−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−1,2,4
−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オン； ２−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−1,2−
ベンズイソチアゾール３（2H）−オン1,1−ジオキシ
ド； ２−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−テトラ
ヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ｃ］イミダゾール−1,3−
（2H）−ジオン； １−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−1,3−
ジヒドロ−2H−インドール−２−オン； ２−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−3a,4,
7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3（2H）
−ジオン； １−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−3,4−
ジヒドロ−４−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
2,5−ジオン； １−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−3,7−
ジヒドロ−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,6−ジオン； ２−［４−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−３−ブチニル］−1H−イソ
インドール−1,3−（2H）−ジオン； ８−［３−（1H−ベンズイミダゾル−１−イル）−１−
プロピニル］−６−（２−クロロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン； ８−［３−（1H−ベンズイミダゾル−１−イル）−１−
プロピニル］−６−（２−フルオロフェニル）−１−メ
チル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベ
ンゾジアゼピン； ６−（２−フルオロフェニル）−８−［３−（1H−イン
ドル−１−イル）−１−プロピニル］−１−メチル−4H
−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジア
ゼピン； ６−（２−クロロフェニル）−８−［３−（1H−インド
ル−１−イル）−１−プロピニル］−１−メチル−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン； ６−（２−フルオロフェニル）−８−［３−（1H−イン
ドール−１−イル）−１−プロピニル］−１−メチル−
4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン； ３−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−2,3−
ジヒドロ−1,3−ベンズオキサゾル−２−オン； ３−［３−［６−（２−クロロフェニル）−１−メチル
−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−2,3−ジ
ヒドロ−1,3−ベンズオキサゾル−２−オン； １−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−1,3−ジヒドロ−３−メチ
ル−ベンズイミダゾル−２（2H）−オン； ３−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンズオキサゾル−２−オ
ン； １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1,3−ジヒドロ−３−メチル−ベンズイミダゾル
−２（2H）−オン； ４−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン； ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1H−イソインドール−1,3−（2H）−ジオン； ３−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−４（3H）−キナ
ゾリノン； ３−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1,3−ジヒドロ−１−メチルキナゾリン−2,4−ジ
オン； １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1,3−ジヒドロ−３−メチルキナゾリン−2,4（2
H,4H）−ジオン； ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−１−オ
ン； ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−テトラヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ｃ］イミダゾ
ール−1,3−（2H）−ジオン； ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール
−1,3（2H）−ジオン； １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−3,4−ジヒドロ−４−メチル−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−2,5−ジオン； ２−［４−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−３−ブチニル］−1H−イソインドール−1,3（2
H）−ジオン； １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−２（1H）−キノリン； １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノリノン； １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−４−メチル−２（1H）−キナゾリノン； １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンズオキサジン−２
−オン； １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−3,4−ジヒドロ−３−メチル−２（1H）−キナゾ
リノン； １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−3,7−ジヒドロ−3,7−ジメチル−1H−プリン−2,
6−ジオン； ７−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1,3−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,
6−ジオン； ５−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−ジベンズ［b,e］−アゼピン−6,11（5H）−ジオ
ン； ２−［３−（9H−カルバゾル−９−イル）−１−プロピ
ニル］−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−6H
−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ジアゼピン； ６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−８−（３−
フェノキシ−１−プロピニル）−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン； ６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−８−［３−
（１−ナフチルオキシ）−１−プロピニル）−4H−［1,
2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピ
ン； ６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−８−［３−
（３−ピリジニルオキシ）−１−プロピニル）−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン； ６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−８−［３
−（２−ピリミジルオキシ）−１−プロピニル）−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン； ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３−
フエノキシ−１−プロピニルル）−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ン； ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−
（３−ピリジルオキシ−１−プロピニル）−6H−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピン； ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−
（２−ピリミジルオキシ）−１−プロピニル］−6H−チ
エノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,
4］ジアゼピン； ６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−８−［３
−（８−キノリニルオキシ）−１−プロピニル］−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン； ６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−８−（２−
チエニルエチニル）−4H−トリアゾロ［4,3−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピン； ６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−８−（２
−ピリミジニル）エチニル−4H−トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン； ６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−８−（２
−ピリジルエチニル）−4H−トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピン； ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２−
チエニルエチニル）−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］
トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジゼピン；及び ４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−（１−
ナフチルエチニル）−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］
トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン。
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩
は、本発明に従つて、 ａ）一般式 式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びｓは上に定義したとおり
であり、そしてＹはブロモまたはヨードである、 の化合物を一般式 R6−（CH2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ（III a）たは R7−Ｏ−（CH2）ｍ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ（III b） 式中、R6、R7、ｎ及びｍは上に定義したとおりである、 の化合物と反応させるか、 ｂ）一般式 式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びｓは上に定義したとおり
である。
の化合物を一般式 R6−Ｙ 式中、R6及びＹは上に定義したとおりである、 の化合物と反応させるか、 ｃ）ｓが１であり、そしてR5が塩基性窒素原子を含む部
分以外のものである式Ｉの化合物を製造するために、ｓ
が０であり、そしてR5が塩基性窒素原子を含む部分以外
のものである式Ｉの化合物をパーオキシ酸と反応させる
か、 ｄ）ｓが０であり、そしてR2が低級アルカノイルオキシ
である式Ｉの化合物を製造するために、ｓが１であり、
そしてR2が水素である式Ｉの化合物を無水低級アルカン
酸と反応させるか、或いは ｅ）R2がヒドロキシである式Ｉの化合物を製造するため
に、R2が低級アルカノイルオキシである式Ｉの化合物を
加水分解し、そして ｆ）必要に応じて、得られる一般式Ｉの化合物を製薬学
的に許容し得る酸付加塩に転化する ことによつて製造することができる。
更に詳細には、式Ｉの化合物を下記の反応式Ｉ及びIIに
おける如くして製造することができる。
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ｘ及びｓは上記の
とおりであり、そしてＹはブロモまたはヨードである。
反応式Ｉにおいて、方法ａ）に従い、Ｙがブロモまたは
ヨードである式IIのトリアゾロチエノ−またはトリアゾ
ロベンゾジアゼピンを、当該分野において公知の方法に
従つて遷移金属触媒を用いて式III aまたはIII bの末端
アセチレンと反応させ、対応する式Ｉの化合物を生成さ
せる。
構造式IIのブロモまたは好ましくはヨード化合物と式II
I aまたはIII bのアセチレンとの反応は不活性溶媒中
で、パラジウム触媒、例えばビス（トリフエニルホスフ
イン）パラジウムクロライドまたはジアセテートの存在
下において、随時触媒量のヨウ化第一銅及び過剰量のプ
ロトン受容体、例えばトリエチルアミンの存在下におい
て、式IIにおけるＹ及びＸの性質に応じて、室温乃至約
100℃の温度範囲で行われ、好ましい溶媒はアセトニト
リル、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドで
ある。
また必要に応じて、方法ｃ）に従つて、ｓが０であり、
そしてR5が塩基性窒素原子を含む部分以外のものである
式Ｉの化合物を、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、酢酸等中にて約０乃至80℃の温度範囲でパ
ーオキシ酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等で
処理して、対応するＮ−オキシドに転化することができ
る。
加えて、方法ｄ）に従つて、またR2が低級アルカノイル
オキシである式Ｉの化合物は、対応するＮ−オキシドを
公知の方法によつて、例えば随時ピリジンの存在下にお
いて約50乃至100℃の温度範囲で、無水低級アルカン
酸、例えば無水酢酸で処理することによつて製造するこ
ともできる。
また方法ｅ）に従つて、R2がヒドロキシである式Ｉの化
合物はR2が低級アルカノイルオキシである式Ｉの対応す
る化合物の加水分解によつて製造することもできる。
生ずる式Ｉの生成物を普通の方法、例えばクロマトグラ
フイーまたは結晶化によつて単離することができる。
式IIの出発物質は公知の化合物であるか、或いは公知の
方法と同様にして製造することができる。このことはま
た式III a及びIII bのアセチレン化合物にも適用用され
る。ｎが１である式III aのアセチレンは公知の方法に
従つて、対応する複素環式系をプロパルギルブロマイド
でアルキル化することによつて有利に製造される。ｎが
２である式III aの化合物は対応する複素環式環系を例
えば４−トシルオキシ−１−ブチンでアルキル化するこ
とによつて同様に製造することができる。
式Ｉ及び／または式IIの化合物が不斉炭素をもつ場合、
出発物質としてラセミ混合物の代りにエナンチオマーを
用いることが有利であることに注意する。
式中、R1、R2、R3、R4、R6、Ｙ、及びｓはすでに述べた
とおりである。
反応式IIにおいて、ｎが０である式Ｉの化合物をまた示
した如くして製造することができる。Ｙがブロモまたは
ヨードである式IIの化合物をパラジウム触媒によつてト
リメチルシリルアセチレンとカツプリングさせ、対応す
る式IVの生成物を生成させる。反応パラメータは本質的
に反応式Ｉに対して上に述べたものと同一である。更に
詳細には、式IVの化合物をアルカリ水溶液で処理した脱
シリル化し、対応する式Ｖのエチニル化合物を生成させ
る。式IVの化合物の式Ｖの化合物への転化は加水分解に
よつて、好ましくは酸素を排除しながら、水混和性溶
媒、例えばアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等中の水酸化アルカリ水溶液で処理することによつて
行われる。反応を行う温度は臨界的ではないが、しか
し、約０乃至100℃の温度範囲が好ましい。方法ｂ）に
従つて、生ずる式Ｖの化合物を、Ｙがブロモまたはヨー
ドであり、そしてR6がアリールまたは複素環式基である
アリールまたはヘテロアリールハライドR6Yによる他の
パラジウム触媒されたカツプリングに付す。
生ずる式I aの化合物を公知の方法、例えば結晶または
クロマトグラフイーによつて単離することができる。
式Ｉの化合物は強無機酸または有機酸によつて酸付加塩
を生成することができる。かくして、本化合物は製薬学
的に許容し得る有機酸及び無機酸の双方、例えばハロゲ
ン化水素酸、例えば塩化水素酸、ヨウ化水素、他の鉱
酸、例えば硫酸、リン酸、過塩素酸等、アルキル及びモ
ノ−アリールスルホン酸、例えばエタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルルホン酸等によつて製
薬学的に許容し得る酸付加塩を生成する。式Ｉの化合物
の製薬学的に許容し得ぬ酸付加塩を普通の置換反応を介
して、かくして製薬学的に許容し得ぬアニオンを製薬学
的に許容し得るアニオンに換えるか；或いはまた製薬学
的に許容し得ぬ酸付加塩を中和し、次にかくして得られ
る遊離塩基を製薬学的に許容し得る酸付加塩を生成する
試薬と反応させることによつて、製薬学的に許容し得る
酸付加塩に転化することができる。
式Ｉの化合物は血小板活性化因子（PAF）拮抗薬として
の活性を示し、従つて、過剰な血小板活性化因子に特徴
づけられる病状において、或いは心臓脈管障害、肺動脈
疾患、免疫学的障害、炎症病、皮ふ科的障害、シヨツク
または移植組織拒否の予防及び処置に対して有用であ
る。
式Ｉの化合物の有用な活性を次の方法によつて立証する
ことができる； 結合の評価分析 ａ）評価分析 結合の評価分析を、シリコノール（Siliconol）AR200
［セルバ（Serva）］２部及びシリコーン・フルイツド
（Silicone Fluid）［アーサー・エイチ・ソーマ（Arth
ur H.Thoma）］１部の油混合物50μｌを含む400μｌポ
リエチレン製マイクロ遠心分離［ベツクマン（Beckma
n）］中で行った。この管に緩衝剤、標準試薬または同
族体（総容量150μｌ）を加えた。次に管に放射標識し
た3H−PAF（50μｌ）を加えた。イヌ血小板（２×107血
小板）50μｌの添加によつて反応を開始させた。管にふ
たをし、倒立して数時間混合し、室温で10分間培養し
た。血小板を培養混合物から、ベツクマン・マイクロフ
ユージ（Beckman Microfuge）Ｂ遠心機中で１分遠心分
離して分離した。マイクロフユージ管の尖端を切り取
り、尖端の血小板を50％メタノール［バーデイク・アン
ド・ジヤクソン（Burdick and Jackon）］200μｌによ
つて洗い出した。アクアゾル（Aquasol）（NEW,10ml）
を加え、試料中の放射能を、テクトラン（Techtran）テ
ープレコーダーに連結したLS8100ベツクマン液体シンチ
レーシヨン・カウンターを用いて測定した。データを社
内のコンピユー系で処理した。また放射能をアイソ−デ
ータ・マイクロプロセツサー（Iso−Data microprocess
or）に連結したスイアル・マーク（Searle Mark）III液
体シンチレーシヨン・カウンターを用いて測定した。そ
の結果を第Ｉ表及び第II表に示す。
ｂ）血小板の調製 血液を麻酔したまたは未麻酔のイヌから、抗凝固剤とし
てクエン酸ナトリウムを含む50mlのプラステイク製遠心
管中に捕集した（クエン酸塩１容量部／血液９容量
部）。赤血球を室温にて600rpm（100−125g）で15分間
遠心分離して除去した。上澄の血小板に富んだ血漿（PR
P）の標本を細胞計数のためにとつておき、残りを0.15M
クエン酸でpH6.5の酸性にした。血小板ペレツトは室温
にて2000rpm（1000g）10分間遠心分離した後に得られ
た。洗浄した血小板は、血小板ペレツトを1mM EDTAを
含むPBSで１回再循環させ、上記の如く遠心分離し、次
に血小板を0.1％ BSA−PBSに再懸濁させることによつ
て調製し。結合の評価分析に用いる血小板を２×107血
小板／分析管（４×108血小板/ml）に希釈した。血小板
計数をロイコ・セル−クライト（Royco Cell−Crit）92
1を用いて行った。
PAF誘発された気管支収縮評価分析 体重400〜500gの雄モルモツト［ハートレイ（Hartley）
系統］をウレタンで麻酔した（2g/k,i.p.）。各動物の
気管にカニユーレを挿入し、ハーバード小動物用ローデ
ント呼吸器（Harvard small animal rodent respirato
r）を用いて、モルモツトを呼吸させた（ストローク容
量3.0cc、40呼吸／分）。気管支圧を気管支に挿入した
カニユーレから記録し、スタスマ圧力伝達器（Statham
Pressure transducer）に連結した。
頚静脈に化合物を投与するためにカニユーレを挿入し
た。血小板活性因子（PAF）の静脈内注射の２分前に投
与したサクシニルコリン（1.2mg/kg,i.v.）によつて自
然呼吸を阻止した。プロプラノロールは気管支収縮剤の
応答を高めることが知られているために、プロプラノロ
ール（0.1mg/kg,i.v.）にチヤレンジさせる５分前に、
全の動物を前処置した。
静脈内試験に対して、モルモツトに0.1mg/kg静脈内の投
薬量でプロプラノロールによる１−分間前処置を与え
た。PAFによる静脈内チヤレンジ前に、試験化合物を１
−分間前処置によつて投与した。次に動物をPAFの１μg
/kg静脈内投薬量にチヤレンジさせ、気管支圧の変化を
測定した。
経口試験に対して、この方法には経口用摂取管を通して
投与する試験化合物による１−時間前処置期間が含まれ
る。プロプラノロールまたはサクシニルコリン及びPAF
を静脈内に投与し、気管支圧の変化を測定した。
PAFにチオレンジさせた後に見られるピーク気管支収縮
からサクシニルコリンの投与後に達成した定常状態のベ
ースラインを引き算することによつて、気管支圧の変化
を決定した。各試験化合物に対して平均値を計算し、対
照動脈の平均値と比較して、気管支圧収縮の％抑制を得
た。標準誤差を平均値の誤差として計算した。
得られた結果を次の第１表及第II表に示す。
１個またはそれ以上の不斉炭素が式Ｉの化合物に存在す
る場合、本明細書に用いた式Ｉにはラセミ体及びエナン
チオマーが含まれることを理解されたい。
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩を当該分
野においてよく知られた方法によって役与することがで
きる。かくして、式Ｉの化合物またはその塩を、経口
的、非経口的、肛門部、または吸入法、例えばエアロゾ
ル、微粉砕粉末もしくは噴霧溶液の形態において単独
で、或いは他の薬剤、例えば抗ヒスタミン剤、メデイエ
ーター放出阻害剤、メチルキサンチン、β−アゴニスト
または抗喘息ステロイド、例えばプレドニソン及びプレ
ドニソロンと共に投与することができる。経口投与に対
して、本化合物を例えばタルク、澱粉、ラクトースまた
は他の不活性成分、即ち製薬学的に許容し得る担体との
混合物として錠剤またはカプセル剤の形態で、或いは例
えば糖または他の甘味剤、風味剤、着色剤、シツクナー
及び他の普通の製薬学的賦形剤との混合物として水溶
液、懸濁液、エリキシルまたは水性アルコール溶液の形
態で投与することができる。非経口投与に対して、本化
合物を溶液または懸濁液において、例えばこの投与法に
対する普通の賦形剤及び担体を用いて水性または落花生
油溶液または懸濁液として投与することができる。エロ
ゾルとして投与するために、本化合物を適当な製薬学的
に許容し得る溶媒、例えばエチルアルコールまたは混和
性溶媒の組合せに溶解し、製薬学的に許容し得る噴射基
材と混合することができる。かかるエアロゾル組成物
を、加圧された組成物の放出に適するエアゾルバルブを
備えた加圧容器に充填して用いる。好ましくはエアロゾ
ルバルブは計量バルブである、即ち、エアロゾル組成物
のあらかじめ決められた有効投薬量を１回に放出するバ
ルブである。
本発明の実施において、投与する式Ｉの化合物またはそ
の塩の投与量及び投与回数は、投与する特定の式Ｉの化
合物またはその塩の効力及び活性の持続期間、投与径路
並びに症状の重さ、処置する哺乳動物の年齢等に依存す
るであろう。本発明の実施において考えられる式Ｉの化
合物またはその塩の経口投薬量は、１回にまたは分割し
た投薬量として、約0.5〜1000mg/日、好ましくは約0.5
〜10mgの範囲である。
更に、R2が水素以外のものである本発明の式Ｉの化合物
は不斉中心をもつために、該化合物は通常ラセミ混合物
として得られる。R6及びR7が複素環式基である場合、該
基はまた１個もしくはそれ以上の不斉中心をもつことが
でき、そして生ずるラセミ体、エナンチオマー及びジア
ステレオマーはまた本発明の一部を構成することを理解
されたい。かかるラセミ体の光学的活性な異性体への分
割は公知の方法によつて行うことができる。あるラセミ
混合物を共晶として沈澱させ、その後に分割することが
できる。しかしながら、化学的分割が好ましい。この方
法によつて、光学的活性分割剤を用いて、式Ｉの化合物
のラセミ混合物からジアステレオマを生ずる。生じたジ
アステレオマーを分別結晶またはクロマトグラフイーに
よつて分離し、対応する光学異性体に転化する。かくし
て、本発明には式Ｉの化合物のラセミ体並びにその光学
的活性異性体（エナンチオマー）が含まれる。
以下の実施例は本発明を更に説明するものである。特記
せぬ限り、全ての温度は℃である。
実施例１ ａ）1,3−ジヒドロ−（２−フルオロフエニル）−７−
ヨード−1,4−ベンゾジアゼピン−２（2H）−オン［フ
イールド（G.F.Field）及びステルンバツハ（L.H.Stern
bach）、スイス国特許第561,706号;1975年５月；及び同
第562,222号;1975年４月参照］31g（0.08モル）、五硫
化リン20g（0.09モル）、重炭酸ナトリウム20g及びジグ
リム300mlの混合物を攪拌し、80〜85℃に３時間加熱し
た。次に反応混合物を氷上に注ぎ、水で希釈した。30分
間攪拌した後、固体の黄色生成物を濾別し、水、２−プ
ロパノール及び少量のエーテルで洗浄した。これをロー
ト中で吸引乾燥し、更に真空下で乾燥し、1,3−ジヒド
ロ−５−（２−フルオロフエニル）−７−ヨード−1,4
−ベンゾジアゼピン−２（2H）−チオン26g（80％）が
残り、このものを下記の如くして更に転化した。純粋な
物質がテトラヒドロフラン／エタノールから再結晶させ
て得られ、このものは融点242〜244℃を有していた。
ｂ）ヒドラジン3mlを２−プロパノール40ml及びテトラ
ヒドロフラン100ml中の上記のチオン8gの懸濁液に加え
た。室温で15分間攪拌した後、反応混合物をシリカゲル
20g上で、溶離するためにテトラヒドロフランを用いて
濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルから結晶さ
せ、融点179〜181℃を有する５−（２−フルオロフエニ
ル）−２−ヒドラジノーヨード−3H−1,4−ベンゾジア
ゼピン6.7g（83％）を得た。
ｃ）上記のヒドラジノ化合物4g、オルト酢酸トリエチル
20ml、トルエン30ml及びシリカゲル4gの混合物を攪拌し
ながら還流下で３時間加熱した。シリカゲルを濾別し、
エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を塩化メ
チレン／酢酸エチルから結晶させ、融点235〜238℃を有
する６−（２−フルオロフエニル）−８−ヨード−１−
メチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
ベンゾジアゼピン3.9g（92％）を得た。
ｄ）６−（２−フルオロフエニル）−８−ヨード−１−
メチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
ベンゾジアゼピン1.68g（４ミリモル）、Ｎ−プロパル
ギルフタルイミド0.88g（4.8ミリモル）、トリエチルア
ミン2ml、トリフエニルホスフイン0.36g、ヨウ化第一銅
0.08g及びジメチルホルムアミド40mlの混合物を攪拌
し、アルゴンのゆるい気流で15分間脱気した。この時点
で、酢酸パラジウム0.12gを加え、混合物をアルゴン下
にて室温で16時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン
200ml及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液100ml間に分配し
た。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下で、最後にキシレンと共沸的に蒸発させた。粗製の生
成物をシリカゲル120g［メルク（Merck）70−230メツシ
ユ］上で、塩化メチレン中の５％（V/V）エタノールを
用いてクロマトグラフイーにかけた。生成物の純粋なフ
ラクシヨンを合液し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルから
結晶させ、融点253〜255℃を有する２−［３−［６−
（２−フルオロフエニル）−１−メチル−4H）−［1,2,
4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
８−イル］−２−プロピニル］−1H−イソインドール−
1,3（2H）−ジオン1.6g（84％）を得た。
実施例２ ａ）−塩化ヨウ素15ml（21g）を−60℃に冷却した塩化
メチレン500ml中の（２−アミノフエニル）（２−クロ
ロフエニル）メタノン［リーダー（E.Reeder）及びL.H.
Sternbach、米国特許第3,371,085号;1968年２月；参
照］23g（0.1モル）の溶液に加えた。冷却しながら５時
間攪拌した後、冷却浴を除去し、反応混合物の温度を０
℃にした。重亜硫酸ナトリウム水溶液300mlの添加後、
２相系を10分間攪拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をエーテル／
ヘキサンから結晶させ、融点120〜122℃を有する（２−
アミノ−５−ヨードフエニル）（２−クロロフエニル）
メタノン20g（56％）を得た。
ｂ）ブロモアセチルブロマイド15mlを０℃に冷却した塩
化メチレン300ml中の（２−アミノ−５−ヨードフエニ
ル）（２−クロロフエニル）メタノン52g（0.145モル）
の溶液に加えた。10％炭酸ナトリウム水溶液150mlを攪
拌しながら徐々に加え、２相系を冷浴中で30分間攪拌し
た。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶液を濾過し、そして蒸発させた。残渣を塩
化メチレン／エーテルから結晶させ、融点150〜152℃を
有する２−ブロモ−Ｎ−［２−（２−クロロベンゾイ
ル）−４−ヨードフエニル］アセトアミド61g（90％）
を得た。塩化メチレン１中のこの物質50gの溶液をド
ライアイスで冷却しながら液体アンモニア800mlに加え
た。16時間還流させた後、冷却を止め、アンモニアを蒸
発させた。残った溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール１
に溶解し、この溶液を、酢酸15mlの添加後、還流下で30
分間加熱した。冷却した反応混合物から分離した結晶を
捕集し、５−（２−クロロフエニル）−1,3−ジヒドロ
−７−ヨード−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン3
8g（89％）が得られ、このものはテトラヒドロフラン／
エタノールから再結晶させた後、260〜262℃で溶融し
た。
ｃ）テトラヒドロフラン350ml中の５−（２−クロロフ
エニル）−７−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン15.7g（0.04モル）の溶液を−3
0℃に冷却した。カリウムｔ−ブチレート4.9g（0.044モ
ル）を加え、窒素下での攪拌を−10乃至−５℃で30分間
続けた。次にクロロリン酸ジエチル6.6mlを加え、混合
物をこの温度で更に30分間攪拌した。アセチルヒドラジ
ン3.4gの添加に次いで、冷却せずに攪拌を１時間続け、
ｎ−ブタノール150mlを加えた。反応混合物からテトラ
ヒドロフランを45分間にわたって留去した。残渣を水及
びトルエン間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて少容量にした。沈澱
した結晶を捕集し、粗製の生成物14gが得られ、このも
のをシリカゲル250g上で、塩化メチレン中の５％（v/
v）エタノールを用いてクロマトグラフイーによって精
製した。純粋なフラクシヨンを合液し、そして蒸発させ
た。テトラヒドロフラン／エタノールから結晶させ、融
点290〜292℃を有する６−（２−クロロフエニル）−８
−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3
−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン8.5g（49％）を得た。
ｄ）実施例1d）に述べた如くして、６−（２−クロロフ
エニル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンをＮ−プ
ロパルギルフタルイミドと反応させ、所望の２−［３−
［６−（２−クロロフエニル）−１−メチル−4H−［1,
2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン
−８−イル］−２−プロピニル］−1H−イソインドール
−1,3（2H）−ジオン半水和物が得られ、このものをク
ロマトグラフイーによって精製し、メタノール／酢酸エ
チルから結晶させ、融点248〜250℃を有する灰色がかっ
た白色の結晶を得た。
実施例３ ａ）５−（２−フルオロフエニル）−７−ヨード−２−
ヒドラジノ−７−ヨード−3H−1,4−ベンゾジアゼピン
（実施例1b参照）1g、オルトプロピオン酸トリエチル5m
l及びキシレン10mlの混合物を還流下で１時間加熱し
た。溶媒を一部留去し、残渣をヘキサンで希釈した。沈
澱した結晶を捕集し、メタノール／酢酸エチルから再結
晶させ、融点209〜211℃を有する１−エチル−６−（２
−フルオロフエニル）−８−ヨード−4H−［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン1.05g（9
7％）が残った。
ｂ）１−エチル−６−（２−フルオロフエニル）−８−
ヨード−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
ベンゾジアゼピン435mg（１ミリモル）、Ｎ−プロパル
ギルフタルイミド220mg、トリフエニルホスフイン80m
g、ヨウ化第一銅20mg、トリエチルアミンン0.5ml及びジ
メチルホルムアミド10mlの混合物を攪拌し、アルゴン気
流によって10分間脱気した。酢酸パラジウム30mgを加
え、アルゴン下での攪拌を48時間続けた。反応混合物を
塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配
した。有機相を乾燥し、減圧下で、最終的にキシレンと
共沸的に蒸発させた。残渣をシリカゲル（メルク、70〜
230メッシュ）30g上で、塩化メチレン中の５％（v/v）
エタノールを用いてクロマトグラフイーにかけた。合液
した純粋なフラクションを酢酸エチルから結晶させ、融
点216〜219℃を有する２−［３−［１−エチル−６−
（２−フルオロフエニル）−4H−［1,2,4］トリアゾロ
［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−８−イル］−２
−プロビニル］−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジ
オン半水和物0.41gを得た。
実施例４ ６−（２−クロロフエニル）−８−ヨード−１−メチル
−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピンを、実施例3bに述べた如くして、１−（２−
プロピニル）−1H−インドール−2,3−ジオン［リンド
キスト（A.Lindquist）、ラゲルストロム（P.Lagerstro
m）及びダルボム（R.Dahlbom）、Acta Pharm.Suecica
９、99（1972）参照］と反応させた。精製の生成物を40
倍量のシリカゲル上で、塩化メチレン中の５％（v/v）
エタノールを用いてクロマトグラフイーによって精製し
た。酢酸エチルから結晶させ、融点210〜212℃を有する
１−［３−［６−（２−クロロフエニル）−１−メチル
−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−1H−イン
ドール−2,3−ジオンの黄色結晶を得た。この結晶は微
量分析及びpmr−スペクトルによれば、酢酸エチル0.25
モル量を含んでいた。
実施例５ 実施例3bに述べた如くして、６−（２−クロロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを２−（２−
プロピニル）−1H−ベンズ［de］イソキノリン−1,3（2
H）−ジオンと反応させた。精製の生成物を40倍量のシ
リカゲル上で、溶離するために塩化メチレン中の４％
（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイーにかけ
た。塩化メチレン／エーテルから結晶させ、テトラヒド
ロフラン／エタノールから再結晶させ、融点213〜215℃
を有する無色の結晶として、２−［３−［６−（２−ク
ロロフエニル）−１−メチル−4H−［1,2,4］トリアゾ
ロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−８−イル−２
−プロピニル］−1H−ベンズ［de］イソキノリン−1,3
−（2H）−ジオンが得られ、この結晶はpmr−スペクト
ル及び元素分析によれば水0.66モル量を含んでいた。
アセチレン性反応成分を次の如くして製造した： カリウムｔ−ブチレート6.2g（0.055モル）を、−20℃
に冷却したジメチルホルムアミド50ml中のナフタルイミ
ド9.9g（0.05モル）の溶液に加えた。冷却しながら１時
間攪拌した後、ジメチルホルムアミド20ml中のプロパル
ギルブロマイド5ml（0.055モル）を加え、混合物を室温
に加温した。次にこれを45℃に45分間加熱した。冷却
後、氷酢酸15mlを加え、生成物を水の添加によって沈澱
させた。固体を捕集し、酢酸エチルから再結晶させ、融
点235〜237℃を有する２−（２−プロピニル）−1H−ベ
ンズ［de］イソキノリン−1,3（2H）−ジオンの無色の
結晶10g（84％）を得た。
実施例６ 実施例3bに述べた如くして、６−（２−クロロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを１−（２−
プロピニル）−1H−ベンズイミダゾール［ポッポブ（I.
I.Popov）、タケンコ（P.V.Tkachenko）及びシモノフ
（A.M.Simonov）、Khim.Geterots.Soedin.551、（197
3）参照］と反応させた。生成物を40倍量のシリカゲル
上で、塩化メチレン中の５％（v/v）エタノールを用い
てクロマトグラフイーにかけた。エタノールから結晶さ
せ、融点165〜168℃を有する無色の結晶として８−［３
−（1H−ベンズイミダゾル−１−イル）−１−プロピニ
ル］−６−（２−クロロフエニル）−１−メチル−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン半水和物を得た。元素分析及び分光学的データは半
水和物であることを示した。
実施例７ ６−（２−クロロフエニル）−８−ヨード−１−メチル
−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピンを３−（２−プロピニル）−2,3−ジヒドロ
−1,3−ベンズオキサゾル−２−オン［A.Lindquist等、
Acta Pharm.Suecica９、99（1972）参照］と反応させ、
生成物を40倍量のシリカゲル上で、塩化メチレン中の３
％（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイーにか
け、エタノールから結晶させた後、融点158〜160℃を有
する３−［３−［６−（２−クロロフエニル）−１−メ
チル−4H−［1,2,4］トリアゾロ−［4,3−ａ］［1,4］
ベンゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−2,
3−ジヒドロ−1,3−ベンズオキサゾル−２−オン水和物
の無色の結晶を得た。
実施例８ 実施例3bに述べた如くして、６−（２−クロロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを1,3−ジヒ
ドロ−１−（２−プロピニル）−1H−インドル−２−オ
ン［A.Lindquist等、Acta Pharm.Suecica ９、99（197
2）参照］と反応させた。生成物を単離し、40倍量のシ
リカゲル上で、塩化メチレン中の５％（v/v）エタノー
ルを用いてクロマトグラフイーによって精製した。エタ
ノールから結晶させ、エタノール0.33モル及び水0.66モ
ルを含む融点141〜143℃を有する１−［３−［６−（２
−クロロフエニル）−１−メチル−4H−［1,2,4］トリ
アゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−８−イ
ル］−２−プロピニル］−1,3−ジヒドロ−2H−インド
ル−２−オンを得た。
実施例９ ６−（２−フルオロフエニル）−８−ヨード−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン0.84g（２ミリモル）、１−（２−プロピ
ニル）ベンズ［cd］インドル−２（1H）−オン0.5g（2.
4ミリモル）、トリフエニルホスフイン90mg、ヨウ化第
一銅20mg、トリエチルアミン1ml及びジメチルホルムア
ミド20mlの混合物をアルゴンのゆるい気流で15分間脱気
した。酢酸パラジウム30mgを加え、混合物をアルゴン下
にて室温で５時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン
及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機相
を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル40g上で、溶離
するために塩化メチレン中の５％（v/v）エタノールを
用いてクロマトグラフイーにかけた。純粋なフラクショ
ンをメタノール／酢酸エチルから結晶させ、融点224〜2
26℃を有する淡黄色結晶として１−［３−［６−（２−
フルオロフエニル）−１−メチル−4H−［1,2,4］トリ
アゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−８−イ
ル］−２−プロピニル］ベンズ［cd］インドール−２
（1H）−オンを得た。
アセチレン性出発物質は次の如くして製造した： ジメチルホルムアミド100ml中のベンズ［cd］インドル
−２（1H）−オン8.46g（５ミリモル）の溶液にカリウ
ムｔ−ブチレート6.17g（0.055モル）を加えた。室温で
10分間攪拌した後、プロパルギルブロマイド4.9ml（0.0
55モル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応
混合物を酢酸で酸性にし、塩化メチレン及び飽和重炭酸
ナトリウム水溶液間に分配した。有機相を乾燥し、蒸発
させ、残渣をテトラヒドロフラン／エタノールから結晶
させ、融点183〜186℃を有する１−（２−プロピニル）
ベンズ［cd］インドル−２（1H）−オン8g（77％）を得
た。この化合物を分析するために塩化メチレン／酢酸エ
チルから２回再結晶させ、該化合物は融点185〜187℃を
有していた。
実施例10 実施例９に述べた如くして、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン0.84gを４−
（２−プロピニル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−３（4
H）−オン［プラサド（R.N.Prasad）及びテイエツジエ
（K.Tietje）、カナデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミ
ストリイ（Can.J.Chem.44、1247（1966）参照］0.53g
（2.6ミリモル）と反応させ、クロマトグラフ的精製
（シリカゲル上で塩化メチレン中の５％エタノール）及
び酢酸エチルからの結晶化後、融点203〜206℃を有する
４−［３−［６−（２−フルオロフエニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−2H−1,
4−ベンゾジチアジン−３（4H）−オンの帯黄色結晶0.5
g（51％）を得た。この結晶はpmr−スペクトル及び元素
分析によれば酢酸エチル0.166モル量を含有していた。
実施例11 実施例９に述べた如くして、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン0.84gを４−
（２−プロピニル）−2H−1,4−ベンズオキサジン−３
（4H）オン［A.Lindquist等、Acta Pharm.Suecica ９、
99（1972）参照］とカップリングさせ、４−［３−［６
−（２−フルオロフエニル）−１−メチル−4H−［1,2,
4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
８−イル］−２−プロピニル］−2H−1,4−ベンズオキ
サジン−３（4H）−オンが得られた。生成物を単離し、
クロマトグラフイーによって精製し、酢酸エチルから結
晶させ、融点238〜240℃を有する淡黄色結晶を得た。こ
の結晶はスペクトル及び元素分析データによれば酢酸エ
チル0.166モルを含んでいた。
実施例12 実施例９に述べた如くして、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン0.84g（２ミ
リモル）を３−（２−プロピニル）−４（3H）−キナゾ
リノン［メイラード（J.Maillard）等、ヒミイ・セラプ
ユテイク（Chimie There.）３、202（1967）参照］0.48
g（2.6ミリモル）と反応させ、生成物を酢酸エチルから
結晶させ、灰色がかった白色生成物0.6g（59％）を得
た。融点199〜201℃を有する３−［３−［６−（２−フ
ルオロフエニル）−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−８−イル］
−２−プロピニル］−４（3H）−キナゾリノンの結晶は
水１モル及び酢酸エチル0.166モル量を含んでいた。
実施例13 実施例９に述べた如くして、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを２−メチル
−３−（２−プロピニル）−４（3H）−キナゾリノン
［ダニルソン（B.Danielsson）、クロンベルグ（L.Kron
berg）及びアケルマン（B.Akerman）、Acta Pharm.Sue
cica、６、379、（1969）参照］とカップリングさせ、
３−［３−［６−（２−フルオロフエニル）−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−２−メ
チル−４（3H）−キナゾリノンが得られた。このものを
57％の収率で単離し、酢酸エチルから結晶させた、融点
241〜244℃、分解を伴う。この結晶は水0.66モル量を含
んでいた。
実施例14 実施例９に述べた如くして、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを2,3−ジヒ
ドロ−２−（２−プロピニル）−1H−イソインドル−１
−１−オン［ニユーメイアー（J.I.Neumeyer）、モノア
ー（U.V.Moyer）、リッチマン（J.A.Richman）、ローゼ
ンベルグ（F.J.Rosenberg）及びタイガー（D.G.Teige
r）、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリイ
（J.Med.Chem.）10、615（1967）参照］と反応させ、ク
ロマトグラフ的に精製し、酢酸エチルから結晶させた
後、融点165〜168℃を有する２−［３−［６−（２−フ
ルオロフエニル）−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−８−イル］
−２−プロピニル］−2,3−ジヒドロ−1H−イソインド
ル−１−オンの無色の結晶を得た。スペクトル及び元素
分析データによれば、この結晶は水0.5モル量及び微量
の酢酸エチルを含んでいた。
実施例15 実施例1dに述べた如くして、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンをラセミ−2,
3−ジヒドロ−３−メトキシ−２−（２−プロピニル）
−1H−イソインドル−１−オンと反応させ、ラセミ−2,
3−ジヒドロ−２−３−［３−［６−（２−フルオロフ
エニル）−１−メチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3
−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−８−イル］−２−プ
ロピニル］−３−メトキシ−1H−イソインドル−１−オ
ンを製造した。生成物は結晶状態で得られず、分光学的
に同定した。試験するために、化合物をテトラヒドロフ
ランからヘキサンの添加によって沈澱させ、生じた非晶
質粉末を真空下で乾燥した。
Nmr（CDCl3）:2.64（ｓ、３、CH3）、2.96（ｓ、３、OM
e）、4.1（ｄ、１）及び5.54（ｄ、１）（AB−系Ｊ＝7H
z、CH2）、4.2（ｄ、１）及び4.88（ｄ、１）（AB−
系、Ｊ＝9Hz、CH2 ofプロピニル）、6.07（ｓ、１、C3
−Ｈ）、6.9−8.0（ｍ、11、芳香族Ｈ）ppm. アセチレン性反応成分は次の如くして製造した： 塩化チエニル20ml中の2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２−（２−プロピニル）−1H−イソインドル−１−オ
ン2gの溶液を室温で一夜攪拌した。試薬を減圧下でトル
エンと共に共沸的に蒸発させた。残渣をメタノール20ml
に溶解し、この溶液をトリエチルアミン5mlで処理し
た。水蒸気浴上で５分間加熱した後、混合物を蒸発さ
せ、残渣を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶
液間に分配した。有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発
させた。残渣をエーテル／ヘキサンから結晶させ、融点
85〜87℃を有する無色の結晶として、ラセミ−2,3−ジ
ヒドロ−３−メトキシ−２−（２−プロピニル）−1H−
イソインドル−１−オン0.8gを得た。
出発物質は次の如くして製造した： エタノール100ml中のＮ−プロパルギルフタルイミド10g
及び水素化ホウ素ナトリウム2gの混合物を水蒸気浴上で
攪拌しながら15分間加熱した。生じた溶液を減圧下で1/
3の容量に濃縮し、生成物を氷及び飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液の添加によって結晶させた。ラセミ−2,3−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２−（２−プロピニル）−1H−
イソインドル−１−オンの沈澱した結晶を濾過によって
捕集し、水で洗浄し、吸引乾燥した。真空下で乾燥後、
このものは融点157〜159℃を有していた。
実施例16 実施例９に述べた如くして、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを２−（２−
プロピニル）−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン
−３（2H）−オンとカップリングさせ、２−［３−［６
−（２−フルオロフエニル）−１−メチル−4H−［1,2,
4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
８−イル］−２−プロピニル］−1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オンが得られた。生
成物を普通の方法でクロマトグラフイーによって精製
し、酢酸エチル／エタノールから結晶させた。エタノー
ルから再結晶させ、融点170〜173℃を有する淡黄色結晶
を得た。この結晶は水0.66モル量を含んでいた。
必要なアセチレンは次の如くして製造した。
ジメチルホルムアミド75ml中の1,2,4−トリアゾロ［4,3
−ａ］ピリジン−３−（2H）−オン3.25g（2.4ミリモ
ル）の溶液にカリウムｔ−ブチレート3g（2.6ミリモ
ル）を加えた。窒素下で15分間攪拌した後、プロパルギ
ルブロマイド2.35ml（2.6ミリモル）を加え、室温での
攪拌を１時間続けた。溶媒を減圧下で、最終的にキシレ
ンと共に共沸的に蒸発させた。残渣を塩化メチレンで抽
出し、溶液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフ的に精製し（塩化メチレン中５％エタノー
ル）、純粋なフラクシヨンをメタノールから結晶させ、
融点126〜128℃を有する２−（２−プロピニル）−1,2,
4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2H）−オンの
結晶1.7gを得た。
実施例17 実施例９に述べた如くして、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを１−（２−
プロピニル）−1H−インダゾール［タケノ（P.V.Tkache
nko）、ポボフ（I.I.Popov）、シモノフ（A.M.Simono
v）及びメドベドフ（Yu.V.Medvedov）、Khim.Geterotsi
kl.Soedin.11、1542（1975）参照］と反応させ、６−
（２−フルオロフエニル−１−メチル−８−［３−（1H
−インダゾル−１−イル）−１−プロピニル］−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピンが得られた。クロマトグラフ的に単離した生成物を
酢酸エチルから結晶させ、融点148〜151℃を有する帯黄
色結晶を得た。
実施例18 実施例９に述べた如くして、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを1,3−ジヒ
ドロ−１−（２−プロピニル）−2H−インドル−２−オ
ン［A.Lindquist等、Acta Pharm.Suecica、９、99（197
2）参照］とカップリングさせ、生成物を酢酸エチルか
ら結晶させ、融点233〜235℃を有する１−［３−［６−
（２−フルオロフエニル）−１−メチル−4H−［1,2,
4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
８−イル］−２−プロピニル］−1,3−ジヒドロ−2H−
インドル−２−オン水和物の結晶を得た。
実施例19 実施例９の方法に従つて、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを２−（２−
プロピニル）−1,2−ベンズイソチアゾル−３−（2H）
−オン1,1−ジオキシド［グランガー（R.Granger）及び
ギロー（J.Giroux）、フランス国特許第1,273,867号、1
692年２月；ケミカル・アブストラクト（C.A.57、7285i
（1963）参照］と反応させ、２−［３−［６−（２−フ
ルオロフエニル）−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−８−イル］
−２−プロピニル］−1,2−ベンズイソチアゾル−３（2
H）−オン1,1−ジオキシド半水和物を製造した。生成物
を単離し、クロマトグラフイーによって精製し、塩化メ
チレン／酢酸エチルから結晶させ、融点238〜240℃を有
する無色の結晶を得た。
実施例20 実施例９に述べた条件下で、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを２−（２−
プロピニル）−テトラヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ｃ］
イミダゾール−1,3−（2H）−ジオンとカップリングさ
せ、クロマトグラフ的に精製し、エタノールから結晶さ
せた後、融点158〜161℃を有する２−［３−［６−（２
−フルオロフエニル）−１−メチル−4H−［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−８−イ
ル］−２−プロピニル］−テトラヒドロ−1H−ピロロ
［1,2−ｃ］イミダゾール−1,3（2H）−ジオン半水和物
の灰色がかった白色結晶を得た。
アセチレン性反応成分を次の如くして製造した： ジメチルホルムアミド20ml中のテトラヒドロ−1H−ピロ
ロ［1,2−ｃ］イミダゾール−1,3（2H）−ジオン（Ｌ−
プロリン−ヒダントイン）［スズキ（T.Suzuki）、イガ
ラシ（K.Igarashi）、ハセ（K.Hase）及びツジムラ（K.
Tuzimura）、Agr.Biol.Chem.,37、411（1973）参照］1.
4g（10ミリモル）の溶液にカリウムｔ−ブチレート1.23
g（11ミリモル）を加えた。室温で10分間攪拌した後、
プロパルギルブロマイド1ml（11ミリモル）を加え、窒
素下での攪拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸で酸性
にし、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレンでスラ
リにし、そして濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリ
カゲル45g上で、塩化メチレン中の５％（v/v）エタノー
ルを用いてクロマトグラフイーにかけた。純粋なフラク
ションを含液し、蒸発させ、無色の粘性油として、２−
（２−プロピニル）−テトラヒドロ−1H−ピロロ［1,2
−ｃ］イミダゾール−1,3（2H）−ジオンを得た。NMR
（CDCl3）:1.72（ｍ、１、C6−Ｈ）、1.9−2.4（ｍ、
３、C6−Ｈ、C7−Ｈ）、2.22（ｔ、ｌ、Ｊ＝1.5Hz、ア
セチレン性 Ｈ）、3.24（ｍ、ｌ、C5−Ｈ）、3.70
（ｍ、ｌ、C5−Ｈ）、4.11（dd、ｌ、Ｊ＝4Hz及び3.5H
z、C7a−Ｈ）、4.23（ｄ、２、Ｊ＝1.5Hz、CH2）ppm. 実施例21 実施例１に述べた方法に従って、６−（２−フルオロフ
エニル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンをＮ−プ
ロパルギル−テトラヒドロフタルイミド［ハーン（W.E.
Hahn）、ソコロブスキイ（A.Sokolowska）、Soc.Sci.Lo
dz.Acta Chim.18、187（1974）参照］と反応させ、２−
［３−［６−（２−フルオロフエニル）−１−メチル−
4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−3a,4,7,7a
−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3−（2H）−
ジンが得られた。生成物をクロマトグラフ的に単離し、
エタノールから結晶させ、融点259〜261℃を有する無色
の結晶を得た。分析データによれば、この結晶は水0.33
モル量を含んでいた。
実施例22 実施例９に述べた如くして、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを3,4−ジヒ
ドロ−４−メチル−１−（２−プロピニル）−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオンとカップリングさ
せ、クロマトグラフイーにかけ、そして酢酸エチルから
結晶させた後、融点179〜182℃を有する１−［３−［６
−（２−フルオロフエニル）−１−メチル−4H−［1,2,
4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
８−イル］−２−プロピニル］−3,4−ジヒドロ−４−
メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオンの無
色の結晶を得た。得られた結晶は元素分析及びNMR−デ
ータによれば酢酸エチル0.16モル及び水0.66モルを含ん
でいた。
必要なアセチレンは次の如くして製造した： 3,4−ジヒドロ−４−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2,5（2H）−ジオン［ウスココビッチ（M.U skokovi
c）及びウエンナー（W.Wenner）、米国特許第3,261,828
号、1966年７月参照］3.8g（20ミリモル）、酸化バリウ
ム3.4g及びジメチルホルムアミド100mlの混合物にプロ
パルギルブロマイド2.6g（22ミリモル）を加えた。室温
で２時間攪拌した後、反応混合物を水及び塩化メチレン
間に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、生成物
をヘキサンの添加によって結晶させ、融点148〜150℃を
有する無色結晶として3,4−ジヒドロ−４−メチル−１
−（２−プロピニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−25
（2H）−ジオンを得た。
実施例23 実施例１に述べた如くして６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを１−（３−
ピリジニルオキシ）−２−プロピン［ブルーン（J.Bruh
n）、チンデリイ（Z.Zrindely）、シユミド（H.Schmi
d）及びフラッター（G.Frater）、ヘルベテイカ・ヒミ
カ・アクタ（Helv.Chim.Acta 61、2542（1978）参照］
とカップリングさせ、クロマトグラフイーにかけ、エタ
ノール／エーテルから結晶させた後、融点128〜130℃を
有する６−（２−クロロフエニル）−１−メチル−８−
［３−ピリジニルオキシ）−１−プロピニル］−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピンの無色の結晶を得た。この結晶は元素分析データに
よれば、水0.66モル量を含んでいた。
実施例24 実施例１に述べた如くして、６−（２−クロロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを１−フエノ
キシ−２−プロピンとカップリングさせ、６−（２−ク
ロロフエニル）−１−メチル−８−（３−フエノキシ−
１−プロパニル）−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンが得られた。クロマトグ
ラフ的単離及び酢酸エチルから結晶化により、融点160
〜162℃を有する無色の結晶を得た。
実施例25 ａ）酢酸350ml及びメタノール350ml中の５−（２−クロ
ロフエニル）−1,3−ジヒドロ−2H−チエノ［2,3−ｅ］
［1,4］ジアゼピン−２−オン［オランダ国特許第7,20
5,730号、1972年11月、ホフマン−ラ・ロシユ・アンド
・カンパニイ（Hoffmann−La Roche ＆ Co.,AG,Basle］
54.8gの溶液を一塩化ヨウ素64.4g及び酢酸ナトリウムで
処理した。混合物を室温で15分間攪拌した。次に水350m
l中の重亜硫酸ナトリウム65gの溶液を加え、攪拌を10分
間続けた。混合物を濃アンモニア500ml及び1Kgの添加に
よって中和した。沈澱した生成物を濾別し、水及びエタ
ノールで洗浄した。テトラヒドロフラン／エタノールか
ら再結晶させ、融点229〜231℃を有する５−（２−クロ
ロフエニル）−1,3−ジヒドロ−７−ヨード−2H−チエ
ノ［2,3−ｅ］［1,4］ジアゼピン−２−オンの灰色がか
った白色結晶を得た。
ｂ）５−（２−クロロフエニル）−1,3−ジヒドロ−７
−ヨード−2H−チエノ［2,3−ｅ］［1,4］ジアゼピン−
２−オン70g、五硫化リン43.3g、重炭酸ナトリウム45g
及びジグリム700mlの混合物を攪拌し、70〜80℃に２時
間加熱した。室温に冷却後、水及び砕氷の混合物を加
え、攪拌を15分間続けた。沈澱した５−（２−クロロフ
エニル）−1,3−ジヒドロ−７−ヨード−2H−チエノ
［2,3−ｅ］［1,4］ジアゼピン−２−チオンを濾過によ
って捕集し、水で洗浄し、吸引乾燥した。
ｃ）５−（２−クロロフエニル）−1,3−ジヒドロ−７
−ヨード−2H−チエノ［2,3−ｅ］［1,4］ジアゼピン−
２−チオン64.4g、テトラヒドロフラン650ml及びヒドラ
ジン65mlの混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、残渣を塩化メチレン275ml及び水275mlと
共に15分間攪拌した。沈澱した結晶性物質を濾別し、水
及びエーテルで洗浄した。この粗製の５−（２−クロロ
フエニル）−２−ヒドラジノ−７−ヨード−2H−チエノ
［2,3−ｅ］［1,4］ジアゼピンを酢酸エチル375ml、オ
ルト酢酸トリエチル170ml及びｐ−トルエンスルホン酸
の数個の結晶と合わせ、混合物を蒸発浴上で30分間加熱
した。生成物がこの間に晶出し、冷却後、結晶を捕集し
た。塩化メチレン／エタノールから再結晶させ、融点25
4〜256℃を有する４−（２−クロロフエニル）−２−ヨ
ード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピンの無色の結晶を
得た。
ｄ）４−（２−クロロフエニル）−２−ヨード−９−メ
チル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,
3−ａ］［1,4］ジアゼピン0.88g（２ミリモル）、２−
（２−プロピニル）−1H−ベンズ［de］イソキノリン−
1,3（２−Ｈ）−ジオン565mg（2.4ミリモル）、トリエ
チルアミン1ml、ヨウ化第一銅20mg、トリフエニルホス
フイン90mg及びジメチルホルムアミド20mlの混合物をア
ルゴンのゆるい気流で15分間脱気した。次に酢酸パラジ
ウム30mgを加え、混合物をアルゴン下にて室温で20時間
攪拌した。薄層クロマトグラフイーは５時間後に反応が
実際に完了したことを示した。反応混合物を塩化メチレ
ン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機
層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発
させ、最終時点でキシレンによって共沸的に蒸発させ、
残存ジメチルホルムアミドを除去した。残渣をシリカゲ
ル40g上で、溶離するために塩化メチレン中の５％（v/
v）エタノールを用いてクロマトグラフイーにかけた。
純粋なフラクションを合液し、そして蒸発させた。メタ
ノール／酢酸エチルから結晶させ、融点188〜192℃を有
する２−［３−［４−（２−クロロフエニル）−９−メ
チル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,
3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−２−イル］−２−プ
ロピニル］−1H−ベンズ［de］イソキノリン−1,3−（2
H）−ジオン0.58g（53％）を得た。また融点25〜254℃
を有する異なる結晶変態が認められた。
実施例26 実施例25dに述べた如くして、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを１−（２−プロピニル）−1H−インドール−2,3−
ジオン［A.Lindquist等、Acta Pharm.Suecica9、99（19
72）参照］とカップリングさせ１−［３−［４−（２−
クロロフエニル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ン−２−イル］−２−プロピニル］−1H−インドール−
2,3−ジオンを製造した。クロマトグラフ的に精製し、
メタノール／塩化メチレンから結晶させ、130〜140℃で
発泡する融点130〜140℃を用する橙色結晶を得た。この
結晶は元素分析及びスペクトルデータによれば酢酸エチ
ル１モル量を含んでいた。
実施例27 実施例25dに述べた如くして、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを１−（２−プロピニル）−ベンズ［cd］インドル−
２（1H）−オンと反応させ、、クロマトグラフ的に精製
し、酢酸エチルから徐々に結晶させた後、融点202〜205
℃を有する黄色結晶を得た。この結晶は分析データによ
れば水0.75モルを含んでいた。この生成物をエタノール
性塩化水素で処理し、酢酸エチルを添加し、融点219−2
22℃を有する１−［３−［４−（２−クロロフエニル）
−９−メチル−6H−チエノ［3,2,f］［1,2,4］トリアゾ
ロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プ
ロピニル］−ベンズ［cd］インドル−２（1H）−オンの
結晶性塩酸塩を得た。
実施例28 実施例25dに述べた如くして、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを1,3−ジヒドロ−１−（２−プロピニル）−2H−イ
ンドル−２−オン［A.Lindquist等、Acta Pharm.Suecic
a、９、99（1972）参照］と反応させ、１−［３−［４
−（２−クロロフエニル）−９−メチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピン−２−イル］−２−プロピニル］−1,3−ジヒ
ドロ−2H−インドル−２−オンを製造した。このものを
クロマトグラフイーによって単離し、酢酸エチルから結
晶させ、融点203〜206℃を有する帯黄色結晶を得た。こ
の結晶はNMR−スペクトル及び元素分析データによれば
水0.66モル量及び微量の酢酸エチルを含んでいた。
実施例29 ４−（２−クロロフエニル）−２−ヨード−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピンを１−（２−プロピニル）−1H
−ベンズイミダゾール［I.I.Popov等、Khim.Geterosik
l.Soedin.,551、（1973）参照］とカップリングさせ、
クロマトグラフ的に単離し、エタノール／ヘキサンから
結晶させた後、融点215〜217℃を有する灰色がかった白
色結晶を得た。２−［３−（1H−ベンズイミダゾル−１
−イル）−１−プロピニル］−４−（２−クロロフエニ
ル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピンの結晶は分析デ
ータに基ずき、水0.66モル量を含んでいた。
実施例30 実施例25dに述べた如くして、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを２−（２−プロピニル）−1,2,4−トリアゾロ［4,3
−ａ］ピリジン−３（2H）オンとカップリングさせ、２
−［３−［４−（２−クロロフエニル））−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2
H）−オンが得られた。このものを溶離するために塩化
メチレン中の7.5％（v/v）を用いてクロマトグラフイー
によって単離した。エタノールから結晶させ、融点220
〜223℃を有する黄色結晶0.55g（55％）を得た。元素分
析及びNMR−スペクトルデータによれば、この結晶はエ
タノール0.25モルを含んでいた。
実施例31 実施例5dに述べた如くして、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを２−（２−プロピニル）−1,2−ベンズイソチアゾ
ル−３−（2H）−オン1,1−ジオキシド［グランガー
（R.Granger）及びギロウ（J.Giroux）、フランス国特
許第1,273,867号、1962年２月参照］と反応させ、２−
［３−［４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−6H
−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニル］−
1,2−ベンズイソチアゾール−３（2H）−オン1,1−ジオ
キシドを製造した。このものをクロマトグラフイーによ
って単離し、酢酸エチルから結晶させ、融点232〜234℃
を有する無色の結晶を得た。
実施例32 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを１−（３−ピリジニルオキシ）−２−プロピン［J.
Bruhn、J.Zsindely、H.Schmid及びG.Frater、Helv.Chi
m.Acata 61、2542（1978）参照］とカップリングさせ、
普通のクロマトグラフ的単離後、４−（２−クロロフエ
ニル））−９−メチル−２−［３−（３−ピリジニルオ
キシ）−１−プロピニル］−6H−チエノ［3,2−ｆ］
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピンを
含む樹脂状物質が得られ、このものは結晶化せず、従っ
て、分光学的にのみ特性指摘を行った。NMR（CDCl3）:
2.72（ｓ、３、Me）4.95（ｓ、４、CH2;C6−Ｈ）、6.8
（ｓ、ｌ、C3−Ｈ）、7.2−7.6（ｍ、６、芳香族Ｈ）、
8.26（ｍ、ｌ、）及び8.36（巾広いｓ、ｌ）ピリジンC2
及びC6−Ｈ）ppm。
実施例33 実施例25dに述べた如くして、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,
4］ジアゼピンを１−（２−プロピニル）−1H−インダ
ゾール［V.Tkachenko等、Knim.Gertersikl.Soepin.,154
2（1975）参照］と反応させ４−（２−クロロフエニ
ル）−９−メチル−２−［３−（1H−インダゾル−１−
イル）−１−プロピニル］−６−チエノ［3,2−ｆ］
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピンを
製造した。生成物を単離し、クロマトグラフイーによっ
て精製し、酢酸エチル／エーテルから結晶させ、融点17
0〜173℃の灰色がかった白色結晶を得た。
実施例34 実施例９に述べた如くして、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを１−（２−
プロピニル）−1H−インドール［ハーバート（A.J.Hube
r）及びライムリンガー（H.Reimlinger）、ジヤーナル
・オブ・ケミカル・ソサエテイ（J.Chem.Soc.C.606（19
68）参照］とカップリングさせ、クロマトグラフイーに
かけ、酢酸エチル／エーテルから結晶させた後、融点16
7−169℃を有する６−（２−クロロフエニル）−８−
［３−（1H−インドル−１−イル）−１−メチル−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピンの灰色がかった白色結晶を得た。
実施例35 ６−（２−フルオロフエニル）−８−ヨード−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピンを3,7−ジヒドロ−3,7−ジメチル−１−
（２−プロピニル）−1H−プリン−2,6−ジオン［デイ
リイ（J.W.Daly）、パットゲット（W.L.Padgett）及び
シヤミン（M.T.Shamim）、J.Med.Chem.29、1305、（198
6）参照］と反応させ、クロマトグラフイーにかけ、塩
化メチレン／エタノールから結晶させた後、融点290−2
920℃を有する１−［３−［６−（２−フルオロフエニ
ラ）−１−メチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−８−イル］−２−プロ
ピニル］−3,7−ジヒドロ−3,7−ジメチル−1H−プリン
−2,6−ジオンの灰色がかった白色結晶を得た。この結
晶は分析データによれば、水0.75モル量を含んでいた。
実施例36 実施例１に述べた如くして、６−（２−フルオロフエニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを２−（３−
ブチン−１−イル）−1H−イソインドール−1,3（2H）
−ジオン［ホフマン（K.J.Hoffmann）、ステンベルク
（P.Stenberg）、リジユングレン（C.Ljunggren）、ス
ベンソン（U.Svensson）、ニルソン（J.L.G.Nilsso
n）、エリクソン（O.Erikson）、ハートクーン（A.Hart
koorn）及びルンデン（R.Lunden）、J.Med.Chem 18、27
8（1975）参照］とカップリングさせ、２−［４−［６
−（２−フルオロフエニル）−１−メチル−4H−［1,2,
4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
８−イル］−３−ブチニル］−1H−イソインドール−1,
3（2H）−ジオンが得られた。生成物をクロマトグラフ
イーによって分離し、エタノールから結晶させ、融点12
0〜130℃（発泡を伴う）を有する無色の結晶を得た。分
析及びスペクトルデータによれば、この結晶はエタノー
ル１モル量を含んでいた。
実施例37 実施例25に述べた如くして、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを４−（２−プロピニル）−2H−1,4−ベンズオキサ
ジン−３（4H）−オン［A.Lindquist等、Acta Pharm.Su
ecica、、９、99（1972）参照］と反応させ、４−［３
−［４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−6H−チ
エノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,
4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニル］−2H−
1,4−ベンズオキサジン−３（4H）−オンを製造した。
クロマトグラフ的に分離した後、生成物を酢酸エチルか
ら結晶させ、融点190〜192℃を有する帯黄色結晶を得
た。エタノール性塩化水素で処理して、融点215〜218℃
を有する結晶性塩酸塩を得た。
実施例38 実施例25dに述べた如くして、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを3,7−ジヒドロ−3,7−ジメチル−１−（２−プロピ
ニル）−1H−プリン−2,6−ジオン［J.W.Daly、W.L.Pad
gett及びM.T.Shamim、J.Med.Chem.29、1305（1986）参
照］とカップリングさせ、１−［３−［４−（２−クロ
ロフエニル）−９−メチル−6H−チエン［3,2−ｆ］
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−
２−イル］−２−プロピニル］−3,7−ジヒドロ−3,7−
ジメチル−1H−プリン−2,6−ジオンを得た。生成物を
クロマトグラフイーによって分離し、酢酸エチルから結
晶させ、融点277〜280℃を有する黄色結晶を得た。
実施例39 ４−（２−クロロフエニル））−２−ヨード−９−メチ
ル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3
−ａ］［1,4］ジアゼピンと3,7−ジヒドロ−1,3−ジメ
チル−７−（２−プロピニル）−1H−プリン−2,6−ジ
オン［J.W.Daly、W.L.Padgett及びM.T.Shamim、J.Med.C
hem.29、1305（1986）参照］との反応、次いでクロマト
グラフ的単離及び酢酸エチル／エタノールからの結晶に
より、融点229−232℃を有する７−［３−［４−（２−
クロロフエニル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ン−２−イル］−２−プロピニル］−3,7−ジヒドロ−
1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6−ジオンを得た。元素
分析及びスペクトルデータによれば、この結晶は酢酸エ
チル0.125モル量を含んでいた。
実施例40 実施例25dに述べた如くして、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを２−（３−ブチン−１−イル）−1H−ベンズ［de］
イソキノリン−1,3（2H）−ジオンとカップリングさ
せ、クロマトグラフイーにかけ、酢酸エチルから結晶さ
せた後、融点175−179℃を有する２−［４−［４−（２
−クロロフエニル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ン−２−イル］−３−ブチニル］−1H−ベンズ［de］イ
ソキノリン−1,3（2H）−ジオンを得た。また227〜229
℃を有する高溶融結晶変態が認められた。
アセチレン性反応成分は次の如くして製造した： 1H−ベンズ［de］イソキノリン−1,3（2H）−ジオン6g
（0.03モル）、カリウムｔ−ブチレート4g（0.0355モ
ル）、４−トシルオキシ−１−ブチン［G.Eglinton及び
M.C.Whiting.J.Chem.Soc.3650（1950）参照］9g（0.04
モル）及びジメチルホルムアミド150mlの混合物を水蒸
気浴上で攪拌しながら1.5時間加熱した。次に溶媒の大
部分を減圧下で除去し、残った懸濁液を濾過した。濾液
を水で希釈し、沈澱した生成物を濾過によって捕集し、
塩化メチレンに溶解した。この溶液を乾燥し、シリカゲ
ルのつめ物に通し、塩化メチレンで溶離した。純粋な生
成物を含むフラクションを合液し、そして蒸発させた。
塩化メチレン／エタノールから結晶させ、融点191〜193
℃を有する無色の針状晶として２−（３−ブチン−１−
イル）−1H−ベンズ［de］イソキノリン−1,3−（2H）
−ジオンを得た。
実施例41 ａ）６−（２−フルオロフエニル）−８−ヨード−１−
メチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
ベンゾジアゼピン5.52g、トリフエニルホスフイン270m
g、ヨウ化第一銅60mg、トリエチルアミン1.5ml及びジメ
チルホルムアミド60mlの混合物を攪拌し、アルゴンのゆ
るい気流で10分間脱気した。次にトリメチルシリルアセ
チレンを加え、脱気を２分間続けた。この時点で酢酸パ
ラジウム90mgを加え、混合物をアルゴン下にて室温で４
時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン及び飽和重炭
酸ナトリウム溶液間に分配した。有機層を水で洗浄し、
乾燥し、蒸発させ、最終的にキシレンと共に共沸的に蒸
発させた。残渣をシリカゲル（メルク、70〜230メツシ
ユ）60g上で、溶離するために塩化メチレン中の５％エ
タノールを用いてクロマトグラフイーにかけた。合液し
た純粋なフラクシヨンを酢酸エチル／ヘキサンから結晶
させ、融点218〜220℃を有する６−（２−フルオロフエ
ニル）−１−メチル−８−［（トリメチルシリル）エチ
ニル］−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
ベンゾジアゼピンの無色の結晶を得た。
ｂ）10N水酸化ナトリウム1mlをエタノール50ml中の６−
（２−フルオロフェニル）−１−メチル−８−［（トリ
メチルシリル）エチニル］−4H−［1,2,4］トリアゾロ
［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン2.3gの溶液に加え
た。混合物をアルゴン下にて室温で１時間攪拌し、次に
塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配
した。有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲルのパッド上で、溶離するために塩化メチ
レン中の５％エタノールを用いて濾過した。濾液を蒸発
させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、融点
258−260℃を有する８−エチニル−６−（２−フルオロ
フェニル）−１−メチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ
［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンの無色の結晶を得
た。
ｃ）８−エチニル−６−（２−フルオロフェニル）−１
−メチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピン316mg（１ミリモル）、５ブロモピ
リミジン200mg（1.25ミリモル）、トリフエニルホスフ
イン45mg、ヨウ化第一銅10mg、トリエチルアミ0.5ml及
びジメチルホルムアミド10mlの混合物を攪拌し、アルゴ
ンのゆるい気流で脱気した。次に酢酸パラジウム15mgを
加え、アルゴン下での攪拌を24時間続けた。反応混合物
を重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化メチレン間に分配し
た。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、最終的に
キシレンによって共沸的に蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル（メルク、70〜230メツシユ）20g上で、塩化メチレン
中の５％エタノールを用いてクロマトグラフイーにかけ
た。合液した純粋なフラクシヨンを蒸発させ、残渣を酢
酸エチルから結晶させ、融点143−146℃を有する６−
（２−フルオロフェニル）−１−メチル−８−（５−ピ
リミジニル）エチニル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3
−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンの灰色がかった白色結
晶を得た。
実施例42 ａ）実施例41aに述べた如くして、６−（２−クロロフ
エニル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンをトリメ
チルシリルアセチレンとカツプリングさせ、６−（２−
クロロフエニル）−１−メチル−８−［（トリメチルシ
リル）エチニル］−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを製造した。生成物をク
ロマトグラフイーによって単離し、酢酸エチル／ヘキサ
ンから結晶させ、融点243〜245℃を有する無色の結晶を
得た。
ｂ）実施例41bに述べた如くして、６−（２−クロロフ
エニル）−１−メチル−８−［（トリメチルシリル）エ
チニル］−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピンをエタノール中の水酸化ナトリウ
ムで処理して、６−（２−クロロフエニル））−８−エ
チニル−１−メチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンが得られた。生成物をエ
タノールから結晶させ、融点斑304〜306℃を有する無色
の結晶を得た。
ｃ）実施例41cに述べた如くして６−（２−クロロフエ
ニル）−８−エチニル−１−メチル−4H−［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを２−ヨ
ードチオフエンとカップリングさせ、６−（２−クロロ
フエニル）−１−メチル−８−（２−チエニルエチニ
ル）−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベ
ンゾジアゼピンを製造した。生成物を単離し、クロマト
グラフイーによって精製し、酢酸エチルから結晶させ、
融点160〜163℃を有する結晶を得た。分析及びスペクト
ルデータによれば、この結晶は酢酸エチル0.25モル及び
水１モル量を含んでいた。
実施例43 ａ）実施例41aに述べた如くして、４−（２−クロロフ
エニル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2
−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼ
ピンをトリメチルシリルアセチレンと反応させ、クロマ
トグラフ的に単離し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶さ
せた後、融点135−138℃を有する４−（２−クロロフエ
ニル））−９−メチル−２−［（トリメチルシリル）エ
チニル］−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ
［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピンの灰色がかった白色結晶
を得た。
ｂ）４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−２−
［（トリメチルシリル）エチニル］−6H−チエノ［3,2
−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼ
ピンをエタノール中の水酸化ナトリウムで処理し、クロ
マトグラフ的に精製し、メタノール／酢酸エチルから結
晶させた後、融点232−233℃を有する４−（２−クロロ
フエニル）−２−エチニル−９−メチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピンの無色の結晶を得た。
ｃ）４−（２−クロロフエニル）−２−エチニル−９−
メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ
［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン0.34g、トリフエニルホ
スフイン45mg、ヨウ化第一銅10mg、トリエチルアミン1m
l、１−ヨードナフタレン0.38g及びジメチルホルムアミ
ド10mlaの混合物をアルゴンのゆるい気流で10分間脱気
した。酢酸パラジウム15mgの添加後、混合物をアルゴン
下にて室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸
ナトリウム溶液及び氷中に注いだ。沈澱物を濾別し、水
で洗浄し、塩化メチレンに溶解した。この溶液を乾燥
し、蒸発させ、残渣をシリカゲル15g上で、テトラヒド
ロフラン中の25％（v/v）ヘキサンを用いてクロマトグ
ラフイーにかけた。生成物を含む合液した純粋なフラク
シヨンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結
晶させ、融点197−199℃を有する４−（２−クロロフエ
ニル）−２−［（１−ナフチル）エチニル−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピンの灰色がかった白色結晶を得
た。
実施例44 実施例25dに述べた如くして、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを１−（２−プロピニル）−２（1H）−キノリノン
［A.Lindquist等、Acta Pharm.Suecica,9,99（1972）参
照］と反応させた。生成物をシリカゲル50g上で塩化メ
チレン中の５％（v/v）エタノールを用いてクロマトグ
ラフイーによって単離し、更にシリカゲル50g上でテト
ラヒドロフランを用いて再びクロマトグラフイーにかけ
た。酢酸エチル／メタノールから結晶させ、融点162−1
65℃を有する１−｛３−［４−（２−クロロフエニル）
−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−
プロピニル｝−２（1H）−キノリノンの灰色がかかった
白色結晶を得た。分析データによれば、この結晶は水0.
5モルを含んでいた。
実施例45 ４−（２−クロロフエニル）−２−ヨード−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン33g（0.075モル）、3,4−ジヒド
ロ−１−（２−プロピニル）−２（1H）−キノリノン
［A.Lindquist等、Acta Pharm.Suecica.９,99（1972）
参照］21g（0.113モル）、トリフエニルホスフイン0.75
g、ヨウ化第一銅0.2g、トリエチルアミン60ml及びジメ
チルホルムアミド600mlの混合物を攪拌し、アルゴンの
気流で30分間脱気した。この時点で、酢酸パラジウム0.
225gを加え、混合物をアルゴン下にてて室温で３日間攪
拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2.5及
び氷中に注いだ。15分間攪拌した後、沈澱物を濾別し、
水で洗浄し、そして吸引乾燥した。この物質を塩化メチ
レンに溶解し、この溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾治燥した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣を酢酸エチルに加温しながら溶解した。種結
晶を入れ、冷却した後、結晶した生成物を捕集し、メタ
ノール／酢酸エチルから再結晶させ、融点180−182℃を
有する１−｛３−６−（２−クロロフエニル）−９−メ
チル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,
3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル｝−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノリノンの灰色が
かつた白色結晶を得た。
実施例46 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを2,3−ジヒドロ−２−（２−プロピニル）−1H−ベ
ンズ［de］イソキノリン−１−オンと反応させた。生成
物を40倍量のシリカゲル上で、溶離するためにテトラヒ
ドロフランを用いて、クロマトグラフイーによって単離
した。所望の化合物を含むフラクシヨンを合液し、30倍
量のシリカゲル上で、塩化メチレン中の５％（v/v）エ
タノールを用いて、再びクロマトグラフイーにかけた。
合液した純粋なフラクシヨンをメタノール／酢酸エチル
から結晶させ、分解を伴って融点205−210℃を有する２
−｛３−［４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−
6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル｝−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズ［de］イソキノリン
−１−オンの帯黄色結晶を得た。分析及びスペクトルデ
ータによれば、この結晶は水0.6モル量を含んでいた。
必要なプロパルギル誘導体を次の如くして製造した： ２−（２−プロピニル）−1H−ベンズ［de］イソキノリ
ン−1,3（2H）−ジオン2g、水素化ホウ素ナトリウム0.7
5g、エタノール50ml及びテトラヒドロフラン50mlの混合
物を、完全な溶液になるまで、水蒸気浴上で加温した。
次いで更に水素化ホウ素ナトリウム0.25gを加え、テト
ラヒドロフラン水蒸気浴上で30分以内に沸騰除去した。
残った混合物を冷却し、氷水で希釈し、酢酸で緩衝し、
重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。沈殿した生成物を、
氷上で攪拌した後、濾別し、吸引乾燥し、塩化メチレン
約250mlに溶解した。この溶液を乾燥し、蒸発させ、残
渣を塩化メチレン／ヘキサンでスラリにした。結晶を捕
集し、エーテルで洗浄し2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２−（２−プロピニル）−1H−ベンズ［de］イソキ
ノリン−１−オン0.67gが得られ、このものを次の如く
して更に還元した。
トリフルオロ酢酸6ml中の上記中間体0.6gの攪拌された
溶液に水素化ホウ素ナトリウム0.3gを少量づつ加えた。
15分間の反応時間後、混合物を氷、水酸化アンモニウム
及び塩化メチレン間に分配した。有機層を分離し、乾燥
し、蒸発させ、結晶残渣が得られ、このものをシリカゲ
ル30g上で、塩化メチレン中の10％（v/v）酢酸エチルを
用いてクロマトグラフイーにかけた。合液した純粋なフ
ラクシヨンを酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、融点
139−140℃を有する2,3−ジヒドロ−２−（２−プロピ
ニル）−1H−ベンズ［de］イソキノリンの無色の結晶を
得た。
実施例47 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メ磁チル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを1,3−ジヒドロ−１−メチル−３−（２−プロピニ
ル）−2H−ベンズイミダゾル−２−オンと反応させた。
生成物を50倍量のシリカゲル上で、テトラヒドロフラン
を用いてクロマトグラフイーによって単離した。合液し
た均質フラクシヨンをエタノールから結晶させ、融点18
8−191℃を有する１−｛３−［４−（２−クロロフエニ
ル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−
２−プロピニル｝−1,3−ジヒドロ−３−メチル−2H−
ベンズイミダゾル−２−オンの淡黄色結晶を得た。
必要なアセチレンを次の如くして製造した： ジメチルホルムアミド25ml中の1,3−ジヒドロ−１−メ
チル−2H−ベンズイミダゾル−２−オン2.5g（16.9ミリ
モル）の溶媒にカリウムｔ−ブチレート2.1g（18.5ミリ
モル）を加えた。窒素下で15分間攪拌した後、プロパル
ギルブロマイド2.21g（18.5ミリモル）を加え、混合物
を室温で30分間攪拌した。これを氷水で希釈し、沈殿物
を濾別し、水で洗浄し、吸引乾燥した。粗製の生成物
を、溶離するために塩化メチレン中の10％（v/v）酢酸
エチルを用いて、シリカゲル上に通した。酢酸エチル／
ヘキサンから結晶させ、融点110−112℃を有する1,3−
ジヒドロ−１−メチル−３−（２−プロピニル）−2H−
ベンゾイミダゾル−２−オンの無色の結晶を得た。
実施例48 実施例９に述べた条件下で４−（２−クロロフエニル）
−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピンを
ラセミ−2a,3,4,5−テトラヒドロ−2a−（２−プロピ
ル）ベンズ［cd］インドル−２（1H）−オンと反応させ
た。生成物を50倍量のシリカゲル上で、溶離するために
塩化メチレン中の５％（v/v）エタノールを用いてクロ
マトグラフイーによって単離した。合液した純粋なフラ
クシヨンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル／エーテルから
結晶させ、融点215−217℃を有するラセミ−2a−｛３−
［3,2−ｆ］４−（２−クロロフエニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル｝−2a,3,4,5−テトラヒドロベンズ［cd］インドル−
２（1H）−オンの無色の結晶を得た。
必要なプロパルギル化合物を次の如くして製造した： ジメチルホルムアミド50ml中のラセミ−2a,3,4,5−テト
ラヒドロベンズ［cd］インドル−２（1H）−オン6.92g
（0.04モル）の溶液にカリウムｔ−ブチレート4.94g
（0.044モル）を加えた。窒素下で15分間攪拌した後、
プロパルギルブロマイド5.23gまたは3.9mlを加え、攪拌
を30分間続けた。混合物を水及び氷で希釈し、沈殿物を
濾過によって捕集し、水で洗浄し、吸引乾燥した。固体
を塩化メチレンに溶解し、この溶液を乾燥し、そして蒸
発させた。残渣を酢酸エチルから結晶させ、融点177−1
80℃を有するラセミ−2a,3,4,5−テトラヒドロ−2a−
（２−プロピル）ベンズ［cd］インドル−２（1H）−オ
ンの粗製の生成物が得られ、このものを酢酸エチルから
再結晶させ、生成物は177〜180℃で溶融した。
実施例49 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフエニ
ル））−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを５−（２−プロピニル）−5H−カルバゾール［L.Du
mont等、Bull.Soc.Chim.Fr.1197,（1967）参照］と反応
させた。生成物を60倍量のシリカゲル上で、塩化メチレ
ン中の５％（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフ
イーによって精製した。合液した純粋なフラクシヨンは
結晶化せず、この粘性樹脂をエタノール／酢酸エチル中
のエタノール性塩化水素の過剰量で処理して、結晶性の
二塩酸塩に転化した。融点180−184℃を有する２−［３
−（9H−カルバゾル−９−イル）−１−プロピニル］−
４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピン二塩酸磁塩の黄色結晶が得られた。
実施例50 ４−（２−クロロフエニル）−２−ヨード−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン44g（0.1モル）、５−（２−プ
ロピニル）−６（5H）−フエナントリジノン［クツクソ
ン（R.F.Cookson）等、ジヤーナル・オブ・ヘテロサイ
クリツク・ケミストリイ（J.Herterocyclic Chem.,9,47
5（1972）参照）］28g（0.12モル）、トリフエニルホス
フイン1g、ヨウ化第一銅0.25g、トリエチルアミン80ml
及びジメチルホルムアミド800mlの混合物をアルゴンの
ゆるい気流によって30分間脱気した。次に酢酸パラジウ
ム0.3gを加え、混合物をアルゴン下にて室温で４日間攪
拌した。不溶性物質をセライト上で濾過して除去し、濾
液を減圧下で約40mlに濃縮した。この溶液を攪拌しなが
ら飽和重炭酸ナトリウム水溶液２中に注いだ。10分
後、沈殿物を濾過によって捕集し、水で洗浄し、吸引乾
燥した。固体を５％（v/v）エタノールを含む塩化メチ
レン２及び重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、一部蒸発させ
た。酢酸エチル500mlで希釈した後、溶液を水蒸気浴上
で濃縮し、生成物が結晶化した。冷却後、結晶を捕集
し、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、生成物56.5gを
得た。分析試料をエタノールから１回、次にテトラヒド
ロフラン／酢酸エチルから再結晶させ、融点247−249℃
を有する５−｛３−［４−（２−クロロフエニル）−９
−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ
［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロ
ピニル｝−フェナントリジン−６（5H）−オンの灰色が
かった白色結晶を得た。
実施例51 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを６−（２−プロピニル）−5H−ジベンズ［c,e］ア
ゼピン−5,7（6H）−ジオン［グランダー（J.R.Grunde
r）等、J.Pharm.Sci.,62,1204（1973）参照］と反応さ
せた。生成物を50倍量のシリカゲル上で、塩化メチレン
中の５％（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイ
ーによって精製した。合液した純粋なフラクシヨンを蒸
発させ、残渣をエタノール／酢酸エチルから結晶させ、
融点220−223℃を有する６−｛３−［４−（２−クロロ
フエニル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,
2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−
イル］−２−プロピニル｝−5H−ジベンズ［c,e］アゼ
ピン−5,7（6H）−ジオンの灰色がかった白色結晶を得
た。スペクトル及び分析データによれば、この結晶は酢
酸エチル0.166モル量を含んでいた。
実施例52 実施例25dに用いた条件下で、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンをラセミ2a,3,4,5−テトラヒドロフラン−2a−メチル
−１−（２−プロピニル）ベンズ［cd］インドル−２
（1H）−オンと反応させた。生成物を50倍量のシリカゲ
ル上で、溶離するために塩化メチレン中の５％（v/v）
エタノールを用いてクロマトグラフイーによって精製し
た。合液した純粋なフラクシヨンを蒸発させ、結晶化し
ない樹脂状物質が残ったが、しかし、過剰量のエタノー
ル性塩化水素及び酢酸エチルで処理した際、結晶性の二
塩酸塩を生じた。スペクトル及び分析データによれば、
この結晶はエタノール0.33モル量を含んでいた。融点17
5−178℃を有する１−｛３−［４−２−クロロフエニ
ル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−
２−プロピニル｝−2a,3,4,5−テトラヒドロ−2a−メチ
ルベンズ［cd］インドル−２−（1H）−オン二塩酸塩の
淡黄色結晶を得た。
プロパルギル出発物質を次の如くして合成した： ジメチルホルムアミド50ml中のラセミ−2a,3,4,5−テト
ラヒドロベンズ［cd］インドル−２（1H）−オン6.92g
（0.04モル）の溶液にカリウムｔ−ブチレート4.94g
（0.044モル）を加えた。窒素下で15分間攪拌した後、
ヨウ化メチル6.24gまたは2.72ml（0.044モル）を加え、
攪拌を10分間続けた。水及び氷で希釈後、これを塩化メ
チレンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、塩化メ
チレン中の10％（v/v）酢酸エチルを用いてクロマトグ
ラフイーにかけた。合液した純粋なフラクシヨンを蒸発
させ、残渣をエーテルから結晶させ、融点148−150℃を
有するラセミ−2a,3,4,5−テトラヒドロ−2a−メチルベ
ンズ［c,d］インドル−２（1H）−オンの無色の結晶3.2
gを得た。
この物質2.5g（13.3ミリモル）をジメチルホルムアミド
20mlに溶解した。この溶液をカリウムｔ−ブチレート1.
65g（14.7ミリモル）で処理し、窒素下で15分間攪拌し
た。次にプロパルギルブロマイド1.75gまたは1.31ml（1
4ミリモル）を加え、窒温での攪拌を30分間続けた。反
応混合物を氷及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し
た。沈殿物を濾過によって捕集し、固体を水で洗浄し、
吸引乾燥した。これを塩化メチレンに溶解し、乾燥した
溶液をシリカゲルのつめ物上で濾過した。濾液を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、融点12
7−130℃を有するラセミ−2a,3,4,5−テトラヒドロ−2a
−メチル−１−（２−プロピニル）ベンズ［c,d］イン
ドル−２−（1H）−オンの無色の結晶を得た。
実施例53 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフエニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2,f］
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピンを
３−フエノキシ−１−プロピンと反応させた。生成物を
50倍量のシリカゲル上で、塩化メチレン中の５％（v/
v）エタノールを用いてクロマトグラフイーによって精
製した。蒸発させた純粋なフラクシヨンは粘性油であ
り、このものは結晶化しなかったが、しかし、過剰量の
エタノール性塩化水素及び酢酸エチルで処理した際、結
晶性二塩酸塩を生じた。４−（２−クロロフエニル）−
９−メチル−２−［３−（フェノキシ）−１−プロピニ
ル］−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,
3−ａ］［1,4］ジアゼピン二塩酸塩の黄色結晶は148〜1
51℃で発泡しながら溶融し、水和物として分析された。
実施例54 ４−（２−クロロフエニル）−２−ヨード−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン0.88g、３−メチル−１−（２−
プロピニル）−2,4（1H,3H）−キナゾリンジオン［B.Da
nielsson等、Acta Pharm.Suecica,２,167（1965）参
照］0.65g、トリフエニルホスフイン90mg、ヨウ化第一
銅20mg、トリエチルアミン2ml及びジメチルホルムアミ
ド50mlの混合物をアルゴンで10分間脱気した。次に酢酸
パラジウム30mgを加え、混合物をアルゴン下で攪拌しな
がら、30分以内に90〜95℃まで加熱した。温度を90〜95
℃に15分間保持し、ジメチルホルムアミドの大部分を減
圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン及び飽和重炭酸
ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を乾燥し、蒸発
させ、最終的にキシレンと共に共沸的に蒸発させた。残
渣をシリカゲル30g上で、溶離するためにテトラヒドロ
フラン／ヘキサン4:1を用いてクロマトグラフイーにか
けた。合液した純粋なフラクシヨンを蒸発させ、得られ
た樹脂をエタノールから結晶させ、融点167−170℃を有
する１−｛３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メ
チル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,
3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル｝−３−メチル−2,4（1H,3H）−キナゾリンジジオン
の無色の結晶を得た。分析及びスペクトルデータによれ
ば、この結晶は水0.5モル量を含んでいた。
実施例55 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを５−（２−プロピニル）−5H−ジベンズ［b,e］ア
ゼピン−6,11−ジオンと反応させた。生成物を50倍量の
シリカゲル上で、溶離するためにテトラヒドロフラン／
ヘキサン4:1を用いてクロマトグラフイーによって精製
した。合液した純粋なフラクシヨンの蒸発後の樹脂を酢
酸エチルから結晶させ、融点245−247℃を有する５−
｛３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−6H
−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニル｝−5
H−ジベンズ［b,e］アゼピン−6,11−ジオンの無色の結
晶を得た。
アセチレン性出発物質を次の如くして製造した。
ジメチルホルムアミド50ml中の5H−ジベンズ［b,e］ア
ゼピン−6,11−ジオン4.5gの懸濁液にカリウムｔ−ブチ
レート2.5gを加えた。窒素下で30分間攪拌した後、プロ
パルギルブロマイド2mlを加え、攪拌を室温で１時間続
けた。反応混合物を酢酸で酸性にし、水で希釈した。沈
殿物を濾別し、吸引乾燥した。固体を塩化メチレンに溶
解した。この溶液を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲ
ル120g上で塩化メチレンを用いてクロマトグラフイーに
かけた。生成物を含む合液した純粋なフラクシヨンを蒸
発させ、残渣をエーテル／ヘキサンから結晶させ、融点
117−118℃を有する５−（２−プロピニル）−5H−ジベ
ンズ［b,e］アゼピン−6,11−ジオンの無色の結晶を得
た。
実施例56 実施例25dに述べた如くして、但し、反応時間を72時間
に延長して、４−（２−クロロフェニル）−２−ヨード
−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピンを６−クロロ−４−
（２−プロピニル）−2H−1,4−ベンズオキサジン−３
（4H）−オン［ラアオ（P.Pao）等、インデイアン・ジ
ヤーナル・オブ・ケミストリイ（Indian J.Chem.）24B,
1120（1985）参照］と反応させた。生成物を110倍量の
シリカゲル（メルク、230〜400メツイユ）上で、塩化メ
チレン中の10％（v/v）エタノールを用いてクロマトグ
ラフイーによって単離した。合液した純粋なフラクシヨ
ンの蒸発後に得られた残渣を酢酸エチルから結晶させ、
融点202−205℃を有する６−クロロ−４−｛３−［４−
（２−クロロフェニル）−９−メチル−6H−チエノ［3,
2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼ
ピン−２−イル］−２−プロピニル｝−2H−1,4−ベン
ズオキサジン−３（4H）−オンの無色の結晶を得た。
実施例57 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを1,4−ジヒドロ−１−（２−プロピニル）−3,1−ベ
ンズオキサジン−２−オンと反応させた。生成物を50倍
量のシリカゲル上で、塩化メチレン中の５％（v/v）エ
タノールを用いてクロマトグラフイーによって単離し、
更に30倍量のシリカゲル上で、溶離するためにテトラヒ
ドロフラン／ヘキサン4:1を用いてクロマトグラフイー
によって精製した。純粋なフラクシヨンを蒸発させ、残
渣をメタノール／酢酸エチルから結晶させ、融点173−1
76℃を有する１−｛３−［４−（２−クロロフェニル）
−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−
プロピニル｝−2H−3,1−ベンズオキサジン−２−オン
の灰色がかった白色結晶を得た。分析データによれば、
この結晶は水0.33モル量を含んでいた。
必要なアセチレンを次の如くして合成した： ジメチルホルムアミド30ml中の1,4−ジヒドロ−3,1−ベ
ンズオキサジン−２−オン4.7g（31ミリモル）の溶液に
カリウムｔ−ブチレート3.9g（34.6ミリモル）を加え
た。窒素下で15分間攪拌した後、プロパルギルブロマイ
ド4.1gまたは3.1mlを加え、室温での攪拌を30分間続け
た。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈
し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、吸引乾燥した。残渣
を塩化メチレンに溶解し、この溶液をシリカゲルのつめ
物に通した。
濾液を蒸発させ、残渣をメタノールから結晶させ、融点
123−125℃を有する1,4−ジヒドロ−１−（２−プロピ
ニル）−3,1−ベンズオキサジン−２−オンの無色の結
晶を得た。
実施例58 実施例25dに用いた条件下で、４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを２−エチニルピリジンと反応させた。生成物を50倍
量のシリカゲル上で、塩化メチレン中の５％（v/v）エ
タノールを用いてクロマトグラフイーによって精製し
た。TLCによって均質なフラクシヨンを合液し、そして
蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶させ、テトラヒ
ドロフラン／メタノールから再結晶させ、融点153−155
℃を有する４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
２−［２−（２−ピリジニル）エチニル］−6H−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピンの灰色がかった白色結晶を得た。
実施例59 実施例25dに用いた条件下で、４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを２−（２−プロピニル）−１（2H）−イソキノリン
と反応させた。生成物を50倍量のシリカゲル上で、テト
ラヒドロフラン／ヘキサン4:1を用いてクロマトグラフ
イーによって単離した。TLCによって純粋なフラクシヨ
ンを合液し、蒸発させ、残渣をエタノール／酢酸エチル
から結晶させ、融点148−150℃を有する２−｛３−［４
−（２−クロロフェニル）−９−メチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピン−２−イル］−２−プロピニル｝−１（2H）−
イソキノリンの無色の結晶を得た。分析データによれ
ば、この結晶は水0.66モル量を含んでいた。
必要なアセチレンを次の如くして製造した： ジメチルホルムアミド40ml中のイソカルボスチリル1g
（７ミリモル）の溶液をカリウムｔ−ブチレート0.86g
（7.7ミリモル）で処理した。窒素下で30分間攪拌した
後、プロパルギルブロマイド0.7mlを加え、室温での攪
拌を１時間続けた。反応混合物を酢酸で酸性にし、水で
希釈した。沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、吸引
乾燥した。残渣をシリカゲル30g上で、塩化メチレン中
の５％（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイー
によって精製し、エーテルから結晶させ、融点104−105
℃を有する２−（２−プロピニル）−１（2H）−イソキ
ノリノンを得た。
実施例60 実施例25dに用いた条件下で、４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを1,3−ジヒドロ−１−（2H）−フェニル−３−（２
−プロピニル）−2H−ベンズイミダゾル−２−オンと反
応させた。生成物を50倍量のシリカゲル上で、塩化メチ
レン中の５％（v/v）エタノールを用いてクロマトグラ
フイーによって精製した。純粋なフラクシヨンを合液
し、蒸発させ、残渣をメタノール／酢酸エチルから結晶
させ、そしてメタノールから再結晶させ、融点176−179
℃を有する１−｛３−［４−（２−クロロフェニル）−
９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾ
ロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プ
ロピニル｝−1,3−ジヒドロ−３−フェニル−2H−ベン
ズイミダゾル−２−オンの灰色がかった白色結晶を得
た。分析データによれば、この結晶は水0.66モルを含ん
でいた。
必要なプロパルギル誘導体を次の如くして合成した： ジメチルホルムアミド30ml中の1,3−ジヒドロ−１−フ
ェニル−2H−ベンズイミダゾル−２−オン3g（14.2ミリ
モル）の溶液にカリウムｔ−ブチレート1.76g（15.7ミ
リモル）を加え、この混合物を窒素下で15分間攪拌し
た。次にプロパルギルブロマイド1.4ml（15ミリモル）
を加え、室温で30分間、水蒸気浴上で15分間攪拌した。
生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して沈殿さ
せ、濾別し、水で洗浄し、吸引乾燥した。このものを塩
化エチレンに溶解し、この溶液を、塩化メチレンを用い
て、シリカゲルのつめ物に通した。濾液を蒸発させ、残
渣を塩化メチレン／酢酸エチルからさせ、融点145−147
℃を有する1,3−ジヒドロ−１−フェニル−３−（２−
プロピニル）−2H−ベンズイミダゾル−２−オンの無色
の結晶を得た。
実施例61 実施例25dに用いた条件下で４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−１−（２−プロピ
ニル）−２（1H）−キノリノンと反応させた。生成物を
50倍量のシリカゲル上で、テトラヒドロフラン／ヘキサ
ン4:1を用いてクロマトグラフイーによって精製した。T
LCによって均質なフラクシヨンを合液し、そして蒸発さ
せた。残渣を酢酸エチルから結晶させ、融点163−165℃
を有する１−｛３−［４−（２−クロロフェニル）−９
−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ
［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロ
ピニル｝−6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−２（1H）−
キノリンの無色の結晶を得た。
必要なプロパルギル誘導体を次の如くして製造した： 6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノリノン
1.5g、酸化バリウム1.3g、ジメチルホルムアミド40ml及
びプロパルギルブロマイド0.8mlの混合物を水蒸気浴上
で45分間加熱し、更に加熱せずに１時間攪拌した。生成
物を氷及び水の添加によって沈殿させ、濾過によって捕
集した。固体を塩化メチレンに溶解し、この溶液を乾燥
し、そして蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサンから
結晶させ、融点92−95℃を有する6,8−ジクロロ−3,4−
ジヒドロ−１−（２−プロピニル）−2H（1H）−キノリ
ノンの無色の結晶を得た。
出発物質を次の如くして得た： ギ酸50ml及び濃塩酸50ml中の3,4−ジヒドロ−２（1H）
−キノリノン6gの溶液を塩素で飽和した1,2−ジクロロ
エタン75mlに加えた。混合物を氷上で30分間攪拌した。
塩素を30分間導入し、冷時の攪拌を２時間続けた。次に
これを氷上に注ぎ、水酸化アンモニウムで塩基性にし、
塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させ、
残渣をシリカゲル300g上で、塩化メチレン中の８％（v/
v）酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーにかけた。
合液した純粋なフラクシヨンをエーテルから結晶させ、
融点145−146℃を有する6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ
−２（1H）−キノリノンを得た。
実施例62 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを3,4−ジヒドロ−２−（２−プロピニル）−１（2
H）−イソキノリノン［シユナイダー（W.Schneider）
等、Arch.Pharm.,291,560（1958）参照］と反応させ
た。生成物を50倍量のシリカゲル上で、溶離するために
テトラヒドロフラン／ヘキサン4:1を用いてクロマトグ
ラフイーによって精製した。純粋なフラクシヨンを合液
し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶させ、融点16
4−166℃を有する２−｛３−［４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−
２−プロピニル｝−3,4−ジヒドロ−１（2H）−イソキ
ノリノンの無色の結晶を得た。
実施例63 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを７−フルオロ−４−（２−プロピニル）−2H−1,4
−ベンゾオキサジン−３（4H）−オンと反応させた。生
成物を50倍量のシリカゲル上で、塩化メチレン中の４％
（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイーによっ
て単離した。純粋なフラクシヨンを合液し、蒸発させ、
残渣を酢酸エチルから結晶させ、融点215−217℃を有す
る４−｛３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチ
ル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3
−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル｝−７−フルオロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−３
（4H）−オンの無色の結晶を得た。
必要なプロパルギル化合物を次の如くして製造した： ７−フルオロ−2,4−ジヒドロ−1,4−ベンズオキサジン
−３−オン1.7g、酸化バリウム2g、プロパルギルブロマ
イド1.3ml及びジメチルホルムアミド40mlの混合物を水
蒸気浴上で45分間加熱した。冷却した反応混合物を水で
希釈し、沈殿した生成物を濾過によって捕集した沈殿物
を塩化メチレンに溶解し、この溶液を水で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサンから
結晶させ、融点98−100℃を有する７−フルオロ−４−
（２−プロピニル）−2H−1,4−ベンズオキサジン−３
（4H）−オンの無色の結晶を得た。
実施例64 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを1,2,3,4−テトラヒドロ−９−（２−プロピニル）
−9H−カルバゾールと反応させた。生成物を50倍量のシ
リカゲル上で、溶離するために塩化メチレン中の８％
（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイーによっ
て単離した。生成物を含む合液した純粋なフラクシヨン
を蒸発した後に残った残渣をメタノールから結晶させ、
融点164−166℃を有する４−（２−クロロフェニル）−
２−［３−（1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾー
ル−９−イル）−１−プロピニル］−９−メチル−6H−
チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ジアゼピンの無色の結晶を得た。分析及びスペ
クトルデータによれば、この結晶はエタノール0.66モル
量を含んでいた。
必要なプロパルギル化合物を次の如くして製造した： ジメチルホルムアミド50ml中の1,2,3,4−テトラヒドロ
−9H−カルバゾール5g（30ミリモル）の溶液にカリウム
ｔ−ブチレート3.6g（33ミリモル）を加えた。窒素下で
45分間攪拌した後、プロパルギルブロマイド3.9gまたは
2.9ml（33ミリモル）を加え、室温で30分間攪拌し、次
に水蒸気浴上で45分間攪拌した。冷却した反応混合物を
水で希釈し、生成物をエーテルで抽出した。抽出液を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲルのつめ物を通して、塩化メチレン
／ヘキサン1:1を用いて濾過した。極性の最も小さい生
成物を含むフラクシヨンを合液し、そして蒸発させた。
残渣をヘキサンから結晶させ、融点74−76℃を有する1,
2,3,4−テトラヒドロ−９−（２−プロピニル）−9H−
カルバゾールの無色の結晶を得た。
実施例65 ４−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン0.88g、10−（２−プロピニル）
−９（10H）−アクリジノン［カトリツキイ（A.R.Katri
tzky）等、J.Org.Chem.50,852（1985）参照］0.6g（2.6
ミリモル）、トリフエニルホスフインン80mg、ヨウ化第
一銅20mg、トリエチルアミン5.6ml及びジメチルホルム
アミド50mlの混合物をアルゴンで10分間脱気した。酢酸
パラジウム25mgを加え、混合物を80〜90℃に30分間加熱
した。生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によ
って沈殿させ、濾過によって捕集した。固体を塩化メチ
レンに溶解し、この溶液を乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル50g上で、溶離するために塩化メチレ
ン中の５％（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフ
イーにかけた。合液した純粋なフラクシヨンを蒸発さ
せ、残渣をエタノールから結晶させ、発泡を伴う融点17
5−180℃を有する10−｛３−［４−（２−クロロフェニ
ル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−
２−プロピニル｝−９（10H）−アクリジノンの黄色結
晶を得た。この結晶は水１モル当量を含んでいた。
実施例66 実施例25dに述べた条件下で、但し、終了時に、反応混
合物を５分間90〜95℃に加熱して、４−（２−クロロフ
ェニル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2
−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼ
ピンを3,8−ジクロロ−５−（２−プロピニル）−６（5
H）−フエナントリジノンと反応させた。生成物を50倍
量のシリカゲル上で、溶離するためにテトラヒドロフラ
ン／ヘキサン4:1を用いてクロマトグラフイーによって
単離した。合液した純粋なフラクシヨンをテトラヒドロ
フラン／酢酸エチルから結晶させ、融点218−220℃を有
する3,8−ジクロロ−５−［３−［４−（２−クロロフ
ェニル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,
4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イ
ル］−２−プロピニル｝−６（5H）−フェナントリジノ
ンの無色の結晶を得た。
この実験に用いたプロパルギル誘導体を次の如くして製
造した： ジメチルホルムアミド40ml中の3,8−ジクロロ−６（5
H）−フエナントリジノン5g（19ミリモル）、酸化バリ
ウム3.2g（21ミリモル）及びプロパルギルブロマイド1.
9ml（21ミリモル）の混合物を水蒸気浴上で１時間加熱
した。冷却後、生成物を水の添加によって沈殿させ、濾
別し、水で洗浄した。これを塩化メチレンに溶解し、こ
の溶液を乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル
150g上で、塩化メチレン中の10％（v/v）ヘキサンを用
いてクロマトグラフイーにかけた。生成物を含むフラク
シヨンを合液し、そして蒸発させた。固体残渣をエタノ
ールから再結晶させ、融点248−250℃を有する3,8−ジ
クロロ−５−（２−プロピニル）−６（5H）−フェナン
トリジノンの無色の結晶を得た。
実施例67 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンをフエニルアセチレンと反応させた。生成物を50倍量
のシリカゲル上で、溶離するために塩化メチレン中の５
％（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイーによ
って単離した。合液した純粋なフラクシヨンを蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルから結晶させ、融点215−217℃を
有する４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−
（フェニルエチニル）−6H−［3,2−ｆ］［1,2,4］トリ
アゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピンの無色の結晶を得
た。
実施例68 ６−（２−フルオロフェニル）−８−ヨード−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3,−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン0.84g（２ミリモル）、3,4−ジヒドロ−１
−（２−プロピニル）−２（1H）−キノリノン0.48g
（2.6ミリモル）、トリフエニルホスフイン80mg、ヨウ
化第一銅20mg、トリエチルアミン1.5ml及びジメチルホ
ルムアミド50mlの混合物をアルゴンで10分間脱気した。
次に酢酸パラジウム25mgを加え、18時間攪拌した。溶媒
を減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び飽和重炭
酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を分離し、乾
燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル50g上で、溶離する
ために塩化メチレン中の５％（v/v）エタノールを用い
てクロマトグラフイーにかけた。合液した純粋なフラク
シヨンを酢酸エチルから結晶させ、融点236−239℃を有
する１−｛３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−
メチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
ベンゾジアゼピン−８−イル］２−プロピニル｝−3,4
−ジヒドロ−２（1H）−キノリノンの無色の結晶を得
た。
実施例69 実施例3dに用いた条件下で、６−（２−フルオロフェニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを４−フエニ
ル−１−ブチンと反応させた。生成物を40倍量のシリカ
ゲル上で、溶離するために塩化メチレン中の５％（v/
v）エタノールを用いてクロマトグラフイーによって単
離した。合液した純粋なフラクシヨンを蒸発させ、残渣
をドライアイス冷却しながら酢酸エチルから結晶させ、
酢酸エチル／エーテル／ヘキサンから再結晶させ、融点
125−128℃を有する６−（２−フルオロフェニル）−１
−メチル−８−（４−フェニル−１−ブチニル）−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピンの無色の結晶を得た。
実施例70 ａ）５−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドラジン−
７−ヨード−3H−1,4−ベンゾジアゼピン5g、トリフル
オロ酢酸20ml、無水トリフルオロ酢酸5ml及び塩化メチ
レン100mlの混合物を窒素気流下にて水蒸気浴上で加熱
し、塩化メチレンを留去した。次にトルエン100mlを加
え、水蒸気浴上での加熱を30分間続けた。混合物を塩化
メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配し
た。有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣
をエーテルから結晶させ、エタノールから再結晶させ、
融点202−204℃を有する６−（２−フルオロフェニル）
−１−（トリフルオロメチル）−８−ヨード−4H−［1,
2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン
の無色の結晶を得た。
ｂ）６−（２−フルオロフェニル）−８−ヨード−１−
（トリフルオロメチル）−4H−［1,2,4］トリアゾロ
［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン0.94g（２ミリモ
ル）、Ｎ−プロパルギルフタルイミド0.55g（３ミリモ
ル）、トリフエニルホスフイン80mg、ヨウ化第一銅20m
g、トリエチルアミン0.6ml及びジメチルホルムアミド50
mlの混合物をアルゴンで10分間脱気した。次に酢酸パラ
ジウム25mgを加え、混合物を室温で３日間攪拌した。生
成物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈して沈殿させ、濾過
によって捕集した。これを塩化メチレンに溶解し、この
溶液を重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させた。残渣をシリカゲル40g上で、塩化メチレン中の
５％（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイーに
かけた。合液した純粋なフラクシヨンを蒸発させ、残渣
を酢酸エチルから結晶させ、融点204−206℃を有する２
−｛３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−（トリ
フルオロメチル）−4H［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニ
ル｝−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオンの無色
の結晶を得た。
実施例71 ａ）テトラヒドロフラン15ml中のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アラニン2.9g（13ミリモル）の溶液を−
40℃に冷却した。五塩化リン2.7g（13ミリモル）を加
え、この混合物を−30℃で30分間攪拌した。次に塩化メ
チレン50ml中の２−（２−フルオロベンゾイル）−４−
ヨードアニリン3.41g（10ミリモル）の溶液を加え、０
〜10℃で15分間攪拌した。10％炭酸ナトリウム溶液の添
加後、２相混合物をこの温度で30分間攪拌した。次にエ
ーテルで抽出した。抽出液を炭酸ナトリウム溶液及び水
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を塩化メチ
レンによってシリカゲルのつめ物を通した。濾液を蒸発
させ、残渣をエタノールから結晶させ、融点159−161
℃；［α］Ｄ＝−10.35゜（ｃ＝0.985、CH2Cl2）を有す
る（Ｓ）−｛２−［２−（２−フルオロベンゾイル）−
４−ヨード−フェニル］アミノ｝−１−メチル−２−オ
キソエチルカルボン酸 フェニルメチル エステルの無
色の結晶を得た。
ｂ）（Ｓ）−｛２−［２−（２−フルオロベンゾイル）
−４−ヨード−フェニル］アミノ｝−１−メチル−２−
オキソエチルカルボン酸 フェニルメチル エステル11
g及び30％臭化水素を含む酢酸30mlの混合物を室温で３
時間攪拌した。反応混合物を水及びエーテル間に分配し
た。水相をエーテルで洗浄し、水及びアンモニアの添加
によってアルカリ性にした。沈殿した物質を塩化メチレ
ンで抽出し、抽出液を乾燥し、そして蒸発させた。残渣
を水蒸気浴上で、酢酸5mlを含むエタノール50ml中で加
熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メチレン
及び10％炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機相を
乾燥し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶させ、塩
化メチレン／酢酸エチルから再結晶させ、融点223−225
℃；［α］Ｄ＝＋100.79゜（ｃ＝0.9891、CH2Cl2）を有
する（Ｓ）−５−（２−フルオロフェニル）−1,3−ジ
ヒドロ−７−ヨード−３−メチル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オンの無色の結晶を得た。
ｃ）テトラヒドロフラン60ml中の（Ｓ）−５−（２−フ
ルオロフェニル）−1,3−ジヒドロ−７−ヨード−３−
メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 2g
（5.07ミリモル）の溶液を−30℃に冷却し、カリウムｔ
−ブチレート0.57g（5.7ミリモル）を加えた。混合物を
窒素下で30分間攪拌し、一方、温度を５℃に上昇させ
た。クロロリン酸ジエチル1.03g（6.5ミリモル）を加
え、冷却せずに30分間攪拌した。アセチルヒドラジド0.
54g（7.2ミリモル）の添加後、混合物を室温で更に30分
間攪拌した。次にブタノール75mlを加え、テトラヒドロ
フランを留去した。酢酸2,3滴を加え、ブタノール部分
を十分に蒸留した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残
渣を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に
分配した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させ、残渣を
シリカゲル上で、溶離するために塩化メチレン中の５％
（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイーにかけ
た。合液した純粋なフラクシヨンから得られた物質を酢
酸エチル／ヘキサンから結晶させ融点142−145℃；
［α］Ｄ＝＋50.38゜（ｃ＝0.9964、CH2Cl2）を有する
（Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−８−ヨード−
1,4−ジメチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピンの無色の結晶を得た。
ｄ）実施例68に用いた条件下で、（Ｓ）Ｚ−６−（２−
フルオロフェニル）−８−ヨード−1,4−ジメチル−4H
−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジア
ゼピンを3,4−ジヒドロ−１−（２−プロピニル）−２
（1H）−キノリノンと反応させた。生成物を50倍量のシ
リカゲル上で、溶離するために塩化メチレン中の５％
（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイーによっ
て単離した。合液した純粋なフラクシヨンを蒸発させ、
残渣をエタノール／エーテルから極めて徐々に結晶さ
せ、発泡を伴って融点155−160℃を有する（Ｓ）−１−
｛３−［６−２−フルオロフェニル）−1,4−ジメチル
−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル｝−3,4−ジ
ヒドロ−２（1H）−キノリノンの無色の結晶を得た。分
析及びスペクトルデータによれば、この結晶はエタノー
ル及び水の双方を含んでいた。［α］Ｄ＝＋87.5゜（ｃ
＝1.0091、CH2Cl2）。
実施例72 ａ）テトラヒドロフラン100ml中のＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アラニン29gの溶液を−40℃に冷却し
た。五塩化リンを加え、−30℃で30分間攪拌した。塩化
メチレン400ml中の２−アミノ−３−（２−クロロベン
ゾイル）チオフエン23.7g（0.1モル）の溶液を加え、混
合物を０〜10℃で15分間攪拌した。10％炭酸ナトリウム
溶液300mlを加え、２相混合物を０〜10℃で30分間攪拌
した。エーテルで希釈した後、有機相を分離し、炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残
渣を種結晶によってエタノールから結晶させた。種結晶
は、試料2gをシリカゲル60g上で溶離するために塩化メ
チレン中の10％（v/v）酢酸エチルを用いて、クロマト
グラフイーによって得られた。純粋なフラクシヨンをエ
ーテル／ヘキサンから結晶させ、このものをエタノール
から再結晶させ、融点133−135℃；［α］Ｄ＝−26.92
゜（ｃ＝0.9546、CH2Cl2）を有る（Ｓ）−｛２−［３−
６−（２−クロロ−ベンゾイル）−２−チエニル］アミ
ノ｝−１−メチル−２−オキソエチルカルボン酸 フェ
ニルメチル エステルの無色の結晶を得た。
ｂ）臭化水素30％を含む酢酸75ml中の（Ｓ）−｛２−
［３−（２−クロロベンゾイル）−２−チエニル］アミ
ノ｝−１−メチル−２−オキソエチルカルバミン酸フェ
ニルメチル エステル22gの溶液を室温で３時間放置し
た。反応混合物を水及びエーテル間に分配した。水相を
エーテルで洗浄し、水酸化アンモニウムの添加によって
塩基性にした。沈殿した物質を塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、蒸発させ、残渣をトルエン500ml
に溶解した。シリカゲル66gの添加後、混合物を攪拌
し、還流下で３時間加熱し、生じた水を分離した。シリ
カゲルを濾別し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を
蒸発させ、残渣をシリカゲル200g上に、溶離するために
酢酸エチル／塩化メチレン1:1を用いて通した。生成物
を塩化メチレン／ヘキサンから結晶させ、分析するため
にエーテルから再結晶させ、融点200−203℃；［α］Ｄ
＝−0.4゜（ｃ＝1.0185、CH2Cl2）を有する（Ｓ）−５
−（２−クロロフェニル）−1,3−メチル−2H−チエノ
［2,3,e］［1,4］ジアゼピン−２−オンを得た。
ｃ）（Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−1,3−ジヒ
ドロ−３−メチル−2H−チエノ［2,3−ｅ］［1,4］−ジ
アゼピン−２−オン7.7g（26.5ミリモル）、メタノール
60ml、酢酸60ml、一塩化ヨウ素8.61g（53ミリモル）及
び酢酸ナトリウム2.17g（26.5ミリモル）の混合物を周
囲温度で15分間攪拌した。水中の亜硫酸水素ナトリウム
を加えて、過剰量の試薬を除去した。反応混合物を水及
び水酸化アンモニウムの添加によってアルカリ性にし
た。沈殿した物示質を捕集し、水で洗浄し、吸引乾燥し
た。これをメタノール／酢酸エチルから結晶させ、融点
235−237℃を有する（Ｓ）−５−（２−クロロフェニ
ル）−1,3−ジヒドロ−７−ヨード−３−メチル−2H−
チエノ［2,3−ｅ］［1,4］−ジアゼピン−２−オンの無
色の結晶を得た。
ｄ）（Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−1,3−ジヒ
ドロ−７−ヨード−３−メチル−2H−チエノ［2,3−
ｅ］［1,4］−ジアゼピン−２−オン、、五硫化リン1.2
5g、重炭酸ナトリウム1.3g及びジグリム40mlの混合物を
窒素下にて80〜90℃で６時間攪拌した。水及び氷を加
え、混合物を15分間攪拌した。固体を濾別し、水で洗浄
し、吸引乾燥した。生じたチオンを更に真空下にて50℃
で乾燥し、粗製の生成物2.6gが残り、このものを次の如
くして更に反応させた。
粗製のチオンをテトラヒドロフラン30ml中で無水ヒドラ
ジン1.3mlと共に室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下
で蒸発させ、残渣を水15ml及び塩化メチレン15mlと共に
攪拌した。結晶性のヒドラジン誘導体を濾過によって捕
集し、水及びエーテルで洗浄し、酢酸エチル13ml及びク
ロロ酢酸トリエチル6.5mlに加えた。混合物を水蒸気浴
上で30分間加熱し、生じた結晶を冷却後に濾別した。生
成物を塩化メチレン／メタノールから再結晶させ、融点
262−264℃を有するラセミ−４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−6,9−ジメチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンの無色の結晶を得た。
ｅ）実施例25dに述べた条件下で、ラセミ−４−（２−
クロロフェニル）−２−ヨード−6,9−ジメチル−6H−
チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］−ジアゼピンを５−（２−プロピニル）−６−
（5H）−フエナントリジノンと反応させた。生成物を50
倍量のシリカゲル上で、塩化メチレン中の５％（v/v）
エタノールを用いてクロマトグラフイーによって単離し
た。生成物をエタノールから結晶させ、発泡を伴う融点
182−186℃を有するラセミ−５−｛３−［４−（２−ク
ロロフェニル）−6,9−ジメチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］−ジアゼ
ピン−２−イル］−２−プロピニル｝−６（5H）−フェ
ナントリジンの帯黄色結晶を得た。分析データによれ
ば、この結晶は水１モル量を含んでいた。
実施例73 塩化メチレン100ml中の５−｛３−［４−（２−クロロ
フェニル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,
2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−
イル］−２−プロピニル｝−６（5H）−フェナントリジ
ノン1.1g（２ミリモル）及びｍ−クロロ過安息香酸0.68
gの混合物を室温で20時間放置した。この溶液を10％炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣をメタノール／酢酸エチルから結晶させ、分解
を伴って融点260−270℃を有する５−｛３−［４−（２
−クロロフェニル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］−ジアゼ
ピン−５−オキシド−２−イル］−２−プロピニル｝−
６（5H）−フェナントリジンの灰色がかった白色結晶を
得た。
実施例74 ５−｛３−［４−クロロフェニル）−９−メチル−6H−
チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］−ジアゼピン−５−オキシド−２−イル］−２
−プロピニル｝−６（5H）−フェナントリジン0.7g、無
水酢酸25ml及びピリジン30mlの混合物をアルゴン下にて
水蒸気浴で３時間加熱した。試薬を減圧下で除去し、残
渣をシリカゲル30g上で、溶離するために塩化メチレン
中の３％（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイ
ーにかけた。
５−｛３−［６−アセチルオキシ−４−（２−クロロフ
ェニル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,
4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］−ジアゼピン−２−
イル］−２−プロピニル｝−６（5H）−フェナントリジ
ンを含む純粋なフラクシヨンを合液し、そして蒸発させ
た。残渣は結晶せず、分光学的にのみ同定した。
NMR（CDCl3）:2.36（s,3,OAc）、2.68（s,3,9−Me）、
5.43（s,2,−CH2−）、6.78（s,2,C6−Ｈ及びチエニル
−Ｈ）、7.2−8.6（m,12,芳香族Ｈ）ppm. 実施例75 温メタノール30ml中の５−｛３−［６−アセチルオキシ
−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−6H−チエ
ノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
−ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニル｝−６（5
H）−フェナントリジン0.25gの溶液を3N水酸化ナトリウ
ム溶液2mlで処理した。15分後、反応混合物を酢酸で酸
性にし、塩化メチレン及び炭酸ナトリウム水溶液間に分
配した。有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル（メルク、230〜400メッシュ）25g上
で、溶離するために塩化メチレン中の５％（v/v）エタ
ノールを用いてクロマトグラフイーにかけた。ある転位
した融点225−230℃（メタノール／酢酸エチルから結
晶）を有するラセミ−４−（２−クロロフェニル）−4,
5−ジヒドロ−９−メチル−２−［３−（5,6−ジヒドロ
−６−オキソ−５−フェナントリジニル）−１−プロピ
ニル］−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ
［4,3−ａ］［1,4］−ジアゼピン−６−オンの溶離後、
ラセミ−５−｛３−［４−（２−クロロフェニル）−６
−ヒドロキシ−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］−ジアゼピン
−２−イル］−プロピニル｝−６（5H）−フェナントリ
ジンを含むフラクシヨンを合液し、そして蒸発させた。
残渣をメタノール／酢酸エチルから結晶させ、融点255
〜258℃を有する無色の結晶を得た。
実施例76 実施例25に述べた条件下で、６−（２−フルオロフェニ
ル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］−ベンゾジアゼピンをラセミ−
２−エチニル−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル
−2H−１−ベンゾピラン−６−オール［H.Mayer等、Hel
v.Chem.Acta,67,650（1963）参照］と反応させた。生成
物を50倍量のシリカゲル上で、塩化メチレン中の５％
（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイーによっ
て単離した。生成物を含む純粋なフラクシヨンを合液
し、そして蒸発させた。残渣をエタノール／酢酸エチル
から結晶させ、融点265−267℃を有するラセミ−２−
｛［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン−８−イル］エチニル｝−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8
−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−オールの
無色の結晶を得た。
実施例77 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンをラセミ−２−エチニル−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−
テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−６−オールと反
応させた。生成物を50倍量のシリカゲル上で塩化メチレ
ン中の５％（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフ
イーによって単離した。合液した純粋なフラクシヨンを
蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶させ、発泡を伴っ
て融点155−160℃を有するラセミ−２−｛［４−（２−
クロロフェニル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］−2,3−
ｅ］［1,4］−ジアゼピン−２−イル］エチニル｝−3,4
−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−６−オールの無色の結晶を得た。分析及びスペ
クトルデータに基ずき、この結晶は1.5モル量の水を含
んでいた。
実施例78 ａ）テトラヒドロフラン20ml中のカリウムｔ−ブチレー
ト0.8gの溶液並びにｔ−ブタノール15ml及びトリフエニ
ルホスフアイト0.6mlをアルゴン下で攪拌しながら−30
℃に冷却した。ジメチルホルムアミド5ml中の６−（２
−フルオロフェニル）−８−ヨード−１−メチル−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］−ベンゾジア
ゼピン0.8gの溶液を加え、−20℃乃至−10℃で１時間攪
拌した。混合物を室温で更に１時間攪拌しながら酸素の
気流を導入した。反応混合物を酢酸の添加によって酸性
にし、炭酸ナトリウム溶液及び10％（v/v）エタノール
を含む塩化メチレン間に分配した。有機層を乾燥し、蒸
発させ、残渣を塩化メチレン／酢酸エチルから結晶さ
せ、エタノールから再結晶させ、融点258−260℃を有す
るラセミ−６−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリア
ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンの無色の結晶
を得た。
ｂ）ラセミ−６−（２−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシ−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリ
アゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン0.435g（１
ミリモル）、チオニルクロライド3ml及び塩化メチレン2
0mlの混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下で蒸発さ
せた後、残渣メタノール20mlに溶解し、この溶液をトリ
エチルアミン3mlで処理した。水蒸気浴上で５分間加熱
した後、混合物を蒸発乾固させ、残渣を塩化メチレン及
び重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。有機層を乾燥
し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶させ、融点24
4−242℃を有するラセミ−６−（２−フルオロフェニ
ル）−８−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピンの無色の結晶を得た。分析試料をメタノール／酢酸
エチルから再結晶させ、このものは融点243〜244℃を有
していた。
ｃ）実施例25dに用いた条件下で、ラセミ−６−（２−
フルオロフェニル）−８−ヨード−４−メトキシ−１−
メチル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
ベンゾジアゼピンを3,4−ジヒドロ−１−（２−プロピ
ニル）−２（1H）−キノリンと反応させた。生成物を50
倍量のシリカゲル上で、溶離するために塩化メチレン中
の５％（v/v）エタノールを用いてクロマトグラフイー
によってて単離した。合液した純粋なフラクシヨンを蒸
発させ、残渣を酢酸エチル／エーテルから結晶させ、融
点155−160℃を有するラセミ−１−｛３−［６−（２−
フルオロフェニル）−４−メトキシ−１−メチル−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン−８−イル］−２−プロピニル｝−3,4−ジヒドロ
−２（1H）−キノリノンの無色の結晶を得た。この結晶
は水0.33モル当量を含んでいた。
実施例79 実施例25dに用いた条件下で、６−（２−フルオロフェ
ニル）−１−（トリフルオロメチル）−８−ヨード−4H
−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジア
ゼピンを3,4−ジヒドロ−１−（２−プロピニル）−２
（1H）−キノリノンと反応させた。生成物を50倍量のシ
リカゲル上で、塩化メチレン中の５％（v/v）エタノー
ルを用いてクロマトグラフイーによって精製した。純粋
なフラクシヨンを合液し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル
から結晶させ、融点193−196℃を有する１−｛３−［６
−（２−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチ
ル）−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベ
ンゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル｝−3,4
−ジヒドロ−２（1H）−キノリノンの無色の結晶を得
た。
実施例80 実施例25dに用いた条件下で、ラセミ−６−（２−クロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチ
ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピンを3,4−ジヒドロ−１−（２−プロピニ
ル）−２（1H）−キノリノンと反応させた。生成物を50
倍量のシリカゲル上で、塩化メチレン中の５％（v/v）
エタノールを用いてクロマトグラフイーによって単離し
た。合液した純粋なフラクシヨンを蒸発させ、残渣をメ
タノール／酢酸エチルから結晶させ、分解を伴って融点
253−255℃を有するラセミ−１−｛３−［６−（２−フ
ルオロフエニル）４−ヒドロキシ−１−メチル−4H−
［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］−ジアゼピン
−８−イル］−２−プロピニル｝−3,4−ジヒドロ−２
（1H）−キノリノンの無色の結晶を得た。この結晶は水
１モル当量を含んでいた。
実施例81 実施例25dに述べた条件下で、４−（２−クロロフェニ
ル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−
ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
ンを１′−（２−プロピニル）スピロ［シクロペンタン
−1,3′−［3H］インドル］−２′−（１′Ｈ）−オン
と反応させた。生成物を50倍量のシリカゲル上で、溶離
するために塩化メチレン中の５％（v/v）エタノールを
用いてクロマトグラフイーによって単離した。合液した
純粋なフラクシヨンを蒸発させ、残渣をエタノール／酢
酸エチル中の過剰量のエタノール性塩化水素で処理して
結晶性二塩酸塩に転化した。発泡を伴って融点173−176
℃を有する１−｛３−［４−（２−クロロフェニル）−
９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾ
ロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プ
ロピニル｝−スピロ−［シクロペンタン−1,3′−［3
H］インドル］−２−（１′Ｈ）−オンの淡黄色結晶が
得られ、この結晶は、分析及びスペクトルデータによれ
ば、水２モル当量及びエタノール0.66モル当量を含んで
いた。
本実施例に用いた出発プロパルギル誘導体を次の如くし
て製造した： ジメチルホルムアミド10ml中のスピロ−［シクロペンタ
ン−1,3′−［3H］インドル］−２′−（１′Ｈ）−オ
ン［R.J.OWellen.J.Org.Chem.39、69（1974）］0.56g
（３ミリモル）の溶液にカリウムｔ−ブチレート0.37g
（3.3ミリモル）を加えた。この混合物を15分間攪拌
し、プロパルギルブロマイド0.3mlを加え、30分間攪拌
した。反応混合物をキシレン及び飽和重炭酸ナトリウム
溶液間に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を
シリカゲル20g上で、溶離するために塩化メチレンを用
いてクロマトグラフイーにかけた。合液した純粋なフラ
クシヨンを蒸発させ、残渣をエーテル／キサンから結晶
させ、融点106−111℃を有する１′−（２−プロピニ
ル）スピロ−［シクロペンタン−1,3′−［3H］インド
ル］−２′−（１′Ｈ）−オンの無色の結晶を得た。
実施例82 塩化メチレン30ml中の１−｛３−［４−（２−クロロフ
ェニル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,
4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イ
ル］−２−プロピニル｝−3,4−ジヒドロ−２（1H）−
キノリノン0.5g（１ミリモル）及びｍ−クロロ過安息香
酸0.34g（２ミリモル）の混合物を室温で一夜放置し
た。次にこれを10％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル（230〜400メ
ッシュ）20g上で、塩化メチレン中の５％（v/v）エタノ
ールを用いてクロマトグラフイーによって精製した。合
液した純粋なフラクシヨンを蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ルから結晶させ、メタノール／酢酸エチルから再結晶さ
せ、分解を伴う融点225−230℃を有する１−｛３−［４
−（２−クロロフェニル）−９−メチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］−
ジアゼピン−５−オキシド−２−イル］−２−プロピニ
ル｝−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノリノンの無色の
結晶を得た。スペクトル及び分析データによれば、この
結晶は酢酸エチル0.166モル量を含んでいた。
実施例83 ａ）ｍ−クロロ過安息香酸3.4gを塩化メチレン200ml中
の４−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−９−メチ
ル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3
−ａ］［1,4］ジアゼピン4.4gの溶液に加えた。暗所に
て室温で18時間攪拌した後、これを10％炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。有機相を硫硫ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン
／メタノール／酢酸エチルから結晶させ、粗製の生成物
3.3gを得た。これを塩化メチレン中の10％（v/v）エタ
ノールを用いてシリカゲルのつめ物に通した。溶離液を
蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン／メタノールから
結晶させ、分解を伴って融点280−283℃を有する４−
（２−クロロフェニル）−２−ヨード−９−メチル−6H
−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ジアゼピン−５−オキシドの灰色がかった白色
結晶を得た。
ｂ）実施例25dに述べた条件を用いて、４−（２−クロ
ロフェニル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピン−５−オキシドを５−（２−プロピニル）−６
（5H）−フェナントリジノンとカップリングさせて実施
例73の生成物を製造した。
実施例84 ａ）４−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−９−メ
チル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,
3−ａ］［1,4］ジアゼピン−５−オキシド1g、ピリジン
25ml及び無水酢酸15mlの混合物を水蒸気浴上で４時間加
熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、最終時にキシレン
と共に共沸的に蒸発させた。残渣をシリカゲル25g上
で、溶離するために塩化メチレン中の５％（v/v）エタ
ノールを用いてクロマトグラフイーにかけた。合液した
純粋なフラクシヨンを蒸発させ、生成物を酢酸エチルか
ら結晶させ、テトラヒドロフラン／メタノール／酢酸エ
チルから再結晶させ、融点248−250℃を有するラセミ−
６−アセチルオキシ−４−（２−クロロフェニル）−２
−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,
4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピンの無色の
結晶を得た。
ｂ）3N水酸化ナトリウム1ml及び水10mlをメタノール30m
l中のラセミ−６−アセチルオキシ−４−（２−クロロ
フェニル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,
2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼ
ピン0.3gの溶液に加えた。室温で30分間放置した後、溶
液を酢酸で酸性にし、塩化メチレン及び重炭酸ナトリウ
ム水溶液間に分配した。有機相を分離し、乾燥し、そし
て蒸発させた。残渣をメタノール／酢酸エチルから結晶
させ、分解を伴う融点240−243℃を有するラセミ−４−
（２−クロロフェニル）−２−ヨード−９−メチル−6H
−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ジアゼピン−６−オールの無色の結晶を得た。
ｃ）実施例25dに述べた条件下で５−（２−プロピニ
ル）−６（5H）−フェナントリジンを４−（２−クロロ
フェニル）−２−ヨード−９−メチル−6H−チエノ［3,
2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼ
ピン−６−オールと反応させ、実施例75の生成物を製造
した。
実施例85 ａ）塩化メチレン500ml中の（２−アミノフェニル）
（４−クロロフェニル）メタノン23gの溶液を−50℃に
冷却した。一塩化ヨウ素21gまたは15mlを加え、混合物
を冷却しながら４時間攪拌した。次にこれを０℃に加温
し、水中の亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加によって反
応を止めた。10分間攪拌した後、有機層を分離し、乾燥
し、そして蒸発させた。生成物をトルエン／ヘキサンか
ら結晶させ、融点137−139℃を有する（２−アミノ−５
−ヨード−フェニル）（４−クロロフェニル）メタンの
黄色結晶を得た。
ｂ）ブロモアセチルブロマイド5mlを塩化メチレン250ml
中の（２−アミノ−５−ヨードフェニル）（４−クロロ
フェニル）メタノン18gの溶液に加え、砕氷と共に15分
間攪拌した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を塩化メチレ
ン／エーテルから結晶させ、ブロモアセチル誘導体18g
を得た。この物質を塩化メチレン200mlに溶解し、液体
アンモニア300mlに加えた。アンモニアを一夜にわたっ
て徐々に蒸発させ、残った塩化メチレンを水で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させた。残渣をエタノール300mlに
溶解し、酢酸10mlの添加後、還流下で30分間加熱した。
溶媒を一部蒸発させ、生成物を冷却によって結晶させ
た。塩化メチレン／エタノールから再結晶させ、融点24
6−248℃を有する５−（４−クロロフェニル）−1,3−
ジヒドロ−７−ヨード−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オンの無色の結晶を得た。
ｃ）５−（４−クロロフェニル）−1,3−ジヒドロ−７
−ヨード−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン12g、
五硫化リン8g、重炭酸ナトリウム8g及びジグリム100ml
の混合物を攪拌し、80〜85℃に３時間加熱した。冷却
後、水及び砕氷を加え、10分間攪拌した。沈殿した生成
物を濾過によって捕集し、水、２−プロパノール及びエ
ーテルで洗浄した。分析するために、テトラヒドロフラ
ン／エタノールから再結晶させ、５−（４−クロロフェ
ニル）−1,3−ジヒドロ−７−ヨード−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−チオンが得られ、このものは260〜262
℃で溶融した。
ｄ）５−（４−クロロフェニル）−1,3−ジヒドロ−７
−ヨード−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−チオン4
g、テトラヒドロフラン50ml、２−プロパノール20ml及
びヒドラジン1.5mlの混合物を室温で30分間攪拌した。
この混合物を溶離するためにテトラヒドロフランを用い
てシリカゲル10gのつめ物上で濾過した。濾液を蒸発さ
せ、残渣をエーテルから結晶させた。この物質をテトラ
ヒドロフラン／エタノールから結晶させ、融点250〜252
℃を有する５−（４−クロロフェニル）−２−ヒドラジ
ノ−７−ヨード−3H−1,4−ベンゾジアゼピンの無色の
結晶を得た。
ｅ）５−（４−クロロフェニル）−２−ヒドラジノ−７
−ヨード−3H−1,4−ベンゾジアゼピン2.8g、キシレン4
0ml及びオルト酢酸トリエチル10mlの混合物を還流下で
1.5時間加熱した。冷却した反応混合物から分離した結
晶を濾別し、テトラヒドロフラン／エタノールから再結
晶させ、融点358−360℃を有する６−（４−クロロフェ
ニル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］トリ
アゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンの無色の結
晶を得た。
ｆ）実施例25dに用いた条件下で、６−（４−クロロフ
ェニル）−８−ヨード−１−メチル−4H−［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを3,4−
ジヒドロ−１−（２−プロピニル）−２（1H）−キノリ
ノンと反応させた。生成物を50倍量のシリカゲル上で、
溶離するためにテトラヒドロフラン中の20％（v/v）ヘ
キサンを用いてクロマトグラフイーによって単離した。
合液した純粋なフラクシヨンを酢酸エチルから結晶さ
せ、同一溶媒から再結晶させ、融点215−217℃を有する
１−｛３−［６−（２−クロロフェニル）−１−メチル
−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル）−3,4−ジ
ヒドロ−２（1H）−キノリノンの無色の結晶を得た。分
析データによれば、この結晶は水0.33モル量を含んでい
た。
実施例86 ａ）５−（４−クロロフェニル）−２−ヒドラジノ−７
−ヨード−3H−1,4−ベンゾジアゼピン3.4g、塩化メチ
レン75ml、無水トリフルオロ酢酸5ml及びトリフルオロ
酢酸15mlの混合物を窒素下にて水蒸気浴上で加熱し、約
30分以内に塩化メチレンを除去した。トルエン100mlを
加え、水蒸気浴上での加熱を30分間続けた。冷却した混
合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、残渣をシリ
カゲル200g上で、溶離するために塩化メチレン中の10％
（v/v）酢酸エチルを用いてクロマトグラフイーにかけ
た。生成物を含むフラクシヨンを合液し、そして蒸発さ
せた。酢酸エチルから結晶させ、融点243−245℃を有す
る６−（４−クロロフェニル）−１−トリフルオロメチ
ル−８−ヨード−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピンの無色の結晶を得た。
ｂ）実施例25dに述べた条件下で、但し、反応を48時間
に延長して、６−（４−クロロフェニル）−１−トリフ
ルオロメチル−８−ヨード−4H−［1,2,4］トリアゾロ
［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピンを3,4−ジヒドロ
−１−（２−プロピニル）−２（1H）−キノリノンと反
応させた。生成物を50倍量のシリカゲル上で、塩化メチ
レン：酢酸エチル1:1を用いてクロマトグラフイーによ
って単離した。生成物を含む純粋なフラクシヨンを合液
し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル／キサンから結晶さ
せ、融点220−222℃を有する１−｛３−（４−クロロフ
ェニル）−１−トリフルオロメチル−4H−［1,2,4］ト
リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−８−イ
ル］−２−プロピニル｝−3,4−ジヒドロ−２（1H）−
キノリノンの灰色がかった白色の結晶を得た。分析デー
タによれば、この結晶は水0.5モル量を含んでいた。
実施例Ａ 懸濁液（経口用） ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］−トリアゾロ［［4,
3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1H−ベンズ［de］イソキノリン−1,3−（2H）−
ジオン（微粉末）（化合物Ａ） 5.0gm ヒドロキシプロピルメチル セルロース 8.0gm ポリソルベート80 0.5gm 蒸留水、100mlにするために 十分な量 製法 1.化合物Ａをポリソルベート80の溶液に加え、そして分
散させた。
2.蒸留水でヒドロキシメチルセルロースの溶解にした。
3.工程１及び２の物質を混合し、次に蒸留水を加えて10
0mlにした。
実施例Ｂ mg/カプセル ２−［３−［４−（２−クロロフェニル ）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ ］［1,2,4］−トリアゾロ［ ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２− プロピニル］−1H−ベンズ［de］イソ キノリン−1,3−（2H）−ジオン（微粉末）（化合物
Ａ） 50.00 ポリビニルピロリドン Ｋ−90 0.50 ポリソルベート80 0.25 微結晶性 セルロース 99.00 蒸留水 十分な量 ステアリン酸 マグネシウム 0.25 合計重量 150.00mg 製法 1.化合物Ａにポリビニルピロリドンk90及びポリソルベ
ート80の水溶液の十分な量を加えた。
2.造粒し、乾燥し、40メッシュのふるいにとおした。
3.微結晶性セルロース及びスアリン酸・マグネシウムを
加え、次に配合し、そししてカプセルに充鎮した。
実施例Ｃ 錠剤調整物 mg/錠剤 ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）− ９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4 ］−トリアゾロ［［4,3−ａ］［1,4］ジアゼ ピン−２−イル］−２−プロピニル］−1H− ベンズ［de］イソキノリン−1,3−（2H）− ジオン（微粉末）（化合物Ａ） 50.00 ポリビニルピロリドン（微粉） 14.25 ポリビニルピロリドン Ｋ−90 0.50 微結晶性 セルロース 35.00 ナトリウム殿粉 グリコレート 10.00 蒸留水 十分な量 ステアリン酸 マグネシウム 0.25 合計重量 110.00 製法 1.化合物Ａ、ナトリウム殿粉グリコレート及びポリビニ
ルピロリドンの配合物を製造し、次にポリビニルピロリ
ドンk90の水溶液の十分な量を加えた。
2.造粒し、乾燥し、40メッシュのふるいに通した。
3.微結晶性セルロース及びステアリン酸 マグネシウム
を加え、配合し、そして圧縮した。
実施例Ｄ エアロゾル懸濁液、0.5mg/噴霧 ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］−トリアゾロ［［4,
3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1H−ベンズ［de］イソキノリン−1,3−（2H）−
ジオン（微粉末）（化合物Ａ） 120.00mg ソルビタン トリオレエート 40.0 ml トリクロロモノフルオロ メタン 1.80ml ジクロロジフルオロ メタン 10.20ml 製法 1.化合物Ａにソルビタン トリオレエート及びトリクロ
ロモノフルオロメタンの容液を加えた。
2.均等化し、懸濁液をアルミニウムの容器に入れた。
3.50μの計量バルブを容器に取り付け、ジクロロジフル
オロメタンを充鎮して加圧した。
実施例Ｅ 局部用 １％容液 ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］−トリアゾロ［［4,
3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
ル］−1H−ベンズ［de］イソキノリン−1,3−（2H）−
ジオン（微粉末）（化合物Ａ） 1.0gm ポリエチレン グリコール400 99.0gm 製法 1.化合物Ａをポリエチレン グリコール400に加え、溶
解するまで十分に混合した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ ３１１

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 式中、Ｘは−CH＝CH−またはＳであり； R1は低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロ
    メチルであり； R2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
    または低級アルカノイルオキシであり； R3及びR4は独立に、水素、塩素、フツ素、低級アルキル
    または低級アルコキシであり； R5は式R6−（CH2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−またはR7−Ｏ−（CH2）
    ｍ−Ｃ≡Ｃ−であり； R6及びR7はアリールまたは複素環式基であり;nは整数０
    〜２であり;mは整数１〜２であり、そしてｓは整数０〜
    １であり；ただし、ｓが１である場合には、R2はヒドロ
    キシ、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシで
    あることができず;nが０である場合には、R6は炭素対炭
    素結合を介して結合していなければならず、そしてR7は
    常に炭素対酸素結合を介して結合するものとする、 の化合物、そして少なくとも１個の不斉中心が存在する
    場合には、そのエナンチオマー及びラセミ体、並びにそ
    の製薬学的に許容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｘが−CH＝CH−またはＳであり;R1が低級
    アルキルまたは低級アルコキシであり;R2が水素、低級
    アルキルまたは低級アルコキシであり;R3及びR4が独立
    に、水素、塩素、フツ素、低級アルキルまたは低級アル
    コキシであり;R5が式R6−（CH2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−またはR7
    −Ｏ−（CH2）ｍ−Ｃ≡Ｃ−の基であり、R6及びR7はア
    リールまたは複素環式基であり、ｎは整数０〜２であ
    り;mは整数１〜２であり、そしてｓが整数０であり；た
    だし、ｎが０である場合には、R6は炭素対炭素結合を介
    して結合していなければならず、そしてR7は常に炭素対
    酸素結合を介して結合するものとする特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がメチルまたはエチルであり、R2が水素
    であり、R3がフツ素または塩素であり、R4が水素であ
    り、ｓが０であり、そしてｎが１または２である特許請
    求の範囲第１項または第第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1がメチルであり、R2が水素であり、R3が
    フエニル部分の２−位置におけるフツ素または塩素であ
    り、R4が水素であり、ｓが０であり、ｍ及びｎが１であ
    り、R6が二または三環式複素環式基であり、そしてR7が
    アリールである特許請求の範囲第１項または第２項記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】ＸがＳであり、R1メチルであり、R2が水素
    であり、R3がフエニル部分の２−位置における塩素であ
    り、R4が水素であり、ｓが０であり、R5がR6−（CH2）
    ｎ−Ｃ≡Ｃ−であり、ｎが１であり、そしてR6が である特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】５−｛３−［４−（２−クロロフェニル）
    −９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリア
    ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−
    プロピニル｝−フェナントリジン−６（5H）−オン。
  7. 【請求項７】４−（２−クロロフェニル）−２−［３−
    （1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾル−９−イ
    ル）−１−プロピニル］−９−メチル−6H−チエノ［3,
    2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼ
    ピン。
  8. 【請求項８】１−｛３−［４−（２−クロロフェニル）
    −９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリア
    ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−
    プロピニル｝−3,4−ジヒドロ−２（1H）−キノリノ
    ン。
  9. 【請求項９】２−［３−［４−（２−クロロフェニル）
    −９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリア
    ゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−
    プロピニル］−1H−ベンズ［de］イソキノリン−1,3（2
    H）−ジオン。
  10. 【請求項１０】１−［３−［４−（２−クロロフェニ
    ル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］ト
    リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−
    ２−プロピニル］−ベンズ［cd］−インドール−２（1
    H）−オン。
  11. 【請求項１１】４−［３−［４−（２−クロロフェニ
    ル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］ト
    リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−
    ２−プロピニル］−2H−1,4−ベンズオキサジン−３（4
    H）−オン。
  12. 【請求項１２】１−［３−［４−（２−クロロフェニ
    ル）−９−メチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］ト
    リアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−
    ２−プロピニル］−1H−インドール−2,3−ジオン； １−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
    −6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
    ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
    ル］−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−オン； ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
    −6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
    ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
    ル］−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピリジン−３（2
    H）−オン； ２−［３−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
    −6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
    ａ］［1,4］ジアゼピン−２−イル］−２−プロピニ
    ル］−1,2−ベンズイソチアゾール−３（2H）−オン1,1
    −ジオキシド； ４−（２−クロロフェニル）−２−［３−（1H−インダ
    ゾル−１−イル）−１−プロピニル］−９−メチル−6H
    −チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
    ［1,4］ジアゼピン； ２−［３−（1H−ベンズイミダゾル−１−イル）−１−
    プロピニル］−４−（２−クロロフェニル）−９−メチ
    ル−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3
    −ａ］［1,4］ジアゼピン； ２−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
    ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
    ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−1H−イ
    ソインドール−1,3（2H）−ジオン及び ４−［３−［６−（２−フルオロフェニル）−１−メチ
    ル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ベン
    ゾジアゼピン−８−イル］−２−プロピニル］−2H−1,
    4−ベンズオキサジン−３（4H）−オン。
  13. 【請求項１３】一般式 式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びｓは特許請求の範囲第１
    項に定義したとおりである、 の化合物。
  14. 【請求項１４】一般式 式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びｓは特許請求の範囲第１
    項に定義したとおりであり、そしてＹはブロモまたはヨ
    ードである、 の化合物を一般式 R6−（CH2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ （III a） または R7−Ｏ−（CH2）ｍ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ （III b） 式中、R6、R7、ｎ及びｍは特許請求の範囲第１項に定義
    したとおりである、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得られる一
    般式Ｉの化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転化
    することを特徴とする特許請求の範囲第１〜12項のいず
    れかに記載の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付
    加塩の製造方法。
  15. 【請求項１５】一般式 式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びｓは特許請求の範囲第１
    項に定義したとおりである、 の化合物を一般式 R6−Ｙ 式中、R6は特許請求の範囲第１項に定義したとおりであ
    り、そしてＹはブロモまたはヨードである、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得られる一
    般式Ｉの化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転化
    することを特徴とする特許請求の範囲第１〜12項のいず
    れかに記載の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付
    加塩の製造方法。
  16. 【請求項１６】特許請求の範囲第１〜12項のいずれかに
    記載の化合物を有効成分として含有することを特徴とす
    る血小板活性化因子拮抗薬としての活性を示す薬剤。
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